CN113164376A - 用于活性剂递送的传导性微针贴片 - Google Patents

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柳玉纯
周婉婷
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Abstract

本公开提供了微针阵列。微针阵列适用于将活性剂递送至受试者。微针阵列包括其上设置有微针的基座，其中每个微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；以及传导性聚合物，其并入可膨胀且水不溶性基质中或并入水溶性基质中。本文提供了配置为递送活性剂的设备和通过该设备递送活性剂的方法，其中设备包括微针阵列。本文还公开了生产微针阵列的方法。

Description

用于活性剂递送的传导性微针贴片
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年9月20日提交的新加坡专利申请号10201808197Y和于2019年9月13日提交的新加坡专利申请号10201908526Q的优先权的权益，为了所有目的，其内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及微针阵列和生产微针阵列的方法。微针阵列的微针至少是导电的。本公开还涉及递送活性剂的涉及微针阵列的设备和方法。
背景技术
自从引入局部麻醉以来，其已经用于各种医学实践，例如，牙科实践。局部麻醉通过阻断外围神经中的传导或抑制神经末梢的兴奋减轻了疼痛和焦虑，而允许各种医学程序，例如，牙科程序。常规上，通过有创和疼痛的针注射来施加局部麻醉，其常常使患者(例如，儿科牙科患者)感到害怕和恐惧。为了缓解牙科实践情况下的不安，已经开发了在针注射之前可被物理施加至牙齿的周围牙龈上以使表面麻木的局部麻醉剂。
其他进展包括计算机注射，其允许缓慢速率的麻醉剂递送，以通过控制麻醉药的流动来减轻不安水平。然而，这是漫长并且耗时的技术，几乎不能消除与皮下针注射相关的疼痛和害怕。无针设备，比如喷射注射器通过使用高压迫使药物进入靶组织。然而，研究显示由于刺痛的感觉和不良的回味，包括比常规注射更多的出血，在施用期间仍然存在害怕和差的患者依从性。
即使有了这些进展，在麻木生效之前，麻醉药扩散过程可仍需要约4-10分钟的等待时间。
作为皮下针注射的可选方案，已经开发了经皮药物递送(TDD)以克服上述的缺点。TDD技术可包括电穿孔、空化超声、微针等。由于药物分子通过皮肤的微创递送，微针领域逐渐令人感兴趣。微针可渗透皮肤的屏障(即，角质层)，以在皮肤中产生微孔，从而允许药物分子容易渗透。该方法可忽略与针刺相关的疼痛和不安，并且可能导致各种类型的TDD平台。
尽管上述情况，当与其他递送平台组合使用以增强药物递送时，常规的微针平台可能具有有限的协同作用，其为在保持微创的同时将药物从微针快速释放和/快速扩散至深层神经中提出了挑战。
因此，存在提供(即使在与其他递送平台结合时)改善微针的上述限制中的一个或多个方案的需要。微针应至少可与离子电渗透组合使用，来以改进的扩散速率递送活性剂。
发明内容
在第一方面中，提供了微针阵列，包括：
其上设置有微针的基座，其中每个微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；和
传导性聚合物，其并入可膨胀且水不溶性基质中或并入水溶性基质中。
在另一方面中，提供了配置为递送活性剂的设备，设备包括：
微针阵列，其中微针阵列包括：
其上设置有微针的基座，其中每个微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；和
传导性聚合物，其并入可膨胀且水不溶性基质中或并入水溶性基质中；和
离子电渗透单元，包括能够连接至微针阵列的阳极和阴极，其中离子电渗透单元能够操作为递送来自微针阵列的活性剂。
在另一方面中，提供了生产微针阵列的方法，其中微针阵列包括：
其上设置有微针的基座，其中每个微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；和
传导性聚合物，其并入可膨胀且水不溶性基质中或并入水溶性基质中；
其中方法包括：
在模具中提供水溶液，其中水溶液包括(i)官能化聚合物、传导性聚合物和光引发剂或(ii)水溶性聚合物和传导性聚合物；
当水溶液包括官能化聚合物、传导性聚合物和光引发剂时，照射水溶液，以形成微针阵列；和
从模具移除微针阵列。
在另一方面中，提供了通过根据上述方面和本文公开的各种实施方式描述的设备将活性剂递送至受试者的方法，方法包括：
将微针阵列施加在受试者上；
将阳极和阴极放置在受试者上；和
操作离子电渗透单元，以递送来自微针阵列的活性剂。
附图说明
附图不必要按比例，相反通常强调阐释本发明的原理。在下面的描述中，参考下面的附图描述本公开的各种实施方式，其中：
图1A显示了聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)聚苯乙烯磺酸酯(PEDOT:PSS)在聚乙烯醇(PVA)基质中的分布。PEDOT:PSS在PVA中的浓度是5wt％。
图1B显示了PEDOT:PSS在MN结构中的均匀和同质分散。用于实现此的PEDOT:PSS在HA聚合物溶液中的浓度范围为约5wt％至约15wt％。
图2A显示了传导性MN阵列的设计。具体地，图2A是本透明质酸和聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)聚苯乙烯磺酸酯(PEDOT:PSS)MN阵列的光学图像。比例尺表示100μm。
图2B显示了近红外Cy5染料在传导性MN尖端中的封装。比例尺表示500μm。
图2C为显示Cy5染料在MN尖端中分布的单个MN的共焦成像。比例尺表示100μm。
图2D显示了在将传导性MN插入小鼠皮肤中之后通过MN在表皮层中的渗透留在皮肤上的微米级的孔(从PEDOT:PSS观察到的深蓝色)。比例尺表示100μm。
图3A为从负载不同PEDOT:PSS浓度的HA/PEDOT:PSS MN阵列的载荷与位移曲线的角度，表征本HA/PEDOT:PSS MN阵列的曲线图。
图3B显示了MN处理的猪皮肤的苏木精和伊红(H&E)染色。比例尺表示500μm。
图3C显示了在插入具有不同PEDOT:PSS浓度的HA MN和传导性MN之前和之后使用万能表测量的小鼠皮肤电阻的测量值。
图3D显示了比较HA MN阵列和PEDOT:PSS MN阵列的曲线的电流-电压(I-V)曲线。
图3E显示了在1.4wt％琼脂糖凝胶中Cy5染料渗透深度的量化(**p<0.01)HA MN(0mA)、HA MN(3mA)和具有5wt％的PEDOT:PSS的HA MN(3mA)。
图4显示了根据本文公开的各种实施方式的离子电渗透和传导性MN贴片的组合使用。
图5为显示用于Cy5染料的MN介导的离子电渗透递送的体外实验设置的流程图。显示了在插入1.4wt％琼脂糖凝胶之前(1)和之后(2)的MN阵列。在(3)中，显示了留在1.4wt％琼脂糖凝胶内的MN尖端。在(4)中，显示了在施加MN的部位上施加阴极。在(5)中，显示了具有3mA/cm2的电流通量密度的低压电流的离子电渗透施加。
图6A显示了Cy5染料在1.4wt％琼脂糖凝胶中的分布。具体地，图6A为当使用(i)HAMN、(ii)HA MN和离子电渗透以及(iii)HA/PEDOT:PSS MN和离子电渗透处理时在1.4wt％琼脂糖凝胶中的Cy5渗透的二维(2D)平面视图。
图6B量化了不同的处理组的渗透的平均深度(**p<0.01)。
图6C为在使用(i)HA MN和离子电渗透以及(ii)HA/PEDOT:PSS MN和离子电渗透处理的样品中在z轴上Cy5渗透的代表性2D视图。
图7显示了两个示意图。顶部示意图显示了探索使用本传导性MN介导的离子电渗透用于经皮药物递送(TDD)的体内模型。将小鼠用本负载药物的MN在背皮肤上处理1分钟，随后移除MN基座贴片。下一步，将阴极放置在MN施加的部位处且进行离子电渗透3分钟。底部示意图在阶段(i)至(iv)中分解了本传导性MN阵列如何通过使用离子电渗透来递送药物。
图8A显示了用于体内研究的用赫斯特(蓝色)和荧光Cy5染料(紫色)染色的皮肤切片的代表性荧光图像。在每个图像中的比例尺表示100μm。
图8B为在表皮(角质层/表皮)和真皮层中的荧光颗粒计数的量化(**p<0.05)。
图9A显示了用于根据本文公开的各种实施方式的传导性MN和离子电渗透对经皮药物渗透的体内研究的小鼠模型的实验设置。
图9B显示了用于实验小鼠代表性体内成像系统(IVIS)图像。
图9C为来自图9B的小鼠模型的荧光强度的量化(**p<0.01)。
图10A为在通过骨骼样本的染料渗透的研究中使用的人工模型的示意性表示。
图10B显示了用HA MN以及与离子电渗透组合的HA/PEDOT:PSS MN处理的切片化皮肤组织的共焦扫描显微镜图像。
图10C显示了用传导性MN和离子电渗透处理的底层样本的代表性完整皮肤切片。每个比例尺表示100μm。
图11A显示了用于在兔子模型上的体内药物效力研究的实验设置。实验设置显示了本传导性MN和离子电渗透处理如何进行。
图11B为显示在相应骨骼样本中染料的出现的IVIS图像：(i)对照和(ii)用本传导性MN和离子电渗透处理的。
图11C为描绘在每个处理程序中显示麻醉效果的兔子的数量的图。
图11D为用于在注射组与(a)本传导性MN和离子电渗透、(b)局部凝胶、(c)本传导性MN以及(d)离子电渗透的比较中确立处理程序的效力的统计学评估。
图12A显示了根据本文描述的各种实施方式的可膨胀传导性MN阵列。
图12B显示了在插入1.4wt％琼脂糖凝胶之前的可膨胀传导性MN阵列。
图12C显示了在插入1.4wt％琼脂糖凝胶之后的可膨胀传导性MN阵列。
图12D显示了在琼脂糖凝胶上产生的微米级的孔。
图12E显示了展示膨胀形态的可膨胀传导性MN阵列的尖端。
图12F显示了在移除后24小时返回至其初始构造的可膨胀传导性MN阵列。
图13显示了在培育1分钟之后在1.4wt％琼脂糖凝胶中研究的交联MeHA-MN贴片的膨胀行为。
图14显示了CL5-MeHA MN贴片在负载FITC、FITC-葡聚糖和多柔比星之前和之后的代表性图像。比例尺表示2mm。
图15显示了FITC、FITC-葡聚糖和多柔比星从MeHA MN贴片在前1小时中的释放曲线。
图16显示了常规的针和注射器方法以及与离子电渗透一起使用的本传导性MN阵列的比较，其中常规的方法具有造成增加的患者焦虑的一些限制，从而导致耗时的施用。
图17阐释了具有柔性基座和坚硬的微针的本MN贴片的制造，包括用于形成MN的模板的制造。
图18A显示了用于生产MN贴片的支撑基底的制造。
图18B显示了用于MN贴片的MN的制造。
图19A显示了根据本文公开的各种实施方式的由聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)形成的微针设备的典型SEM图像。
图19B显示了图19A的微针设备的弹性模量和硬度。
图19C为用于图19A的微针设备的机械压缩试验。
图20A为阐释在用MN设备(微针贴片)渗透后的新鲜猪皮肤表面的图。比例尺表示5mm。
图20B显示了在用微针贴片施加之后猪皮肤的组织学图。比例尺表示200μm。
图21为负载染料的微针贴片的表征。用基于HA支撑的基质制造并且具有负载的荧光染料Cy5的固体HA-尖端的微针贴片的明视野和荧光显微镜图像。每个比例尺表示100μm。图像的顶行显示MN贴片的侧视图。图像的底行显示MN贴片的俯视图。
图22A为基于负载药物的PLGA的MN-阵列贴片的表征，其中MN-阵列贴片的特写图像。
图22B显示了图22A的由基于HA的支撑性基质制造的MN-阵列贴片和荧光染料固体PLGA-尖端的明视野和共焦显微镜图像。
图23A显示了柔性自立的聚吡咯(PPy)纳米管膜的照片。
图23B显示了图23A的柔性自立的聚吡咯(PPy)纳米管膜在其弯曲状态下的照片。
图23C为图23A的柔性自立的PPy纳米管膜的导电性与温度的曲线。
图24显示了使用可膨胀传导性MN和离子电渗透的药物递送的示意性表示。
图25A为交联MeHA MN的制造过程的示意图。
图25B为不同时间下的膨胀比例的曲线图。
图25C显示了在最大膨胀之前和之后的交联MeHA MN的光学图像。比例尺表示1mm。
具体实施方式
下面的详细描述参考通过阐释明的方式显示其中可实践本发明的具体细节和实施方式的附图。充分详细地描述这些实施方式，以使本领域技术人员能够实践本发明。在不背离本发明的范围的情况下，可采用其他实施方式并且可进行改变。各种实施方式不必是相互排斥的，因为一些实施方式可与一个或多个其他实施方式组合，以形成新的实施方式。
在实施方式的上下文中描述的特征可相应地适用于其他实施方式中的相同或相似特征。在实施方式的上下文中描述的特征可相应地适用于其他实施方式，即使未在这些其他实施方式中明确地描述。此外，为实施方式的上下文中的特征描述的添加和/或组合和/或可选方案可相应地适用于其他实施方式中的相同或相似特征。
本公开的各种实施方式涉及用于将活性剂递送至例如感觉神经的递送的微针(MN)贴片，微针贴片用于比如但不限于口腔和颌面外科的各种应用。活性剂可为麻醉剂或治疗药物。微针贴片可包括微针的阵列并且因此本文称为微针阵列。微针阵列是传导性的，并且这在本公开的上下文中意思是其为导电的。传导性MN阵列可具有开发成双层结构的微针，双层结构由生物相容性聚合物和传导性聚合物，或包括具有传导性聚合物并入其中的生物相容性聚合物的基质组成。当MN阵列与离子电渗透组合使用时，组合有利地允许控制和增强药物，比如，局部麻醉(利多卡因)至和/或穿过皮肤的层、粘膜和/或皮层骨，以到达例如神经的渗透，从而产生麻木效果。
离子电渗透是通过使用电流将治疗药物快速递送至局部组织区域的有效且无痛的方法。包括离子电渗透单元的设备可包括两个电极和电源。药物制剂可放置在一个电极上而另一个可仅包含参考凝胶。
作为一个非限制性示例，在牙科实践中，MN和离子电渗透的组合产生麻醉剂的微创和快速递送。
具体地，本文已经描述了用于麻醉剂的离子电渗透递送至口腔粘膜和下面的牙槽骨中以靶向供应牙齿的感觉神经的传导性微针(MN)阵列，作为应用传导性MN阵列的一个示例。传导性微针可被制造为具有范围为例如150μm至200μm的长度，用于在不接触固有层中的神经末梢的情况下无痛地渗透口腔上皮，同时产生用于将药物递送至口腔组织中的微导管。另外，离子电渗透提供低压电流作为驱动力，用于加速药物渗透至牙槽骨中的向牙齿供应感觉的神经。MN的传导性质显著降低了口腔粘膜的电阻，使得将更多的药物分子更快地递送至更深层的组织。传导性MN贴片与离子电渗透组合使用，在兔子模型中显示了几乎即时的牙科麻醉效果。这期望消除患者对牙科麻醉递送的恐惧，促进对及时寻求牙科治疗的患者依从性，以及降低国家的口腔疾病负担。牙医也可节省花在恐惧的患者的行为管理上的时间，提高门诊效率，从而转化为总体的成本节约。
为了进一步展示本文公开的MN阵列的一个优势，讨论了具有100μm至150μm长的微针的MN阵列在麻醉剂的递送中的应用，而不是皮下针或注射器。在这种情况下，患者不会从100μm至150μm长的MN在牙龈上的应用感到任何疼痛，其显著消除了焦虑和害怕。还提高了药物(例如，麻醉剂)释放和/或递送时间的减少。用于麻醉剂的注射和扩散以达到预期麻木的典型等待时间通常是5分钟或更长，其增加了患者焦虑。相比之下，本传导性MN阵列当与离子电渗透一起使用时将药物递送过程花费的时间显著减少为小于1分钟。如上面已经提到和本文讨论的，皮肤中的传导性聚合物降低了皮肤的电阻并且提高了穿过皮肤的电动势。这使得提高了药物递送的功效并且潜在地使得减少了麻醉剂量。
本公开的MN阵列可具有其上设置微针的基座。微针可由(i)可膨胀且水不溶性基质或(ii)水溶性基质形成。
考虑到以上，下面描述MN阵列、包括用于递送活性剂的MN阵列的设备和方法、它们的用途和生产MN阵列的方法以及它们的各种实施方式的细节。
在本公开中，提供了微针阵列，其包括其上设置有微针的基座，其中每个微针可由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；和传导性聚合物，其并入可膨胀且水不溶性基质中或并入水溶性基质中。交联聚合物可包括或可为被一个或多个官能团官能化的疏水聚合物，其非限制性示例可包括有助于交联聚合物的形成的羧基、羟基等。交联聚合物可包括或还可为交联的亲水性聚合物。交联的亲水性聚合物可具有上提到的一个或多个官能团。水溶性聚合物可具有一个或多个羧基或羟基。
本文所使用的术语“可膨胀”意思是材料可通过吸收比如但不限于生物流体的物质而增大尺寸。生物流体的非限制性示例为水。可膨胀材料在已增大其尺寸之后可返回至其初始尺寸和/或形状。形成微针的基质可为可膨胀基质。
本文所使用的术语“水不溶性”指在水介质中不溶解的材料。水介质的示例可为水。形成微针的可膨胀基质可为水不溶性基质，且因此称为“可膨胀且水不溶性基质”。
在微针由可膨胀且水不溶性基质形成的实施方式中，可膨胀且水不溶性基质可包括或可由交联聚合物形成。本文中的交联聚合物指具有键合聚合物的一个或多个链的内部键网络的聚合物。键可包括共价键、离子键、氢键等。交联聚合物可包括一个或多个羟基(-OH)。交联聚合物可为亲水性聚合物并且因此称为“交联的亲水性聚合物”。交联的亲水性聚合物可包括一个或多个羟基。一个或多个羟基有利地允许经由交联剂在聚合物链之间形成的键合。这种键合可构成交联聚合物的内部网络，使得活性剂可被封装在形成基质的网络中，并且当基质膨胀时从中释放。活性剂可为治疗药物、麻醉剂或以这种方式递送的任何其他活性剂。
交联聚合物可包括或可由丙烯酸酯交联的亲水性聚合物、呋喃交联的亲水性聚合物或儿茶酚交联的亲水性聚合物形成。换句话说，用于交联亲水性聚合物的交联剂可为丙烯酸酯类化合物、呋喃类化合物或具有至少一个儿茶酚基的化合物。丙烯酸酯类化合物可为甲基丙烯酸酯类化合物，并且因此，丙烯酸酯交联的亲水性聚合物可为或可包括甲基丙烯酸酯交联的亲水性聚合物。丙烯酸酯类化合物的非限制性示例可为甲基丙烯酸酸酐。呋喃类化合物的非限制性示例可为呋喃。儿茶酚类化合物的非限制性示例可为儿茶酚。可使用可形成键合聚合物链的键的网络而为基质提供可膨胀性的其他交联剂。可将这种交联剂应用在疏水聚合物上以形成交联聚合物。
在本公开中，丙烯酸酯交联的亲水性聚合物可包括或可由甲基丙烯酸酯交联的透明质酸、甲基丙烯酸酯交联的聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯交联的聚(甲基乙烯醚)或交联的聚(乙二醇)二丙烯酸酯组成。甲基丙烯酸酯交联的透明质酸可由具有范围为3kDA至300kDa、50kDa至300kDa、100kDa至300kDa、150kDa至300kDa、200kDa至300kDa、250kDa至300kDa等的平均分子量的透明质酸形成。用于形成交联聚合物的其他聚合物可具有指定范围的平均分子量。这种平均分子量为填充至模具中并且随后交联以形成微针阵列的聚合物提供了足够的粘度。如果用于形成微针阵列，比如，微针的聚合物是太粘或不够粘，聚合物可能无法合适地填充至模具中而形成微针阵列。
在微针由水溶性基质形成的实施方式中，水溶性基质可包括或可由水溶性聚合物形成。本文所使用的术语“水溶性”指可在水介质中溶解的材料。水介质的示例可为水。形成微针的水溶性基质可为水溶性基质。
水溶性聚合物可具有一个或多个羟基。有利地，一个或多个羟基可有助于和/或提高水溶性聚合物在水介质，例如，水中溶解的更快和/或更多。包括或由具有一个或多个羟基的这种水溶性聚合物形成的基质的溶解允许活性剂封装在其中并且当基质溶解时从中释放。活性剂可为治疗药物、麻醉剂或以这种方式递送的任何其他活性剂。
水溶性聚合物可包括透明质酸、聚乙烯醇、聚(甲基乙烯醚)、聚(乙二醇)或聚(乳酸-共-乙醇酸)。透明质酸可具有范围为3kDa至300kDa、50kDa至300kDa、100kDa至300kDa、150kDa至300kDa、200kDa至300kDa、250kDa至300kDa等的平均分子量。这种平均分子量为填充至模具中并且随后干燥以形成微针阵列的水溶性聚合物提供足够的粘度。如果用于形成微针阵列，比如，微针的聚合物太粘或不够粘，聚合物可能无法适当地填充至模具中而形成微针阵列。
无论微针阵列是否具有由可膨胀且水不溶性基质或水溶性基质形成的微针，微针阵列的各种实施方式包括传导性聚合物，其并入可膨胀且水不溶性基质中或并入水溶性基质中。就传导性聚合物而言，本文所使用的术语“传导性”指导电聚合物。例如，如果本公开指示聚合物是传导性的，其意思是聚合物导电。传导性聚合物不仅仅使微针阵列与离子电渗透相容以增强活性剂的递送，而且也降低其上施加微针的表面层(例如，包括角质层或粘液层的皮肤组织)的电阻以确保更强的电荷流。通过更强的电荷流，无论带电或不带电，活性剂经历更强的驱动力并且被更快和/或更多地递送。
传导性聚合物可包括多达25wt％或更少，比如1wt％至20wt％、5wt％至20wt％、10wt％至20wt％、15wt％至20wt％、5wt％至15wt％、5wt％至10wt％等的可膨胀且水不溶性基质或水溶性基质。当传导性聚合物掺杂在其中时，这种量的传导性聚合物使得遍及基质同质的分布。否则，传导性聚合物可聚集在基质中并且中断微针阵列的制造。例如，如果存在传导性聚合物的颗粒，则溶剂浇铸可能无法有效地用于形成微针阵列。术语“掺杂”及其语法变型与术语“并入”及其语法变型可替换使用。
传导性聚合物可包括或由聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)-聚(苯乙烯磺酸酯)、聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩、聚乙炔、聚(对亚苯)或聚(对亚苯乙烯)组成。可使用能够赋予上述优势并且与形成基质的材料相容的其他传导性聚合物。
微针阵列具有形成在基座上的微针。基座可为刚性基座或柔性基座。刚性基座如果遭受任何形式的扭弯，可被损坏或自身不能恢复至其初始构造。本文所使用的术语“柔性”意思是材料在使用期间可遭受任何形式的扭弯，包括弯曲、扭曲、张力和压缩，而不被损坏并且可独立恢复至其初始构造。
基座可包括或可由可分别形成可膨胀且水不溶性基质或水溶性基质的交联聚合物或水溶性聚合物组成。基座可包括或由用于形成基质的不同的交联聚合物或水溶性聚合物组成。
微针可远离基座延伸。微针可具有1000μm或更小的长度。换句话说，每个微针可具有1000μm或更小、900μm或更小、800μm或更小、700μm或更小、600μm或更小、500μm或更小、400μm或更小、300μm或更小、200μm或更小、100μm或更小的长度。所有的微针可具有相同的长度。所有的微针可具有范围为100μm至700μm或100μm至150μm等的长度。本微针的通用性在于可基于期望将活性剂递送至受试者中的位置来设计微针的长度。对于活性剂的更深的渗透，微针可具有上面指定的较长的长度范围。对于渗透至较薄的表面和组织层中以避免MN接触可能引起疼痛的神经，微针可具有上面指定的较短的长度范围。
微针阵列的各种实施方式可进一步包括活性剂。基座可具有用于活性剂设置在其上的表面和/或可膨胀且水不溶性基质或水溶性基质进一步包括其中设置的活性剂。例如，活性剂可设置在微针的表面上，并且这可包括仅仅设置在微针的尖端处。可将活性剂负载至微针的尖端中。活性剂可设置在基座的微针不从此处延伸的表面上，例如，活性剂可为以水凝胶的形式或封装在水凝胶中，从而可附着至或可放置在基座上。在这种配置中，活性剂可从基座通过微针驱动至通过离子电渗透施加微针阵列的受试者中。换句话说，可在对受试者施加微针阵列之前和/或之后分开施加活性剂。在其他非限制性示例中，由交联的亲水性聚合物制造的基座可用于包含活性剂。活性剂可在施加微针阵列之后直接施加在受试者上。
本公开还提供了能够操作为或配置为递送活性剂的设备。设备可包括微针阵列，其中微针阵列可包括其上设置有微针的基座，其中每个微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成，和传导性聚合物，其并入可膨胀且水不溶性基质中或并入水溶性基质中，以及包括能够连接至微针阵列的阳极和阴极的离子电渗透单元，其中离子电渗透单元能够操作为递送来自微针阵列的活性剂。在本微针阵列的上下文中描述的实施方式和优势类似地适用于本文描述的本设备，反之亦然。微针阵列的实施方式和优势已经在上面提到并且在示例中阐明，并且为了简洁起见不再重复。例如，如上面已经提到的，交联聚合物可为亲水性聚合物或疏水聚合物。亲水性聚合物和疏水聚合物可能够交联以形成交联聚合物。
在微针由可膨胀且水不溶性基质形成的实施方式中，交联聚合物可包括丙烯酸酯交联的亲水性聚合物、呋喃交联的亲水性聚合物或儿茶酚交联的亲水性聚合物。丙烯酸酯交联的亲水性聚合物可包括甲基丙烯酸酯交联的透明质酸、甲基丙烯酸酯交联的聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯交联的聚(甲基乙烯醚)或交联的聚(乙二醇)二丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯交联的透明质酸可以由具有范围为3kDa至300kDa、50kDa至300kDa、100kDa至300kDa、150kDa至300kDa、200kDa至300kDa、250kDa至300kDa等的平均分子量的透明质酸形成。
在微针由水溶性基质形成的实施方式中，水溶性聚合物可包括透明质酸、聚乙烯醇、聚(甲基乙烯醚)、聚(乙二醇)或聚(乳酸-共-乙醇酸)。透明质酸可具有范围为3kDa至300kDa、50kDa至300kDa、100kDa至300kDa、150kDa至300kDa、200kDa至300kDa、250kDa至300kDa等的平均分子量。
在各种实施方式中，传导性聚合物可包括25wt％或更少的，比如1wt％至20wt％、5wt％至20wt％、10wt％至20wt％、15wt％至20wt％、5wt％至15wt％、5wt％至10wt％等的可膨胀且水不溶性基质或水溶性基质。传导性聚合物可包括聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)-聚(苯乙烯磺酸酯)、聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩、聚乙炔、聚(对亚苯)或聚(对亚苯乙烯)。
如上面已经提到的，每个微针可具有1000μm或更小、900μm或更小、800μm或更小、700μm或更小、600μm或更小、500μm或更小、400μm或更小、300μm或更小、200μm或更小、100μm或更小的长度。所有的微针可具有相同的长度。所有的微针可具有范围为100μm至700μm或从100μm至150μm等的长度。这种长度使得微针机械有利于施用至受试者，例如，渗透受试者的皮肤层、深真皮层和/或粘膜。如果微针为更长的，可存在微针对于渗透变得刚性不足的风险。
在各种实施方式中，基座可包括分别形成可膨胀且水不溶性基质或水溶性基质的交联聚合物或水溶性聚合物。基座可包括或可由与用于形成基质不同的交联聚合物或水溶性聚合物形成。基座可具有用于其上设置活性剂的表面，和/或可膨胀且水不溶性基质或水溶性基质可进一步包括其中设置的活性剂。上面已经讨论了活性剂可如何设置在微针阵列上的示例。
活性剂可包括麻醉剂和/或任何药物。药物可为治疗药物。
本公开还提供了生产微针阵列的方法，其中微针阵列可包括其上设置有微针的基座，其中每个微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；和传导性聚合物，其并入可膨胀且水不溶性基质中或并入水溶性基质中。方法可包括在模具中提供水溶液，其中水溶液包括(i)官能化聚合物、传导性聚合物和光引发剂，或(ii)水溶性聚合物和传导性聚合物；当水溶液包括官能化聚合物、传导性聚合物和光引发剂时，照射水溶液，以形成微针阵列；和从模具移除微针阵列。在本微针阵列和本设备的上下文中描述的实施方式和优势类似地适用于如本文描述的本方法，反之亦然。上面已经提到了并且在示例中显示了微针阵列和设备的实施方式和优势，并且为了简洁起见不再重复。例如，如已经在上面提到的，交联聚合物可为亲水性聚合物或疏水聚合物。亲水性聚合物和疏水聚合物可能够交联以形成交联聚合物。
在本方法中，提供水溶液可包括将官能化聚合物或水溶性聚合物溶解在水介质，比如，水中。在微针由可膨胀且水不溶性基质形成的实施方式中，使用官能化聚合物。在微针由水溶性基质形成的实施方式中，使用水溶性聚合物。
在各种实施方式中，提供水溶液可包括将官能化聚合物或水溶性聚合物以浓度范围为25mg/mL至100mg/mL、50mg/mL至100mg/mL、75mg/mL至100mg/mL、25mg/mL至50mg/mL、25mg/mL至75mg/mL或50mg/mL至75mg/mL等溶解在水中。有利地，这种浓度为填充至模具中的水溶液提供足够的粘度用于形成微针阵列。如果浓度较低或较高，可分别存在水溶液对于微针的适当地形成可能干燥不完全和/或可能甚至没有足够的聚合物来形成基质或水溶液可变得太粘并且不能适当地填充模具的风险。浓度范围可取决于使用的官能化聚合物。浓度范围可取决于使用的水溶性聚合物。
官能化聚合物可包括或可为亲水性聚合物或疏水聚合物。这种官能化亲水性聚合物或疏水聚合物可具有一个或多个官能团，官能团的非限制性示例可包括有助于交联聚合物的形成的羧基、羟基等。官能化聚合物可包括或可由丙烯酸酯官能化的亲水性聚合物、呋喃官能化的亲水性聚合物或儿茶酚官能化的亲水性聚合物组成。已经在上面讨论了这些聚合物的非限制性示例。例如，丙烯酸酯官能化的亲水性聚合物可包括甲基丙烯酸酯官能化的透明质酸、甲基丙烯酸酯官能化的聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯官能化的聚(甲基乙烯醚)或二丙烯酸酯官能化的聚(乙二醇)。
官能化聚合物可通过将亲水性聚合物或疏水聚合物用形成交联聚合物的官能团官能化来制备。当亲水性聚合物或疏水聚合物与含有官能团的化合物反应时，官能团可提供在亲水性聚合物或疏水聚合物上。例如，为了获得甲基丙烯酸酯官能化的透明质酸，透明质酸的亲水性聚合物可与甲基丙烯酸酸酐混合。为了获得呋喃官能化或儿茶酚官能化的亲水性聚合物，亲水性聚合物可分别与呋喃类化合物或具有至少一个儿茶酚基的化合物反应。官能化亲水性聚合物可随后经由其上存在的官能团来交联。
在使用水溶性聚合物的实施方式中，水溶性聚合物可包括透明质酸、聚乙烯醇、聚(甲基乙烯醚)、聚(乙二醇)或聚(乳酸-共-乙醇酸)。水溶性聚合物可具有一个或多个羧基或羟基。
在本方法中，提供水溶液可包括(i)将官能化聚合物与传导性聚合物和光引发剂混合或(ii)将水溶性聚合物与传导性聚合物混合。光引发剂用于在存在光的情况下促进官能化亲水性聚合物经由其上存在的官能团的交联。这意思是在存在光引发剂和光的情况下，激活了官能团，比如甲基丙烯酸酯官能团、呋喃官能团或儿茶酚官能团的交联，以将官能化聚合物转化为交联聚合物。光引发剂的非限制性示例可包括二乙氧基苯乙酮(DEAP)、二甲氧基苯基苯乙酮、苯甲酰基环己醇或羟基二甲基苯乙酮。
在本方法中，可以以水溶液的25wt％或更少，比如，范围为1wt％至20wt％、5wt％至20wt％、10wt％至20wt％、15wt％至20wt％、5wt％至15wt％、5wt％至10wt％等的浓度来混合传导性聚合物。
传导性聚合物可包括或可由聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)-聚(苯乙烯磺酸酯)、聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩、聚乙炔、聚(对亚苯)或聚(对亚苯乙烯)组成。
在本方法中，模具可包括成形为形成微针的多个空腔。多个空腔不限于锥体形状，而是可为管状、截头圆锥形、圆锥形或可渗透至例如皮肤层、粘膜层、口腔上皮、深真皮层、骨骼等的其他形状。空腔的设计决定了微针的设计(例如，形状)。
多个空腔中的每一个具有1000μm或更小、900μm或更小、800μm或更小、700μm或更小、600μm或更小、500μm或更小、400μm或更小、300μm或更小、200μm或更小、100μm或更小的深度。所有的空腔可具有相同的深度。所有的空腔可具有范围为100μm至700μm或100μm至150μm等的深度。
本方法可进一步包括将其中提供有水溶液的模具离心。在形成可膨胀且水不溶性基质的情况下，可在照射水溶液之前进行离心。离心有利地确保空腔用水溶液完全填充以便适当地形成微针。
本公开提供了通过如上面和本文描述的设备将活性剂递送至受试者的方法。方法可包括将微针阵列施加在受试者上，将阳极和阴极放置在受试者上，并且操作离子电渗透单元，以递送来自微针阵列的活性剂。在本微针阵列、本设备和生产微针阵列的本方法的上下文中描述的实施方式和优势类似地适用于如本文描述的递送活性剂的本方法，反之亦然。上面已经提到了并且在示例中阐明了微针阵列、设备和生产微针阵列的本方法，并且为了简洁起见不再重复。
在各种实施方式中，施加微针阵列可包括将微针插入受试者的第一表面。第一表面可为受试者的皮肤。第一表面可为皮肤层、粘膜层、骨骼等的表面。
在本方法中，将阳极和阴极放置在受试者上可包括(i)当活性剂为阴离子时，将阳极布置在靠近可施加微针的位置的第一表面上并且将阴极布置在远离可布置阳极的位置的第二表面上，或(ii)当活性剂是阳离子时，将阴极布置在靠近可施加微针的位置的第一表面上并且将阴极布置在远离可布置阴极的位置的第二表面上，或(iii)当活性剂为中性的时，将阳极或阴极布置在靠近可施加微针的位置的第一表面上并且相应地将阴极或阳极布置在可相应地布置阳极或阴极的位置的第二表面上。例如，微针可首先施加在牙龈的颊面上(第一表面的示例)，即使药物靶向为首先通过粘膜递送然后进入到骨骼中并且通过骨骼而到达神经。取决于药物是否带正电荷、带负电荷还是中性，阳极或阴极可放置到微针基座上或直接放置在其中施加微针阵列的区域上，而另一电极沿可同一平面放置在对立表面上，在该情况下，放置在牙龈的舌面(第二表面的示例)上。有利地，阳极和阴极可以以任何方式定位在受试者上，只要可实施离子电渗透以更快和/或更多地驱动药物递送至靶向区域。这显示了本方法如何是通用的。可如何放置阳极和阴极的其他非限制性示例显示在附图，例如图4和图7中。
在本方法中，操作离子电渗透单元可包括在阳极和阴极之间传递电流以建立用于递送来自微针阵列的活性剂的电压。可控制施加的电流和电压的水平，使得对受试者不造成不安或者甚至是疼痛。
在本方法中，递送来自微针阵列的活性剂可包括将活性剂递送至和/或通过(i)受试者的皮肤层，和/或(ii)受试者的粘膜，和/或(iii)受试者的深真皮层，和/或(iv)受试者的骨骼。这些是药物经由本微针阵列、本设备和本方法可递送的位置的非限制性示例。
在本公开的上下文中，词语“基本上”并不排除“完全地”，例如，“基本上”不含Y的组合物可以完全不含Y。必要时，词语“基本上”可从本发明的限定中省略。
在各种实施方式的上下文中，结合特征或要素使用的冠词“一个”、“一种”和“所述”包括对一个或多个特征或要素的参考。
在各种实施方式的上下文中，如对数值所应用的术语“约”或“近似”包含该确切值和合理的变异。该变异可为±0.1％、±0.5％、±1％、±5％或甚至±10％。
如本文所使用的，术语“和/或”包括相关列举项目的一个或多个中的任何和所有组合。
除非另外指出，否则术语“包括(comprising)”和“包括(comprise)”以及其语法变型旨在表示“开放式”或“包括性的”语言，使得它们包括叙述的要素而且也允许包括附加的、未叙述的要素。
尽管上述方法被阐释和描述为一系列步骤或事件，但是应理解，这些步骤或事件的任何顺序不应解释为限制性的含义。例如，一些步骤可以以与本文阐释和/或描述的那些不同的顺序和/或与其他步骤或事件同时发生。另外，并不需要所有阐释的步骤来实现本文描述的一个或多个方面或实施方式。而且，本文描绘的一个或多个步骤可在一个或多个单独的动作和/或阶段中实施。
实施例
本公开提供了至少导电的微针(MN)阵列。
在本文和下面实施例中公开的MN阵列为使用聚合物，例如，透明质酸(HA)和聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)聚苯乙烯磺酸酯(PEDOT:PSS)的传导性MN阵列。这些材料已经被美国食品和药物管理局批准用于大范围的生物医学应用。与离子电渗透共同使用的传导性MN阵列对离子电渗透药物递送提供了协同作用，以通过显著地调制皮肤电阻而在几分钟内实现药物分子的深层渗透。具体地，已经使用了两种不同类型的HA聚合物来证实传导性MN阵列。
HA是天然的且生物相容的非硫酸化的糖胺聚糖，其具有天然的吸水功能，能够结合大量的水含量。从其本质上讲，HA可用于制造水溶性MN。
可选地，可通过用官能化部分修饰HA的羟基或羧基来进行HA的共价交联，而产生稳定的内部网络，确保HA分子吸收流体而不溶解。如本文公开的，HA与甲基丙烯酸酯交联而产生用于制造可膨胀MN的MeHA(甲基丙烯酸酯交联的HA)。
作为非限制性示例，下面讨论了在制造传导性MN阵列时，组合使用MeHA和PEDOT:PSS聚合物。作为另一非限制性示例，下面讨论了在制造传导性MN阵列时，组合使用HA和PEDOT:PSS聚合物。
在下面的非限制性示例中，显示了在HA聚合物和MeHA聚合物的基质内掺杂PEDOT:PSS聚合物形成了传导性聚合MN阵列。在制造传导性MN时，使用HA和PEDOT:PSS产生可溶解的传导性MN阵列，其在插入口腔粘膜中时立即崩裂。
同时，MeHA和PEDOT:PSS的使用形成了在口腔粘膜内膨胀的传导性可膨胀MN阵列。
有利地，可溶解的传导性MN已显示有效将麻醉分子递送至兔子门牙。使用可溶解的传导性MN与离子电渗透进行药物递送的效力确定为在95％的置信区间等同于针和注射器递送的常规方法。
进一步有利地，可膨胀传导性MN及其与离子电渗透的组合使用产生更强的电渗流，使得药物分子更快地从MN的插入位置迁移至位于牙槽骨内的神经中。
尽管PEDOT:PSS掺杂提高了导电性，但是困难在于当HA和MeHA掺杂PEDOT:PSS时MN阵列的制造。图1A和图1B显示了PEDOT:PSS在PVA基质和HA基质中分别获得的差的和均匀的分布的比较。图1A的PEDOT:PSS在PVA基质中的分布显示了当两种聚合物以随机比例混合时的差的分布，表明PEDOT:PSS在聚合物中的掺杂不是直截了当的。
如下面陈述的，通过非限制性示例，讨论了本MN阵列、包括MN阵列的设备、它们的用途以及制造MN阵列的方法的进一步细节。
实施例1A：可溶解的传导性HA/PEDOT:PSS MN阵列的制造
使用软光刻技术，比如微成型来制造HA/PEDOT:PSS MN阵列以将传导性聚合物，例如，PEDOT:PSS并入另一聚合物，低分子量HA中。
首先，由锥体的MN不锈钢主结构制造反向复制的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微模具，该主结构由以10×10阵列的具有约700μm的高度、约5μm的尖端半径以及约300μm的基座宽度的100个针组成(Micropoint Technologies Pte Ltd，新加坡)。这通过在在真空炉中脱气之前将PDMS(PDMS聚合物与固化剂的w/w比例为10:1)浇注在MN主结构上来实现。然后在70℃下进行固化2小时并且然后从不锈钢模具剥离。获得的PDMS微模具然后在制造HA/PEDOT:PSS MN时重复使用。
为了制造MN阵列，将低分子量的HA粉末溶解在蒸馏水中，以获得HA聚合物溶液的粘溶液(0.5g/ml)并且不形成HA水凝胶。然后以10,000rpm将溶液离心10分钟以移除气泡。为了提高HA聚合物的传导性，将PEDOT:PSS颗粒分散在HA聚合物溶液中。添加至HA聚合物溶液中的PEDOT:PSS的浓度的范围为0wt％至25wt％。为了确保PEDOT:PSS颗粒在HA聚合物基质中的均匀和同质的分布，以缓慢的速度将溶液持续地超声处理30分钟。在超声处理之后，以10,000rpm将最终的混合物离心10分钟，以确保没有PEDOT:PSS微粒和残留气泡存在，其用于制备含有HA和PEDOT:PSS二者的均匀聚合物混合物，该聚合物混合物用于溶液浇铸以制备MN结构。
然后将含有掺杂PEDOT:PSS聚合物的HA的混合物添加至等离子处理的PDMS MN模具上并且在摆动斗式转子(SCANSPEED 1580R,LaboGene)中以4,000rpm的速度离心5分钟以确保MN尖端被填充。使用载玻片去除残留在模具表面上的多余溶液。在室温(例如，25℃)下干燥过夜后，添加第二层HA溶液(例如，3kDa至10kDa)以产生MN贴片的背层。将背层MN贴片空气干燥过夜并且将包括背层的整个MN阵列从PDMS模具轻轻地剥离，然后将其在未加湿的条件下在4℃下存储。
在其他实施例中，制造具有在100μm至700μm范围内的均匀高度的微针。也可制造具有在100μm至200μm、100μm至150μm、150μm至200μm等的范围内的均匀高度的更短的微针。微针的尖端并不限制于锥体形状，还可为管状、截头圆锥形、圆锥形，或可渗透至例如皮肤层、粘膜层和/或口腔上皮的其他形状。基座宽度可在例如100μm至500μm的范围内。更短的MN(100μm至200μm)可用于刺破口腔上皮同时减少对固有层中神经的刺激。利用形成MN尖端的基质的低分子量HA，当与皮肤和/或粘膜间质液接触时快速溶解的MN尖端可提供封装在其中的药物分子的推注释放。
实施例1B：可溶解的传导性HA/PEDOT:PSS MN阵列的表征
如上面已经提到的，使用传导性聚合物和可生物降解的聚合物制造本传导性MN。为了加速药物扩散，传导性MN与离子电渗透一起使用。传导性MN由可溶解的聚合物(例如，HA)和传导性聚合物(例如，PEDOT:PSS)的混合物制造(图2A)。在设备的制造期间，药物可与聚合物混合物混合。当将MN贴片施加在皮肤上时，由于形成MN尖端和基座的HA聚合物基质的溶解，MN尖端留在表皮层内，并且在皮肤渗透后与间质液的接触使得MN立刻或几乎立刻的溶解，而释放封装在MN基质中的药物分子(图2D)。传导性聚合物的存在降低了皮肤组织(例如，角质层和粘膜层)的电阻而确保更强的电荷流。
为了表明本传导性MN和离子电渗透的协同作用，将MN封装，近红外Cy5染料作为模型药物(图2C)并且在体外和在体内都进行试验。这些在下面的实施例中进一步讨论。
通过轴向压缩试验来研究HA/PEDOT:PSS MN阵列的机械强度。具有不同的PEDOT:PSS负载浓度(例如，0wt％、5wt％、10wt％和15wt％)的MN贴片显示相似的载荷与位移曲线(图3A)。10×10PS MN阵列能够承受8N的轴向载荷而不断裂，并且这相当于每个针0.08N的轴向载荷。这指示MN阵列的机械强度受PEDOT:PSS的存在的影响(图3A)。PEDOT:PSS的浓度越高，观察到的位移越大。换句话说，MN伴随着PEDOT:PSS而变得更软，并且选择含有5wt％的PEDOT:PSS的MN用于进一步证实。
使用新鲜的猪尸体皮检查HA/PEDOT:PSS MN的实际皮肤插入能力。将5wt％的HA/PEDOT:PSS贴片用作用于证实的非限制性示例。使用拇指来按压足够用于MN来渗透皮肤组织。随后的组织学研究显示MN成功渗透穿过表皮层(图3B)。下一步，通过使用万用表测量小鼠皮肤在MN的插入之前和之后的电阻来评估MN阵列的传导性。在插入MN贴片之后立即测量皮肤电阻。从所获得的结果，可观察到皮肤组织的表皮层上的PEDOT:PSS显著地降低了皮肤的电阻(图3C)。还在-1至1V偏压下使用典型的I-V曲线计算HA MN阵列和HA/PEDOT:PSS阵列的导电性(图3D)。在欧姆区域使用线性回归的斜率，结果显示HA/PEDOT:PSS MN阵列有利地具有比HA MN阵列至少高3倍的传导性。
图3E显示了其中本传导性HA/PEDOT:PSS MN和离子电渗透的组合与使用非传导性MN和离子电渗透的处理组相比，染料渗透深度产生1.5倍增加的结果。
实施例1C：离子电渗透和可溶解的传导性HA/PEDOT:PSS MN阵列的一般证实
简要地，进行以下步骤(图4)。
标记为(1)的组件为传导性MN贴片(1cm×1cm)，首先将其施加在颊口腔粘膜上。标记为(2)的组件为市场可购得的麻醉凝胶，将其施加在插入的MN阵列的顶部上。标记为(3)的组件为离子电渗透单元，其具有分别连接至插入的MN阵列的顶部和待麻醉的牙齿舌粘膜侧的电极(阴极和阳极)。使用离子电渗透单元，施加低压电流来驱动麻醉分子从药物储存器通过口腔粘膜中微米级的孔并且进入靶向牙齿顶端处的神经的牙槽骨中，以产生麻木效果。
针对经皮药物递送已研究了本传导性可溶解的MN并且显示渗透皮肤以产生用于药物分子来渗透通过的短暂的水导管。然而，组织内的药物流可仅仅取决于导致缓慢药物出现的被动扩散。为了加速MN介导的药物扩散过程，本文已经证实了使用MN和离子电渗透二者的组合。
离子电渗透使用低压电流来驱动和增强带电的和/或不带电的药物分子通过电排斥和电渗透横跨完整皮肤的递送。MN已经被用于皮肤的预处理以产生微米级的孔来允许药物分子渗透至组织中。然后为了更快的全身效果，应用离子电渗透，以将分子从皮肤表面进一步驱动至组织中。在本公开中，已经显示本传导性MN的使用不仅仅产生用于药物渗透的微米级的孔，而且也显著降低例如口腔粘膜的电阻。当采用这种组合时，观察到了药物渗透的协同增强。当应用离子电渗透时，降低的粘膜电阻在口腔粘膜内产生更大的药物分子的流。这允许药物分子被快速地从口腔粘膜的表面驱动至骨骼组织中而产生麻醉效果。由于本MN能够用于麻醉剂递送，因此消除了与针注射相关的疼痛、害怕和/或焦虑。微米级的针特定地渗透口腔粘膜的浅上皮层而不接触更深的固有层中的下面的神经末端。
另外，本MN是患者友好的，在于MN消除了与针的出现相关的恐惧。患者对该技术的接纳产生更高的例如牙科实践的效率，因为在牙科治疗期间时间不再被浪费在平复患者上面，从而在牙医和患者之间建立更好的关系，从而顺利进行牙科程序。牙科焦虑的减少也使得不回避牙科预约和更少的牙科预约的重新安排，因此提高了业务运营和财物状况。
实施例1D：利用可溶解的传导性MN的体外经皮药物递送
为了研究的传导性MN与离子电渗透组合用于经皮药物递送的潜力，使用1.4wt％的琼脂糖凝胶作为具有相似的水含量和完整性的皮肤的体外模型副本(图5)。
程序具有三个步骤，即：
(1)利用拇指力将MN贴片施加在琼脂糖上30秒并且然后移除基座层。
(2)将阴极电极放置在施加MN的位置上同时将阳极电极直接放置在琼脂糖凝胶的底部。
(3)应用低压电流(3mA/cm2)3分钟。
作为构思的验证，将带正电荷的荧光染料Cy5递送至琼脂糖凝胶中。
使用共焦扫描激光显微镜(CSLM)观察Cy5染料在1.4wt％琼脂糖中的渗透深度。观察到非传导性HA与离子电渗透和MN的使用使得渗透深度增加1.5倍，同时传导性HA/PEDOT:PSS MN阵列和离子电渗透的组合使得渗透深度增加3倍(图6A和图6B)。当连同离子电渗透使用传导性MN时，处理的琼脂糖在z-轴平面中的图像显示了显著更深的渗透，指示了这种组合使用的协同作用(图6C(ii))。
实施例1E：利用可溶解的传导性MN体内经皮药物递送
通过使用小鼠模型的体内方法证实经皮药物递送的效力(图7)。简要地，将负载Cy5的MN贴片稳固地按压到C57/Bl6小鼠后背的干燥的背部皮肤中。在移除MN基座贴片之后，将阳极电极和阴极电极二者并排放置，其中阴极电极放置在MN施加位置的原位。类似地，供应电流密度为3mA/cm2的低压电流3分钟。测量Cy5染料在这个模型中的渗透程度并且通过体内成像系统(IVIS)(图9B)和处理后皮肤的组织学(图8A和图8B)来定量。
当MN(标记为HA MN和HA+5％Pedot:PSS)中没有Cy5时，小鼠皮肤上没有荧光信号(图9B和图9C)。Cy5到HA MN中的并入稍微提高了荧光信号。对于具有Cy5的HA+5％Pedot:PSS MN和HA+15％Pedot:PSS MN观察到了最大的提高(IVIS信号增强10倍)。这证实了使用传导性MN和离子电渗透对增强皮肤中药物渗透的影响。也注意到，在进行IVIS测量之前，干净地擦除处理的小鼠的皮肤，以确保没有来自皮肤表面上的任何残留Cy5的差异。
C57/Bl6小鼠也用作体内模型以评估Cy5横跨小鼠皮肤组织的渗透深度。测量染料渗透的范围并且通过体内成像系统(IVIS)和组织学研究来定量。外科切除处理的皮肤用于组织学研究。使用冷冻切片获得10μm的皮肤切片，并且用Hoechst染色，以区分不同的皮肤层，并且可视化和比较染料渗透的深度。
在用HA MN和离子电渗透处理的小鼠皮肤上，在角质层/表皮层上存在少量的Cy5信号(图8A)。用传导性HA/PEDOT:PSS MN和离子电渗透处理的小鼠皮肤显示更强的Cy5信号(2倍)(图8B)。更令人兴奋的是，在皮肤的更深层看到Cy5信号，提示通过使用传导性MN和离子电渗透改善了Cy5的渗透。换句话说，与用非传导性MN和离子电渗透处理的小鼠皮肤相比，在用传导性MN和离子电渗透处理的小鼠皮肤中的角质层/表皮层以及真皮层中的荧光粒子数高2倍，提示通过传导性MN贴片产生了更深的渗透效果(图8A和图8B)。
实施例1F：关于用可溶解的传导性MN通过骨骼渗透的药物递送的离体研究
已经通过体外模型和体内模型证实了传导性MN阵列和离子电渗透的组合使用对加速药物渗透效果的协同作用。为了解释本传导性MN用于口腔组织中的麻醉剂递送的用途，关键是确定药物是否可能渗透通过牙槽骨。简要地，使用由兔子下颌骨骨骼的切片和猪耳朵皮肤的切片组成的人工模型进行离体研究(图10A)。在处理后，将猪皮肤的顶层和底层从骨头上取下来用于组织学研究以评估染料的渗透深度。对于用非传导性MN和离子电渗透的组合处理的皮肤，主要在皮肤的顶层的角质层至真皮层中观察到染料颗粒的分布，提示没有实现药物渗透穿过骨骼(图10B)。有利地，对于用传导性MN和离子电渗透处理的皮肤，在底层中观察到更大比例的染料颗粒。尤其，在皮肤的底层的皮肤-骨骼界面部分处观察到了更强的荧光信号(图10C)。总之，结果证实使用本传导性MN和离子电渗透实现了能够比牙槽骨更深的药物渗透的优势。
详细地，兔子下颌骨骨骼(1cm×1cm)夹在2层猪耳朵皮肤(2cm×1.5cm)之间并用曲别针固定。这种人工模型设计为研究染料渗透穿过骨骼样本的可能性(图10A)。在进行离子电渗透(如果适用的话)之前，将各自MN贴片施加在顶层的表皮上1分钟。然后在处理之后立即移除顶部和底部猪皮肤层并且从骨骼样本脱离。
在进行冷冻切片以获得10μm的组织切片之前，切掉用MN处理的皮肤的部分并且冷冻。共焦显微镜图像(图10B)显示了用离子电渗透处理的样本的皮肤的底层中存在Cy5染料，提示离子电渗透的使用促进了染料横跨骨骼的移动。然而，用传导性HA/PEDOT:PSS MN处理的皮肤样本显示Cy5染料跨骨骼样本到底部猪皮肤层上的更大的渗透。这有助于证实尽管离子电渗透足够实现染料渗透穿过骨骼样本，但是关键在于在处理中使用本传导性MN以产生更深的渗透，从而在实际应用中用于特定地和有效地靶向位于骨骼样本下面的神经。
实施例1G：使用兔子模型对可溶解的传导性MN的体内效力研究
使用本可溶解的传导性MN，在临床相关的兔子门牙模型中研究了用于实现局部麻醉的利多卡因递送的效力(图11A)。使用来自兔子的离体骨骼样本预先确定施加离子电渗透的电流大小和持续时间。使用IVIS，对于3mA和4分钟在骨骼样本中观察到了强荧光信号，指示大多数染料已经渗透至骨骼中(图11B)。兔子遭受五种不同的局部麻醉剂递送程序，其为使用常规的针和注射器的注射、局部的凝胶施加、仅本传导性MN、仅离子电渗透以及本传导性MN和离子电渗透的组合。通过使用电活力检测器施加疼痛刺激来检测兔子在处理之前和之后的疼痛阈值。当用传导性MN和离子电渗透处理时，所有的5只兔子实现了牙科麻醉(即，对施加至牙齿的疼痛刺激没有反应)(图11C)。当兔子用针注射或传导性MN和离子电渗透处理时，用于麻醉剂效果发作所花的时间是立即的(在0分钟时间点)。对于作用的持续时间以95％的置信区间使用15分钟的等效裕度，用本技术实现的麻醉效果结果与使用针和注射器注射的当前黄金标准等效(图11D)。
总之，可溶解的和传导性MN阵列当与离子电渗透组合使用时证实了其能够提供快速的和深层的药物渗透穿过口腔粘膜和骨骼，而到达为牙齿供应感觉的神经，从而确保用于牙科麻醉的有效的和无痛的递送方法，作为许多应用实施例中的一种。
实施例2A：可膨胀的传导性HA/PEDOT:PSS MN阵列
上面的实施例显示HA的基质内掺杂PEDOT:PSS聚合颗粒可产生传导性聚合MN阵列。在制造传导性MN时，使用HA和PEDOT:PSS产生可溶解的传导性MN阵列，该阵列在插入口腔粘膜中时崩裂或立即崩裂。除了这种可溶解的MN阵列，本公开还提供了使用MeHA和PEDOT:PSS来形成传导性可膨胀的MN阵列，该阵列在口腔粘膜内获得膨胀形态。
有利地，上面的实施例已经证实了使用可溶解的传导性MN有效地将麻醉剂分子递送至兔子门牙。同时使用可溶解的传导性MN和离子电渗透的药物递送的效力被确定为以95％的置信区间与针和注射器递送的常规方法等效。进一步有利地，可膨胀的传导性MN与离子电渗透的组合使用产生更强的电渗流，从而提供药物分子从插入的位置到位于牙槽骨内的神经中的更快的迁移。
简要地，HA用甲基丙烯酸酯官能化以获得甲基丙烯酸酯交联的HA(MeHA)，其可在紫外线(UV)照射下经自由基聚合而进一步交联。为了制造可膨胀的传导性MN，例如25mg/ml至100mg/ml浓度的MeHA聚合物可以以5wt％至20wt％的变化的重量浓度与PEDOT:PSS聚合物掺杂。PEDOT:PSS聚合物与MeHA和光引发剂在持续搅拌(300rpm至500rpm)下混合2天而获得同质的溶液。然后将该溶液添加至等离子处理的PDMS模具并且离心然后干燥3天。MN然后使用UV照射5分钟至15分钟的持续时间而交联。
下面讨论关于可膨胀的传导性MN的制造的进一步细节。
实施例2B：可膨胀传导性MeHA/PEDOT:PSS MN阵列的制造
上面的实施例中已经描述了HA聚合物溶液的合成并且为了简洁而不再重复。
为了制造交联MeHA MN贴片，将MeHA(50mg/ml)和光引发剂(Irgacure2959，0.5mg)溶解在DI(蒸馏水)中。将该混合物浇铸至等离子处理的PDMS模具中，直到填满空腔为止。然后，以4000rpm将PDMS模具离心3分钟以迫使材料填满任何针孔隙。添加额外的混合物溶液以生产健壮的背衬。在通风柜中在室温下干燥(约12小时)之后，将MeHA-MN贴片从模具小心地分离并且修剪，并且然后暴露于UV光(波长＝360nm，强度＝17.0mW cm-2，模型30，OAI)一段时间(3分钟、5分钟、10分钟、15分钟等)。
研究了在低压电流的影响下传导性MeHA-PEDOT微针阵列的膨胀效果。在插入封口膜覆盖的1.4wt％琼脂糖凝胶之前将MN(具有不同的交联度)称重(图12A至图12F)。在1分钟的培育之后，将MN小心地移除并且快速地称重。使用所获得的膨胀比例，确定交联度对微针的可膨胀性的影响。结果显示较短的交联持续时间促成更大的膨胀效果和更多的流体被吸收至MN基质中。当传导性MN与随后的离子电渗透处理组合时，MN膨胀比例增加了2倍。本传导性MN(MeHA-PEDOT)与非传导性MN(MeHA)相比膨胀更多的能力允许其在进行离子电渗透处理时进一步促进电渗透效果。图13显示在培育1分钟之后的琼脂糖凝胶中研究的交联MeHA-MN贴片的膨胀行为。
实施例2C：可膨胀的传导性MN阵列中的药物负载
通过使用不同分子量的模型药物(主要是异硫氰酸荧光素(FITC)、FITC-葡聚糖和多柔比星(Dox))研究MeHA MN的药物负载能力。利用MeHA MN阵列吸收流体的天生能力将药物分子负载至MN尖端中。将所有三种药物溶解在PBS中，然后被用于平衡MeHA MN贴片。在用药物溶液培育10分钟后，将MN留在通风柜中干燥(图14)。通过在1×PBS中浸泡负载药物的MeHA来确定封装在MN中的药物量。通过在各个时间点获得50μL的溶液，测量荧光强度以确定三种不同药物分子的药物释放曲线。如从图15中可见，药物的分子量通过膨胀效果影响药物负载能力。与更大的Dox分子(20kDa)相比，具有低分子量(3至5kDa)的FITC和FITC-葡聚糖被容易地负载至MN尖端中。
下一步，检查药物从MeHA MN贴片的释放曲线。如在图3B中描述的，在30分钟内超过80％的FITC和FITC-葡聚糖从MN贴片释放。在同一期间观察到从负载Dox的MN贴片是50％的释放。
实施例2D：可膨胀的传导性MN阵列的优势
由可溶解的传导性MN在粘膜上造成的针孔在MN溶解之后几乎立即关闭。这适合于不需要孔长时间保持打开的应用。
同时，使用形成水凝胶的聚合物来研发MN在插入口腔粘膜中时具有膨胀能力的可膨胀的和非可溶解的传导性MN阵列，当与离子电渗透组合使用时，产生进一步增加离子电渗流的电渗效果，并且因此通过膨胀效果促进药物更快地递送至骨骼组织中。可膨胀的MN配置提供了在施加电流时具有到组织中的连续药物流的预期，从而产生更有效的药物递送平台。另外，可膨胀的和非可溶解的传导性MN在使用后可被完全移除，从而限制了留在软组织内的残留物。
实施例2E：进一步讨论-用于使用兔子模型的体外研究的程序
上面的实施例已经证实了用于加速药物递送的可与离子电渗透组合使用的高传导性可膨胀MN阵列。作为非限制性示例，修饰在制造可溶解的MN阵列时使用的低分子量HA，以形成用于制造可膨胀的传导性MN阵列的形成水凝胶的HA。可膨胀传导性MN例如在插入口腔粘膜中时膨胀并且促进药物分子从可施加在MN阵列的顶端上的麻醉剂凝胶中的递送(图24)。
除了通过可溶解的MN实现的离子电渗透效果，形成水凝胶的MN还有助于进一步加速离子电渗透效果。这是因为电流的施加使得由于水吸收被电渗透增强而剧烈增加形成水凝胶的MN的膨胀。这能够引起MN表面积的5倍增大，从而大大地促进和增强带电的分子的移动。因此，为了并入稳定的内部网络以实现形成水凝胶的HA MN，共价交联的使用提供了可吸收流体而不溶解的HA聚合物。
实施例2F：一般讨论-可膨胀的传导性MN阵列的开发和表征
在上面的实施例中证实的高传导性和可膨胀的MN阵列基于形成水凝胶的HA和PEDOT:PSS。为了实现形成水凝胶的HA，通过将HA聚合物的羟基或羧基与官能化部分交联来实现HA聚合物修饰。已经使用了各种交联剂和交联方法(例如，甲基丙烯酸酯、呋喃和儿茶酚)。不为了限制而仅为了证实的目的，在本公开中讨论甲基丙烯酸酯交联剂。在制造MN阵列时使用的试剂和聚合物是生物相容的并且是医用级别的。
可使用甲基丙烯酸酸酐随后在UV照射下经自由基聚合被进一步交联而产生HA修饰，从而产生高度可膨胀的甲基丙烯酸酯透明质酸(MeHA)MN阵列(图25A)。不同的UV暴露时间产生显著不同的膨胀曲线和MN的形态，如由膨胀比例显示(图25B和图25C)。该观察指示MeHA的交联度对于MeHA MN可吸收的液体体积量起作用。由于MN的可膨胀性影响离子电渗透效果，为了最大可膨胀性可调节交联度。下一步，可评估PEDOT:PSS聚合物对交联度和UV暴露时间的影响，以设计和制造形成水凝胶的HA/PEDOT:PSS MN阵列，从而能够保留传导性，同时能够吸收最大量的流体。
使用并入PEDOT:PSS聚合物的修饰的HA聚合物，在制造MN阵列时使用微成型技术。简要地，首先通过设计的不锈钢MN模板制作负聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具。然后将并入PEDOT:PSS的修饰的HA溶液浇铸到PDMS模具中并且自然干燥。对于上面讨论的不同化学成分，针对MN的进一步的交联可进行不同的步骤，例如，MeHA MN的交联是在溶液干燥后用UV暴露来进行，呋喃-HA MN的交联是在蒸发步骤期间通过混合交联剂来完成，并且儿茶酚-HA(CA-HA)MN的交联是通过将MN暴露在含有NaIO4和NaOH的溶液中来实现的。
在不同类型和持续时间(即，3、5、10和15分钟)的交联之后，通过测量MN贴片在浸入磷酸盐缓冲盐水(PBS)中1、3和5分钟后的质量变化来获得各个MN的膨胀比例。光学相干断层扫描成像用于监测MN的原位和实时膨胀行为，用于比较不同交联的HA MN的膨胀速度。还进行了不同的MN设计的表征以确保MN适于口腔粘膜渗透。用Instron 5543张力计检查机械特性以获得载荷与位移曲线。另外，MN的渗透效力也通过将MN按压到新鲜采集的兔子颊粘膜中来测试，并且进行组织学研究以评估渗透深度。下一步，通过使用安放在具有含PBS(pH 7.4)的受体腔的Franz扩散细胞上方的兔子颊粘膜进行透皮电阻测量，而研究可膨胀MN的传导性。将电极连接至万用表并且放置在组织部分的两侧以测量电阻。将MN阵列插入粘膜组织中并且留在其中用于电阻的连续测量。
评估可膨胀的传导性MN阵列对施加的麻醉凝胶的渗透性，随后进行药物释放曲线分析。使用Franz扩散细胞和兔子颊粘膜进行体外渗透研究以评定在不同离子电渗透流下递送的利多卡因(lidocaine)的量。将兔子颊粘膜组织切成扩散细胞面积的尺寸并且片段夹在供体细胞和受体细胞之间。可使用拇指按压将MN阵列插入组织切片的中心，随后施加市场上可购得的麻醉凝胶。正电极可直接放置在凝胶层和MN阵列的顶部，同时非正电极可放置在组织上，该组织放置在Franz细胞的受体腔上。以预定的间隔，可从受体收集试样并且用新鲜的受体溶液补充。可使用高效液相色谱(HPLC)技术分析样品，以检测通过粘膜组织释放的利多卡因的量。进行这些研究以推断对于驱动局部麻醉所需的麻醉剂量必要的药物负载浓度。
另外，可调节离子电渗透条件并且可评估参数，比如施加的电压和电流的持续时间，以实现期望的药物剂量。使用1.4wt％的琼脂糖和兔子颊粘膜来研究药物渗透的深度。在这种研究中，可将带电的荧光染料用作模型药物并且使用传导性MN和离子电渗透来递送。处理之后，可使用共焦显微镜来成像琼脂糖/组织样品以观察染料分子的渗透深度。可对粘膜组织样品进行组织学研究，随后成像，以观察渗透的深度。还可监测任何可见的炎症体征。
实施例2G：一般讨论-用于使用兔子模型的体外研究的程序
还使用采集的兔子颌骨检查了使用可膨胀MN贴片(或可溶解的MN贴片)和离子电渗透系统的麻醉剂通过粘膜组织和牙槽骨的递送。兔子尸体是从SinghealthExperimental Medicine Centre可获得的。对于每个尸体，每个牙齿象限使用2个部位(即，其中骨骼厚度不同的第一前臼齿部位和第二臼齿部位)。并入麻醉剂的水凝胶要小心地施加至微针贴片的一端并且空的(没有药物)水凝胶要施加至另一端。环绕感兴趣的牙齿将贴片按压在颊粘膜组织和舌粘膜组织上。然后可进行离子电渗透，其中电流可从阴极传递到阳极。可对牙齿和周围的牙槽取样，用于定量被递送至粘膜和根顶端周围的牙槽骨组织的荧光麻醉剂。可使用不同的电压，以分析电压与药物渗透的速率和深度之间的关系。
实施例2H：一般讨论-对使用兔子的牙科疼痛模型的效力和效率的体内评估
为了验证构思，在活兔子牙科模型上进行体内初步研究。可研究局部麻醉的发作和持续时间的定量测量值。
简要的，使用肌内注射的1-2mg/kg的乙酰丙嗪，使兔子轻微镇静。乙酰丙嗪用于产生镇静效果而不麻醉。其理由MN和离子电渗透电极的放置并且仍允许疼痛评估。对于每个动物，每只兔子使用1个部位(即，底部门牙)。在处理组中，将MN贴片轻轻地按压到牙齿下面的颊粘膜组织上并且将市场上可购得的麻醉凝胶施加至MN阵列上。然后可在各种电流和施加持续时间的条件下进行离子电渗透。在对照组中，可通过使用常规牙科注射器、针以及局部麻醉盒的局部浸润来递送麻醉剂。为了评估牙科麻醉的出现和麻醉效果的程度，下面描述方法。
使用电活力检测器将电压施加至兔子的牙齿，直到确定了引发疼痛的阈值电压。通过留心观察比如眼眶紧缩、鼻孔形状变化和舔食运动的体征使用兔子表情量表来确定该引发疼痛的阈值电压。在干预之前记录兔子的疼痛阈值。在施加处理程序之后，在不同的时间点监测对电压刺激的疼痛阈值，例如，0分钟、0.5分钟、1分钟、1.5分钟、2分钟、2.5分钟、3分钟、3.5分钟、4分钟、4.5分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟以及120分钟。麻醉出现所花的时间和麻醉效果的持续时间的定量测量可用于确定设备的效力。在该时间期间也监测生命体征(ECG、呼吸频率、心率)。在动物被安乐死和采集用于组织学分析的牙槽骨之前可跟踪不良事件超过3天。可在处理样品中评估坏死、炎症或软组织和硬组织的其他异常的体征。
实施例3A：进一步实施例-用于形成MN的模板的制造和使用该模板制造MN贴片
使用倾斜旋转的光刻方法制备主模板。简要地，将SU-8(环氧树脂基负光刻胶)的厚层涂覆在抗反射硅晶片的表面上。下一步，将具有预先设计的方块和间距的掩模放置在SU-8上方，这分别确定了微针基座直径和间隔。其后，SU-8复合物以18°至25°的入射角选择性地暴露于UV光，最终确定微针的高度。然后将晶片顺时针旋转90°并且再次进行曝光。总共四次曝光使得开发出具有方形锥体基座结构的主模板。所有的微针具有150μm至200μm的基座直径和5μm至10μm的尖端直径。每个微针之间的间距是1mm以避免在局部面积上形成高浓度的MN(即，避免“指甲床”)。贴片具有12mm×12mm的尺寸。然后可基于主模板通过常规的弹性体固化过程来制造PDMS模具。
用传导性聚合物溶液涂覆PDMS模具，之后进行离心。传导性聚合物是具有用于渗透至受试者的皮肤中的足够机械强度的传导性聚合物并且可选自聚吡咯基聚合物，其结构显示在下面，其中n可为1至100,000。
Figure BDA0003037158560000271
R＝H、烷基、胺、酸、OH
在离心之后，通过滤纸移除PDMS模具上的过量溶液。然后干燥溶液以形成微针。随后，将含有第二类型的传导性聚合物的另一溶液添加至模具上以形成贴片的基座/基底。
用通用试验机评估微针的硬度和弹性模量。用扫描电子显微镜(SEM)检查微针的形态，并且进行三点弯曲试验和疲劳断裂试验，用于检查基座的柔性。
实施例3B：进一步实施例-通过光刻用PEG-DA制备微针贴片和机械表征
用聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)和2-羟基-2-甲基-苯丙酮(HMP)，通过光聚合方法制备微针贴片(图18A和图18B)。
在图18A中显示了支撑基底的制造。通过将PEGDA和HMP混合而制备预聚物溶液。载玻片用作基底以支撑两个未处理的盖玻片而形成间隙。另一盖玻片在该间隙上对齐以产生窄的空腔。引入预聚物溶液并且通过毛细力扩散至空腔中。然后，将该组合放置在紫外线(UV)光源下，随后进行UV照射。随后，从玻璃基底移除形成支撑的贴片并且在烤箱中干燥(50℃)。
图18B中显示了微针的制造。将厚度为1mm的载玻片放置在更宽的玻璃基底的任一侧以增加空腔高度。然后，将粘性贴片反向对齐在空腔上，随后通过毛细作用将预聚物溶液引入至空腔中。将具有设计的微针阵列的图案的光掩模精准地放置在粘性的贴片的顶部上。由于在粘性的贴片下面的光聚合而形成微针阵列。
图19A是具有约每cm-2 49的针密度、具有300μm的基座直径和微针高度是940μm的代表性微针设备的SEM图像。所有的微针具有锥形形状并且均匀分布在粘性贴片上。硬度和弹性模量是透皮设备的关键参数。如图19B中显示，设备中的微针具有约0.04GPa的硬度和约0.6GPa的弹性模量，其比皮肤层的那些(弹性模量：约0.6MPa)大了约1000倍。为了渗透至疤痕中，微针需要在插入期间足够强而不会机械故障。使用通用试验机进行机械压缩试验来检查微针设备的机械断裂所需的力。如图19C中显示，微针仅在压缩力到达每个针0.25N时故障，这比皮肤渗透所需的力(每个针0.05N)大了5倍。
微针设备稳定地渗透新鲜的猪皮肤(图20A)。随后的组织学研究显示微针已经渗透至猪皮肤的皮肤层中(图20B)。
实施例3C：进一步实施例-从钢模具用HA和荧光染料制备微针贴片
使用放电加工过程产生由100个锥体针组成的不锈钢微针模具(具有约600μm高、在基座处300μm宽、700μm间距以及10×10阵列)。通过将预聚物和固化剂以10:1的比例混合来制备PDMS，并且在真空炉中脱气2小时。在将不锈钢微针放置在培养皿的中心中之后，将脱气的PDMS浇注在微针模具上，并且在70℃下固化2小时。在不锈钢微针模具从PDMS微模具脱离之后获得PDMS反向微针模具。然后将含有1％的荧光染料的0.5g HA溶解在1ml的蒸馏水中，然后将其添加至微模具的表面并且离心。稍后，将空白HA溶液添加至模具上并且离心以形成背层(基座)，然后在室温下干燥过夜。将负载染料的MN贴片从微模具剥离。如图21中显示，负载染料的微针是发荧光的而用空白HA制造的基座是不发荧光的。
实施例3D：进一步实施例-包括HA基座和PLGA微针的微针贴片
利用上面制造的PDMS模具，将200mg的PLGA溶解在1ml的DMF中。将20μl的负载染料的HA溶液添加至微模具中，并且离心，然后在室温下干燥过夜。将空白HA溶液(0.5g的HA和1.0mL的蒸馏水)添加至模具并且离心，以形成背层，然后在室温下干燥过夜。将负载染料的MN贴片从模具剥离。图22A中显示了制备的微针的亮视场图像，其清晰地显示了微针尖端和基座之间的不同对比。当将微针在荧光显微镜下可视化时(图22B)，仅仅PLGA尖端是发荧光的。
实施例3E：进一步实施例-传导性聚合物膜及其导电性
针对其作为用于并入到本文所述的各种MN阵列中的传导性聚合物的适用性，测试膜片形式的聚吡咯(PPy)膜。图23A显示了用聚吡咯(PPy)制造的膜。该膜是柔性的并且机械强健的(图23B)。图23C中显示了导电性(σ)的温度(T)依赖性。导电性(σ)为约9.81S cm-1。
实施例4：与常规注射器程序的比较
通常，局部麻醉药递送可以分两步进行，在超过约10分钟实现麻醉效果(图16-方案A)。首先，将局部麻醉凝胶施加在治疗部位周围的颊粘膜组织和舌粘膜组织上。该凝胶停留约2至5分钟以使表面组织的充分麻木。下一步，将针渗透穿过颊粘膜组织以递送麻醉溶液1至2分钟。麻醉溶液然后随时间的推移而扩散穿过牙槽骨以到达牙齿的根周围的感觉神经，这通常花费2至3分钟。表达出牙科焦虑的患者需要更高水平的理解、良好沟通以及分阶段的治疗程序，这将药物施用程序进一步延长了至少15分钟。
与常规的针和注射器方法相比，显著减少了通过本传导性MN阵列对麻醉剂递送所花费的时间。本方法是患者友好的并且无痛的，因此不需要在采取牙科治疗之前占用牙医大量时间的管理患者焦虑和针恐惧。在使用可溶解的传导性MN和离子电渗透时，需要3个步骤和改善的总计6分钟的时间(图16-方案B)。首先，将MN按压在口腔粘膜组织上约1分钟以确保正确的植入和完全的溶解。下一步，将麻醉凝胶施加在MN插入的部位处并且停留1分钟以促进药物扩散穿过粘膜上的微导管。然后施加离子电渗透持续4分钟。
进一步有利地，可膨胀配置允许进一步减少出现麻醉花费的时间。使用形成水凝胶的可膨胀传导性MN可进一步增加离子电渗透流，以进一步使得减少用于麻醉剂递送花费的时间，从而实现简单、快速和无痛的药物递送方法，这可容易被临床实践中的临床医生采纳，而不需要精心的培训。
通常，在常规的针-注射器方法中，对于成年人和儿童，每个牙齿递送含有20mg/ml的利多卡因的一个盒子。取决于解剖学差异(例如，牙槽骨的厚度)和局部条件(例如，炎症的出现)，可能需要多于一个盒子，这意味着施用额外的针注射以实现期望的麻木效果。在本方法中，如果需要的话，通过施用更多的MN贴片可类似地施用额外的麻醉剂量。然而，与常规的针注射方法相比，更小剂量的药物足以实现麻醉。因此，本方法是由电流驱动的主动递送方法，比被动扩散更有效。
实施例5：总结
整体上，本公开提供了用于将活性剂递送至皮肤或粘膜的微针设备，所述设备包括基座层和微针结构层，其中使用可溶解的聚合物制造基座层，并且使用包括可溶解的聚合物、传导性聚合物以及活性剂的混合物在基座层上制造微针结构层。在各种实施方式中，可溶解的聚合物可为透明质酸(HA)及其衍生物(例如，甲基丙烯酸透明质酸)。在各种实施方式中，传导性聚合物可为聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)聚苯乙烯磺酸酯(PEDOT:PSS)。在各种实施方式中，活性剂可为麻醉剂。
本公开还提供了如上述的微针设备在透皮递送中的使用。在各种实施方式中，设备可用于将麻醉剂递送至皮肤。
本公开进一步提供了如上述的微针设备在经粘膜递送中的使用。在各种实施方式中，设备可用于在口腔和/或颌面外科中，将麻醉剂递送至感觉神经。
本文提供了将活性剂透皮递送至皮肤的方法，其中方法包括：
将如上述的微针设备施加在皮肤上；
任选地移除微针设备的基座层；
如果活性剂是阳离子型的，则将离子电渗透设备的阴极施加在其中施加微针设备的皮肤上并且将离子电渗透设备的阳极施加至皮肤的接近阴极的另一部位上；或
如果活性剂为阴离子型的，则将离子电渗透设备的阳极施加在其中施加微针设备的皮肤上并且将离子电渗透设备的阴极施加至皮肤的接近阳极的另一部位上；或
如果活性剂为中性的，则将离子电渗透设备的阳极或阴极施加在其中施加微针的皮肤上并且将相应的电极施加至皮肤的接近施加微针的区域的另一部位上；并且在离子电渗透设备的电极之间接通电压电流。
还提供了将活性剂经粘膜递送至口腔粘膜的方法，其中方法包括：
将如上述的微针设备施加在粘膜上；
任选地移除微针设备的基座层；
如果活性剂是阳离子型的，则将离子电渗透设备的阴极施加在其中施加微针设备的粘膜上并且将离子电渗透设备的阳极施加至与阴极相反的粘膜上；或
如果活性剂为阴离子型的，则将离子电渗透设备的阳极施加在其中施加微针设备的粘膜上并且将离子电渗透设备的阴极施加至与阳极相反的粘膜上；或
如果活性剂为中性的，则将离子电渗透设备的阳极或阴极施加在其中施加微针的粘膜上并且将相应的电极施加至与首先提到的电极相反的粘膜上；并且在离子电渗透设备的电极之间接通电压电流。
在各种实施方式中，方法包括在口腔和/或颌面外科中将麻醉剂递送至感觉神经。
实施例6：商业和潜在应用
本公开提供了传导性MN阵列，其可以与离子电渗透组合，用于将麻醉剂有效递送穿过皮肤、粘膜层和/或骨骼。麻醉递送可例如应用在牙科学中。
作为非限制性示例，本传导性MN阵列与离子电渗透一起，适于用在需要将物质(例如，药物)递送穿过皮肤和/或粘膜和骨骼而至感觉神经的牙科应用，以实现特定效果。如在上面的实施例中证实的，其可被用于在进行牙科程序之前递送用于麻醉目的的局部麻醉剂(利多卡因)。本传导性MN阵列潜在适用于身体的涉及皮肤和/或粘膜和/或骨骼的其他部分，只要其用于治疗性目的或麻醉目的即可。
MN贴片的传导特性是允许本MN进行两个关键功能的各种特征中的一种。首先，本MN渗透至口腔粘膜中而产生微米级的孔，以允许药物分子的递送。其次，本传导性MN贴片插入至口腔粘膜组织中，能够改变皮肤和/粘膜屏障的电阻。MN阵列的这种特征当与离子电渗透组合时产生协同作用。口腔粘膜内低电阻路径的发展允许更强的驱动力，使得带电的药物分子快速渗透至深层组织层中。具体地，上面的实施例已经显示本MN阵列中的两个能够将麻醉药物驱动至骨骼组织中以产生快速的药物出现。这对口腔麻醉是尤其有意义和必要的，因为向牙齿供应感觉的神经位于骨骼的深处。
使用简单的微成型技术可实现本传导性MN阵列的制造。除了容易制造，药物递送系统也可通过改变药物储存器而扩展到其他经皮药物递送系统。可使用已被用作多汗症的治疗中的医学设备的现存的离子电渗透机器，而不需要仅针对本传导性MN阵列研发新的离子电渗透装置。此研发作为一种创新，可为其他各种用途重定位现有的口腔贴片。
尽管已经参考具体实施方式具体显示和描述了本发明，但是本领域技术人员应理解，在不背离如由所附的权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，可做出任何形式和细节上的改变。本发明的范围因此由所附的权利要求指示并且所以意为包含了来自权利要求的等效含义和范围内的所有改变。

Claims (37)

1.一种微针阵列，包括：
其上设置有微针的基座，其中每个所述微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；和
传导性聚合物，其并入所述可膨胀且水不溶性基质中或并入所述水溶性基质中。
2.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述交联聚合物包括丙烯酸酯交联的亲水性聚合物、呋喃交联的亲水性聚合物或儿茶酚交联的亲水性聚合物，其中所述丙烯酸酯交联的亲水性聚合物包括甲基丙烯酸酯交联的透明质酸、甲基丙烯酸酯交联的聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯交联的聚(甲基乙烯醚)或交联的聚(乙二醇)二丙烯酸酯。
3.根据权利要求2所述的微针阵列，其中所述甲基丙烯酸酯交联的透明质酸由具有范围为3kDa至300kDa的平均分子量的透明质酸形成。
4.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述水溶性聚合物包括透明质酸、聚乙烯醇、聚(甲基乙烯醚)、聚(乙二醇)或聚(乳酸-共-乙醇酸)。
5.根据权利要求4所述的微针阵列，其中所述透明质酸具有范围为3kDa至300kDa的平均分子量。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的微针阵列，其中所述传导性聚合物包括25wt％或更少的所述可膨胀且水不溶性基质或所述水溶性基质。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的微针阵列，其中所处传导性聚合物包括聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)-聚(苯乙烯磺酸酯)、聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩、聚乙炔、聚(对亚苯)或聚(对亚苯乙烯)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的微针阵列，其中每个所述微针具有1000μm或更小的长度。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的微针阵列，其中所述基座包括分别形成所述可膨胀且水不溶性基质或所述水溶性基质的所述交联聚合物或所述水溶性聚合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的微针阵列，其中(i)所述基座具有用于其上设置所述活性剂的表面和/或(ii)所述可膨胀且水不溶性基质或所述水溶性基质进一步包括其中设置的所述活性剂。
11.一种配置为递送活性剂的设备，所述设备包括：
微针阵列，其中所述微针阵列包括：
其上设置有微针的基座，其中每个所述微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；和
传导性聚合物，其并入所述可膨胀且水不溶性基质中或并入所述水溶性基质中；以及
离子电渗透单元，所述离子电渗透单元包括能够连接至所述微针阵列的阳极和阴极，其中所述离子电渗透单元能够操作为递送来自所述微针阵列的所述活性剂。
12.根据权利要求11所述的设备，其中所述交联聚合物包括丙烯酸酯交联的亲水性聚合物、呋喃交联的亲水性聚合物或儿茶酚交联的亲水性聚合物，其中所述丙烯酸酯交联的亲水性聚合物包括甲基丙烯酸酯交联的透明质酸、甲基丙烯酸酯交联的聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯交联的聚(甲基乙烯醚)或交联的聚(乙二醇)二丙烯酸酯。
13.根据权利要求12所述的设备，其中所述甲基丙烯酸酯交联的透明质酸由具有范围为50kDa至300kDa的平均分子量的透明质酸形成。
14.根据权利要求11所述的设备，其中所述水溶性聚合物包括透明质酸、聚乙烯醇、聚(甲基乙烯醚)、聚(乙二醇)或聚(乳酸-共-乙醇酸)。
15.根据权利要求14所述的设备，其中所述透明质酸具有范围为3kDa至300kDa的平均分子量。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的设备，其中所述传导性聚合物包括25wt％或更少的所述可膨胀且水不溶性基质或所述水溶性基质。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的设备，其中所处传导性聚合物包括聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)-聚(苯乙烯磺酸酯)、聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩、聚乙炔、聚(对亚苯)或聚(对亚苯乙烯)。
18.根据权利要求11至17中任一项所述的设备，其中每个所述微针具有1000μm或更小的长度。
19.根据权利要求11至18中任一项所述的设备，其中所述基座包括分别形成所述可膨胀且水不溶性基质或所述水溶性基质的所述交联聚合物或所述水溶性聚合物。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的设备，其中(i)所述基座具有用于其上设置所述活性剂的表面和/或(ii)所述可膨胀且水不溶性基质或所述水溶性基质进一步包括其中设置的所述活性剂。
21.根据权利要求11至20中任一项所述的设备，其中所述活性剂包括麻醉剂和/或药物。
22.一种生产微针阵列的方法，其中所述微针阵列包括：
其上设置有微针的基座，其中每个所述微针由(i)包括交联聚合物的可膨胀且水不溶性基质或(ii)包括水溶性聚合物的水溶性基质形成；和
传导性聚合物，其并入所述可膨胀且水不溶性基质中或并入所述水溶性基质中；
其中所述方法包括：
在模具中提供水溶液，其中所述水溶液包括(i)官能化聚合物、所述传导性聚合物和光引发剂，或(ii)所述水溶性聚合物和所述传导性聚合物；
当所述水溶液包括所述官能化聚合物、所述传导性聚合物和所述光引发剂时，照射所述水溶液，以形成所述微针阵列；和
从所述模具移除所述微针阵列。
23.根据权利要求22所述的方法，其中提供所述水溶液包括将所述官能化聚合物或所述水溶性聚合物溶解在水中。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中提供所述水溶液包括将所述官能化聚合物或所述水溶性聚合物以范围为25mg/mL至100mg/mL的浓度溶解在水中。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述官能化聚合物包括丙烯酸酯官能化的亲水性聚合物、呋喃官能化的亲水性聚合物或儿茶酚官能化的亲水性聚合物，其中所述丙烯酸酯官能化的亲水性聚合物包括甲基丙烯酸酯官能化的透明质酸、甲基丙烯酸酯官能化的聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯官能化的聚(甲基乙烯醚)或二丙烯酸酯官能化的聚(乙二醇)。
26.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述水溶性聚合物包括透明质酸、聚乙烯醇、聚(甲基乙烯醚)、聚(乙二醇)或聚(乳酸-共-乙醇酸)。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中提供所述水溶液包括(i)将所述官能化聚合物与所述传导性聚合物和光引发剂混合或(ii)将所述水溶性聚合物与所述传导性聚合物混合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述传导性聚合物以所述水溶液的25wt％或更小的浓度混合。
29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法，其中所述传导性聚合物包括聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)-聚(苯乙烯磺酸酯)、聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩、聚乙炔、聚(对亚苯)或聚(对亚苯乙烯)。
30.根据权利要求22至29中任一项所述的方法，其中所述模具包括成形为形成所述微针的多个空腔。
31.根据权利要求22至30中任一项所述的方法，其中所述多个空腔中的每一个具有1000μm或更小的深度。
32.根据权利要求22至31中任一项所述的方法，进一步包括将其中提供有所述水溶液的所述模具离心。
33.一种通过根据权利要求11至21中任一项所述的设备将活性剂递送至受试者的方法，所述方法包括：
将所述微针阵列施加在所述受试者上；
将所述阳极和所述阴极放置在所述受试者上；和
操作所述离子电渗透单元以递送来自所述微针阵列的所述活性剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中施加所述微针阵列包括将所述微针插入所述受试者的第一表面中。
35.根据权利要求34所述的方法，其中将所述阳极和所述阴极放置在所述受试者上包括：
(i)当所述活性剂为阴离子型时，将所述阳极布置在靠近施加所述微针的位置的所述第一表面上并且将所述阴极布置在远离布置所述阳极的位置的第二表面上；或
(ii)当所述活性剂是阳离子型时，将所述阴极布置在靠近施加所述微针的位置的所述第一表面上并且将所述阴极布置在远离布置所述阴极的位置的第二表面上；或
(iii)当所述活性剂为中性时，将所述阳极或所述阴极布置在靠近施加所述微针的位置的所述第一表面上并且相应地将所述阴极或所述阳极布置在相应地布置所述阳极或阴极的位置的第二表面上。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中操作所述离子电渗透单元包括在所述阳极和所述阴极之间接通电流以建立用于递送来自所述微针阵列的所述活性剂的电压。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中递送来自所述微针阵列的所述活性剂包括将所述活性剂递送至和/或穿过
(i)所述受试者的皮肤层；和/或
(ii)所述受试者的粘膜；和/或
(iii)所述受试者的深真皮层；和/或
(iv)所述受试者的骨骼。
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