CN115089862B - 一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片及其制备方法和应用 - Google Patents
一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片，所述微针贴片包括微针；所述微针的原料中包含聚乙烯醇和丙烯酸树脂水分散体；所述丙烯酸树脂水分散体均匀共混聚乙烯醇经成型得到所述微针。该水凝胶微针贴片具有较好的强度，同时兼具优良溶胀性能和穿刺性能。本发明还公开了该水凝胶微针贴片的制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明涉及透皮给药技术领域。更具体地，涉及一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶微针指在体液环境中，通过吸收间质皮肤液实现针体膨胀，促进药物释放，但基质本身不溶解且在完成释药后可被完整取出的微针技术，具有可通过调节水凝胶网络的交联强度实现药物可控释放，使用后无基质、辅料的体内残留，生物安全性更高等优势。自2010年被首次报道，水凝胶微针因作用于皮肤后可快速吸收组织液膨胀，且能长时间维持皮肤微通道开放状态，使其应用领域更为广泛。1)水凝胶微针可代替单晶硅实心微针，充当经皮促渗器械；2)水凝胶微针可与传统载药经皮制剂组合使用，提高水剂、乳剂、贴剂、凝胶剂等常规皮肤制剂的有效透皮递药效率；3)水凝胶微针可作为药物载体，直接搭载活性成分，具有载药量大，以及通过控制体系内部交联度实现释药速度可控的特点；4)水凝胶微针可用于间质液中生物分子的快速检测和提取，具有明显的效率和成本优势。相较于金属、单晶硅的固体微针，水凝胶微针具有更好的材料韧性，无需担心使用过程中针尖在皮内断裂、残留的风险；相较于溶解微针，水凝胶微针在体液环境下不溶解、不降解，无需担心长期使用导致高分子聚合物体内蓄积的问题，使其使用更加便捷、安全、可靠。
现有报道的水凝胶微针多是利用高分子链间氢键作用或成酯反应得到的交联微针。上海交通大学的金拓课题组经-20℃冷冻、4℃解冻的反复冻融工艺制得聚乙烯醇(PVA)水凝胶微针，可实现对生物大分子药物的有效递送，但该微针的制备需经反复冻融循环的交联工艺，耗时长、工艺繁琐，不适合产业化制备；英国女王大学的Donnelly课题组致力于聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PMVE/MA)与聚乙二醇(PEG)在80℃高温或微波条件下交联成酯工艺的研究，制成溶胀率可达到1600％的超级水凝胶微针，可实现对不同分子量药物的经皮递送，但微针的成酯交联过程须在80℃条件下反应24h或在微波环境中交联8h，使得微针制备效率较低，不利于批量化生产，此外，高温的制备条件易引起药物稳定性的破坏，使其适用药物范围受限。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片，该水凝胶微针贴片利用丙烯酸树脂水分散体的骨架结构框住内聚力较差的聚乙烯醇凝胶，同时聚乙烯醇赋予无机械强度的丙烯酸树脂水分散体一定的力学强度，制得同时兼具优良溶胀性能和穿刺性能的水凝胶微针贴片。
本发明的第二个目的在于提供一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片的制备方法，该方法可在自然干燥成针条件下制成水凝胶微针，克服了现有技术中对交联条件的限制，具有微针制备工艺简单、操作方便、成针速度快等优点。
本发明的第三个目的在于提供一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片的应用。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片，所述微针贴片包括微针；
所述微针的原料中包含聚乙烯醇和丙烯酸树脂水分散体；
所述丙烯酸树脂水分散体均匀共混聚乙烯醇经成型得到所述微针。
进一步地，所述微针贴片中，丙烯酸酯树脂水分散体作为骨架结构框住聚乙烯醇形成的凝胶。
进一步地，所述聚乙烯醇与丙烯酸树脂水分散体的质量比为5-50:0.1-10。
进一步地，可以理解，该微针的结构包含针尖和基底，针尖和基底可以一体成型，也可以分别成型。
进一步地，该水凝胶微针贴片中还含有背衬。背衬与基底相结合。
进一步地，所述水凝胶微针贴片中，还可根据实际需要添加功能性添加剂、活性物质等。示例性的，当水凝胶微针贴片中，背衬为中空的水胶体贴片，起到将微针固定于皮肤的作用，活性物质可添加在中间的空洞中，即活性物质直接与微针基底接触；另一种是使用黏附性海绵背衬，背衬本身具有良好的黏附性，同时兼具载药性，负载活性物质。
进一步地，所述聚乙烯醇为高醇解度聚乙烯醇。进一步地，所述聚乙烯醇的醇解度在98％以上。
丙烯酸树脂水分散体是以水为分散介质，丙烯酸树脂以100-1000nm的固态或半固态球型或类球型粒子分散于水中所组成的水性系统，在生物介质中有限溶胀，形成致密的三维骨架结构。高醇解度、高分子量的聚乙烯醇是一种溶胀性水凝胶材料，微针溶液干燥成针过程中，聚乙烯醇分子内、间形成氢键作用力，遇水后，部分聚乙烯醇与水分子形成氢键，使得聚乙烯醇分子内部氢键作用被削弱，表现为微针内聚力降低，水中溶胀后微针凝胶化，无法完整地从皮内取出。基于以上两种材料的性质，本发明将二者进行均匀共混，利用丙烯酸树脂水分散体的骨架结构框住内聚力较差的聚乙烯醇凝胶，同时聚乙烯醇赋予无机械强度的丙烯酸树脂水分散体一定的力学强度，制得同时兼具优良溶胀性能和穿刺性能的水凝胶微针制剂。
进一步地，所述丙烯酸树脂水分散体系为丙烯酸树脂、乳化剂、防腐剂、碱化剂、有机溶剂，以及纯化水中的一种或几种的混合。
进一步地，所述丙烯酸树脂选自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基胺乙酯氯化物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸中的一种或几种的混合。
进一步地，所述乳化剂选自硬脂醇聚醚-2、壬基酚聚氧乙烯醚、月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80中的一种或几种的混合。
进一步地，所述防腐剂选自山梨酸、苯甲酸、脱氢乙酸、尼泊金酯中的一种或几种的混合。
进一步地，所述碱化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、乙醇胺中的一种或几种的混合。
进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、丁二醇中的一种或几种的混合。
进一步地，所述丙烯酸树脂水分散体中，丙烯酸树脂选自摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸及丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:2:0.1的丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、摩尔比为1:2:0.2的丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、摩尔比为1:1的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物中的一种或几种的混合。
进一步地，所述微针中，还包含有致孔剂。
进一步地，所述致孔剂位于丙烯酸树脂水分散体和/或聚乙烯醇中。
进一步地，所述微针中，致孔剂的质量百分含量为0.1-10wt％。
进一步地，所述致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、海藻糖、果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、半乳糖、氯化镁、氯化钙、氯化锌中的一种或几种的混合。
致孔剂是在三维骨架中可溶出的小分子物质，这样有利于扩大微针内部网络空隙，形成更大的药物递送空间，对于像蛋白质等大分子量的药物，更大的通道有利于药物的快速输送。一方面通过控制PVA交联程度控制三维网络的疏密程度实现对药物递送速率的控制；另一方面通过控制致孔剂的使用实现对不同性质药物递送的控制。另外，在红外交联过程中，当PVA交联程度增大时，微针边缘会出现翘边情况，当加入聚乙烯吡咯烷酮时，不仅可充当致孔剂，还可改善微针平整性。
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
配制聚乙烯醇的水溶液；
将该聚乙烯醇的水溶液高温溶解后，加入丙烯酸树脂水分散体，混匀，得混合水溶液，脱除气泡、成型、交联，得所述水凝胶微针贴片。
进一步地，所述交联工艺选自红外照射交联、物理冻融交联、化学剂交联、退火处理交联、微波辅助交联、辐射交联中的一种。
进一步地，所述红外照射交联中，红外辐照光波长为1000-5000nm。
进一步地，所述混合水溶液中，聚乙烯醇的质量百分含量为5-50wt％。
进一步地，所述混合水溶液中，丙烯酸树脂水分散体的质量百分含量为0.1-10wt％。
为达到上述第三个目的，本发明还保护如上所述的水凝胶微针贴片在对活性物质的透皮递送中的应用。
进一步地，所述透皮递送的方式包括：充当经皮促渗器械、与载药贴片组合或直接搭载药物中的一种。
本发明还保护如上所述的水凝胶微针贴片在皮肤间质液中生物分子的提取中的应用。
进一步地，该水凝胶微针贴片可发挥皮肤致孔作用，充当经皮促渗器械，促进活性成分经皮渗透。具体使用方法可参考现有的金属、单晶硅的固体微针的使用方法，在此不赘述；
进一步地，该水凝胶微针贴片可与负载活性成分的溶液、乳液、乳膏、凝胶、贴剂组合使用。具体使用方法可参考现有的水凝胶微针贴片的使用方法，在此不赘述。
进一步地，该水凝胶微针贴片可直接搭载活性成分，实现皮内递药。
进一步地，该水凝胶微针贴片可吸收组织液，从而实现皮肤间质液中生物分子的提取。
进一步地，所述活性物质选自小分子化药、中药提取物、多肽、蛋白、疫苗中的一种或几种。
本发明的有益效果如下：
本发明中提供的水凝胶微针贴片中，利用丙烯酸树脂水分散体的骨架结构框住内聚力较差的聚乙烯醇凝胶，同时聚乙烯醇赋予无机械强度的丙烯酸树脂水分散体一定的强度，制得同时兼具优良溶胀性能和穿刺性能的水凝胶微针制剂。本发明的制备方法中，因为选择了该特定的丙烯酸树脂水分散体和聚乙烯醇，使得采用新的交联方式成为可能，同时可在自然干燥成针条件下制成水凝胶微针，具有微针制备工艺简单、操作方便、成针速度快等优点。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出本发明水凝胶微针贴片的四种应用方式示意图。
图2中a示出本发明水凝胶微针贴片的结构示意图，b示出其吸收体液溶胀后的结构以及内部结构示意图。
图3示出本发明实施例1的水凝胶微针贴片的体式显微镜下形貌图。
图4示出本发明实施例1的水凝胶微针贴片的皮肤穿刺性图。
图5示出本发明实施例2的水凝胶微针贴片溶胀前(左)、后(右)的形貌对比图。
图6示出本发明实施例20的壬二酸与苦参碱水溶液在水凝胶微针致孔后的皮肤表面的累积经皮渗透率。
图7示出本发明实施例21的壬二酸与苦参碱水溶液与水凝胶微针贴片组合在皮肤表面使用后的累积经皮渗透率。
图8示出本发明实施例22中市售15％壬二酸凝胶与水凝胶微针贴片组合在皮肤表面使用后的累积经皮渗透量。
图9示出本发明实施例23中直接搭载壬二酸与苦参碱的水凝胶微针贴片作用于皮肤后的累积经皮渗透率。
图10示出本发明实施例24的水凝胶微针从患有痤疮的志愿者皮肤中提取到的痤疮丙酸杆菌。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1水凝胶微针贴片的制备及穿刺效果
使用量筒量取17mL超纯水，加入聚乙烯醇2.2g(11wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取0.8g(4wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，待微针干燥成膜后，得到所述水凝胶微针贴片。该水凝胶微针贴片的结构示意图如图1中a所示，其吸收体液溶胀后的结构以及内部结构示意图如图2中b所示。
将该水凝胶微针贴片置于体式显微镜下观察微针形貌，并通过体外离体猪皮肤穿刺试验测试微针的皮肤穿刺性能。具体操作为：从-20℃冰箱中取出冷冻的离体猪皮肤(脱毛，皮肤厚度为600μm)，待其室温下自然解冻后，使用手术刀裁取1cm×1cm区域，使用滤纸吸干皮肤角质层侧水分，并平铺于硅胶模具表面，使皮肤角质层侧朝上。使用进针器(20N/cm2)将微针作用于皮肤20s，将微针揭下，使用4mg/mL台盼蓝染料对皮肤进行染色30min。染色结束后，使用棉签拭去皮肤表面多余染料，观察到皮肤上形成完整的针孔阵列，结果如图3、4所示，所制水凝胶微针具有完整的针体形貌，针尖尖锐、饱满，具备良好的皮肤穿刺性。
实施例2含有致孔剂——海藻糖的水凝胶微针贴片制备
使用量筒量取16.2mL超纯水，加入聚乙烯醇2.4g(12wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取1.4g(7wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，
使用模具法制备微针，待微针干燥成膜后，置于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，在37℃条件下溶胀8h，取出观察、比较溶胀前、后微针的形貌变化，结果如图5所示，结果显示，溶胀8h后，微针吸水体积明显增加，但针尖等微观结构仍保持完好，表明微针具有良好的溶胀性能。
实施例3-14含有其他类型致孔剂的水凝胶微针贴片制备
按实施例2的微针制备方法，结合表1的含有不同类型致孔剂的水凝胶微针处方配制微针溶液，获得系列水凝胶微针贴片。通过观察各处方微针置于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，在37℃条件下溶胀8h后是否保持针尖完整性，判断微针是否具备溶胀性能，结果如表1所示，表明各处方水凝胶微针均具有良好的体外溶胀性。
表1含有不同类型致孔剂的水凝胶微针处方及所制微针溶胀性能
实施例15经红外交联的水凝胶微针贴片的制备
使用量筒量取16.2mL超纯水，加入聚乙烯醇2.8g(14wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取1g(5wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸及丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，待微针干燥成膜后，置于2400-3500nm波长红外灯下，70℃照射1分钟促进交联。取未经红外交联以及红外交联后的微针，分别称重后置于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，在37℃条件下溶胀8h，取出，使用滤纸吸干微针表面水分，再次称重，使用公式：溶胀率＝(溶胀后微针重量-溶胀前微针重量)/溶胀前微针重量*100％，计算红外交联对微针溶胀率的影响，结果如表2所示，结果表明，经红外交联组微针的溶胀率明显降低，表明红外照射可进一步增强聚乙烯醇分子间的内聚力，形成更多氢键，从而使微针溶胀率下降。说明在原有PVA和水分散体形成的网络基础上，我们发现了PVA本身可通过红外光辐照实现其自身交联。虽然PVA在水分散体的网络骨架内可被控制，保证溶胀后仍具有完整针形，但事实上由于PVA的凝胶性质，会有少量PVA溶入到溶媒介质中，如果希望进一步控制PVA的溶出，可通过进一步加强PVA分子之间的交联，从而实现更高的交联度。
表2红外交联对水凝胶微针贴片溶胀率的比较
实施例16经冻融交联的水凝胶微针贴片的制备
使用量筒量取16.8mL超纯水，加入聚乙烯醇3g(15wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取0.2g(1wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸及丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，待微针成型后，将模具置于-20℃冰箱中进行冷冻处理8h，然后置于4℃冰箱中进行融化处理8h，上述循环两次后，得到交联的水凝胶微针贴片。取未经冻融交联以及冻融交联后的微针，分别称重后置于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，在37℃条件下溶胀8h，取出，使用滤纸吸干微针表面水分，再次称重，使用公式：溶胀率＝(溶胀后微针重量-溶胀前微针重量)/溶胀前微针重量*100％，计算冻融交联对微针溶胀率的影响，结果如表3所示，结果表明，经冻融交联组微针的溶胀率明显降低，表明反复冻融可进一步增强聚乙烯醇分子间的内聚力，形成更多氢键，从而使微针溶胀率下降。说明在原有PVA和水分散体形成的网络基础上，我们发现了PVA本身可通过反复冻融处理实现其自身交联。虽然PVA在水分散体的网络骨架内可被控制，保证溶胀后仍具有完整针形，但事实上由于PVA的凝胶性质，会有少量PVA溶入到溶媒介质中，如果希望进一步控制PVA的溶出，可通过进一步加强PVA分子之间的交联，从而实现更高的交联度。
表3冻融交联对水凝胶微针贴片溶胀率的比较
实施例17经化学剂交联的水凝胶微针贴片的制备
使用量筒量取16.2mL超纯水，加入聚乙烯醇2.4g(12wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取1.2g(6wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸及丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，再加入0.2g(1wt％)戊二醛为交联剂，搅拌均匀、脱除气泡，使用模具法制备微针，待微针成型后，得到化学剂交联的水凝胶微针贴片。取未经交联以及交联后的微针，分别称重后置于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，在37℃条件下溶胀8h，取出，使用滤纸吸干微针表面水分，再次称重，使用公式：溶胀率＝(溶胀后微针重量-溶胀前微针重量)/溶胀前微针重量*100％，计算交联剂交联对微针溶胀率的影响，结果如表4所示，结果表明，经交联组微针的溶胀率明显降低，表明化学交联剂可与聚乙烯醇的羟基形成化学键，使体系交联程度增加，从而使微针溶胀率下降。说明在原有PVA和水分散体形成的网络基础上，我们发现了PVA本身可通过化学交联剂实现其自身交联。虽然PVA在水分散体的网络骨架内可被控制，保证溶胀后仍具有完整针形，但事实上由于PVA的凝胶性质，会有少量PVA溶入到溶媒介质中，如果希望进一步控制PVA的溶出，可通过进一步加强PVA分子之间的交联，从而实现更高的交联度。
表4化学交联剂交联对水凝胶微针贴片溶胀率的比较
实施例18经微波交联的水凝胶微针贴片的制备
使用量筒量取15.9mL超纯水，加入聚乙烯醇4g(20wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取0.1g(0.5wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸及丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，待微针干燥成膜后，置于微波箱中微波处理10分钟促进交联。取未经微波交联以及交联后的微针，分别称重后置于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，在37℃条件下溶胀8h，取出，使用滤纸吸干微针表面水分，再次称重，使用公式：溶胀率＝(溶胀后微针重量-溶胀前微针重量)/溶胀前微针重量*100％，计算微波交联对微针溶胀率的影响，结果如表5所示，结果表明，经微波交联组微针的溶胀率明显降低，表明微波交联可进一步增强聚乙烯醇分子间的内聚力，形成更多氢键，从而使微针溶胀率下降。说明在原有PVA和水分散体形成的网络基础上，我们发现了PVA本身可通过微波处理实现其自身交联。虽然PVA在水分散体的网络骨架内可被控制，保证溶胀后仍具有完整针形，但事实上由于PVA的凝胶性质，会有少量PVA溶入到溶媒介质中，如果希望进一步控制PVA的溶出，可通过进一步加强PVA分子之间的交联，从而实现更高的交联度。
表5微波交联对水凝胶微针贴片溶胀率的比较
实施例19经电子束辐射交联的水凝胶微针贴片的制备
使用量筒量取15.2mL超纯水，加入聚乙烯醇3.2g(16wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取1.6g(8wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸及丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，待微针干燥成膜后，置于电子束下辐射处理20分钟促进交联。取未经辐射交联以及交联后的微针，分别称重后置于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，在37℃条件下溶胀8h，取出，使用滤纸吸干微针表面水分，再次称重，使用公式：溶胀率＝(溶胀后微针重量-溶胀前微针重量)/溶胀前微针重量*100％，计算辐射交联对微针溶胀率的影响，结果如表6所示，结果表明，经辐射交联组微针的溶胀率明显降低，表明辐射交联可使聚乙烯醇分子链中仲碳和叔碳形成羟基自由基，在撤除辐射线后，自由基间经双基偶合反应形成化学键交联，从而使微针溶胀率下降。说明在原有PVA和水分散体形成的网络基础上，我们发现了PVA本身可通过电子束辐射实现其自身交联。虽然PVA在水分散体的网络骨架内可被控制，保证溶胀后仍具有完整针形，但事实上由于PVA的凝胶性质，会有少量PVA溶入到溶媒介质中，如果希望进一步控制PVA的溶出，可通过进一步加强PVA分子之间的交联，从而实现更高的交联度。
表6辐射交联对水凝胶微针贴片溶胀率的比较
实施例20水凝胶微针贴片作为经皮促渗器械对活性成分水溶液的经皮渗透性
使用量筒量取16.4mL超纯水，加入聚乙烯醇2.4g(12wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取1.2g(6wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，经干燥后得到水凝胶微针贴片。配制含有壬二酸和苦参碱质量含量分别为1％和1.3％的水溶液，作为活性成分溶液。将水凝胶微针贴敷于离体猪皮肤角质层侧，使用自制进针器(20N/cm2)按压20秒后，取下微针贴片，将皮肤固定于透皮杯，在给药池侧加入活性成分水溶液100μL，通过全自动透皮仪定时自动取样，使用高效液相色谱仪对接收池中药物的含量进行分析，求算药物的累积经皮透过率，结果如图6所示，结果显示，使用水凝胶微针贴片作为经皮促渗器械使用后，可有效打开皮肤表面给药微通道，促进活性成分水溶液的经皮透过。在连续10h的体外经皮渗透测试中，壬二酸和苦参碱的累积递送率分别为14.90±3.77％和12.30±2.95％。同时，设定空白对照组为将相同体积的活性成分溶液滴加在未经处理的完整皮肤角质层侧，按相同方式将皮肤固定于透皮杯上进行体外经皮渗透性试验，结果显示空白对照组的壬二酸和苦参碱在10h内均无法有效透过皮肤角质层屏障进入接收池中，表明水凝胶微针贴片可有效发挥皮肤致孔作用，促进活性成分水溶液的经皮递送。
实施例21水凝胶微针贴片与活性成分水溶液组合的经皮渗透性
使用量筒量取16.4mL超纯水，加入聚乙烯醇2.4g(12wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取1.2g(6wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，经干燥后得到水凝胶微针贴片。配制含有壬二酸和苦参碱质量含量分别为1％和1.3％的水溶液，作为活性成分溶液。将水凝胶微针贴敷于离体猪皮肤角质层侧，使用自制进针器(20N/cm2)按压20秒后，使微针刺入皮肤中，将贴敷有微针的皮肤固定于透皮杯，在给药池侧加入活性成分水溶液100μL，通过全自动透皮仪定时自动取样，使用高效液相色谱仪对接收池中药物的含量进行分析，求算药物的累积经皮透过率，结果如图7所示，结果显示，使用水凝胶微针贴片配合活性成分水溶液使用时，可实现药物的有效透过，连续作用10h，壬二酸和苦参碱的累积透过率分别为29.42±2.43％和27.51±1.57％，使得经皮渗透率较差的水溶性药物在经皮递送领域有良好的透过效率。
实施例22水凝胶微针贴片与活性成分凝胶剂组合的经皮渗透性
使用量筒量取16.4mL超纯水，加入聚乙烯醇2.4g(12wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取1.2g(6wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，经干燥后得到水凝胶微针贴片。将水凝胶微针贴敷于离体猪皮肤角质层侧，使用自制进针器(20N/cm2)按压20秒后，使微针刺入皮肤中，将贴敷有微针的皮肤固定于透皮杯，在给药池侧加入市售的15(wt)％壬二酸凝胶100μL，通过全自动透皮仪定时自动取样，使用高效液相色谱仪对接收池中药物的含量进行分析，求算药物的累积经皮透过率，结果如图8所示，结果显示，使用水凝胶微针贴片配合市售壬二酸凝胶制剂使用时，可实现药物的有效透过，连续作用10h，壬二酸的累积透过量达到228μg，可实现对市售制剂的良好经皮渗透。
实施例23直接搭载壬二酸与苦参碱的水凝胶微针贴片的经皮渗透性
使用量筒量取15.58mL超纯水，加入聚乙烯醇2.4g(12wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取2g(10wt％)聚乙烯吡咯烷酮加入聚乙烯醇溶液中，再称取0.02g(0.1wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，得到微针基质溶液。配制1％质量含量的壬二酸和1.3％质量含量的苦参碱水溶液，待两种活性成分完全溶解后，将活性成分溶液与微针基质溶液混合，得到载药微针溶液，脱除气泡，使用模具法制备微针，经干燥后得到搭载壬二酸与苦参碱的水凝胶微针。将微针放置在70℃红外辐照灯管下照射2分钟，促进微针交联，然后将微针贴敷于离体猪皮肤角质层侧，使用自制进针器(20N/cm2)按压20秒后，使微针刺入皮肤中，将贴敷有微针的皮肤固定于透皮杯，通过全自动透皮仪定时自动取样，使用高效液相色谱仪对接收池中药物的含量进行分析，求算药物的累积经皮透过率，结果如图9所示，结果显示在连续贴敷10h后，壬二酸与苦参碱的累积经皮渗透率均可达到50％以上，且两种药物可保持良好的同步释放。
实施例24水凝胶微针贴片用于皮肤痤疮中痤疮丙酸杆菌的提取
使用量筒量取16.4mL超纯水，加入聚乙烯醇4g(20wt％)，置于90℃烘箱中高温溶解，得到聚乙烯醇水溶液，称取0.4g(2wt％)丙烯酸树脂水分散体(摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌均匀，脱除气泡，使用模具法制备微针，经干燥后得到水凝胶微针贴片，并将水凝胶微针贴片置于紫外灯下过夜辐照灭菌。使用酒精棉签对患有痤疮的志愿者面部痤疮区进行消毒处理，然后使用无菌水凝胶微针贴片扎入痤疮处皮肤，继续贴敷3分钟后，取下微针贴片，将微针放入提前准备好的无菌硫乙醇酸盐液体培养基中，同时，取一片未与皮肤接触的水凝胶微针作为空白对照，直接放入无菌硫乙醇酸盐液体培养基中，将两份培养基溶液放置在37℃，厌氧环境中培养72h，取出，观察两个培养瓶内培养基中是否有细菌繁殖，并取各瓶内培养基少量，滴加于无菌的哥伦比亚血琼脂固体培养基上，将培养基放置在37℃，厌氧环境中培养72h，取出，观察培养板上菌落生长情况，与阳性对照——购买的痤疮丙酸杆菌菌株进行对比，判断是否成功从皮肤中提取痤疮菌，结果如图9所示。结果显示，水凝胶微针在作用于皮肤痤疮后，在硫乙醇酸盐液体培养基中出现明显浑浊现象，表明有细菌生长；相较之下，未与皮肤接触的水凝胶微针组的培养基仍旧澄清，无细菌存在。此外，在接种到血琼脂培养皿后，发现作用于皮肤痤疮后的水凝胶微针组在琼脂上长出白色菌落，菌落表面光滑，与痤疮丙酸杆菌的阳性对照组菌落形态一致，表明水凝胶微针贴片可用于皮肤痤疮中痤疮丙酸杆菌的提取。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (18)
1.一种基于三维骨架结构的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述微针贴片包括微针；
所述微针的原料中包含聚乙烯醇和丙烯酸树脂水分散体；
所述丙烯酸树脂水分散体均匀共混聚乙烯醇经成型得到所述微针；
其中，所述微针贴片中，所述丙烯酸酯树脂水分散体作为骨架结构框住聚乙烯醇形成的凝胶。
2.根据权利要求1所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述聚乙烯醇为高醇解度聚乙烯醇。
3.根据权利要求2所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述聚乙烯醇的醇解度在98％以上。
4.根据权利要求1所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述丙烯酸树脂水分散体系为丙烯酸树脂、乳化剂、防腐剂、碱化剂、有机溶剂，以及纯化水中的一种或几种的混合。
5.根据权利要求4所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述丙烯酸树脂选自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基胺乙酯氯化物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸中的一种或几种的混合。
6.根据权利要求4所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述乳化剂选自硬脂醇聚醚-2、壬基酚聚氧乙烯醚、月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯-80中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求4所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述防腐剂选自山梨酸、苯甲酸、脱氢乙酸、尼泊金酯中的一种或几种的混合。
8.根据权利要求4所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述碱化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、乙醇胺中的一种或几种的混合。
9.根据权利要求4所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、丁二醇中的一种或几种的混合。
10.根据权利要求1所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述丙烯酸树脂水分散体中，丙烯酸树脂选自摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸及丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:2:0.1的丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、摩尔比为1:2:0.2的丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、摩尔比为1:1的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物中的一种或几种的混合。
11.根据权利要求1所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述微针中，还包含有致孔剂；所述致孔剂位于丙烯酸树脂水分散体和/或聚乙烯醇中。
12.根据权利要求11所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述微针中，致孔剂的质量百分含量为0.1-10wt％。
13.根据权利要求11所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、海藻糖、果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、半乳糖、氯化镁、氯化钙、氯化锌中的一种或几种的混合。
14.如权利要求1-13任一项所述的水凝胶微针贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
配制聚乙烯醇的水溶液；
将该聚乙烯醇的水溶液高温溶解后，加入丙烯酸树脂水分散体，混匀，得混合水溶液，脱除气泡、成型、交联得所述水凝胶微针贴片。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述交联选自红外光照射交联、物理冻融交联、化学剂交联、退火处理交联、微波辅助交联、辐射交联中的一种。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述红外辐照交联的红外光波长为1000-5000nm。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述混合水溶液中，聚乙烯醇的质量百分含量为5-50wt％。
18.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述混合水溶液中，丙烯酸树脂水分散体的质量百分含量为0.1-10wt％。
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