CN114224775A - 一种透明质酸微针贴片的制备方法及微针贴片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种透明质酸微针贴片的制备方法及透明质酸微针贴片，该方法包括：将交联剂以1:50的比例加入到NaOH溶液制成交联溶液，以1:10的比例加入低分子透明质酸粉末溶解，在35‑40℃的温度下搅拌混合至少2小时，形成透明质酸水凝胶；用95%乙醇漂洗去除未交联的低分子透明质酸粉末、交联剂和NaOH，通过研磨和过筛透明质酸水凝胶制成透明质酸交联颗粒；将透明质酸交联颗粒与未交联的低分子量透明质酸粉末以3:5的比例混合，加入纯化水，在磁力搅拌器下生成均匀粘性悬浮液；将均匀性悬浮液填充进PDMS模板的模腔中，在室温下固化、分离，得到透明质酸微针贴片。本发明降低了微针成本，提升了微针强度和使用安全性。
Description
技术领域
本发明涉及微针技术领域，特别涉及一种透明质酸微针贴片的制备方法及微针贴片。
背景技术
在美容和医疗行业，凡是涉及到皮下植入，如微创，给药，皮下采样等操作，常用的方法为针管注射或抽取。普通针管为三级医疗器械，需要有资质的医疗人员才能够使用，产生的医用废料需专门的部门或商业回收公司进行回收。针管注射还会产生感官上的疼痛感，给病人造成较大的心理压力。另外，不当使用针管注射器可能会引发感染或过敏现象，造成一定的安全隐患。为了应付这一问题，早在20世纪70年代，一种可替代针管注射器的产品，微针的概念就已经被提出，但由于当时生产工艺条件的限制，始终达不到微针的制作工艺。微机电制造工艺在80世纪年代得到了前所未有的发展，这时才达到了微针的制造工艺条件。与传统的透皮给药系统相比，微针释药系统有着显著的优点：(1)微针比人头发直径还细(约10～50μm)，具有足以刺穿角质层的长度，但其不刺激较深组织内的神经，故无疼痛。(2)微针属于物理促渗技术，通过对皮肤进行无痛致孔处理，大大提高胰岛素、干扰素、核苷类、多肽类及蛋白疫苗等的经皮吸收量，对皮肤几乎没有损害，且使用方便。(3)可将药物靶向释至皮肤特定深度，而传统的皮下释药技术不能将药物定位于皮肤的上层，必须作用于末梢神经分布丰富的皮肤深部组织。(4)能提高药物的经皮渗透速率，减少药物的皮肤滞留量，延长药物有效作用时间。(5)微针给药准确，快速，携带方便。
最初代微针的材质大多数为金属材质，金属具有较好的刚度，是良好的微针材料，一些金属如钛等具有良好的生物相容性，而且金属微针可直接作为植入体内的微电极。许多金属材料如钛、钯、镍、不锈钢、黄铜等都可以用来制作微针阵列。钛机械强度较好而且具有生物相容性。钯是稀有金属，其应用也受到了限制。镍适宜电镀或电铸，而且价格比较低廉，常被选作实验室材料。不锈钢成本比较低，相对来说价格可以被人接受，但是不锈钢不适用于MEMS工艺。黄铜也是常见材料，但是黄金加工的条件和成本太高。现在金属微针的不足是降低成本、制作异平面空心微针比较困难。
目前，金属微针及微针阵列技术在经皮给药等医疗领域仍然没有得到大规模的临床应用，最主要原因是金属微针在应用过程中有许多力学问题，没有得到很好的解决，存在一定的风险，比如由于微针的尺寸过小，强度不足就会凸显出来，稍有不慎就会导致针头断裂，或者出现弯曲，这样不但起不到传递药物的功能，反而微针断裂后的残余，可能会对皮肤组织产生损伤，更甚者会通过毛细血管进入血管危险心脏造成重大事故。
现在广泛使用的微针多为不锈钢微针，其质量参差不齐。钢针加工工艺流程复杂，相较于聚合物微针成本较高。
综上所述，目前金属微针由于其易断裂和成本较高以及工艺流程复杂的特性，金属微针在市场中已属强弩之末。
发明内容
本发明的主要目的在于提出一种透明质酸微针贴片的制备方法及微针贴片，旨在降低微针成本，提升微针强度和使用安全性。
为实现上述目的，本发明提供了一种透明质酸微针贴片的制备方法，所述方法包括以下步骤：
将交联剂以1:50的比例加入到0.25M浓度的NaOH溶液制成交联溶液，再以1:10的比例加入低分子透明质酸粉末溶解，在35-40℃的温度下搅拌混合至少2小时，形成透明质酸水凝胶；
用95％乙醇漂洗去除未交联的低分子透明质酸粉末、交联剂和NaOH，并通过研磨和过筛所述透明质酸水凝胶制成透明质酸交联颗粒；
将所述透明质酸交联颗粒与未交联的低分子量透明质酸粉末以3:5的比例混合，加入纯化水，在磁力搅拌器下生成体积比例20％的均匀粘性悬浮液；
将所述均匀性悬浮液填充进预先制备的PDMS模板的模腔中，在室温下固化、分离，得到透明质酸微针贴片。
本发明进一步地技术方案是，所述交联剂采用1，4-丁二醇二缩水甘油醚。
本发明进一步地技术方案是，所述低分子透明质酸的分子量MW为10kDa-100kDa。
本发明进一步地技术方案是，所述通过研磨和过筛所述透明质酸水凝胶制成透明质酸交联颗粒的步骤中采用300目不锈钢筛。
本发明进一步地技术方案是，所述将所述均匀性悬浮液填充进预先制备的PDMS模板的模腔中，在室温下固化、分离，得到透明质酸微针贴片的步骤包括：
将所述20％的均匀粘性悬浮液，在离心力的作用下，填充进入PDMS模板的膜腔中；离心过后在PDMS模板表面均匀覆盖一层悬浮液，室温下过夜固化后，用刀片从模具中分离，即为透明质酸微针头贴片。
本发明进一步地技术方案是，所述将交联剂以1:50的比例加入到0.25M浓度的NaOH溶液制成交联溶液的步骤之前包括：
预先制备PDMS模板。
本发明进一步地技术方案是，所述预先制备PDMS模板的步骤包括：
将聚二甲硅氧烷的预聚物与固化剂混合，并在真空中脱气半小时，随后在高温下固化成具有光滑表面的方形片材；
将PDMS片材从模具剥离，再采用激光雕刻技术在PDMS膜表面刻蚀针头形状，即为PDMS模板。
为实现上述目的，本发明还提出一种透明质酸微针贴片，所述透明质酸微针贴片采用如上所述的方法制成。
本发明透明质酸微针贴片的制备方法及透明质酸微针贴片的有益效果是：
本发明采用了独特的交联工艺，选择低分子量透明质酸与常用交联剂BDDE交联，形成水凝胶后研磨成粉末，再与未交联的低分子量透明质酸粉末以3:5的比例混合，制成均匀悬浮液，用于灌模成型。这种交联工艺改进了已有技术无法顺利成膜的缺陷，形成的膜清澈透亮，软硬适中，具有一定的弹性和延展性；通过离心作用力灌注到模具内腔中形成的微针头，具有一定的硬度和机械强度，可以轻易穿透皮肤表皮。
本发明采用的PDMS板材模具，和激光雕刻技术刻蚀针头形状，可制备多种针头规格，与已有的3D树脂打印技术相比，可选择的针头规格更多，针头的精度更高，制成的针头表面更光滑细腻；与已有的针头拉丝技术相比，避免了针头柔软和易塌陷的缺点；
本发明将低分子透明质酸交联和PDMS激光针头雕刻技术相融合，所产生的透明制酸微针贴片，可以用于美容护肤和医药给药和采样等领域。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
图1是本发明透明质酸微针贴片的制备方法较佳实施例的制备流程示意图。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提出一种透明质酸微针贴片的制备方法，本发明主要是使用透明质酸寡糖，结合透明质酸交联技术和微模板技术进行透明质酸交联物的产品开发，生产一个可用于填充皮肤的透明质酸微针头贴片。透明质酸是一种高分子的聚合物。是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由β-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1,4-配糖键相连。双糖单位可达25000之多。在体内透明质酸的分子量从5千到2千万道尔。透明质酸是构成人体细胞间质、眼玻璃体、关节滑液等结缔组织的主要成分，在体内发挥保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑、促进细胞修复的重要生理功能。透明质酸根据分子量不同分为多糖和寡糖。因透明质酸寡糖容易被人体吸收而作为自身透明质酸等多糖合成的前体，因此，透明质酸寡糖在化妆品领域和医疗领域具有重要的应用前景。
目前化妆品有效成分难以渗入真皮层，医疗领域急需一种新型的给药方式与组织液采集方式，而透明质酸微针头贴片则是针对这两个领域的针对性发明。透明质酸在体内容易受到透明质酸酶的酶解作用而迅速降解，存留时间较短。交联修饰透明质酸可使透明质酸成为具有三维立体结构的高分子凝胶，可以弥补透明质酸存留时间短等缺点，同时仍具有良好的生物相容性及效果。本发明使用的透明质酸交联剂是1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，其为美容行业常用的交联剂，具有改善水溶性，毒性小，反应性好的优点。使用的微模板材料为聚二甲基硅氧烷(PDMS)，因其弹性好，柔性好，与基底封接效果好，键合工艺简单，浇铸法制备PDMS结构具有较高的成型质量。故透明质酸微针头贴片是将本项目产物透明质酸结合1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联剂进行交联形成透明质酸水凝胶，再结合微模板技术借助聚二甲基硅氧烷(PDMS)模板自然干燥固化使其生成透明质酸微针头。
具体地，请参照图1，本发明透明质酸微针贴片的制备方法较佳实施例包括以下步骤：
步骤S10，将交联剂以1:50的比例加入到0.25M浓度的NaOH溶液制成交联溶液，再以1:10(W/V)的比例加入低分子透明质酸粉末溶解，在35-40℃的温度下搅拌混合至少2小时，形成透明质酸水凝胶。
其中，所述交联剂采用1，4-丁二醇二缩水甘油醚，所述低分子透明质酸的分子量MW为10kDa-100kDa。
步骤S20，用95％乙醇漂洗几次去除未交联的低分子透明质酸粉末、交联剂和NaOH，并通过研钵研磨和过筛所述透明质酸水凝胶制成微米级别的透明质酸交联颗粒。
其中，在过筛时选用300目不锈钢筛。
步骤S30，将所述透明质酸交联颗粒与未交联的低分子量透明质酸粉末以3:5(W/W)的比例混合，加入纯化水，在磁力搅拌器下生成体积比例20％的均匀粘性悬浮液，用于后续灌模。
步骤S40，将所述均匀性悬浮液填充进预先制备的PDMS模板的模腔中，在室温下固化、分离，得到透明质酸微针贴片。
具体地，将步骤S30中制备得到的20％的均匀粘性悬浮液，在高速离心力(12000rpm，10分钟)的作用下，被填充进入PDMS模板的膜腔中。离心过后在模具表面均匀覆盖一层悬浮液，室温下过夜固化后，用刀片从模具中分离，即为透明质酸微针头贴片。
本实施例中，在上述步骤S10，将交联剂以1:50的比例加入到0.25M浓度的NaOH溶液制成交联溶液的步骤之前包括：
预先制备PDMS模板(微针模板)。
具体地，制备PDMS模板的步骤如下：
将聚二甲基硅氧烷(PDMS)的预聚物与固化剂混合，并在真空中脱气半小时，随后在高温下固化成具有光滑表面的方形片材；然后将PDMS片材从模具剥离，再采用激光雕刻技术在PDMS膜表面刻蚀针头形状，即为微针模板。
本发明透明质酸微针贴片的制备方法的有益效果是：
本发明采用了独特的交联工艺，选择低分子量透明质酸与常用交联剂BDDE交联，形成水凝胶后研磨成粉末，再与未交联的低分子量透明质酸粉末以3:5的比例混合，制成均匀悬浮液，用于灌模成型。这种交联工艺改进了已有技术无法顺利成膜的缺陷，形成的膜清澈透亮，软硬适中，具有一定的弹性和延展性；通过离心作用力灌注到模具内腔中形成的微针头，具有一定的硬度和机械强度，可以轻易穿透皮肤表皮。
本发明采用的PDMS板材模具，和激光雕刻技术刻蚀针头形状，可制备多种针头规格，与已有的3D树脂打印技术相比，可选择的针头规格更多，针头的精度更高，制成的针头表面更光滑细腻；与已有的针头拉丝技术相比，避免了针头柔软和易塌陷的缺点；
本发明将低分子透明质酸交联和PDMS激光针头雕刻技术相融合，所产生的透明制酸微针贴片，可以用于美容护肤和医药给药和采样等领域。
为实现上述目的，本发明还提出一种透明质酸微针贴片，所述透明质酸微针贴片采用如上实施例所述的方法制成，所述透明质酸微针贴片的制备方法的作用和工作原理上面已经详细阐述，这里不再赘述。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种透明质酸微针贴片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
将交联剂以1:50的比例加入到0.25M浓度的NaOH溶液制成交联溶液，再以1:10的比例加入低分子透明质酸粉末溶解，在35-40℃的温度下搅拌混合至少2小时，形成透明质酸水凝胶；
用95％乙醇漂洗去除未交联的低分子透明质酸粉末、交联剂和NaOH，并通过研磨和过筛所述透明质酸水凝胶制成透明质酸交联颗粒；
将所述透明质酸交联颗粒与未交联的低分子量透明质酸粉末以3:5的比例混合，加入纯化水，在磁力搅拌器下生成体积比例20％的均匀粘性悬浮液；
将所述均匀性悬浮液填充进预先制备的PDMS模板的模腔中，在室温下固化、分离，得到透明质酸微针贴片。
2.根据权利要求1所述的透明质酸微针贴片的制备方法，其特征在于，所述交联剂采用1，4-丁二醇二缩水甘油醚。
3.根据权利要求1所述的透明质酸微针贴片的制备方法，其特征在于，所述低分子透明质酸的分子量MW为10kDa-100kDa。
4.根据权利要求1所述的透明质酸微针贴片的制备方法，其特征在于，所述通过研磨和过筛所述透明质酸水凝胶制成透明质酸交联颗粒的步骤中采用300目不锈钢筛。
5.根据权利要求1所述的透明质酸微针贴片的制备方法，其特征在于，所述将所述均匀性悬浮液填充进预先制备的PDMS模板的模腔中，在室温下固化、分离，得到透明质酸微针贴片的步骤包括：
将所述20％的均匀粘性悬浮液，在离心力的作用下，填充进入PDMS模板的膜腔中；离心过后在PDMS模板表面均匀覆盖一层悬浮液，室温下过夜固化后，用刀片从模具中分离，即为透明质酸微针头贴片。
6.根据权利要求1所述的透明质酸微针贴片的制备方法，其特征在于，所述将交联剂以1:50的比例加入到0.25M浓度的NaOH溶液制成交联溶液的步骤之前包括：
预先制备PDMS模板。
7.根据权利要求6所述的透明质酸微针贴片的制备方法，其特征在于，所述预先制备PDMS模板的步骤包括：
将聚二甲硅氧烷的预聚物与固化剂混合，并在真空中脱气半小时，随后在高温下固化成具有光滑表面的方形片材；
将PDMS片材从模具剥离，再采用激光雕刻技术在PDMS膜表面刻蚀针头形状，即为PDMS模板。
8.一种透明质酸微针贴片，其特征在于，所述透明质酸微针贴片采用如权利要求1至7任意一项所述的方法制成。
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| CN108607157A (zh) * | 2018-04-18 | 2018-10-02 | 北京化工大学 | 一种可溶性交联-非交联透明质酸复合微针 |
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| CN113116745A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种透明质酸无创可溶性微针贴片及其制备方法 |
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