WO2011071287A2 - 활성 성분의 흡수 속도가 개선된 마이크로니들 - Google Patents

활성 성분의 흡수 속도가 개선된 마이크로니들 Download PDF

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WO2011071287A2
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hydrogel
hydrogel particles
particles
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황용연
엄기안
이일범
백지선
박정환
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에스케이케미칼 주식회사
경원대학교 산학협력단
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    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle with an improved rate of absorption of the active substance, such as drugs, vaccines.
  • the microneedle (microneedle) is used for the delivery of active substances such as drugs, vaccines, in vivo, detection of the analyte in the body and biopsy (biopsy).
  • Drug delivery using microneedles is intended for the delivery of active substances through the skin rather than the biological circulation system such as blood vessels or lymphatic vessels. Therefore, the microneedle should have sufficient physical strength to allow skin penetration, and it is desirable that the pain is low.
  • the shorter skin application time of the microneedle is advantageous in order to reduce pain as much as possible, in which case the active substance should be able to be delivered quickly.
  • microneedle is made of a material such as silicon, non-biodegradable polymer, metal, glass. These microneedles had long skin contact time in order for sufficient amounts of the active ingredient contained in the microneedles to spread into the body fluid. To overcome this problem, other means have been studied, such as, for example, electrical forces, which allow the active ingredient to escape from the microneedle into the body fluid for rapid and sufficient administration of the active ingredient.
  • microneedles using biodegradable polymers or water-soluble polymers have been developed, and in the case of microneedles using such polymers, in theory, they disintegrate or dissolve in the skin at the time of injection to aid in the diffusion of active substances contained in the microneedle.
  • microneedles made of biodegradable polymers have excellent biocompatibility but take at least several weeks to several months to decompose upon contact with water. Therefore, these microneedles are difficult to expect more than puncture the skin unless destroyed through other means.
  • the time required for melting in contact with the tissue under the skin is in the range of several tens of minutes, which is an obstacle to commercialization of the microneedle.
  • microneedles that can deliver active substances faster when injected and have sufficient strength for skin penetration.
  • the technical problem to be achieved by the present invention is to provide a microneedle that not only has sufficient strength for skin permeation, but also can rapidly release the active substance upon skin injection.
  • the present invention provides a microneedle, characterized in that it comprises a hydrogel (hydrogel) particles that swell when contacted with water, preferably the present invention the microneedle (in addition to the hydrogel particles)
  • a microneedle characterized in that the hydrogel particle forming material and the material is different from the swelling.
  • the present invention is based on the surprising finding that if microneedles made of biodegradable polymers, sugars and the like contain water swellable hydrogel particles, the microneedles can be very easily destroyed by swelling of the hydrogel particles by body fluid during skin injection.
  • the basic concept of the invention is shown in FIG.
  • the surfaces are usually decomposed sequentially and the active substance is released, but in the case of the microneedles according to the present invention, the microneedles are not decomposed sequentially from the surface. The whole can be destroyed almost at once, so that the active material can be absorbed quickly.
  • the microneedles of the present invention are more preferably made of a material having a lower swellability than the hydrogel particle forming material (in addition to the hydrogel particles).
  • 'hydrogel' refers to a three-dimensional hydrophilic polymer network structure that may contain a large amount of water when contacted with water, the degree of swelling of the hydrogel is hydrophilic, crosslinking degree of the polymer used And the porosity of the particles.
  • the material forming the hydrogel particles included in the microneedle of the present invention may be swollen at high speed when contacted with body fluid, and any material may be used as long as it is allowed to be used pharmaceutically or medically.
  • natural polymers include hyaluronic acid, alginic acid, pectin, carrageenan, chondroitin (sulfate), dextran (sulfate), chitosan, polylysine, collagen, gelatin, Carboxymethyl chitin, fibrin, agarose, pullulan, cellulose and the like may be used.
  • polyethylene oxide poly (N-) isopropylacrylamide (PNIPAAm), polyacrylamide (PAAm), Polymers of hydrophilic monomers such as polymethacrylic acid, polymaleic acid, polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene oxide (PEO), poly (N-) vinylpyrrolidone (PVP), poly (MMA-co-HEMA) (Poly copolymers such as (methyl methacrylate-co-hydroxylethyl methacrylate), poly (acrylonitrile (AN) -arylsulfonate), P (glucosyloxyethyl methacrylate) -sulphate (PEMA), or PEO-polyester (PLA, PCL, PLGA, etc.) derivatives, PEO-PPO-PEO terpolymer, N-carboxyhydride, etc. may be used alone or in combination, but is not limited thereto.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PEO polyethylene oxide
  • PVP poly (N-) vinylpyrrolidone
  • the hydrogel particles of the present invention are more preferably made of poly (N-) isopropylacrylamide (PNIPAAm).
  • hydrogel particles may have hundreds of nanometers in diameter (eg, 100 nm, 200) after drying, entanglement or curing of the polymer, in order to be uniformly included in the microneedle and to have a desirable effect on the mechanical strength of the microneedle.
  • nm, 300 nm, 400 nm, 500 nm, 600 nm, 700 nm, 800 nm, etc.) for several tens of micrometers (eg, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 micrometers) Is preferably.
  • such hydrogel particles are preferably swollen rapidly upon contact with body fluids in order to achieve the object of the present invention, such volume changes may be reversible or irreversible.
  • the microneedle of the present invention may be formed of a matrix of a material well known to those skilled in the art, but in order to achieve the object of the present invention, the matrix forming material may be a hydrogel particle. It must be a material different from the material forming it.
  • Such microneedle matrix forming materials include poly (lactide), poly (glycolide), poly (lactide-co-glycolide), polyanhydride, polyorthoester and polyetherester.
  • biodegradable polymers such as polyetherester, polycaprolactone, polyesteramide, poly (butyric acid), poly (valeric acid), polyurethane, or copolymers thereof;
  • Non-biodegradable polymers such as oxides or copolymers thereof;
  • Cellulose series such as polyvinylpyrrolidone (PVP), polyethylene glycol (PEG), polymethacrylate, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), ethyl cellulose (EC), hydroxypropyl cellulose (HPC), carboxymethyl cellulose
  • water-soluble polymers including starch series such as cyclodextrin may be used alone or in combination, but
  • the active substance which may be included in the microneedle of the present invention may be any substance which is allowed to be used pharmaceutically, medically or cosmetically, such as a small molecular weight compound (chemical compound), an active substance such as a protein or an antibody, a vaccine or a cosmetic ingredient. Can be.
  • a small molecular weight compound chemical compound
  • an active substance such as a protein or an antibody
  • a vaccine or a cosmetic ingredient can be.
  • EPO erythropoietin
  • FSH follicle stimulating hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • G-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor
  • GM- granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • human chorionic gonadotropin progesterone, calcitonin, glucagon, GNRH antagonist, insulin, human growth hormone (GHD), testosterone, lidocaine, diclofenac, oxybutynin, ketoprofen, alendronate, enna Prill maleate, phenylpropanolamine, chromoline, isotretinoin, oxytocin, paroxetine, flurbiprofen, certalin, venlafaxine, leuprolide, risperidone, galantamine, ethanoxaprine anti-coagulant etanercept, pain Drugs such as fentanyl, filgra
  • the other may be administered by using the micro needles, and type A, type B and hepatitis C; HIV vaccine; influenza; diphtheria; tetanus; whooping cough; Lyme disease; hydrophobia; Pneumococcal; yellow fever; cholera; Vaccinia; Tuberculosis; German measles; Measles; things to see; Rotavirus; Botulism; Vaccines such as herpes virus can be inoculated using the microneedle according to the invention.
  • cosmetic ingredients such as botox toxin can be administered using the microneedle of the present invention.
  • Such active material may be present around the hydrogel particles in the matrix of the microneedle and may also be present within the hydrogel particles. If the active substance is present in the hydrogel particles, the sustained or controlled delivery effect of the active substance may be achieved by controlling the release of the active substance of the hydrogel particles.
  • Hydrogel particles and microneedles according to the present invention may be prepared according to methods commonly known in the art.
  • the hydrogel particles may be prepared by preparing a solution of the hydrogel forming material and spray-drying it or by preparing an emulsion with a solution of the hydrogel particle forming material and then cooling or drying the hydrogel.
  • the particles may be prepared by a method of preparing the particles or pulverizing the particles having a desired size, but are not limited thereto.
  • hydrogel particles are prepared by adding a pre-prepared hydrogel particle to a microneedle manufacturing mold and then adding a molten microneedle matrix forming polymer, or the hydrogel particles and the microneedle matrix material are added to the mold. It can be prepared by centrifugation at high speed to put, or by inserting a large particle containing particles into a mold using a molding process, but is not limited thereto.
  • the microneedle of the present invention may also comprise a phase change material, the phase of which is transferred from solid phase to liquid phase by body temperature or by external thermal stimulation upon skin injection. Including such phase change material, the microneedles can be destroyed more rapidly by changing the phase of the phase change material in the microneedle to liquid phase after the skin injection.
  • the phase change material is particularly preferably a material having a melting point between 20 and 50 ° C. The phase change material may be melted using body temperature or may be melted by external thermal stimulation.
  • Phase change materials can be largely divided into organic and inorganic.
  • organic materials waxes and non-waxing fatty acids, and water-soluble polymers can be used.
  • wax paraffin wax, beeswax, carnauba wax, candelila wax, bayberry wax, Japan wax and the like can be used.
  • the wax is generally 10 to 50 carbon atoms, in particular, a wax having 16 to 22 carbon atoms is preferable.
  • the fatty acid may be butyl stearate, capric-lauric acid, dimethyl sabacate, capric acid, or the like, but is not limited thereto.
  • water-soluble polymer polyethylene oxide or a copolymer thereof may be used, but is not limited thereto.
  • Hydrated salts include Mn (NO 3 ) 2 ⁇ 6H 2 O, CaCl 2 ⁇ 6H 2 O, LiNO 3 ⁇ 3H 2 O, Na 2 SO 4 ⁇ 10H 2 O, Na 2 HPO 4 ⁇ 10H 2 O, MgCl 2 6H 2 O, sodium acetate pentahydrate, and the like may be used, but is not limited thereto. These phase change materials can be used in combination to ensure the desired melting temperature.
  • the present invention provides microneedles that can be destroyed quickly during skin injection to deliver the active material quickly and sufficiently.
  • 1 is a view showing the basic concept of an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a microscope enlarged picture of PNIPAAm particles prepared according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is the result of measuring the swelling property when water is added to the hydrogel particles according to the present invention.
  • FIG. 4 is an enlarged photograph of a hydrogel particle-containing microneedle prepared according to an embodiment of the present invention.
  • 5 to 7 are the results showing the degree of destruction of the hydrogel particle-containing microneedle prepared in accordance with an embodiment of the present invention in the body fluid.
  • FIG. 9 is a pig skin injection result of a microneedle containing calcein as a drug model material, prepared according to one embodiment of the present invention.
  • the left picture is the fluorescence image just before administration, and the right picture is the fluorescence image 15 minutes after administration.
  • PNIPAAm Poly (N-isopropylacrylamide) hydrogel particles were prepared by the following method, and the swelling properties of the prepared particles were confirmed.
  • the desired hydrogel particles were obtained by repeating distilled water 600 ml, stirring for 2 hours, and precipitation for 1 hour 5 times.
  • the particles obtained were analyzed in size and distribution using an electron microscope, and the results are shown in FIG. 2.
  • the average particle size was 20 micrometers in diameter, with a diameter of at least 10 micrometers and a maximum of 50 micrometers, and the shape was spherical.
  • the hydrogel particles thus prepared were observed for volume change when they were contacted with water using a microscope equipped with a video recorder.
  • the particles were placed on a glass slide and the slide was placed again on a thermostat set at 32 ° C.
  • the magnification of the microscope was set to x200, and water was dropped on the particles to observe changes in the particles.
  • the change in size of the resulting particles is shown in FIG.
  • the hydrogel particles having an average diameter of 20 microns upon drying swelled to about 60 micrometers in diameter after 10 minutes of contact with water in an aqueous solution.
  • PNIPAAm Poly (N-isopropylacrylamide) hydrogel particles were prepared as in Example 1. Thereafter, 50 mg of the prepared hydrogel particles were sprayed onto the tip of the microneedle mold, and 0.5 mg of the particles were put into the microneedle mold using a plastic spatula. At this time, the particle size is 10 to 50 micrometers in diameter.
  • PLGA poly (lactic-co-glycplic acid) was pelletized into a microneedle mold, melted at about 140 ° C, vacuumed at about 100 Pa to fill the rest of the particles with a polymer melt, and the sample was kept at room temperature. The microneedles were prepared by leaving the sample to stand at room temperature to remove the sample from the mold.
  • FIG. 4 An enlarged photograph of the manufactured microneedle is shown in FIG. 4. As shown in Figure 4, it can be seen that the PNIPAAm hydrogel particles are contained between the PLGA forming the microneedle.
  • Example 2-2 Preparation of CMC microneedle containing PNIPAAm (Poly (N-isopropylacrylamide)) hydrogel particles
  • Ease of destruction of the microneedle including the hydrogel particles prepared in Example 2-1 was evaluated by the following method.
  • PLGA poly-lactic-co-glycolic acid
  • the destruction of the microneedle proceeded rapidly and the mechanical strength of the microneedle dropped sharply by swelling of the hydrogel within a few seconds after contact with water.
  • the effect of hydrogels was significantly different when compared to microneedles made only of biodegradable polymers, which were not affected by moisture within a few hours.
  • the microneedle containing the hydrogel particles caused a rapid volume change as soon as it was in contact with water, but the PLGA needle did not change mechanically and apparently.
  • the microneedle comprising the hydrogel particles according to the present invention will rapidly break the microneedle upon administration in the body, so that the active substance contained in the microneedle will spread quickly and in sufficient amount into the body fluid.
  • the PLGA microneedle and the CMC microneedles containing 50% hydrogel were stabbed in pig skin and stained with trypan blue to form a hole in the skin successfully. Observed. The results are shown in FIG. As shown in Figure 8, the microneedle successfully formed a hole in the pig skin. Therefore, it can be seen that the addition of the hydrogel particles minimizes the loss of mechanical strength of the microneedle, and rapidly delivers the active ingredient by breaking the microneedle in the skin.
  • Calcein (Calcein, Sigma) was used as the water soluble drug model. Hydrogel particles were dispersed for 30 minutes in a 1 mM solution of calcein to equilibrate. The particles were then filtered through a 200 nm pore size filter, the calcein solution remaining on the surface with an ethanol solution, and dried.
  • microneedle was prepared by PLGA melting after the dry particles were filled in the mold by the method described in Example 2-1. Microneedles containing hydrogel particles containing calcein were inserted into pig skin (full thickness) and after 15 minutes the microneedles were recovered to observe the change in the needles. The results are shown in FIG.
  • hydrogel particles containing the drug model calcein are dispersed evenly in the microneedle (left photo), and after 15 minutes, the hydrogel particles are swollen in the pig skin, and a part of the microneedle Only part of the microneedles left on the skin and destroyed were recovered (pictured right).

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Abstract

본 발명은 활성 물질의 흡수 속도가 개선된 마이크로니들(microneedle)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 체액과 접촉시 빠르게 팽윤하는 하이드로젤(hydrogel) 입자를 포함하여 주시 시 마이크로니들이 빠르게 파괴됨으로써 활성 물질이 신속히 투여될 수 있는 마이크로니들에 관한 것이다.

Description

활성 성분의 흡수 속도가 개선된 마이크로니들
본 발명은 약물, 백신 등 활성 물질의 흡수 속도가 개선된 마이크로니들에 관한 것이다.
일반적으로 마이크로니들(microneedle)은 생체 내 약물, 백신 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 마이크로니들을 이용한 약물전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다. 따라서, 마이크로니들은 피부 관통이 가능한 정도로 충분한 물리적 강도가 있어야 하며, 또한 통증이 적은 것이 바람직하다. 통증을 가능한 줄이기 위하여 마이크로니들의 피부 적용 시간이 짧을수록 유리하며, 이 경우 활성 물질이 신속하게 전달될 수 있어야 한다.
종래 마이크로니들은 실리콘, 비생분해성 고분자, 금속, 유리 등의 소재로 제조되었다. 이러한 마이크로니들의 경우 마이크로니들 내에 포함된 활성 성분의 충분한 양이 체액 내로 퍼지기 위하여 피부 접촉 시간이 길 수밖에 없었다. 이러한 문제를 극복하기 위하여, 즉 활성 성분의 신속하고 충분한 투여를 위하여 마이크로니들로부터 체액 내로 활성 성분이 빠져나가도록 하는, 예를 들어, 전기적 힘 등 다른 수단이 연구되어왔다.
이러한 문제점을 극복하기 위하여 생분해성 고분자 또는 수용성 고분자를 이용한 마이크로니들이 개발되었으며, 이러한 고분자를 이용한 마이크로니들의 경우 이론적으로는 주사 시 피부 내에서 분해 또는 용해됨으로써 마이크로니들에 포함된 활성 물질의 확산에 도움이 될 수 있다. 그러나, 생분해성 고분자로 제조된 마이크로니들의 경우 생체 적합성은 우수하나 물과 접촉시 분해되는데 걸리는 시간은 최소 수주에서 수개월이 걸린다. 따라서 이러한 마이크로니들은 다른 수단을 통하여 파괴하지 않는 이상 피부에 구멍을 내는 이상의 역할을 기대하기 힘들다. 또한 수용성 고분자로 만들어진 경우 피부 아래 조직과 접촉하여 녹는데 필요한 시간이 수분에서 수십 분 정도이므로 마이크로니들의 상업화에 걸림돌이 되고 있다.
따라서 주사 시 더욱 빠르게 활성 물질을 전달할 수 있으며 피부 투과에 충분한 강도를 가지는 마이크로니들에 대한 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 피부 투과에 충분한 강도를 가지고 있을 뿐만 아니라, 피부 주사 시 신속하게 활성 물질을 방출할 수 있는 마이크로니들을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 물과 접촉 시 팽윤하는 하이드로젤(hydrogel) 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들을 제공하며, 바람직하게 본 발명은 상기 마이크로니들이 (하이드로젤 입자 이외에) 하이드로젤 입자 형성 물질과 팽윤성이 다른 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 마이크로니들을 제공한다.
본 발명은 생분해성 고분자, 당 등으로 이루어진 마이크로니들에 수팽윤성의 하이드로젤 입자를 포함시킬 경우 피부 주사 시 체액에 의해 하이드로젤 입자가 팽윤함으로써 마이크로니들이 매우 쉽게 파괴될 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 본 발명의 기본적 개념을 도 1에 나타내었다. 생분해성 고분자만으로 이루어진 마이크로니들의 경우 설령 마이크로니들 전체가 팽윤하다고 하더라도 통상적으로 표면이 차례대로 분해되며 활성 물질이 빠져나가게 되나, 본 발명에 따른 마이크로니들의 경우에는 표면부터 차례로 분해되는 것이 아니라 마이크로니들 전체가 거의 한꺼번에 파괴될 수 있어 활성 물질이 신속히 흡수될 수 있다.
따라서, 본 발명의 마이크로니들은 (하이드로젤 입자 이외에) 하이드로젤 입자 형성 물질보다 팽윤성이 작은 물질로 이루어진 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서 사용될 때, '하이드로젤(hydrogel)'이란 물과 접촉 시 다량의 수분을 함유할 수 있는 삼차원의 친수성 고분자 망상구조를 의미하며, 이러한 하이드로젤의 팽윤도는 사용된 고분자의 친수성, 가교도 및 입자의 다공성(porosity)에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 마이크로니들에 포함되는 하이드로젤 입자를 형성하는 물질로는 체액과 접촉 시 빠른 속도로 팽윤될 수 있고, 약학적 또는 의학적으로 사용이 허용된 물질이면 어느 것이나 사용될 수 있다. 그 예로 천연 고분자 중에서는 히얄루로닉 산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 합성 고분자 중에서는 폴리에틸렌옥사이드, 폴리(N-)이소프로필아크릴아마이드(PNIPAAm), 폴리아크릴아마이드(PAAm), 폴리메타아크릴산, 폴리말레인산, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리(N-)비닐피롤리돈(PVP) 등과 같은 친수성 단량체의 중합체들, 폴리(MMA-co-HEMA)(Poly(methyl methacrylate-co-hydroxylethyl methacrylate)), 폴리(아크릴로나이트라일(AN)-아릴설포네이트), P(GEMA(glucosyloxyethyl methacrylate)-설페이트) 등의 공중합체들, 또는 PEO-폴리에스터(PLA, PCL, PLGA 등) 유도체, PEO-PPO-PEO 삼원블럭공중합체, N-카르복시안하이드라이드 등이 단독으로 또는 혼합하여 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
체내에 주사되었을 때 팽윤되는 정도와 속도, 마이크로니들의 물리적 강도 등을 고려할 때, 본 발명의 하이드로젤 입자는 폴리(N-)이소프로필아크릴아마이드(PNIPAAm)로 제조되는 것이 더욱 바람직하다.
이러한 하이드로젤 입자는 마이크로니들 내에 골고루 포함되기 위하여, 또 마이크로니들의 기계적 강도에 바람직한 영향을 미치기 위하여 건조, 고분자의 얽힘 또는 경화 등의 후에 그 직경이 수백 나노미터(예를 들어, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 500 nm, 600 nm, 700 nm, 800 nm 등)에서 수십 마이크로미터(예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 마이크로미터)인 것이 바람직하다. 상기 장점 이외에도 이러한 크기일 경우 마이크로니들 매트릭스 내에 그 위치를 조절하기가 용이하다. 또한 이러한 하이드로젤 입자는 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 체액과 접촉 시 급격히 팽윤되는 것이 바람직하며, 이러한 부피 변화는 가역적일 수도 있고 비가역적일 수도 있다.
상기 하이드로젤 입자 이외에 본 발명의 마이크로니들은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 물질로 매트릭스가 형성될 수 있으나, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 매트릭스 형성 물질은 하이드로젤 입자를 형성하는 물질과는 다른 물질이어야 한다. 이러한 마이크로니들 매트릭스 형성 물질로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 비-생분해성 고분자; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 계열 또는 싸이클로덱스트린과 같은 전분계열을 포함하는 수용성 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다만, 마이크로니들의 파괴 용이성 측면에서 생분해성 고분자가 바람직하다.
본 발명의 마이크로니들에 포함될 수 있는 활성 물질로는 작은 분자량의 화합물(chemical compound), 단백질, 항체 등의 약효 물질, 백신, 미용 성분 등 약학적, 의학적 또는 화장학적으로 사용이 허용된 어떠한 물질일 수 있다.
예를 들어, 인터페론, 빈혈 치료제인 에리스로포이에틴(EPO), 난포자극호르몬 (FSH), 부갑상선호르몬 (PTH), 과립구 대식세포 집락 자극인자 (G-CSF), 과립백혈구-대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF), 인간 융모성 고나도트로핀, 황체 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 길항제, 인슐린, 인간 성장 호르몬(GHD), 테스토스테론, 리도카인, 디클로페낙, 옥시부티닌, 케토프로펜, 알렌드로네이트(Alendronate), 에나프릴 말레이트, 페닐프로판올아민, 크로몰린, 이소트레티노인, 옥시토신, 파록세틴, 플루르비프로펜, 세르탈린, 벤라팍신, 류프롤리드, 리스페리돈, 갈란타민, 항응고제인 에녹사프린, 류마티스 관절염 치료제인 에타너셉트, 통증 치료제인 펜타닐, 필그라스틴, 항응고제인 헤파린, 부갑상선 호르몬(PTH), 소마트로핀, 성장 호르몬 수마트립탄 등의 약물이 본 발명에 따른 마이크로니들을 이용하여 투여될 수 있으며, 또한 A형, B형 및 C형 간염; HIV 백신; 인플루엔자; 디프테리아; 파상풍; 백일해; 라임 병; 공수병; 폐렴구균; 황열병; 콜레라; 백시니아; 결핵; 풍진; 홍역; 볼거리; 로타바이러스; 보툴리누스균; 헤르페스 바이러스 등의 백신이 본 발명에 따른 마이크로니들을 이용하여 접종될 수 있다. 또한, 보톡스 독소 등의 화장학적 성분이 본 발명의 마이크로니들을 이용하여 투여될 수 있다.
이러한 활성 물질은 마이크로니들의 매트릭스 내에 하이드로젤 입자 주변에 존재할 수도 있으며, 또한 하이드로젤 입자 내에 존재할 수도 있다. 만약 활성 물질이 하이드로젤 입자 내에 존재할 경우 하이드로젤 입자의 활성 물질 방출성을 조절함으로써 활성 물질의 서방성(sustained) 또는 조절성(controlled) 전달 효과를 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 하이드로젤 입자 및 마이크로니들은 본 발명이 속한 분야에서 통상적으로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드로젤 입자는 하이드로젤 형성 물질의 용액을 제조한 후 이를 분무건조(spray-dry)하여 제조하거나, 하이드로젤 입자 형성 물질의 용액으로 유제를 제조한 후 이를 냉각 또는 건조하여 하이드로젤 입자를 제조하거나, 또는 원하는 크기로 제조된 입자를 분쇄하는 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하이드로젤 입자를 함유하는 마이크로니들의 경우에는 마이크로니들 제조용 몰드에 미리 제조된 하이드로젤 입자를 첨가한 후 용융된 마이크로니들 매트릭스 형성 고분자를 첨가하여 제조하거나, 하이드로젤 입자와 마이크로니들 매트릭스 물질을 몰드 내에 넣고 고속으로 원심분리하여 제조하거나, 또는 입자들이 포함된 큰 입자를 몰드에 넣고 몰딩 공정을 이용하여 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게, 본 발명의 마이크로니들은 또한 피부 주사 시 체온에 의해 또는 외부 열자극에 의해 그 상이 고상에서 액상으로 전이되는 상전이 물질을 포함할 수 있다. 이러한 상전이 물질을 포함할 경우 피부 주사 후에 마이크로니들 내 상전이 물질의 상이 액상으로 바뀜으로써 마이크로니들이 더욱 신속하게 파괴될 수 있다. 상전이 물질은 특히 20 내지 50℃ 사이의 용융점을 가진 물질이 바람직하다. 이러한 상전이 물질은 체온을 이용해 용융되거나, 외부의 열자극에 의해 용융될 수 있다.
상전이 물질은 크게 유기물과 무기물로 나뉠 수 있다. 유기물로 왁스와 비왁스인 지방산, 및 수용성 고분자가 사용될 수 있다. 왁스로는 파라핀 왁스, 밀랍, 카르나우바 왁스, 칸델리라(candelila) 왁스, 베이베리(bayberry) 왁스, 일본(Japan) 왁스 등이 사용될 수 있다. 왁스는 일반적으로 탄소수 10 내지 50이며, 특히 16 내지 22개의 탄소수를 갖는 왁스가 바람직하다. 지방산으로는 부틸 스테아레이트, 카프릭-라우릭 산(capric-lauric acid), 디메틸 사바케이트, 카프릭 산(capric acid) 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 수용성 고분자로는 폴리에틸렌옥사이드 또는 이의 공중합체가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 무기물은 수화염 혹은 그들의 혼합물이다. 수화염으로는 Mn(NO3)2·6H2O, CaCl2·6H2O, LiNO3·3H2O, Na2SO4·10H2O, Na2HPO4·10H2O, MgCl2·6H2O, 초산나트륨 5수화물 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 상전이 물질은 바람직한 용융 온도를 가지도록 하기 위하여 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 피부 주사 시 빠르게 파괴되어 활성 물질을 신속하고 충분하게 전달할 수 있는 마이크로니들을 제공한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예의 기본 개념을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 PNIPAAm 입자의 현미경 확대 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 하이드로젤 입자에 수분을 가했을 때의 팽윤성을 측정한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 하이드로젤 입자 포함 마이크로니들의 확대 사진이다.
도 5 내지 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 하이드로젤 입자 포함 마이크로니들이 체액 내에서 파괴되는 정도를 보여주는 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 하이드로젤 입자를 포함하는 마이크로니들의 기계적 강도를 평가한 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한, 약물 모델 물질로 칼세인(calcein)을 포함하는 마이크로니들의 돼지 피부 주사 결과이다. 왼쪽 사진은 투여 직전의 형광 이미지이고, 오른쪽 사진은 투여 15분 후의 형광 이미지이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 하이드로젤 입자의 팽윤성 확인
PNIPAAm(Poly(N-isopropylacrylamide)) 하이드로젤 입자를 다음과 같은 방법으로 제조하고, 제조된 입자의 팽윤성을 확인하였다.
NIPAAm 3g, BIS 0.12g 및 APS 0.3g를 증류수 30ml에 넣고 교반기로 30분간 혼합하였다. SPAN80 3.75g(계면활성제)와 헥산 150ml를 플라스크에 담고, 600-700RPM의 속도로 저어주면서 상기 수용액을 넣어 밀봉하였다. 질소 가스를 넣어주면서 TEMED를 3ml 첨가하고 그 후 400RPM 상온에서 4시간 교반하였다. 그 후, 아세톤 400ml와 증류수 400ml를 첨가하여 2시간 동안 교반시키면서 침전물을 형성하였다. 이런 공정을 세 번 반복하고 다시 증류수 600ml, 2시간 교반, 1시간 침전 형성을 5회 반복하여 원하는 하이드로젤 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 전자현미경을 이용하여 크기와 분포를 분석하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 보듯이 얻어진 입자의 평균 크기는 직경 20 마이크로미터이며, 최소 10 마이크로미터, 최대 50 마이크로미터의 직경이었으며, 그 형태는 구형이었다.
이렇게 제조된 하이드로젤 입자를 동영상 녹화기가 설치된 현미경을 이용하여 물과 접촉했을 때 생기는 부피변화를 관찰하였다. 입자를 유리 슬라이드 위에 놓고 슬라이드는 다시 32℃로 온도를 맞춘 항온판 위에 놓았다. 현미경의 배율을 x200으로 놓고 입자 위에 물을 떨어트려 입자의 변화를 관찰하였다. 이때 생긴 입자의 크기 변화는 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타나는 바와 같이, 건조 시 평균 직경이 20 마이크로미터인 하이드로젤 입자가 수용액에서는 물과 접촉 10분 후에 그 직경이 약 60 마이크로미터로 팽윤하였다.
<실시예 2> 하이드로젤 입자를 포함하는 마이크로니들의 제조
<실시예 2-1> PNIPAAm 마이크로입자를 포함하는 PLGA 마이크로니들의 제조
먼저 PNIPAAm(Poly(N-isopropylacrylamide)) 하이드로젤 입자를 실시예 1과 같이 제조하였다. 이후 마이크로니들 몰드의 팁 부분에 상기 제조된 하이드로젤 입자 50 mg을 마스터 구조체를 뿌리고, 플라스틱 스패츌러를 이용하여 0.5 mg의 입자를 마이크로니들 몰드 내부에 넣었다. 이때 넣은 입자의 크기는 직경 10 내지 50 마이크로미터이다. 마이크로니들 몰드에 PLGA(poly(lactic-co-glycplic acid))를 펠릿(pellet) 형태로 넣었고, 약 140℃로 용융하여 약 100 Pa의 진공을 걸어 입자의 나머지를 고분자 용융액으로 채우고 샘플을 상온에 방치하여 온도를 상온으로 낮추고 나서 몰드로부터 샘플을 제거하여 마이크로니들을 제조하였다.
제조된 마이크로니들의 확대 사진을 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타나는 바와 같이, 마이크로니들을 형성하는 PLGA 사이사이에 PNIPAAm 하이드로젤 입자가 함유되어 있는 것을 확인할 수 있다.
<실시예 2-2> PNIPAAm(Poly(N-isopropylacrylamide)) 하이드로젤 입자를 포함하는 CMC 마이크로니들의 제조
10 mg의 하이드로젤 입자를 몰드 표면 위에 고르게 펴고 원심분리기를 이용하여 몰드의 니들 구멍 내부로 입자를 넣었다. 이때 회전 속도는 4000 rpm이며 회전시간은 약 15분이었다. 표면에 남은 입자는 테이프를 이용하여 제거하였다. 이후, 30% (w/w) CMC 0.1g을 몰드에 넣고 먼저 4000 rpm, 4℃, 10분의 조건으로 원심분리하여 CMC가 골고루 마이크로니들 몰드 안에 들어가게 하였다. 이후, 다시 4000rpm, 25℃, 3시간의 조건으로 원심분리하여 CMC를 건조시켰다. 건조된 샘플을 몰드로부터 분리하여 마이크로니들 샘플을 얻었다.
<실시예 3> PNIPAAm 하이드로젤 입자를 포함하는 마이크로니들의 파괴 용이성 평가
상기 실시예 2-1에서 제조한 하이드로젤 입자를 포함하는 마이크로니들의 파괴 용이성을 다음과 같은 방법으로 평가하였다.
하이드로젤 입자가 포함된 PLGA(poly-lactic-co-glycolic acid) 마이크로니들을 제작 후 하이드로젤이 들어가지 않은 PLGA 마이크로니들과 물과 접촉후의 파괴 정도를 비교하였다. 우선 하이드로젤이 포함된 PLGA 마이크로니들의 수분접촉후 변화를 시간에 따라 관찰하였다. 각각의 샘플들을 32℃의 항온기에 넣고 물을 떨어뜨려 3초, 5분, 10분 및 150분의 접촉시간 후에 샘플의 잔류물을 면봉을 이용하여 흡수 후 빠르게 건조시키고 50배와 100배의 현미경으로 관찰을 하였다. 그 결과를 도 5 내지 7에 나타내었다. 도 5 및 6에 나타나는 바와 같이, 시간이 지냄에 따라 마이크로니들의 파괴가 급격히 진행되었으며 마이크로니들의 기계적 강도는 물과 접촉 후 수초 내에 하이드로젤의 팽윤에 의해 급격히 떨어졌다. 하이드로젤의 효과는 수분에 의해 수시간 내에는 영향을 받지 않는 생분해성 고분자로만 만들어진 마이크로니들과 비교했을 때 큰 차이를 보였다. 도 7에서 보듯이 하이드로젤 입자가 들어간 마이크로니들은 물과 접촉하자마자 급격한 부피변화를 일으켜 파괴가 진행되었지만 그렇지 않은 PLGA 니들은 기계적으로 그리고 외관상으로 변화가 없었다. 도 5 및 6에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 하이드로젤 입자를 포함하는 마이크로니들은 체내 투여 시 마이크로니들이 신속하게 파괴됨으로써 마이크로니들에 포함된 활성 물질이 체액 내로 신속하고 충분한 양으로 퍼질 것이다.
<실시예 4> PNIPAAm 하이드로젤 입자를 포함하는 마이크로니들의 기계적 강도 평가
하이드로젤의 첨가에 따른 마이크로니들의 기계적 강도의 변화를 보기 위하여 하이드로젤이 50% 첨가된 PLGA 마이크로니들과 CMC 마이크로니들을 돼지피부에 찌른 후 트리판 블루로 염색하여 피부에 성공적으로 구멍을 형성했는지 관찰하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8에서 보듯이 마이크로니들은 성공적으로 돼지피부에 구멍을 형성하였다. 따라서 하이드로젤입자의 첨가가 마이크로니들의 기계적 강도 손실을 최소화하고, 피부에서 빠르게 마이크로니들을 파괴시켜 활성 성분을 효율적으로 전달하고 있음을 알 수 있다.
<실시예 5> 약물을 함유하는 마이크로니들의 제조 및 평가
칼세인(Calcein, Sigma)을 수용성 약물 모델로 이용하였다. 하이드로젤 입자를 1 mM의 칼세인의 용액에 30분간 분산시켜 평형이 되도록 하였다. 그 후 입자를 200 nm 구멍 크기의 필터에 거르고, 에탄올 용액으로 표면에 남은 칼세인 용액을 제거하고, 건조하였다.
건조한 입자를 상기 실시예 2-1에서 언급한 방법으로 몰드에 채운 후 PLGA 용융 과정으로 마이크로니들을 제조하였다. 칼세인을 함유한 하이드로젤 입자를 포함한 마이크로니들을 돼지 피부(full thickness)에 찌르고 15분 후에 마이크로니들을 회수하여 니들의 변화를 관찰하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타나는 바와 같이, 약물 모델인 칼세인을 함유하는 하이드로젤 입자가 마이크로니들 안에 고르게 분산이 되어 있으며(왼쪽 사진), 15분 후에 하이드로젤 입자가 돼지 피부 내에서 팽창되어 마이크로니들의 일부가 피부에 남고 파괴된 마이크로니들의 일부만 회수되었다(오른쪽 사진).

Claims (6)

  1. 물과 접촉 시 팽윤되는 하이드로젤(hydrogel) 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  2. 제 1항에 있어서, 마이크로니들은 하이드로젤 입자 이외에 하이드로젤 입자 형성 물질과 팽윤성이 다른 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  3. 제 1항에 있어서, 마이크로니들은 하이드로젤 입자 이외에 하이드로젤 입자 형성 물질보다 팽윤성이 작은 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 상기 마이크로니들은 하이드로젤 입자 이외에 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀루로스, 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 하이드로젤 입자는 히얄루로닉 산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리(N-)이소프로필아크릴아마이드(PNIPAAm), 폴리아크릴아마이드(PAAm), 폴리메타아크릴산, 폴리말레인산, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리(N-)비닐피롤리돈(PVP), 폴리(MMA-co-HEMA)(Poly(methyl methacrylate-co-hydroxylethyl methacrylate)), 폴리(아크릴로나이트라일(acrylonitrile)-아릴설포네이트), P(GEMA(glucosyloxyethyl methacrylate)-설페이트), PEO-폴리에스터 유도체, PEO-PPO-PEO 삼원블럭공중합체, N-카르복시안하이드라이드 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 물질로 제조된 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 하이드로젤 입자는 폴리(N-)이소프로필아크릴아마이드(PNIPAAm)로 제조된 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
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