CN110664730A - 一种载药量大的含难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法 - Google Patents
一种载药量大的含难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种载药量大的含有难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法，避孕药在水中的溶解度小于50μg/mL。该方法将难溶性避孕药物和高分子材料分别或者同时加入一定浓度乙醇水溶液中，得到含药或空白基质溶液，药物是以溶解状态或者混悬状态均匀分散在高分子空白基质溶液中。然后将基质溶液加入模具中，依次通过抽真空干燥和自然干燥，脱模，得到载药量大的避孕缓释微针贴剂。本发明提高了含难溶性避孕药的缓释微针贴剂的载药量，避免了药物浪费，且制备工艺简单、适合批量化生产。此外针体进入皮肤后能够溶解，无残留，不仅环保而且安全。
Description
技术领域
本发明属于经皮药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种载药量大的含难溶性避孕药的的缓释微针贴剂及其制备方法。
背景技术
目前国内外常规的避孕药剂型主要有片剂、宫内节育器(IUD)、皮下埋植剂和阴道药环(IVR)等，其中片剂和IUD使用较多。但片剂在使用的过程会对胃肠道产生刺激性引发呕吐反应，需要反复多次给药，导致顺应性较低；IUD不仅需要专业医护人员取放，带环之后还会出现的腹痛和子宫内膜炎症感染等一些常见的妇科病。因此，提高女性避孕节育选择权和使用依从性，减少非意愿妊娠，降低人工流产率，提高妇女生殖健康服务水平依然任重而道远。开发节育新产品新技术，来满足不同人群、不同层次避孕用药的个性化需求。
透皮给药技术能有效避免肝脏的首过效应和对胃肠道的副作用，减少人体血药浓度出现峰谷的变化，相对于传统的给药方式有很多独特的优势。而微针作为一种新型的透皮给药形式，通过改变皮肤的通透性，在皮肤角质层上创造出微米级尺寸的通道，显著增加药物的经皮吸收，同时微针的穿刺深度仅在角质层，未触及到神经末梢，不产生痛觉。微针的给药方式主要分为贴针、包衣微针、溶解微针和空心微针四种，其中本发明涉及的是溶解微针。溶解微针是将药物溶解分散在可生物降解的高分材料中制备成微针，微针刺入皮肤后，随着高分子材料的溶解储存在皮下，达到缓慢释放的目的，是一种安全、便捷、自主的给药方式。
但是避孕药物在水中几乎不溶解，且微针给药的面积较小，相应的载药量也较常规的透皮贴片小的多，所以它面临的最大难题就是给药量如何达到临床用量要求。因此提高含有难溶性避孕药的缓释微针的载药量，则成为本研究迫切需要解决的难题。对于微针缓释贴剂，文献和专利报道有采用微球、微乳、脂质体、纳米粒、固体分散体、环糊精包合冻干、丝素蛋白等技术，提高难溶性药物的溶解度，然后将其载入微针中，但是这些处理方法使得制备工艺变得更加繁琐，成本高昂，不适合批量生产。中国专利CN106074360A采用有机溶剂提高微针的载药量，但是存在以下问题：1)制备过程使用有毒的有机溶剂，对操作者的健康造成威胁，且污染环境。此外含有甲醇、甲苯等毒性较大的有机溶剂的微针在皮内溶解后，有机溶剂残留在体内，使用安全性堪忧；2)要求高分子材料溶解于有机溶剂中，导致可选择的高分子材料范围较窄，限制其应用；3)微针在高于25℃的条件下进行干燥，如果不控制湿度范围，则微针贴片很容易开裂。中国专利CN106422045报道了控制药物晶体粒径，将药物分散在水溶性高分子材料中，提高了微针的载药量。但是该技术并不适合所有的难溶性药物，因此本研究采用一定浓度的乙醇水溶液为溶剂，最大限度的增加了避孕缓释微针贴剂的载药量，且基质溶液的制备流程有3种方法，具体实施过程可以根据药物的性质及临床用药量的要求选择最佳制备方法。
本发明的目的是解决难溶性避孕药物在微针贴剂中载药量较低的问题，提供一种工艺简便、成本低廉和载药量大的避孕缓释微针贴剂的制备方法。该方法可以最大限度的提高避孕缓释微针贴剂的载药量，使其达到临床用药剂量，以便更好地发挥其临床作用，服务众多女性。
发明内容
本发明的目的在于制备出一种载药量大的避孕缓释微针贴剂，通过将难溶性避孕药物均匀分散在高分子溶液中，制备为缓释微针贴剂，以达到长期缓慢释放的目的。
本发明中，在水中溶解度小于50μg/mL的药物为难溶性避孕药物，包括但不限于：孕二烯酮、炔雌醇、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、依托孕烯、黄体酮、屈罗酮、米非司酮和炔诺酮。
本发明中，
所述微针贴剂包括微针针体和基底两部分，微针针体部分和基底部分由相同或不同的高分子可溶性聚合物组成，基底部分含有或不含有药物。
载药量大的避孕缓释微针贴剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)三种微针基质溶液制备方法：①将高分子材料加入一定浓度的乙醇水溶液中，搅拌使其溶胀，然后将药物加入溶胀好的基质溶液中，搅拌使药物均匀分散在基质溶液中。②将药物加入一定浓度乙醇水溶液中，搅拌使其溶解，然后将高分子材料加入上述含药溶液中，搅拌使其溶胀，且使药物均匀分散在高分子溶液中。③将高分子和药物加入一定浓度的乙醇水溶液中，搅拌，得到药物均匀分散的高分子基质溶液。具体制备方法根据药物性质和临床用药量的要求进行选择。
2)将1)加入微针模具中，抽真空，使基质溶液充满微针模具微孔中。
3)分别进行抽真空干燥和自然干燥，脱模，密封保存。
4)对于基底不含药物的微针贴剂，则按照上述方法分别制备空白基质溶液和含药基质溶液，首先将含药基质溶液添加到模具中，抽真空使其充满模具微孔，干燥，然后再加入空白基质溶液在模具上，抽真空并干燥，脱模，即可以得到基底不含药的微针。
优选地，所述微针基质溶液选用的聚合物材料有聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮K30、透明质酸、硫酸软骨素、水溶性丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素的一种或多种。
优选地，微针基质溶液的溶剂为一定浓度的乙醇水溶液。
优选地，微针基质溶液的浓度为5-30wt％。
优选地，乙醇水溶液中乙醇的体积分数为5％-80％，具体实施方法根据药物性质和临床用药量确定。乙醇比例如果超过80％，微针贴剂容易裂开。
优选地，所述微针基质材料与药物的质量比在2∶1-100∶1，具体依据临床用药剂量和保证微针的穿刺皮肤的能力选择合适的质量比。
优选地，微针基质溶液中的药物是以溶解状态或者混悬状态存在其中。
优选地，采用抽真空的方式将所述基质溶液加入到模具微孔中，真空度达到0.05-0.1MPa，抽真空时间为10min-1h。
优选地，微针贴剂干燥的温度25℃，湿度为30％-50％。
优选地，所述透皮给药微针贴剂的微针长度为0.2mm-0.8mm；所述微针密度为400针/cm2，针体为圆柱形、圆锥形或者类圆柱形和类圆锥形。
本发明所述的是一种提高难溶性药物微针贴剂的载药量，使其达到微创给药的目的，提高患者的顺应性。因为本发明设计的是一种溶解微针贴剂，所以高分子基质材料是水溶性的，因此我们选择一定浓度的乙醇水溶液作为溶剂，实际操作中可以根据药物溶解度及临床用药剂量筛选合适浓度的溶解溶剂。而且微针基质溶液的制备方法有三种，具体实施可以根据药物的性质筛选合适的方法。此外，本发明工艺简便，安全性高，成本低廉，适合批量生产。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步的详细说明。
图1示出微针贴剂的主视图。
图2示出微针贴剂的侧视图。
图3示出经微针贴剂穿刺皮肤的台盼蓝染色图。
图4示出经微针贴剂穿刺皮肤的免疫荧光染色图。
图5示出微针贴剂的体外累积释药图
具体实施方式
为更清楚地说明本发明，接下来结合附图和具体实施例对本发明做进一步的说明。本领域的相关人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1：孕二烯酮避孕缓释微针贴剂的制备：
1)将PVPK90和孕二烯酮加入到30％乙醇水溶液中，静置溶胀，PVPK90的质量分数为20％；
2)待基质溶液溶胀结束后，磁力搅拌，形成均匀的高分子基质溶液；
3)将100μL基质溶液加入到微针模具中，抽真空，使基质溶液进入微针针孔中，将微针模具置于温度25℃，湿度30％条件下抽真空干燥20min，然后停止抽真空，继续自然干燥4h，脱模，从而制得孕二烯酮避孕缓释微针贴剂。
实施例2：炔雌醇避孕缓释微针贴剂的制备
1)将硫酸软骨素加入到60％乙醇水溶液中，静置溶胀，PVPK90的质量分数为15％；
2)待基质溶液溶胀结束后，加入炔雌醇，磁力搅拌，形成均匀的高分子基质溶液；
3)将120μL基质溶液加入到微针模具中，抽真空，使基质溶液进入微针针孔中，将微针模具置于温度25℃，湿度30％条件下抽真空干燥30min，然后停止抽真空，继续自然干燥6h，脱模，从而制得炔雌醇缓释微针贴剂。
实施例3：屈罗酮避孕缓释微针贴剂的制备：
1)将PVPK90和屈罗酮加入到30％乙醇水溶液中，静置溶胀，PVPK90的质量分数为20％；
2)待基质溶液溶胀结束后，磁力搅拌，形成均匀的高分子基质溶液；
3)将PVPK90加入到30％乙醇水溶液中，静置溶胀，PVPK90的质量分数为30％；
4)将100μL 1)基质溶液加入到微针模具中，抽真空，使基质溶液进入微针针孔中，将微针模具置于温度25℃，湿度30％条件下抽真空干燥30min。然后将100μL 3)基质溶液加入到微针模具中，抽真空，将微针模具置于温度25℃，湿度30％条件下抽真空干燥20min。停止抽真空，继续自然干燥4h，脱模，从而制得屈罗酮避孕缓释微针贴剂。
实施例4：微针穿刺皮肤的宏观和微观形态学观察
宏观形态学：将聚合物避孕缓释微针贴剂作用于离体皮肤上，用手按压30s，取出微针，立即用0.5％台盼蓝溶液染色，10min后用湿润的棉球吸去多余的台盼蓝，微针穿刺过的皮肤被染成蓝色，完整皮肤表面的蓝色则被洗去。离体皮肤穿刺效果如图3所示，结果表明微针具有穿刺皮肤角质层的能力.
微观形态学：将制备好的避孕缓释微针贴剂作用于新鲜猪皮上，用手指按压1min，取下微针，将微针作用后的皮肤标本即刻放入液氮罐罐口处速冻，用OCT包埋剂包埋，冰冻切片机切片(10um)，室温下干燥20min，HE染色，显微镜观察，如图3所示为穿刺皮肤的免疫荧光染色图，结果表明微针具有穿刺皮肤角质层的能力。
实施例5：微针的体外透皮释放试验
1)取于-20℃保存的约800μm厚的幼猪皮肤，经pH7.4的PBS缓冲介质浸泡30min；
2)将缓释微针制剂按压于皮肤上，持续30s；
3)将皮肤固定在体积为8ml的扩散池上，角质层向上，以20％PEG400介质为接收液，扩散池内置磁力搅拌子，转速约为300r/min，恒温水浴温度为32℃；
4)每天同一时间取样，将接收液全部取出后加入等量的新鲜介质继续进行释放试验，连续试验7d。取出的样品经0.45μm微孔滤膜滤过后进行HPLC测定，计算累积释药量，可见该微针贴剂具有良好的缓释效果。
Claims (13)
1.一种载药量大的含难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)难溶性避孕药物和高分子材料，混合或者单独加入到一定浓度的乙醇水溶液中，搅拌，溶胀，制备成均匀稳定的基质溶液；
2)移取一定体积的上述基质溶液加入到微针模具中；
3)抽真空干燥和自然干燥；
4)微针脱模，密封保存。
2.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂，其特征在于药物在水中的溶解度小于50μg/mL。
3.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂，其特征在于，选用的高分子聚合物材料分别为聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮K30、透明质酸、硫酸软骨素、水溶性丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素中的一种或多种混合使用。
4.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂，其特征在于，所述药物选自孕二烯酮、炔雌醇、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、依托孕烯、黄体酮、屈罗酮、米非司酮和炔诺酮避孕药。
5.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂，其特征在于，所述聚合物材料基质溶液的浓度为5-30wt％。
6.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂，其特征在于，所述微针基质材料与药物的质量比在2∶1-100∶1。
7.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂，其特征在于，所述微针基质溶液中药物是以溶解状态或者混悬状态均匀分散在高分子空白基质溶液中。
8.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂，其特征在于，所述透皮给药微针贴剂的微针长度为0.2mm-0.8mm；所述微针密度为400针/cm2，针体为圆柱形、圆锥形或者类圆柱形和类圆锥形。
9.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂为一定浓度的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇的体积分数为5％-80％。
10.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮K90的分子量为1000000-1500000Da，聚乙烯吡咯烷酮K30的分子量为45000-58000Da，透明质酸的分子量为10000-2000000Da，硫酸软骨素的分子量为50000-1000000Da，羟甲基纤维素钠的分子量为10000-2000000Da。
11.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂的制备方法，其特征在于：采用抽真空的方式将所述基质溶液加入到模具微孔中，真空度达到0.05-0.1MPa。
12.根据权利要求1所述的避孕缓释微针贴剂的制备方法，其特征在于：微针的干燥步骤分为两步，包括抽真空干燥和自然干燥。
13.根据权利要求1所述的缓释微针贴剂的制备方法，其特征在于：微针干燥的温度为25℃，湿度为30％-50％。
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