CN113332589A - 用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,由基底和在基底一侧上阵列分布的载药微针组成,载药微针由尖端部、中间部和底部组成,尖端部与中间部负载有药物;尖端部的基体材料是具有三维网络结构的可降解生物相容性高分子材料,中间部和底部的基体材料为水溶性生物相容高分子材料;该聚合物微针经口腔黏膜给药后,基底和载药微针的中间部先溶解而释放出中间部所负载的药物,载药微针的尖端部脱离中间部而保留在口腔黏膜中,随着尖端部基体材料的溶胀和降解而逐渐释放出尖端部所负载的药物。该聚合物微针可实现梯级次序释药,能更好地实现口腔黏膜疾病的药物的联合治疗。
Description
技术领域
本发明属于经黏膜给药系统领域,涉及具有梯级次序释药特性的用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针及其制备方法。
背景技术
微针(microneedles,MNs)是一种新型的药物递送系统,为打破组织屏障提供了一种无痛方案。微针是由微米级针体组成的微型阵列,针体高度一般介于25~2000μm,其给药机理是在组织表面制造微孔,打破生理屏障,解除亲水性药物和大分子药物的递送限制,将药物直接递送至组织内部。由于微针的尺寸微小,在使用过程中不会刺激到组织深处的神经,给药过程无痛、微创、安全,可提高患者的依从性,尤其适用于儿童和老人。同时,微针的使用方法简单,患者经过培训后便可以自主使用,无需医护人员的帮助。
口腔微针系统可打破口腔黏膜屏障并将药物直接递送至黏膜基底或下层,克服唾液流动的影响,从而实现高效率的局部药物递送。在口腔黏膜病的局部治疗中,糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCs)是最常用的药物。但是,临床上使用单一GCs治疗有时难以达到良好的疗效。例如,面对使用GCs治疗无效的口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)顽固型患者,临床上还需要采用其他药物与GCs进行联合治疗。例如,卡介菌多糖具有非特异性免疫调节功能,在病损部位注射曲安奈德1次/周、肌肉注射卡介菌多糖1次/2天的联合治疗效果比单纯在病损处予以曲安奈德注射的效果更好,联合治疗具有安全、高效、复发率低等优势。沙利度胺的药理作用包括镇静、抗炎、免疫调节等,临床局部使用地塞米松贴片联合口服沙利度胺治疗可在短期内减轻症状,降低复发趋势。使用GCs联合维生素和硒可更有效地管理OLP的溃疡性病变,因为维生素和硒能调节血清中的抗氧化剂水平,而抗氧化剂水平是影响OLP的潜在因素。临床表明,多重药物的联合治疗可提高治疗效果、降低不良反应及疾病复发机率,其中辅助药物的给药频率通常高于长效GCs,针对这一问题,开发具有梯级次序释放特性的聚合物微针用于口腔黏膜局部给药具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有用于口腔给药的聚合物微针存在的不足,提供一种用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针及其制备方法,以实现梯级次序释药,以更好地实现口腔黏膜疾病的药物的联合治疗。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,该聚合物微针由基底和在基底一侧上阵列分布的载药微针组成,载药微针呈棱锥状,由尖端部、中间部和底部组成,尖端部与中间部负载有药物;尖端部、中间部以及底部的基体材料不同,底部与基底的基体材料相同,尖端部的基体材料是具有三维网络结构的可降解生物相容性高分子材料,中间部和底部的基体材料为水溶性生物相容高分子材料;尖端部与中间部负载的药物均为亲水性药物,中间部负载有药物B,尖端部负载有药物B和药物A;
该聚合物微针经口腔黏膜给药后,基底和载药微针的中间部先溶解而释放出中间部所负载的药物,载药微针的尖端部脱离中间部而保留在口腔黏膜中,随着尖端部基体材料的溶胀和降解而逐渐释放出尖端部所负载的药物。
上述装载双重药物的聚合物微针具有梯级次序释药特性,尖端部在口腔黏膜中会发生缓慢的溶胀而缓慢释放其中负载的药物,为药物缓释部分;中间部因基体材料溶解而快速释放其中负载的药物,为药物速释部分。
上述装载双重药物的聚合物微针的技术方案中,载药微针的中间部溶于水但不溶于有机溶剂,载药微针的底部能同时溶于水和有机溶剂,载药微针的尖端部不溶于水。为了增加上述装载双重药物的聚合物微针的安全性及其制备过程的环保性,所述的有机溶剂最好是无毒性的有机溶剂,因此所述有机溶剂优选为醇类,进一步地,所述有机溶剂为乙醇。
进一步地,上述装载双重药物的聚合物微针的技术方案中,载药微针中间部的基体材料可以为葡聚糖、透明质酸等多糖,也可以是聚乙烯醇、羧甲基纤维素等;载药微针底部的基体材料为聚乙烯吡咯烷酮。
在实际应用中,可通过调整中间部基体材料的分子量来调节中间部所负载的药物的释放速率,通常中间部基体材料的分子量越低,给药速度越快。透明质酸是一种天然多糖,具有良好的水溶性和生物相容性,是作为中间部的理想材料之一,通常根据给药速度需求的不同,可选不同分子量的透明质酸作为中间部基体材料,通常可采用择分子量不超过10kDa的透明质酸。聚乙烯吡咯烷酮的生物相容性好,其分子内的环状结构可增加聚合物微针的机械性能,通常可选用聚乙烯吡咯烷酮K30作为载药微针底部和基底的基体材料,该规格的聚乙烯吡咯烷酮制备的聚合物微针具有完整形貌、高机械性能和快速水溶性的特点。
上述装载双重药物的聚合物微针的技术方案中,为了避免聚合物微针的制备过程对药物的活性造成不利影响,载药微针尖端部的基体材料优选采用光引发聚合的具有三维网络结构的可降解生物相容性高分子材料。尖端部材料的降解性能可通过调整尖端部的基体材料的交联度进行调节。进一步地,载药微针的尖端部的基体材料为交联甲基丙烯酰化透明质酸、交联甲基丙烯酰化明胶等。
甲基丙烯酰化透明质酸以及甲基丙烯酰化明胶,具有生物相容性,经紫外光照可以交联形成水凝胶网状结构,装载在交联甲基丙烯酰化透明质酸或交联甲基丙烯酰化明胶网络结构中的药物会随着交联甲基丙烯酰化透明质酸或交联甲基丙烯酰化明胶水凝胶的溶胀而缓慢释放。交联甲基丙烯酰化透明质酸和交联甲基丙烯酰化明胶都是制备载药微针尖端部的理想材料。
上述装载双重药物的聚合物微针的技术方案中,之所以聚合物微针的载药微针设计为由尖端部、中间部和底部组成,尖端部、中间部与底部的基体材料各不相同,以及将载药微针阵列分布于基底一侧的结构,一方面是为了将药物集中负载于尖端部和中间部,而不是分散在整个聚合物微针中,克服由于黏膜弹性而导致载药微针无法完全刺入黏膜组织而造成药物浪费的问题,提高药物利用度,实现高效、精准的药物递送;另一方面是为了利用中间部与尖端部的溶解性的差异实现梯级次序释药;再一方面,基底起到力学支撑作用,能增加载药微针的机械强度。
上述装载双重药物的聚合物微针的技术方案中,载药微针的尖端部与中间部的相对高度,可根据实际应用时对药物A与药物B的相对剂量要求进行确定和调整;载药微针的尖端部与中间部的总高度与底部的高度的比例关系,可根据实际应用时微针刺入口腔黏膜的深度进行确定和调整,基底的厚度只要满足能为载药微针提供力学支撑即可。
上述装载双重药物的聚合物微针的技术方案中,之所以要在载药微针中负载亲水性的药物,是为了避免在制备过程中尖端部或/中间部中的药物进入基底中,造成药物浪费和降低药物利用度。优选地,药物A和药物B为不同的亲水性口腔黏膜病治疗药物。例如,药物A包括卡介菌多糖、维生素等,药物B包括醋酸曲安奈德、醋酸地塞米松等。载药微针的载药量可参照实际应用中腔黏膜病治疗药物的剂量进行确定。
上述装载双重药物的聚合物微针的技术方案中,载药微针的形状和载药阵列分布的密度等可根据实际应用需求通过调整模具的尺寸来调整,例如,相邻载药微针的针尖与针尖之间的距离可为400~600μm。载药微针的形状通常只要满足呈棱锥状,比如圆锥和正棱锥状,为了增加载药微针的机械强度,载药微针优选呈正四棱锥状。载药微针的高度应确保载药微针在插入口腔黏膜后不触碰到神经,考虑到口腔黏膜具有弹性,载药微针无法完全进入到口腔黏膜内,因此,载药微针高度优选为400~800μm。对于载药微针呈正四棱锥状的情况,为了确保载药微针具有较好的力学强度,载药微针的底面边长与微针高度之比最好为1:(2~3)。
本发明还提供了上述装载双重药物的聚合物微针的制备方法,包括以下步骤:
(1)配制溶液
将尖端部单体、药物A与光引发剂溶于水中,静置脱除气泡,得到溶液A;溶液A中,尖端部单体的浓度为50~300mg/mL,光引发剂的浓度为0.001~0.003mg/mL;
将中间部基体材料与药物B溶于水中,静置脱除气泡,得到溶液B;溶液B中,中间部基体材料的浓度为100~300mg/mL;
将基底基体材料溶于有机溶剂中,静置脱除气泡,得到溶液C;溶液C中,基底基体材料的浓度为100~600mg/mL;
(2)制备装载双重药物的聚合物微针
采用模具制备装载双重药物的聚合物微针,该模具包括阵列分布的微针空腔和与微针空腔的开口端连通的基底空腔;
向模具中加入溶液A,在1~4℃充分离心,使溶液A填满微针空腔,回收未进入微针空腔的溶液A,干燥除去模具内的溶液A中的部分水分,然后施加紫外光照引发尖端部单体聚合形成尖端部;
向模具中加入溶液B,在1~4℃充分离心,使溶液B填满微针空腔,回收未进入微针空腔的溶液B,干燥除去水分,然后向模具中加入溶液C,在1~4℃充分离心使基溶液C填满模具,干燥除去有机溶剂,脱模,得到装载双重药物的聚合物微针。
上述装载双重药物的聚合物微针的制备方法中,步骤(2)在进行干燥操作时,干燥温度均不超过30℃。
上述装载双重药物的聚合物微针的制备方法的步骤(1)中,溶解基底基体材料的有机溶剂无法溶解中间部基体材料。
上述装载双重药物的聚合物微针的制备方法中,步骤(1)的溶液A和溶液B中的药物A和药物B的浓度根据实际应用时对药物A和药物B的剂量要求进行确定。
上述装载双重药物的聚合物微针的制备方法中,所述光引发剂可为苯基2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)或2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮(Irgacure2959)。
与现有技术相比,本发明的技术方案产生了以下有益的技术效果:
1.本发明提供了用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,该聚合物微针由基底和在基底一侧上阵列分布的载药微针组成,载药微针由尖端部、中间部和底部组成,尖端部与中间部负载有药物;尖端部、中间部以及底部的基体材料不同,底部与基底的基体材料相同,尖端部的基体材料是具有三维网络结构的可降解生物相容性高分子材料,中间部和底部的基体材料为水溶性生物相容高分子材料;该聚合物微针经口腔黏膜给药后,基底和载药微针的中间部先溶解而释放出中间部所负载的药物,载药微针的尖端部脱离中间部而保留在口腔黏膜中,随着尖端部基体材料的溶胀和降解而逐渐释放出尖端部所负载的药物。本发明的聚合物微针具有梯级次序释药特性,可解决现有口腔粘膜局部给药的微针无法联合阶梯释药的不足,可实现口腔黏膜病的多重药物的联合治疗,起到提高治疗效果、降低不良反应及疾病复发机率的效果。
2.本发明提供的用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,仅在载药微针的尖端部和中间部载药,载药微针的底部及基地均不载药,可克服由于黏膜弹性而导致载药微针无法完全刺入黏膜组织而造成药物浪费的问题,提高药物利用度,实现药物的高效、精准递送。
3.本发明提供的用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,不但具有阶梯释放药物的特性,而且具有良好的机械性能,其机械强度主要由基底部分提供,药物的装载基本不会对其机械强度造成影响。体外穿刺实验表明,本发明提供的聚合物微针可穿透离体兔子口腔黏膜上皮,具有将药物递送到黏膜基底层细胞和附近的结缔组织的应用潜力。
4.本发明所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针的使用方式简单方便,当聚合物微针刺入口腔黏膜后,载药微针的中间部先分发生溶解而快速释放药物,同时,中间部的溶解使得尖端部与聚合物微针的基底发生分离而保留在口腔黏膜内,随着尖端部三维网络结构的溶胀和降解而在口腔黏膜内继续缓慢释放药物,尖端部基体材料可在口腔黏膜内降解而无残留,具有作为药物递送的安全载体的潜力,具有良好的临床应用前景。
5.本发明提供的聚合物微可装载两种或者多种不同的亲水性药物,本发明通过实验测试了聚合物微针的载药量和释放曲线,结果表明,同一批次制备的聚合物微针的载药量较为稳定,同时体外药物释放曲线显示了聚合物微针的梯级次序释放特性。
6.本发明还提供了上述装载双重药物的聚合物微针的制备方法,该方法的操作简单,条件温和,无需高温,有利于保护所负载的药物的活性,同时,载药量和负载的药物的种类可根据实际应用需求灵活调整。
附图说明
图1是本发明所述装载双重药物的聚合物微针制备过程示意图,其中,(a)图为向模具中加入溶液A,(b)图为离心,(c)图为干燥并紫外光照进行交联反应,(d)图为向模具中加入溶液B,(e)图为离心并干燥,(f)图为向模具中加入溶液C,(g)图为离心并干燥,(h)图为脱模得到装载双重药物的聚合物微针。
图2是实施例1制备的载药聚合物微针的形貌与药物分布情况,其中,(a)(b)图为光学显微镜图,(c)图为SRB荧光场CLSM图,(d)图为FITC荧光场CLSM图,(e)图为叠加荧光场CLSM图。
图3是对比例1制备的载药聚合物微针的形貌与药物分布情况,其中,(a)(b)图为光学显微镜图,(c)图为ROT300荧光场CLSM图,(d)图为CUR荧光场CLSM图,(e)图为叠加荧光场CLSM图。
图4是对比例2制备的载药聚合物微针的形貌与药物分布情况,其中,(a)(b)图为光学显微镜图,(c)图为SRB荧光场CLSM图,(d)图为CUR荧光场CLSM图,(e)图为叠加荧光场CLSM图。
图5是对比例3制备的载药聚合物微针的形貌与药物分布情况,其中,(a)(b)图为光学显微镜图,(c)图为ROT300荧光场CLSM图,(d)图为FITC荧光场CLSM图,(e)图为叠加荧光场CLSM图。
图6是实施例1制备的载药聚合物微针的扫描电镜图像。
图7是实施例3制备的载药聚合物微针的载药量测定结果,其中(a)(b)两图分别为SRB和MB的含量测定结果。
图8是实施例1制备的载药聚合物微针、对比例4~7制备的空白微针的机械性能测试结果。
图9是实施例1制备的载药聚合物微针在机械压缩过程的形变情况的SEM图。
图10是实施例3制备的载药聚合物微针的体外穿刺组织切片图,其中(a)(b)两图分别是刺入前和刺入后的组织切片图。
图11是实施例1制备的载药聚合物微针的溶解的行为。
图12是实施例3制备的载药聚合物微针的体外释药行为。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明提供的用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针及其制备方法作进一步说明。有必要指出,以下实施例只用于对本发明作进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,所属领域技术人员根据上述发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整进行具体实施,仍属于本发明的保护范围。
下述各实施例和对比例中:
采用的模具包括阵列分布的微针空腔和与微针空腔的开口端连通的基底空腔,所述微针空腔呈正四棱锥状,基底空腔是底面呈正方形的长方形空腔,基底空腔的底面尺寸为0.5cm×0.5cm,该模具中阵列分布(10×10矩阵)有100个微针空腔,该模具的材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)。离心操作采用的设备为平板离心机。
采用的透明质酸(HA)的分子量MW<10kDa,甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)的分子量MW约为150kDa,聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为聚乙烯吡咯烷酮K30,平均分子量约为55000Da。
实施例1
本实施例中,以水溶性荧光染料磺酰罗丹明B(SRB)和水溶性荧光染料异硫氰酸荧光素(FITC)作为亲水性药物模型,制备用于口腔黏膜给药的装载两种亲水性药物的聚合物微针,制备过程如图1所示,步骤如下:
(1)配制溶液
将甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)、SRB与光引发剂苯基2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)溶于去离子水中,静置脱除气泡,得到溶液A;溶液A中,HAMA的浓度为100mg/mL,SRB的浓度为1mg/mL,LAP的浓度0.0025mg/mL。
将HA与FITC溶于去离子水中,静置脱除气泡,得到溶液B;溶液B中,HA的浓度为300mg/mL、FITC的浓度为1mg/mL。
将PVP溶于无水乙醇中,静置脱除气泡,得到溶液C;溶液C中,PVP的浓度为300mg/mL。
(2)制备聚合物微针
向模具中加入溶液A液,在4℃以4000rpm的转速离心5min,将模具旋转180°,继续离心5min,使溶液A均匀填满微针空腔,保留微针空腔内的溶液A并回收未进入微针空腔的溶液A,将模具放入30℃的鼓风干燥箱中干燥1h以溶液A中的部分水分,然后将模具置于UV-LED点光源下照射20min,引发HAMA聚合形成凝胶状(含水)的尖端部;
向模具中加入溶液B,在4℃以4000rpm的转速离心5min,将模具旋转180°,继续离心5min,使溶液B均匀填满微针空腔,回收未进入微针空腔的溶液B,将模具放入30℃的鼓风干燥箱中干燥1h去除水分(去除尖端部和溶液B中的水分),在尖端部的基础上形成中间部;
向模具中加入溶液C,在4℃以4000rpm的转速离心10min,使溶液C填满模具,将模具取出,置于通风处,在室温干燥12h以除去无水乙醇,小心将所得产物从模具上剥离,得到装载两种亲水性药物的聚合物微针,置于干燥器中在室温避光保存。
利用体视显微镜和激光扫描共聚焦显微镜(CLSM)观察本实施例制备的聚合物微针的形态结构和药物分布。将聚合物微针置于样品台上,使用体视显微镜观察整体形貌。用手术刀小心切取一列聚合物微针,观察其侧面结构。使用CLSM分析聚合物微针中的药物分布情况,操作过程中注意避光。结果如图2所示,由图2的(a)(b)两图可知,基底上具有一系列阵列排布的四棱锥结构的载药微针,其中红色代表SRB,黄色代表FITC,从图中可以看出SRB与FITC分别装载在载药微针的两个部分,而PVP基底是无色的,说明药物模型分布在载药微针的HAMA和HA部分,未向PVP基底分部分扩散。CLSM成像进一步证实了载药微针中的药物分布情况,由图2的(c)(d)(e)图可知,SRB分布在尖端部,FITC主要分布在中间部。其中,SRB仅分布在HAMA中,FITC主要分布在HA中同时少量扩散至HAMA中,PVP基底中则没有药物分布。FITC向HAMA发生扩散的原因是在向模具中加入溶液B时,部分FITC会随着溶液B渗透至HAMA凝胶网络,。以上实验结果说明本发明的聚合物微针可装载两种不同的亲水性药物,并且将药物聚集于载药微针而不向基底扩散。
对比例1
本对比例中,以荧光染料苝红(ROT300)和荧光染料姜黄素(CUR)作为亲脂性药物模型,制备用于口腔黏膜给药的装载两种亲脂性药物的聚合物微针,制备方法与实施例1基本相同,不同之处仅在于将溶液A中的SRB替换为ROT300,将溶液B中的FITC替换为CUR。
按照实施例1中的表征方法观察本对比例制备的载药聚合物微针的形貌与药物分布情况,结果如图3所示。由图3的(a)(b)两图可知,红色的ROT300和黄色的CUR分别装载在载药微针的两个部分,PVP基底呈淡粉黄色。由图3的(c)(d)(e)图可知,ROT300分布在尖端部,CUR主要分布在中间部。载药聚合物微针可以将两种不同的脂溶性药物模型ROT300和CUR分别装载,但是两种脂溶性药物模型都向基底发生了扩散,这是因为ROT300和CUR易溶于乙醇,在制备过程中,ROT300和CUR会扩散至PVP的乙醇溶液中而进入基底。而在实际应用中,载药聚合物微针的基底是无法刺入口腔黏膜的,在口腔内会逐渐溶解,因而这种现象会造成药物浪费,降低药物的利用度。
对比例2
本对比例中,以SRB作为亲水性药物模型、CUR作为亲脂性药物模型,制备用于口腔黏膜给药的装载亲水性和亲脂性药物的聚合物微针,制备方法与实施例1基本相同,不同之处仅在于将溶液B中的FITC替换为CUR。
按照实施例1中的表征方法观察本对比例制备的载药聚合物微针的形貌与药物分布情况,结果如图4所示。由图4可知,SRB聚集在尖端部,而CUR主要分布在中间部,部分CUR扩散至了PVP基底中,这是由于CUR在乙醇中的溶解度远高于其在水中的溶解度造成的被动扩散。
对比例3
本对比例中,以ROT300作为脂溶性药物模型、以SRB作为水溶性药物模型,制备用于口腔黏膜给药的装载亲脂性、亲水性药物的聚合物微针,制备方法与实施例1基本相同,不同之处仅在于将溶液A中的SRB替换为ROT300、将溶液B中的FITC替换为SRB。
按照实施例1中的表征方法观察本对比例制备的载药聚合物微针的形貌与药物分布情况,结果如图5所示。由图5可知,ROT300分布在尖端部,SRB分布在中间部,尖端部中的ROT300向PVP基底中发生了扩散,这是由于ROT300在乙醇中的溶解度远高于其在水中的溶解度造成的被动扩散。
实施例2
本实施例中,通过扫描电镜对实施例1制备的载药聚合物微针进行表征并测量其尺寸。
将载药聚合物微针粘贴在样品台上,喷金60s后进行氮气吹扫,使用扫描电镜观察其微观形貌并测量微针尺寸,结果如图6所示。图6的(a)(c)两图展示了实施例1制备的载药聚合物微针由一系列实心四棱锥形载药微针阵列排布在基底上形成(100根,10×10矩阵),载药微针的结构均一完整,针形尖锐。从图6的(b)(d)两图可以看出,载药微针的高度约为480μm载药微针的底部的长度约为200μm,在同一排或同一列中,相邻的载药微针的针尖到针尖的距离约为480μm。
实施例3
本实施例中,以SRB和水溶性染料亚甲基蓝(MB)作为亲水性药物模型,制备用于口腔黏膜给药的装载两种亲水性药物的聚合物微针,制备方法与实施例基本相同,不同之处仅在于,溶液A中SRB的浓度为15mg/mL,溶液B中MB的浓度为15mg/mL。
实施例4
本实施例中,采用紫外可见吸收光谱法测定实施例3制备的载药聚合物微针中两种亲水性药物模型的含量。SRB的最大吸收波长λ1=565nm,MB的最大吸收波长λ2=665nm,但是MB的吸收峰在λ1处与RBS的吸收峰发生重叠。SRB与MB之间没有相互作用,MB直接通过在λ2处的吸光度测定含量,随后根据朗伯-比尔定律及吸光度的加和性测定双组分混合物中SRB的实际含量。需测定SRB在λ1处、MB在λ1和λ2处的浓度-吸光度标准曲线。
(1)标准曲线测定
使用精密天平称取SRB溶解在人工唾液中,配制浓度为0.1μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、和15μg/mL的标准液,使用紫外分光光度计测定溶液在λ1=565nm的吸光度,得到SRB在λ1处的标准曲线。使用精密天平称取MB溶解在人工唾液中,配制浓度为0.1μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、5μg/mL和10μg/mL的标准液,使用紫外分光光度计测定溶液在λ1=565nm和λ2=665nm的吸光度,分别得到MB在λ1和λ2处的标准曲线。
(2)载药量测定
取三组(每组3个,共9个)实施例3制备的载药聚合物微针,分别浸入1mL人工唾液中充分溶解。使用紫外分光光度计测定溶液吸光度曲线,并记录混合液在λ1=565nm和λ2=665nm的吸光度,根据标准曲线和公式计算聚合物微针中SRB和MB的载药量。
(3)载药量
图7的(a)图显示SRB装载量约为8μg,相对标准偏差RSD=7.1%;图7的(b)图显示MB装载量约为3.1μg,RSD=9.2%。载药聚合物微针的载药量存在偏差的主要原因是在制备过程中,在回收多余溶液的步骤存在人工误差。该实验表明,虽然载药聚合物微针的载药量存在一定的波动,但整体具有稳定性,通过减少制备过程中的人工误差,可以减小载药量偏差。
对比例4
本对比例中,制备空白HAMA微针,步骤如下:
(1)配制HAMA溶液
将HAMA(MW 150kDa)和LAP溶解在去离子水中,静置脱除气泡,即得空白针尖溶液,空白针尖溶液中,HAMA的浓度为100mg/mL,LAP浓度0.0025mg/mL。
(2)制备空白HAMA微针
将HAMA溶液加入模具中,使用平板离心机,在4℃下4000rpm离心10min,使溶液充满模具的微针空腔。离心结束后,将模具置于鼓风干燥箱在30℃干燥1h,然后将模具置于UV-LED点光源下照射20min,引发HAMA聚合,再置于鼓风干燥箱中在30℃干燥11h以去除水分,得到空白HAMA微针。
对比例5
本对比例中,制备空白HA微针,步骤如下:
(1)配制HA溶液
将HA溶解在去离子水中,静置脱除气泡,即得浓度为300mg/mL的HA溶液。
(2)制备空白HA微针
将HA溶液加入模具中,使用平板离心机,在4℃下4000rpm离心10min,使HA溶液充满模具的微针空腔。离心结束后,将模具置于鼓风干燥箱30℃下干燥12h以脱除水分,得到空白HA微针。
对比例6
本对比例中,制备空白PVP微针,步骤如下:
(1)配制PVP溶液
将PVP溶于无水乙醇中,静置脱除气泡,得到浓度为300mg/mL的PVP溶液。
(2)制备空白PVP微针
将PVP溶液加入模具中,使用平板离心机,在4℃下4000rpm离心10min,使PVP溶液充满模具的微针空腔。离心结束后,将模具置于鼓风干燥箱30℃下干燥12h以脱除无水乙醇,得到空白PVP微针。
对比例7
本对比例中,制备空白聚合物微针,制备方法与实施例1基本相同,不同之处仅在于溶液A和溶液B中不加模型药物SRB和FITC。
实施例5
本实施例中,对实施例1制备的载药聚合物微针、对比例4~7制备的空白微针的机械性能进行表征,步骤如下:
通过万能拉力试验机测定实施例1制备的载药聚合物微针、对比例4~7制备的空白微针的机械强度。将实施例1制备的载药聚合物微针、对比例4~7制备的空白微针(10×10)水平置于不锈钢平台上,保持微针的针尖垂直向上。使用100N的压力传感器以恒定速度(10μm/s)垂直向下移动,向微针连续施加压力,达到预设载荷(80N)后停止施压。持续记录微针压缩过程中的压缩位移和微针承受压力的变化。结果如图8所示,由图8可知,这5种微针的曲线都是上升且连续的,说明它们均发生了连续变形而没有断裂。当压缩位移达到0.3mm时,对比例4、5制备的空白微针承受的压力分别为0.01N和0.02N,小于刺穿所需的力学强度;对比例6、7制备的空白微针承受的压力为0.34N和0.39N,机械强度类似,高于对比例4、5制备的空白微针的机械强度,这是因为对比例6、7制备的空白微针的机械强度主要由PVP基底提供。当实施例1制备的载药聚合物微针的压缩位移为0.3mm时,载药聚合物微针承受压力为0.35N,与对比例7相差较小,压缩过程中不会发生断裂,说明载药基本不会对聚合物微针的机械强度造成影响。
实施例6
本实施例中,对实施例1制备的载药聚合物微针在压缩过程针尖形变情况进行表征,步骤如下:
将万能拉力试验机的预设载荷分别设定为10N、20N和30N,以恒定速度(10μm/s)垂直向下移动并压缩载药聚合物微针;将在不同载荷下压缩后的载药聚合物微针依次固定在样品台,喷金60s后进行氮气吹扫,使用扫描电镜观察载药聚合物微针的针尖形貌,结果如图9所示,由图9可知,载药聚合物微针的针尖在压缩过程中没有断裂。
实施例7
本实施例中,对实施例3制备的载药聚合物微针刺入口腔黏膜的能力进行研究。
取出冷冻离体兔口腔黏膜,浸入生理盐水中恢复至室温,使用纱布轻轻擦除黏膜表面水分。使用50N的力将实施例3制备的载药聚合物微针垂直刺入兔口腔黏膜,保持1min;将处理后的黏膜组织在4%多聚甲醛中浸泡1h,使用冷冻切片机将样品制为厚度30μm的切片,在光学显微镜下观察组织截面并测量刺入深度,结果如图10所示。图10证实了载药聚合物微针在黏膜部位的穿透深度约为190μm,而载药聚合物微针的高度约为480μm,口腔黏膜的弹性和刺入过程微针的变形导致刺入高度小于微针的高度。该实验结果表明,实施例3制备的载药聚合物微针具有穿透口腔黏膜的能力,可以打破黏膜上皮层的生理屏障,将药物直接递送至黏膜组织。
实施例8
本实施例中,对实施例1制备的载药聚合物微针的溶解的行为进行研究。
将实施例1制备的载药聚合物微针压入离体兔口腔黏膜,保持不同的时间后取出,时间间隔设定为5s、10s、20s和30s。使用立体显微镜观察测量剩余的载药微针的针尖的高度,结果如图11所示。在载药聚合物微针刺入黏膜5s和10s后,载药微针的针尖变钝,针尖高度依次降低到总高度的75%和63%,HAMA外层溶胀变形,附着于微针尖端(虚线框内);20s和30s后,载药微针的高度继续降到38%和27%,HAMA部分完全消失,推测HAMA部分因HA、PVP部分的快速溶解而保留在了黏膜组织内。黏膜表面水分也有助于HA和PVP的溶解,并加速HAMA部分与HA及PVP部分的分离。该实验结果表明,在载药聚合物微针使用时,在压入口腔黏膜后应保持至少30s的按压时间。
实施例9
本实施例中,对实施例3制备的载药聚合物微针的释药行为进行研究。
使用透皮扩散池模拟口腔黏膜水环境进行体外药物释放实验,使用含水量80%的明胶水凝胶膜来模拟上层组织屏障。将实施例3制备的载药聚合物微针插入明胶水凝胶膜中并保持1min,随后把载药聚合物微针处理的明胶膜安装于5mL扩散池中,向受体池加入5mL、供给池加入1mL人工唾液。将透皮扩散池放置在37℃水浴,以400rpm/min的速度搅拌。在设定的时间间隔收集1mL受体池溶液并补加等体积的人工唾液。取样完成后,使用UV光度计测定药物模型的含量并绘制药物释放曲线。体外药物释放曲线如图图12所示,MB在30min内的释放总量超过50%,此时,SRB的释放量约为20%;释放2h时,大于85%的MB释放到人工唾液中,而SRB的释放量小于40%;释放4h后SRB的释放量达到含药总量的50%,24h后SRB完全释放。SRB的缓慢释放行为是因为SRB是随着HAMA交联网络的溶胀而逐渐扩散,同时,HAMA交联网络是可降解的,在口腔黏膜内会逐步降解,HAMA交联网络的降解也会引发其中负载的SRB缓慢释放。MB快速释放行为是因为MB随着HA的溶解而快速释放。体外释药实验结果表明,装载在载药聚合物微针不同位置的两种亲水性药物具有具有梯级次序释放的特性。
实施例10
本实施例中,制备装载双重药物的聚合物微针,制备方法与实施例1基本相同,不同之处在于溶液A和溶液B中分别添加药物卡介菌多糖和糖皮质激素醋酸曲安奈德,溶液C中的PVP的浓度不同,具体如下:
将HAMA、卡介菌多糖与光引发剂LAP溶于去离子水中,静置脱除气泡,得到溶液A;溶液A中,HAMA的浓度为300mg/mL,卡介菌多糖的浓度为10mg/mL,LAP的浓度0.003mg/mL。
将HA与醋酸曲安奈德溶于去离子水中,静置脱除气泡,得到溶液B;溶液B中,HA的浓度为200mg/mL、醋酸曲安奈德的浓度为10mg/mL。
将PVP溶于无水乙醇中,静置脱除气泡,得到溶液C;溶液C中,PVP的浓度为600mg/mL。
实施例11
本实施例中,制备装载双重药物的聚合物微针,制备方法与实施例1基本相同,不同之处在于溶液A和溶液B中分别添加药物维生素和糖皮质激素醋酸地塞米松,溶液C中PVP的浓度不同,具体如下:
将甲基丙烯酰化明胶、维生素与光引发剂Irgacure2959溶于去离子水中,静置脱除气泡,得到溶液A;溶液A中,甲基丙烯酰化明胶的浓度为50mg/mL,维生素的浓度为15mg/mL,Irgacure2959浓度0.001mg/mL。
将HA与醋酸地塞米松溶于去离子水中,静置脱除气泡,得到溶液B;溶液B中,HA的浓度为100mg/mL、醋酸地塞米松浓度为20mg/mL。
将PVP溶于无水乙醇中,静置脱除气泡,得到溶液C;溶液C中,PVP的浓度为100mg/mL。
Claims (10)
1.用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,其特征在于,该聚合物微针由基底和在基底一侧上阵列分布的载药微针组成,载药微针呈棱锥状,由尖端部、中间部和底部组成,尖端部与中间部负载有药物;尖端部、中间部以及底部的基体材料不同,底部与基底的基体材料相同,尖端部的基体材料是具有三维网络结构的可降解生物相容性高分子材料,中间部和底部的基体材料为水溶性生物相容高分子材料;尖端部与中间部负载的药物均为亲水性药物,中间部负载有药物B,尖端部负载有药物B和药物A;
该聚合物微针经口腔黏膜给药后,基底和载药微针的中间部先溶解而释放出中间部所负载的药物,载药微针的尖端部脱离中间部而保留在口腔黏膜中,随着尖端部基体材料的溶胀和降解而逐渐释放出尖端部所负载的药物。
2.根据权利要求1所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,其特征在于,载药微针的中间部溶于水但不溶于有机溶剂,载药微针的底部能同时溶于水和有机溶剂,载药微针的尖端部不溶于水。
3.根据权利要求2所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,其特征在于,载药微针中间部的基体材料为葡聚糖、透明质酸、聚乙烯醇、羧甲基纤维素,载药微针底部的基体材料为聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,其特征在于,载药微针尖端部的基体材料为光引发聚合的具有三维网络结构的可降解生物相容性高分子材料。
5.根据权利要求4所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,其特征在于,载药微针的尖端部的基体材料为交联甲基丙烯酰化透明质酸或交联甲基丙烯酰化明胶。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,其特征在于,药物A和药物B为不同的亲水性口腔黏膜病治疗药物。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,其特征在于,载药微针呈正四棱锥状。
8.根据权利要求7所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针,其特征在于,载药微针的高度为400~800μm,载药微针的底面边长与微针高度之比为1:(2~3)。
9.权利要求1至8中任一权利要求所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)配制溶液
将尖端部单体、药物A与光引发剂溶于水中,静置脱除气泡,得到溶液A;溶液A中,尖端部单体的浓度为50~300mg/mL,光引发剂的浓度为0.001~0.003mg/mL;
将中间部基体材料与药物B溶于水中,静置脱除气泡,得到溶液B;溶液B中,中间部基体材料的浓度为100~300mg/mL;
将基底基体材料溶于有机溶剂中,静置脱除气泡,得到溶液C;溶液C中,基底基体材料的浓度为100~600mg/mL;
(2)制备装载双重药物的聚合物微针
采用模具制备装载双重药物的聚合物微针,该模具包括阵列分布的微针空腔和与微针空腔的开口端连通的基底空腔;
向模具中加入溶液A,在1~4℃充分离心,使溶液A填满微针空腔,回收未进入微针空腔的溶液A,干燥除去模具内的溶液A中的部分水分,然后施加紫外光照引发尖端部单体聚合形成尖端部;
向模具中加入溶液B,在1~4℃充分离心,使溶液B填满微针空腔,回收未进入微针空腔的溶液B,干燥除去水分,然后向模具中加入溶液C,在1~4℃充分离心使基溶液C填满模具,干燥除去有机溶剂,脱模,得到装载双重药物的聚合物微针。
10.根据权利要求9所述用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针的制备方法,其特征在于,步骤(2)在进行干燥操作时,干燥温度均不超过30℃。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113908425A (zh) * | 2021-10-31 | 2022-01-11 | 江苏熙美生物科技有限公司 | 一种快速制备微针贴的方法 |
CN114272374A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-04-05 | 广州纳丽生物科技有限公司 | 一种光敏控释微针及其制备方法 |
CN114796091A (zh) * | 2022-03-12 | 2022-07-29 | 四川大学 | 用于降钙素皮下缓释的微针阵列及其制备方法 |
CN116637173A (zh) * | 2023-05-11 | 2023-08-25 | 南京医科大学附属口腔医院 | 一种多胍抗菌肽口腔微针 |
Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102641549A (zh) * | 2011-02-18 | 2012-08-22 | 帕洛阿尔托研究中心公司 | 包括微针的透粘膜药物输送装置和方法 |
CN104707241A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-06-17 | 北京化工大学 | 一种两段式微针阵列及其制备方法 |
US20160136408A1 (en) * | 2013-07-22 | 2016-05-19 | Toppan Printing Co., Ltd. | Microneedle and method for manufacturing microneedle |
WO2017011320A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics |
CN106562926A (zh) * | 2016-11-02 | 2017-04-19 | 四川大学 | 一种k+响应型两亲嵌段共聚物载药胶束及其制备方法 |
CN107530534A (zh) * | 2015-04-17 | 2018-01-02 | 佐治亚科技研究公司 | 具有可分离微针的药物递送装置 |
CN108245482A (zh) * | 2018-02-06 | 2018-07-06 | 华中科技大学 | 一种可程序性释放药物的聚合物复合微针及其制备 |
WO2018226160A1 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Pointed Biotech Pte Ltd | Microneedle patch loaded with a fat browning agent and a method for preparing the same |
US20190001108A1 (en) * | 2015-12-18 | 2019-01-03 | Labo Juversa Co., Ltd. | Microneedle and microneedle patch |
CN109364017A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-02-22 | 中山大学 | 快速分离型可溶性微针及其制备方法 |
CN109528695A (zh) * | 2019-01-12 | 2019-03-29 | 蚌埠医学院 | 一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法 |
WO2019143293A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Nanyang Technological University | Self-implantable micro-drug-reservoirs for localized and controlled ocular drug delivery |
CN110114025A (zh) * | 2016-10-28 | 2019-08-09 | 美敦力阿迪安卢森堡有限公司 | 用于使用计算流体动力学优化血管周围神经调节治疗的方法和系统 |
CN111529920A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-08-14 | 四川大学 | 微针释药装置及制造方法、皮肤疾病治疗装置 |
-
2021
- 2021-05-26 CN CN202110576041.5A patent/CN113332589B/zh active Active
Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102641549A (zh) * | 2011-02-18 | 2012-08-22 | 帕洛阿尔托研究中心公司 | 包括微针的透粘膜药物输送装置和方法 |
US20160136408A1 (en) * | 2013-07-22 | 2016-05-19 | Toppan Printing Co., Ltd. | Microneedle and method for manufacturing microneedle |
CN104707241A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-06-17 | 北京化工大学 | 一种两段式微针阵列及其制备方法 |
CN107530534A (zh) * | 2015-04-17 | 2018-01-02 | 佐治亚科技研究公司 | 具有可分离微针的药物递送装置 |
WO2017011320A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics |
US20190001108A1 (en) * | 2015-12-18 | 2019-01-03 | Labo Juversa Co., Ltd. | Microneedle and microneedle patch |
CN110114025A (zh) * | 2016-10-28 | 2019-08-09 | 美敦力阿迪安卢森堡有限公司 | 用于使用计算流体动力学优化血管周围神经调节治疗的方法和系统 |
CN106562926A (zh) * | 2016-11-02 | 2017-04-19 | 四川大学 | 一种k+响应型两亲嵌段共聚物载药胶束及其制备方法 |
WO2018226160A1 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Pointed Biotech Pte Ltd | Microneedle patch loaded with a fat browning agent and a method for preparing the same |
WO2019143293A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Nanyang Technological University | Self-implantable micro-drug-reservoirs for localized and controlled ocular drug delivery |
CN108245482A (zh) * | 2018-02-06 | 2018-07-06 | 华中科技大学 | 一种可程序性释放药物的聚合物复合微针及其制备 |
CN109364017A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-02-22 | 中山大学 | 快速分离型可溶性微针及其制备方法 |
CN109528695A (zh) * | 2019-01-12 | 2019-03-29 | 蚌埠医学院 | 一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法 |
CN111529920A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-08-14 | 四川大学 | 微针释药装置及制造方法、皮肤疾病治疗装置 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
汪云霞等: "马钱子碱双层聚合物可溶性微针的制备及其在不同载药方式下的体外经皮渗透性研究", 《中国药房》 * |
蒲兴群 等: "聚合物阵列微针及其在透皮给药系统的应用" * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113908425A (zh) * | 2021-10-31 | 2022-01-11 | 江苏熙美生物科技有限公司 | 一种快速制备微针贴的方法 |
CN114272374A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-04-05 | 广州纳丽生物科技有限公司 | 一种光敏控释微针及其制备方法 |
CN114272374B (zh) * | 2021-12-29 | 2022-08-02 | 广州纳丽生物科技有限公司 | 一种光敏控释微针及其制备方法 |
CN114796091A (zh) * | 2022-03-12 | 2022-07-29 | 四川大学 | 用于降钙素皮下缓释的微针阵列及其制备方法 |
CN116637173A (zh) * | 2023-05-11 | 2023-08-25 | 南京医科大学附属口腔医院 | 一种多胍抗菌肽口腔微针 |
CN116637173B (zh) * | 2023-05-11 | 2024-03-22 | 南京医科大学附属口腔医院 | 一种多胍抗菌肽口腔微针 |
Also Published As
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