CN114668710B - 一种双相释药可溶性微针贴片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双相释药可溶性微针贴片及其制备方法。该双相释药可溶性微针贴片包括针体和基底，所述针体由针尖溶液和针体溶液制备而成，所述针尖溶液为姜黄素纳米粒溶液；所述针体溶液为含有二甲双胍和水溶性高分子聚合物的水溶液；所述姜黄素纳米粒溶液由聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和姜黄素在稳定剂和表面活性剂的存在下制备而成。该微针贴片既具有足够的机械性强度刺穿皮肤进行药物递送，使二甲双胍通过刺穿的皮肤孔道快速吸收入血以治疗代谢性疾病，又能使姜黄素在皮肤局部滞留以治疗银屑病等皮肤疾病，兼具注射和经皮给药制剂的双重优势，发挥双管齐下的治疗作用，可以显著提高药物的治疗效率以及微针对皮肤疾病合并代谢综合症的治疗疗效。

Description

一种双相释药可溶性微针贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药制剂领域，特别是涉及一种双相释药可溶性微针贴片及其制备方法。
背景技术
银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤疾病，其全球发病率高达2％～3％。银屑病的临床表现以红斑和鳞屑为主，病理表现以角质形成细胞过度增殖、免疫细胞浸润和炎症因子水平升高为主。近期代谢组学研究显示，与健康人群相比，银屑病患者体内发生多种异常代谢途径，如糖代谢、氨基酸代谢、脂代谢等，这使得银屑病患者发生代谢综合症的风险明显高于普通人群。根据临床研究表现，银屑病患者伴发的代谢综合症包括肥胖、高血糖、高血脂、高尿酸、高血压、动脉粥样硬化性、非酒精性脂肪肝及关节炎等。银屑病和代谢综合症的发病机制都与免疫介导相关，通过IFN-γ、IL-17、IL-23和TNF-α等促炎症性细胞因子介导皮肤局部长期的炎症反应和角质形成细胞过度增殖，由细胞间粘附因子1(ICAM-1)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)等参与机体代谢的细胞因子与促炎细胞因子共同诱导内皮细胞损伤，进一步激发脂代谢紊乱、糖代谢紊乱、胰岛素抵抗、血管功能障碍以及免疫细胞组织浸润和激活，从而加剧皮肤和全身性炎症反应。因此，银屑病和代谢综合征二者相互促进疾病的发生发展，加剧疾病的严重程度。
银屑病合并代谢综合症已成为长久以来困扰临床医生的难治性及复发性慢性疾病，也给患者带来了沉重的生理和心理负担，严重影响患者生活质量。目前，临床针对银屑病合并代谢综合症的治疗多采取分别对症治疗的方式，即通过口服或透皮制剂(如软膏、乳膏和凝胶剂等)等方式递送甲氨蝶呤、维生素D、糖皮质激素等药物，或者皮下注射TNF-α、IL-17和IL-23等生物抑制剂的方式治疗银屑病；通过口服或注射代谢调节药物治疗代谢综合征治疗。这种分别对症治疗的方式虽能从一定程度上提高治疗效果，但通过口服或传统经皮给药到达皮肤病灶的药物浓度极其有限，这无疑增加了给药剂量和药物毒副作用的风险，也难以实现药联用物通过不同的药理机制改善银屑病症状的治疗目的。因此，迄今尚缺乏有效治疗银屑病合并代谢综合症的手段。
发明内容
基于此，本发明提供了一种双相释药可溶性微针贴片，该微针贴片在局部治疗银屑病等皮肤疾病的同时，药物可进入体内调节代谢疾病，从而可以有效治疗银屑病合并代谢综合症。
本发明的提供的双相释药可溶性微针贴片包括如下技术方案。
一种双相释药可溶性微针贴片，包括针体和基底，所述针体由针尖溶液和针体溶液制备而成，所述针尖溶液为姜黄素纳米粒溶液；所述针体溶液为含有二甲双胍和水溶性高分子聚合物的水溶液；所述姜黄素纳米粒溶液由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和姜黄素在稳定剂和表面活性剂的存在下制备而成。
在其中一些实施例中，所述姜黄素纳米粒中所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物和姜黄素的质量比为10-25：1。
在其中一些实施例中，所述所述姜黄素纳米粒中所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物和姜黄素的质量比为18-22：1。
在其中一些实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述表面活性剂的质量比为2-9：1。
在其中一些实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述表面活性剂的质量比为3.5-4.5：1。
在其中一些实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述稳定剂的质量比为1：6-20。
在其中一些实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述稳定剂的质量比为1：8-10。
在其中一些实施例中，所述稳定剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮。
在其中一些实施例中，所述姜黄素纳米粒溶液的制备方法包括如下步骤：
(1)水相溶液的制备：将所述稳定剂溶于水中，得到水相溶液；
(2)油相溶液的制备：将所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物、表面活性剂和姜黄素溶于有机溶剂中，得到油相溶液；
(3)将步骤(2)制备的油相溶液滴入到步骤(1)制备的水相溶液中，搅拌以形成均一的姜黄素纳米粒溶液。
在其中一些实施例中，所述水相溶液中稳定剂的浓度为30mg/mL-50mg/mL。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在其中一些实施例中，所述油相溶液中所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为15mg/mL-25mg/mL。
在其中一些实施例中，所述油相溶液和水相溶液的体积比为1：3-5。
在其中一些实施例中，所述双相释药可溶性微针贴片中姜黄素和二甲双胍的摩尔比为1：200-4000。
在其中一些实施例中，所述双相释药可溶性微针贴片中姜黄素和二甲双胍的摩尔比为1：200-300。
在其中一些实施例中，所述针体溶液中二甲双胍和水溶性高分子聚合物的质量比为1：0.5-4。
在其中一些实施例中，所述针体溶液中二甲双胍和水溶性高分子聚合物的质量比为1：1-2。
在其中一些实施例中，所述针尖溶液中的水溶性高分子聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、透明质酸、明胶、右旋糖酐、壳聚糖中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述针尖溶液中的水溶性高分子聚合物由质量比为1：2-4的聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮组成。
在其中一些实施例中，所述针体溶液中的水溶性高分子聚合物由质量比为1：6-10的羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮组成；或者由质量比为1：6-10的聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮组成。
在其中一些实施例中，所述针体溶液中的水溶性高分子聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、透明质酸、明胶、右旋糖酐、壳聚糖中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述聚乙烯吡咯烷酮为PVP K30；所述聚乙烯醇为PVA 103。
在其中一些实施例中，所述基底由高分子聚合物溶液制备而成，所述高分子聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸和聚乙烯醇中的至少一种。
本发明还提供了上述的双相释药可溶性微针贴片的制备方法，包括如下技术方案。
一种上述的双相释药可溶性微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
将所述针尖溶液加入到含有微针阵列的微针阴模中，离心使其填充在微针阴模的微孔内，刮除多余针尖溶液，离心后加入所述针体溶液，离心并刮除多余针体溶液，再离心后再加入所述针体溶液，离心并刮除多余针体溶液，最后加入制备基底的高分子聚合物溶液，离心使其铺平；干燥，脱模，即得所述双相释药可溶性微针贴片。
在其中一些实施例中，所述双相释药可溶性微针贴片的制备方法包括如下步骤：
将所述针尖溶液加入到含有微针阵列的微针阴模中，在3500rpm-4500rpm的条件下离心3min-8min使其填充在微针阴模的微孔内，刮除多余针尖溶液，再在3500rpm-4500rpm的条件下离心25min-35min后加入所述针体溶液，在3500rpm-4500rpm条件下离心3min-8min并刮除多余针体溶液，再在3500rpm-4500rpm的条件下离心25min-35min后再加入所述针体溶液，在3500rpm-4500rpm条件下离心3min-8min并刮除多余针体溶液，最后加入制备基底的高分子聚合物溶液，在3500rpm-4500rpm条件下离心3min-8min使其铺平；干燥，脱模，即得所述双相释药可溶性微针贴片。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明先用聚乳酸-羟基乙酸共聚物负载抗炎药物姜黄素制备成姜黄素纳米粒，再将姜黄素纳米粒与降血糖药物二甲双胍复配制备成双相释药的可溶性微针贴片，该微针贴片能够突破皮肤角质层，精准调控药物的释放行为和组织分布，既具有足够的机械性强度刺穿皮肤进行药物递送，使二甲双胍通过刺穿的皮肤孔道快速吸收入血以治疗代谢性疾病，又能使姜黄素在皮肤局部滞留以治疗银屑病等皮肤疾病，兼具注射和经皮给药制剂的双重优势，发挥双管齐下的治疗作用，达到多途径高效治疗皮肤疾病合并代谢综合症的治疗目的，可以显著提高药物的治疗效率，显著提高微针对皮肤疾病合并代谢综合症的治疗疗效。
本发明的双相释药的可溶性微针贴片能够刺入正常皮肤和质地坚硬的病理皮肤，适用于皮肤局部疾病合并全身系统性疾病的高效治疗，将本发明的微针贴片用于治疗银屑病合并糖尿病，可以显著提高其治疗疗效，并且二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针中的二甲双胍和姜黄素可以协同配合，对银屑病合并糖尿病的治疗具有协同增效的作用，其疗效比姜黄素微针和二甲双胍微针单独治疗的效果更好。
本发明提供的微针贴片制备方法简单，原材料廉价易得，易于实现工业化生产，临床应用前景广泛。
附图说明
图1为不同PLGA与PVP K30质量比的PLGA-姜黄素纳米粒体外释放的能力(n＝3)。
图2为不同制剂处理对HaCaT细胞活性的抑制能力(n＝6)。
图3为二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针的体外透皮性能(n＝3)：(A)二甲双胍在大鼠皮肤的累积经皮透过率，(B)二甲双胍和姜黄素在不同时间点的皮肤滞留率。
图4为罗丹明B和DIR共载双相释药微针在C57BL/6银屑病小鼠的体内经皮递送能力(n＝4)：(A)罗丹明B和DIR在小鼠皮肤的荧光强度，(B)罗丹明B在微针给药4h后主要脏器的总荧光强度。
图5为二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针对银屑病合并糖尿病模型小鼠的降血糖能力(n＝6)。
图6为二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针对银屑病合并糖尿病小鼠的治疗效果评价(n＝5)：(A)PASI评分，(B)ELISA测定不同治疗方法后银屑病合并糖尿病小鼠皮肤炎症因子(TNF-α、IL-17A和IL-6)水平，(C)qPCR测定不同治疗方法后银屑病合并糖尿病小鼠皮肤中炎症因子(TNF-α、IL-23、IL-17、IL-6和IL-1β)的mRNA水平。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下为具体实施例。
以下实施例中，各英文简单对应的中文名称为：
实施例1
姜黄素纳米粒(PLGA-CurNPs)的制备：
(1)水相溶液的制备：将称取的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)加入4mL超纯水中，溶解，制备得到浓度为40mg/mL的TPGS水溶液，作为水相溶液。
(2)油相溶液的制备：将称取的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)按7:3、8:2、9:1等不同质量比溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再将姜黄素溶于其中，得到PLGA浓度为20mg/mL、姜黄素浓度为1mg/mL的混合溶液，即得油相溶液。
(3)将步骤(2)制备的油相溶液在搅拌下滴入到步骤(1)制备的水相溶液中，滴加完成后，继续搅拌15min，以形成均一的纳米粒。
采用透析袋法对纳米粒子的体外释放性能进行评价。将不同处方的300mg富集的PLGA-CurNPs放入透析袋(截流分子量大于8000以上)，并用透析夹夹紧透析袋。随后将透析袋浸入30mL含30％乙醇的pH分别为7.4的PBS溶液中。实验在37℃的恒温水浴摇床上进行，分别于2h、4h、8h、12h、24h、32h、48h、56h、72h取样2mL，同时用同等体积的新鲜溶解介质替换。用紫外分光光度法测量药物含量，计算与初始药物总量的百分比。所有药物释放试验重复三次，取平均值来描绘药物释放曲线。
结果如图1所示，PLGA与PVP K30比值为9:1时，在0～24h间释放较快，其次为8:2、7:3，表明表面活性剂PVP K30的量越少，药物的释放越快，但也由于表面活性剂PVP K30的量少，纳米粒不太稳定。在72h后，PLGA与PVP K30比值为8:2时，累积释放量达到72％；而PLGA与PVP K30比值为9:1时，累积释放量为59％；PLGA与PVP K30比值为7:3时，累积释放量为54％，表明当PLGA与PVP K30比值为8:2时，药物的释放与稳定性都较好。
实施例2
二甲双胍微针的制备：以含300mg/mL二甲双胍、400mg/mL聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和50mg/mL羧甲基纤维素钠CMC-Na的水溶液作为针尖溶液；或以含300mg/mL二甲双胍、400mg/mL PVP K30和50mg/mL聚乙烯醇(PVA103)的水溶液作为针尖溶液；或以含300mg/mL二甲双胍、400mg/mL PVP K30和50mg/mL透明质酸(HA)(分子量：3000-10000)的水溶液作为针尖溶液；以聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)乙醇溶液(3.3mg/mL)作为基底溶液，采用离心法制备载药微针。首先，取针尖溶液加入微针阴模中，在4000rpm条件下离心5min；将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；继续加入针尖溶液，在4000rpm条件下离心5min；刮除多余溶液，加入基底溶液后，在4000rpm条件下离心5min；最后，将阴模置于干燥器中干燥36h，脱模，即得载药微针。
将本实施例所得二甲双胍微针用刀片切除针尖并收集后，将针尖溶于适宜的溶剂中，采用紫外分光光度法对二甲双胍进行定量分析，计算微针载药量和载药率(微针的载药率为药物的实际投药量与微针载药量的比值)。不同针尖基质对微针载药量和载药率的影响如表1所示，PVP K30(400mg/mL)和CMC-Na(50mg/mL)水溶液组成的针尖基质的载药量和载药率比PVP K30(400mg/mL)HA(50mg/mL)水溶液组成的针尖基质略高，由PVP K30(400mg/mL)和PVA 103(50mg/mL)水溶液组成的针尖基质的载药量和载药率最低，表明PVP K30(400mg/mL)和CMC-Na(50mg/mL)水溶液组成的针尖基质的微针对二甲双胍具有较好的载药量和载药率。
表1不同针尖基质对微针载药量和载药率的影响(n＝3)
实施例3
二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针的制备：以3mg/mL PLGA-CurNPs溶液为针尖溶液，以含300mg/mL二甲双胍、400mg/mL PVP K30和50mg/mL CMC-Na的水溶液为针体溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.3mg/mL)作为基底溶液，采用离心法制备载药微针。首先，取针尖溶液加入微针阴模中，在4000rpm条件下离心5min使其填充在微针阴模的微孔内；将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；加入针体溶液，在4000rpm条件下离心5min，将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；继续加入针体溶液，在4000rpm条件下离心5min；刮除多余溶液，加入基底溶液后，在4000rpm条件下离心5min使其铺平；最后，将阴模置于干燥器中干燥36h，脱模，即得载药微针。
所述3mg/mLPLGA-CurNPs溶液通过以下方法制备得到：
(1)水相溶液的制备：将称取的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)加入4mL超纯水中，溶解，制备得到浓度为40mg/mL的TPGS水溶液，作为水相溶液。
(2)油相溶液的制备：称取PLGA、PVP K30和姜黄素溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，得到PLGA浓度为20mg/mL、PVP K30浓度为5mg/mL和姜黄素浓度为1mg/mL的混合溶液，即得油相溶液。
(3)将步骤(2)制备的油相溶液在搅拌下滴入到步骤(1)制备的水相溶液中，滴加完成后，继续搅棒拌15min，以形成均一的纳米粒溶液。
(4)将步骤(3)制备的纳米粒溶液加入10kD的超滤离心管，在4000rpm条件下离心20min，得到富集后的PLGA-CurNPs溶液，然后将其用超纯水稀释得3mg/mLPLGA-CurNPs溶液。
将本实施例所得二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针用刀片切除针尖并收集后，将针尖溶于适宜的溶剂中，采用紫外分光光度法对姜黄素和二甲双胍进行定量分析，测得姜黄素与二甲双胍的载药量分别为(16.38±0.51μg)/片和(1.41±0.02mg)/片。姜黄素摩尔质量为368.39g/mol，二甲双胍摩尔质量为129.124g/mol，姜黄素与二甲双胍的摩尔比大概为1:250。
实施例4
角质形成细胞(HaCaT细胞)的过度增殖是银屑病主要的发病因素之一，本实施例采用CCK-8法考察制剂对于人永生化角质形成细胞(HaCaT细胞)的增殖的影响。HaCaT细胞以5×104/孔的密度接种至96孔板上，置于含5％CO2，37℃的恒温培养箱中贴壁培养24h后，以0、5、10、20、40、60、80mM的二甲双胍为对照，将20μM的PLGA-CurNPs(浓度根据所含姜黄素计算)分别与0、5、10、20、40、60、80mM的二甲双胍(即PLGA-CurNPs与二甲双胍的摩尔比分别为1:0、1:250、1:500、1:1000、1:2000、1:3000、1:4000)加入处理后，重新放回培养箱内继续培养；继续放置于培养箱内培养24h后，采用含10％CCK-8试剂的培养基置换孔内的培养基，轻轻敲击孔板边缘，使溶液混匀，然后将孔板放回培养箱内培养1h，使用酶标仪测定每孔在450nm处的吸光度。
结果如图2所示，与二甲双胍组对比，加入PLGA-CurNPs共同处理后细胞活性显著降低，而与PLGA-CurNPs与二甲双胍的摩尔比为1:0相比，PLGA-Cur NPs与二甲双胍的摩尔比为1:250、1:500、1:1000、1:2000、1:3000、1:4000处理后都能使细胞活性降低，表明PLGA-Cur NPs与二甲双胍在1:250、1:500、1:1000、1:2000、1:3000、1:4000摩尔比范围内对HaCaT细胞的增殖都有较好的抑制作用。由于实施例3制备的二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针中姜黄素与二甲双胍的摩尔比为1:250，即提示二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针对于治疗皮肤银屑病有较好的疗效。
实施例5
采用Franz透皮扩散仪对微针(按实施例3的制备方法制备的二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针)的体外透皮性能进行评价。将微针贴片按压于大鼠皮肤，并迅速固定于Franz扩散池供给池和接收池之间，用马蹄夹固定好。使用7mLpH 7.4的PBS溶液作为接收液，设置温度为32℃，调节磁力搅拌速度为150rpm。在预定的时间点抽取1mL接收池溶液，并立刻补充等量预热好的PBS溶液。将样品用0.22μm滤膜过滤后，采用紫外分光光度法测定二甲双胍的含量，绘制药物经皮渗透曲线。
在预定的时间点将离体鼠皮取下，剥离残存的微针贴片的基底层，剪下给药部分面积(1×1cm2)使用清水和乙醇反复冲洗鼠皮，将表面的药物冲洗干净，用滤纸将其擦拭干净，置于组织研磨器中，加入1mL 30％的无水乙醇PBS进行研磨，后离心，取上清用紫外分光光度法分别测定姜黄素和二甲双胍的含量，计算药物在皮肤的滞留量。
结果如图3所示，二甲双胍微针在11h内药物释放完全，二甲双胍与姜黄素在皮肤的滞留量随时间的增加而减少，且二甲双胍在皮肤的滞留时间较短，而PLGA-CurNPs缓慢释放，在皮肤作用时间较长，表明PLGA-CurNPs可主要作用皮肤，而二甲双胍在作用皮肤的同时可吸收入血发挥降血糖作用。
实施例6
采用DIR模拟Cur，罗丹明B模拟二甲双胍，制备罗丹明B(Rodamin red)和DIR共载双相释药微针：以3mg/mL PLGA-DIR NPs溶液(其制备方法与实施3中的3mg/mL PLGA-CurNPs溶液的制备方法相同)为针尖溶液，以含3mg/mL罗丹明B、400mg/mL PVP K30和50mg/mLCMC-Na的水溶液为针体溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.3mg/mL)作为基底溶液，采用离心法制备载药微针。首先，取针尖溶液加入微针阴模中，在4000rpm条件下离心5min使其填充在微针阴模的微孔内；将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；加入针体溶液，在4000rpm条件下离心5min，将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；继续加入针体溶液，在4000rpm条件下离心5min；刮除多余溶液，加入基底溶液后，在4000rpm条件下离心5min使其铺平；最后，将阴模置于干燥器中干燥36h，脱模，即得载药微针。
C57BL/6小鼠银屑病模型的建立：选取SPF级18-22g的雄性C57BL/6小鼠，用电动宠物剃毛刀剔除其背部长毛，再用脱毛膏轻柔脱去剩余的毛根，然后在小鼠背部剃毛部位涂抹5％咪喹莫特乳膏(IMQ)62.5mg左右，连续7天。
选取4只造好模的雄性C57BL/6小鼠，取一片罗丹明B和DIR共载双相释药微针，用拇指按压于背部皮肤上，按压5min后撤去拇指压力用医用胶带固定，5分钟后去除微针和医用胶带，用棉签轻轻擦去皮肤表面残留的微针基质，此时定为0h，采用小动物活体仪分别于指定时间拍照记录小鼠皮肤荧光强度，并在24h后对小鼠麻醉致死后解剖，取心、肝、脾、肺、肾拍照记录DIR荧光强度。另取4只造好模的雄性C57BL/6小鼠，给予罗丹明B和DIR共载双相释药微针后，4h后对小鼠麻醉致死后解剖，取心、肝、脾、肺、肾拍照记录罗丹明B荧光强度。采用DIR的激发波长为750nm，发射波长为782nm；罗丹明B激发波长为571nm，发射波长为591nm进行检测。
结果如图4所示，罗丹明B随皮肤孔隙入血较快，24h后小鼠皮肤几乎观察不到罗丹明B的药物荧光；在4h把小鼠处死，小鼠的心、肝、脾、肺、肾可检测出罗丹明B荧光。DIR荧光强度随着时间的延长而渐渐降低，药物缓慢释放，说明姜黄素能在皮肤维持较长的药效，在24h把小鼠处死，小鼠的心、肝、脾、肺、肾检测不到DIR荧光，表明罗丹明B(二甲双胍)能够在皮肤快速溶解并释放游离的药物随皮肤孔隙快速进入血液，而PLGA装载的DIR(姜黄素)缓慢释放，能在皮肤维持较长的药效且滞留在皮肤局部而不进入体循环，不会对其他组织产生副作用。
实施例7
二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针的制备：按实施例3制备二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针(记为Met@PLGA-CurNPs MN)。
银屑病合并糖尿病小鼠模型建立：雄性BKS-DB纯合子db/db及其对照鼠db/m在SPF级环境饲养，自由摄食饮水。适应性饲养一周后用于实验。实验前随机分组，每组6只。造模方法为：实验前一天，用剃毛器剃除小鼠背部毛发后，用脱毛剂将小鼠背部绒毛脱去，面积大约为2cm×3cm，在小鼠背部剃毛部位涂抹5％咪喹莫特乳膏62.5mg左右，连续7天。
本次实验选用银屑病合并糖尿病小鼠模型db/db12只，对照鼠db/m 6只。实验前随机分组，每组6只，其中Adb/m；B db/db；C db/db+Met@PLGA-Cur NPs MN。整个实验过程维持基础饲料，自由饮食饮水，12小时昼夜交替。在小鼠8周龄后禁食不禁水12h，称量体重及测量空腹血糖。
血糖测定：在给予Met@PLGA-CurNPs MN(方法同实施例4)后，一天内分别在0h，2h，4h，7h，11h通过对实验小鼠尾部取血，用罗氏血糖仪测定并记录血糖值。
结果如图5所示，对比未进行治疗的db/db小鼠，微针处理后的小鼠血糖有所降低，且在4h达到最低值，并可持续降血糖11h，表明Met@PLGA-CurNPs MN可快速释放二甲双胍进入小鼠体内发挥作用。
实施例8
二甲双胍微针的制备：以含300mg/mL二甲双胍、400mg/mL PVP K30和50mg/mLCMC-Na的水溶液作为针尖溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.3mg/mL)作为基底溶液，采用离心法制备载药微针。首先，取针尖溶液加入微针阴模中，在4000rpm条件下离心5min；将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；继续加入针尖溶液，在4000rpm条件下离心5min；刮除多余溶液，加入基底溶液后，在4000rpm条件下离心5min；最后，将阴模置于干燥器中干燥36h，脱模，即得二甲双胍微针(记为Met MN)。
PLGA-CurNPs微针的制备：以含3mg/mL PLGA-CurNPs溶液为针尖溶液，以含400mg/mL PVP K30和50mg/mL CMC-Na的水溶液作为针尖基质，以PVP K90乙醇溶液(3.3mg/mL)作为基底溶液，采用离心法制备载药微针。首先，取针尖溶液加入微针阴模中，在4000rpm条件下离心5min；将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；后放入干燥器干燥，隔天继续加入针尖溶液，在4000rpm条件下离心5min；刮除多余溶液，加入针尖基质，在4000rpm条件下离心5min，刮除多余溶液，加入基底溶液后，在4000rpm条件下离心5min；最后，将阴模置于干燥器中干燥36h，脱模，即得PLGA-Cur NPs微针(记为PLGA-CurNPs MN)。
二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针的制备：按实施例3制备二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针(记为Met@PLGA-CurNPs MN)。
银屑病合并糖尿病小鼠模型的建立：雄性BKS-DB纯合子db/db及其对照鼠db/m在SPF级环境饲养，自由摄食饮水。适应性饲养一周后用于实验。实验前随机分组，每组6只。造模方法为：实验前一天，用剃毛器剃除小鼠背部毛发后，用脱毛剂将小鼠背部绒毛脱去，面积大约为2cm×3cm，在小鼠背部剃毛部位涂抹5％咪喹莫特乳膏(IMQ)62.5mg左右，连续7天。
本次实验选用银屑病合并糖尿病小鼠模型db/db24只，对照鼠db/m 12只。实验分组：Adb/m组；B db/m+IMQ组；C db/db+IMQ组；D db/db+IMQ+Met MN组；E db/db+IMQ+PLGA-CurNPs MN组；F db/db+IMQ+Met@PLGA-Cur NPs MN组。给药方法：将实验小鼠用1％戊巴比妥麻醉后，将微针按压于小鼠背部，贴20min，待微针完全溶解，即可撕开，每日一次，连续7天。
在实验开始后，在第0，3，5，7，9，11，13天对实验小鼠进行PASI评分，PASI评分是借鉴临床使用旳用于评价银屑病严重程度的评分标准，用于小鼠背部部位的炎症反应严重程度评估。红斑，脱屑和增厚分别按照0～4打分，0代表“无；1为“轻度”；2为中度“；3为“显著”；4为“十分显著。该评分由一人自始至终独立完成。
在实验结束后，给予实验小鼠过量麻药处死，然后取小鼠背部一小块皮肤。采用ELISA和qPCR方法对银屑病合并糖尿病模型动物皮肤组织炎症因子水平进行测定。
结果如图6所示，从PSAI评分来看，与未给药治疗对照组相比，PLGA-Cur NPs MN的单独用药组与Met MN的单独用药组都对小鼠银屑病症状有一定治疗的效果，Met@PLGA-CurNPs MN治疗组减缓银屑病红斑、脱屑、增厚症状的效果都比其他组更好；从炎症因子水平来看，PLGA-CurNPs MN与MetMN的治疗都可降低db/db银屑病模型小鼠皮肤组织炎症因子水平，Met@PLGA-Cur NPs MN治疗组的小鼠皮肤组织炎症因子水平显著降低，表明Met与PLGA-Cur NPs共载微针组的疗效比PLGA-CurNPs MN与Met MN单独治疗组的更好，可见二甲双胍和姜黄素共载双相释药微针中的二甲双胍和姜黄素可以协同配合，对银屑病合并糖尿病的治疗具有协同增效的作用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

1.一种双相释药可溶性微针贴片，包括针体和基底，其特征在于，所述针体由针尖溶液和针体溶液制备而成，所述针尖溶液为姜黄素纳米粒溶液；所述针体溶液为含有二甲双胍和水溶性高分子聚合物的水溶液；所述姜黄素纳米粒溶液由聚乳酸-羟基乙酸共聚物和姜黄素在稳定剂和表面活性剂的存在下制备而成；
所述稳定剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；
所述表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮；
所述姜黄素纳米粒中所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物和姜黄素的质量比为10-25：1，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述表面活性剂的质量比为2-9：1，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述稳定剂的质量比为1：6-20；
所述针体溶液中的水溶性高分子聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、透明质酸、明胶、右旋糖酐、壳聚糖中的至少一种；
所述针体溶液中二甲双胍和水溶性高分子聚合物的质量比为1：0.5-4。
2.根据权利要求1所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，所述姜黄素纳米粒溶液中黄素纳米粒的浓度为2mg/mL-5mg/mL；和/或，
所述姜黄素纳米粒中所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物和姜黄素的质量比为18-22：1；和/或，
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述表面活性剂的质量比为3.5-4.5：1；和/或，
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述稳定剂的质量比为1：8-10。
3.根据权利要求1或2所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，所述姜黄素纳米粒溶液的制备方法包括如下步骤：
（1）水相溶液的制备：将所述稳定剂溶于水中，得到水相溶液；
（2）油相溶液的制备：将所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物、表面活性剂和姜黄素溶于有机溶剂中，得到油相溶液；
（3）将步骤 （2）制备的油相溶液滴入到步骤 （1）制备的水相溶液中，搅拌以形成均一的姜黄素纳米粒溶液。
4.根据权利要求3所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，
所述水相溶液中稳定剂的浓度为30mg/mL-50mg/mL；和/或，
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；和/或，
所述油相溶液中所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为15mg/mL-25mg/mL；和/或，
所述油相溶液和水相溶液的体积比为1：3-5。
5.根据权利要求1所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，所述双相释药可溶性微针贴片中姜黄素和二甲双胍的摩尔比为1：200-4000。
6.根据权利要求5所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，所述双相释药可溶性微针贴片中姜黄素和二甲双胍的摩尔比为1：200-300。
7.根据权利要求1所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，所述针体溶液中二甲双胍和水溶性高分子聚合物的质量比为1：1-2。
8.根据权利要求1所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，所述针体溶液中的水溶性高分子聚合物由质量比为1：6-10的羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮组成，或者由质量比为1：6-10的聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮组成。
9.根据权利要求8所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮为PVP K30；所述聚乙烯醇为PVA 103。
10.根据权利要求1所述的双相释药可溶性微针贴片，其特征在于，所述基底由高分子聚合物溶液制备而成，所述高分子聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸和聚乙烯醇中的至少一种。
11.一种权利要求1-10任一项所述的双相释药可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述针尖溶液加入到含有微针阵列的微针阴模中，离心使其填充在微针阴模的微孔内，刮除多余针尖溶液，离心后加入所述针体溶液，离心并刮除多余针体溶液，再离心后再加入所述针体溶液，离心并刮除多余针体溶液，最后加入制备基底的高分子聚合物溶液，离心使其铺平；干燥，脱模，即得所述双相释药可溶性微针贴片。
12.根据权利要求11所述的双相释药可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，所述双相释药可溶性微针贴片的制备方法包括如下步骤：
将所述针尖溶液加入到含有微针阵列的微针阴模中，在3500 rpm-4500 rpm的条件下离心3min-8min使其填充在微针阴模的微孔内，刮除多余针尖溶液，再在3500 rpm-4500rpm的条件下离心25min-35min后加入所述针体溶液，在3500 rpm-4500 rpm条件下离心3min-8min并刮除多余针体溶液，再在3500 rpm-4500 rpm的条件下离心25min-35min后再加入所述针体溶液，在3500 rpm-4500 rpm条件下离心3min-8min并刮除多余针体溶液，最后加入制备基底的高分子聚合物溶液，在3500 rpm-4500 rpm条件下离心3min-8min使其铺平；干燥，脱模，即得所述双相释药可溶性微针贴片。
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