KR20130138243A

KR20130138243A - 마이크로 니들

Info

Publication number: KR20130138243A
Application number: KR1020137010340A
Authority: KR
Inventors: 고이치 마사오카; 게이조 이카리; 다카시 오다; 가츠노리 고바야시; 히데토시 하마모토; 마사키 이시바시; 기요츠나 도요하라
Original assignee: 데이진 가부시키가이샤; 가부시키가이샤 메드렉스
Priority date: 2010-10-25
Filing date: 2011-10-24
Publication date: 2013-12-18
Also published as: CN103298520A; EP2633881A4; JPWO2012057345A1; US20130296790A1; AU2011321343A1; CA2815811A1; MX2013004660A; WO2012057345A1; EP2633881A1; BR112013010102A2; RU2013124000A; JP5050130B2; US9636490B2

Abstract

본 발명은, 환자의 피부에 매끄럽게 찔림으로써, 안전성과 간편성의 양면을 구비하고, 통증을 수반하지 않고 소정의 약제를 투여할 수 있는 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이를 제공한다.
본 발명은, 추받침부 및 그 위의 선단부로 이루어지고, 선단 꼭지각이 15∼60°의 범위에 있고, 선단부 저면의 직경이 1∼20 ㎛ 의 범위에 있고, 하기 식 (1) 을 만족하는 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이이다.
H/D≥5 (1)
(H：전체 높이, D：추받침부 저면의 직경)

Description

마이크로 니들{MICRONEEDLE}

본 발명은, 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은, 피부 표층 또는 피부 각질층에 있어서, 간단하게, 안전하고 또한 효율적으로 약품 등을 주입하는 것이 가능한 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이에 관한 것이다.

종래, 환자의 생체 표면, 즉 피부나 점막의 표면에 약품 등을 투여하는 방법으로는, 주로 액상 물질 또는 분말상 물질을 도포하는 방법이 대부분이었다. 그러나, 이들 약제를 도포할 수 있는 영역은, 피부의 표면에 한정되어 있었기 때문에, 발한이나 이물질의 접촉 등에 의해, 도포된 약제가 벗겨져 떨어지는 것이 일상적으로 경험되어, 적당량의 약제 등을 효과적으로 투여하는 것은 곤란하였다.

생체 표면에 대한 약제 도포를 대신하는 수단으로서, 마이크로 니들에 의한 생체 내에 대한 약제 투여가 제안되어 있다. 또 그 마이크로 니들의 천자성 (穿刺性) 을 개선하기 위한 제안도 지금까지 이루어지고 있다.

예를 들어 특허문헌 1 및 특허문헌 2 의 방법은, 잘 구부러지지 않고 게다가 잘 굴곡되지 않는 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이, 및 이들의 제조 방법이 제안되어 있다. 그러나 그 천자성은 충분하지 않다.

특허문헌 3 에는, 원추면 혹은 각추면 표면을 마이크로 니들 내측으로 만곡시킴으로써, 찌르기 쉽게 하는 방법이 제안되어 있다. 그러나, 특허문헌 3 에 개시되어 있는 방법은 폴리머 용액을 스탬퍼에 도포하여 겔화 건조시킬 때의 체적 수축을 이용하는 방법으로, 열가소성 수지에는 적합하지 않다.

특허문헌 4 에는, 수용성 또는 수팽윤성 수지에 의해 형성된 추상 (錘狀), 추받침상 또는 코니데상이고, 표면에 윤활 성분이 피복되어 있는 마이크로 니들이 기재되어 있다.

일본 공개특허공보 2007-130030호 일본 공개특허공보 2007-190112호 일본 공표특허공보 2008-142183호 일본 공개특허공보 2010-029634호

본 발명의 목적은, 환자의 피부 표피층에 매끄럽게 찔려, 안전성과 간편성을 갖고, 통증을 수반하지 않고 소정의 약제를 투여할 수 있는 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이를 제공하는 것에 있다. 또 본 발명의 목적은, 약제뿐만 아니라 안정제나 증점제를 소정의 양만 담지할 수 있고, 또한 천자성이 양호한 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이를 제공하는 것에 있다. 또한 본 발명의 목적은, 마이크로 니들 어레이를 포함하는 마이크로 니들 디바이스를 제공하는 것에 있다.

본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.

1. 추받침부 및 그 위의 선단부로 이루어지고, 선단 꼭지각 (A) 이 15∼60° 의 범위에 있고, 선단 직경 (B) 이 1∼20 ㎛ 의 범위에 있고, 하기 식 (1) 을 만족하는 마이크로 니들.

H/D≥5 (1)

(H：전체 높이, D：추받침부 저면의 직경)

2. 하기 식 (2) 로 나타내는 표면 조도를 갖는 전항 1 에 기재된 마이크로 니들.

5 ㎚≤Rz≤10 ㎛ (2)

(Rz：표면 조도의 최대 높이)

3. 하기 식 (3) 으로 나타내는 표면 조도를 갖는 전항 1 에 기재된 마이크로 니들.

50 ㎚≤Rz≤5 ㎛ (3)

(Rz：표면 조도의 최대 높이)

4. 전체 높이 (H) 가 300∼700 ㎛, 추받침부 저면의 직경 (D) 이 10∼200 ㎛ 인 전항 1 에 기재된 마이크로 니들.

5. 열가소성 수지를 주된 성분으로 하는 전항 1 에 기재된 마이크로 니들.

6. 열가소성 수지가, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 시클로올레핀 폴리머, 시클로올레핀 코폴리머, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 아크릴 수지, 폴리페닐렌술파이드, 폴리에테르에테르케톤, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌나프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 전항 5 에 기재된 마이크로 니들.

7. 생체 분해성 수지를 주된 성분으로 하는 전항 1 에 기재된 마이크로 니들.

8. 생체 분해성 수지가, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 스테레오컴플렉스 폴리락트산, 식물 유래 폴리카보네이트 수지, 폴리부틸렌숙시네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 전항 7 에 기재된 마이크로 니들.

9. 기체 상에 전항 1 에 기재된 마이크로 니들이 복수 설치된 마이크로 니들 어레이.

10. 마이크로 니들이 50∼500 개/㎠ 설치된 전항 9 에 기재된 마이크로 니들 어레이.

11. 피부 표면으로부터 10 ㎜ 압입된 경우에 80 ％ 이상의 천자성을 나타내는 전항 9 에 기재된 마이크로 니들 어레이.

12. 약제를 담지시킨 전항 9 에 기재된 마이크로 니들 어레이 및 생체에 투여하기 위한 어플리케이터를 포함하는 마이크로 니들 디바이스.

13. 약제를 담지시킨 전항 9 에 기재된 마이크로 니들 어레이를 피부 표면에 깊게 찌름으로써 이루어지는 약제의 투여 방법.

본 발명의 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이는 손가락으로 가압하는 것만으로, 환자의 피부 표피층에 매끄럽게 찔려, 안전성과 간편성의 양면을 구비하고, 통증을 수반하지 않고 소정의 약제를 투여할 수 있다.

도 1 은, 본 발명의 마이크로 니들의 개략도이다.
도 2 는, 선단부의 개략도이다.
도 3 은, 실시예 1 에서 얻어진 마이크로 니들의 사진이다.
도 4 는, 실시예 1 에서 얻어진 마이크로 니들의 선단부의 사진이다.
도 5 는, 천자성의 평가 장치의 개략도이다.
도 6 은, 천자성의 평가 장치의 개략도이다.
도 7 은, 천자 후의 마이크로 니들 어레이의 사진이다 (30 배).
도 8 은, 천자 후의 마이크로 니들 어레이의 사진이다 (80 배).
도 9 는, 천자 후의 마이크로 니들 어레이 사진이다 (1200 배).
도 10 은, 약제 담지 후의 마이크로 니들 이미지도이다.

본 발명의 마이크로 니들을 도 1 및 도 2 에 의해 설명한다. 도 1 은 마이크로 니들의 전체도이다. 도 2 는, 선단부의 확대도이다. 본 발명의 마이크로 니들은, 추받침부 및 그 위의 선단부로 이루어진다. 즉, 추체의 선단부에, 보다 예각인 추체가 접합한 형상을 갖는다. 추받침부는, 삼각추받침, 사각추받침, 육각추받침 등의 다각추받침이어도 되고 원추받침이어도 된다. 선단부는, 삼각추, 사각추, 육각추 등의 다각추여도 되고 원추여도 된다.

(추받침부)

추받침부 저면의 직경 (D) 은, 바람직하게는 10∼200 ㎛, 보다 바람직하게는 17∼200 ㎛ 이다. 추받침부 저면의 직경 (D) 은, 추받침부 저면을 원형에 근사한 경우의 직경으로 나타낸다.

추받침부의 높이 (H-h) 는, 전체 높이 (H) 로부터 선단부의 높이 (h) 를 뺀 것으로, 바람직하게는 35∼990 ㎛, 보다 바람직하게는 75∼800 ㎛ 이다. 추받침부는, 저면의 직경을 D 로 하고, 상면의 직경을 d 로 하는 다각추받침 혹은 원추받침이다.

추받침부의 저부는, 아르나 테이퍼를 갖는 받침대 형상으로 해도 된다. 아르나 테이퍼의 크기는 바늘이 잘 구부러지지 않도록 적당한 크기를 선정한다. 도 1 은, 추받침부의 저부에 테이퍼를 갖는 받침대 형상으로 한 것이다.

본 발명의 마이크로 니들은, 하기 식 (1) 을 만족한다.

H/D≥5 (1)

(H：전체 높이, D：추받침부 저면의 직경)

H/D 의 상한은, 본 발명의 목적이나 성형성의 견지로부터 20 이하로 하는 것이 바람직하다. H/D 가 5 미만이 되면, 피부에 천자될 때의 저항이 커져 피부에 잘 찔리지 않게 되고, 나아가서는, 마이크로 니들의 선단이 변형되기 쉬워져, 목적 효과에 있어서 문제이다. H/D 는 바람직하게는 5∼10, 보다 바람직하게는 5∼6 이다.

(선단부)

선단부 저면의 직경 (d) 은, 바람직하게는 1∼170 ㎛, 보다 바람직하게는 10∼80 ㎛ 이다. 선단부 저면의 직경 (d) 은, 선단부 저면을 원형에 근사한 경우의 직경으로 나타낸다.

선단 꼭지각 (A) 은 15∼60°, 바람직하게는 30∼60°의 범위에 있다. 선단 꼭지각 (A) 이 30∼45°의 범위에 있을 때, 더욱 우수한 효과가 발견된다. 한편, 선단 꼭지각 (A) 이 15∼60°의 범위를 벗어나면 피부에 천자될 때의 저항이 커져 피부에 잘 찔리지 않게 되고, 나아가서는 선단이 변형되기 쉬워지므로 바람직하지 않다.

선단 직경 (B) 은, 1∼20 ㎛ 이다. 환자의 피부 표피층에 매끄럽게 찔리는 것의 효과를 높이는 견지로부터는, 선단 직경 (B) 은 1∼10 ㎛ 의 범위가 바람직하다. 한편, 선단 직경 (B) 이 20 ㎛ 를 초과하면 피부에 천자될 때의 저항이 커져 피부에 잘 찔리지 않고, 선단이 잘 변형되게 되므로 바람직하지 않다.

선단부의 높이 (h) 는, 바람직하게는 1∼640 ㎛, 보다 바람직하게는 10∼150 ㎛ 이다.

(전체 높이)

전체 높이 (H) 는, 약제의 효과가 효율적으로 발현되는 피부의 두께 (X) 와, 마이크로 니들을 천천히 통증이 수반되지 않도록 피부에 압입하는 경우, 피부의 휨을 고려한 여유 길이 (α) 의 합이다. 구체적으로 X 는, 바람직하게는 15∼800 ㎛, 보다 바람직하게는 100∼500 ㎛ 이다. 구체적으로 α 는, 바람직하게는 30∼500 ㎛, 보다 바람직하게는 50∼300 ㎛ 이다.

(표면 조도)

마이크로 니들 표면 조도는, 바람직하게는 5 ㎚≤Rz≤10 ㎛, 보다 바람직하게는 50 ㎚≤Rz≤5 ㎛ 이다. 약액을 담지할 때에, 표면 조도가 크면 약제 담지량이 증가되기 때문에 바람직하다. 또 표면 조도가 크면 약제를 담지할 때의 약제액의 표면 장력에 의한 구상화를 방지하는 효과를 갖는다. 표면 조도의 한계는, 성형시에 이형 저항이 되어 변형, 절손, 수율 악화가 발생하기 일보 직전이다. 요철은 의도적으로 기계 가공흔을 이용해도 된다. Rz 는 JIS B 0601-2001 에 의해 측정한 값이다.

(마이크로 니들 어레이)

본 발명에 있어서는, 상기 마이크로 니들을 복수 개 포함하는 마이크로 니들 어레이로서 사용할 수 있다. 마이크로 니들 어레이는, 안전성과 간편성의 양면을 구비하고, 통증을 수반하지 않고 소정의 약제의 투여할 수 있는 견지로부터 마이크로 니들의 밀도가 바람직하게는 50∼500 개/㎠, 보다 바람직하게는 100∼500 개/㎠ 의 범위이다. 밀도가 높은 것이 약제 담지량을 올릴 수 있지만, 밀도를 높게 할수록 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이를 압입할 때에 큰 힘이 필요해진다. 통증을 수반하지 않는 압입력의 범위가 되는 밀도로 하는 것이 바람직하다.

압입력은 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이를 피부에 천자할 때에 필요한 힘이다. 지나치게 크면 압일할 때에 통증을 느끼기 때문에, 바람직하게는 1∼200 N, 보다 바람직하게는 1∼50 N, 특히 바람직하게는 1∼20 N 이다. 압입력이 제한되기 때문에, 적은 하중으로도 매끄럽게 찔리는 마이크로 니들이 필요하다.

마이크로 니들 어레이는, 피부 표면으로부터 10 ㎜ 압입된 경우에 80 ％ 이상의 천자성을 나타내는 것이 바람직하다. 또 직경 10 ㎜ 의 기판에 4∼6 뉴턴 (N) 의 힘을 가하여 피부에 가압했을 경우, 80 ％ 이상의 천자성을 나타내는 것이 바람직하다.

(열가소성 수지)

본 발명의 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이는, 열가소성 수지를 주된 성분으로 하는 것이 바람직하다. 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이 중의 열가소성 수지의 함유량은, 바람직하게는 50 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 90 중량％ 이상, 더욱 바람직하게는 100 중량％ 이다.

열가소성 수지로서, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 시클로올레핀 폴리머, 시클로올레핀 코폴리머, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 열가소성 수지로서 생체 분해성 수지가 바람직하다. 생체 분해성 수지로서, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 스테레오컴플렉스 폴리락트산, 식물 유래 폴리카보네이트 수지 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.

식물 유래 폴리카보네이트 수지란, 식물 유래 원료를 주된 성분으로 한 수지이고, 바람직하게는 하기 식 (4) 로 나타내는 카보네이트 구성 단위를 포함하는 폴리카보네이트 수지이다.

본 발명에서 사용하는 폴리글리콜산 수지는, 글리콜산 반복 단위만으로 이루어지는 글리콜산의 단독 중합체, 즉 글리콜산 호모 폴리머 (PGA, 글리콜산의 2 분자 간 고리형 에스테르인 글리콜리드 (GL) 의 개환 중합물을 포함한다) 인 것이 바람직하지만, 구체적으로는 상기 반복 단위를 90 중량％ 이상의 비율로 유지하는 범위에서, 다른 코모노머와의 공중합체, 즉 글리콜산 공중합체여도 된다. 폴리글리콜산은, 헥사플루오로이소프로판올 용매를 사용하는 GPC 측정에 있어서의 분자량 (폴리메틸메타크릴레이트 환산의 Mw (중량 평균 분자량)) 이 10 만∼80 만, 특히 13 만∼75 만의 범위인 것이 바람직하다. 분자량이 지나치게 작으면, 성형물로 했을 때의 강도가 부족하기 쉽다. 반대로 분자량이 지나치게 크면, 용융 압출, 성형 가공이 곤란해지는 경우가 있다.

본 발명에서 사용하는 열가소성 수지에는, 안정제, 강화제, 가소제 등의 첨가물을 함유하고 있어도 된다. 안정제로는, 산화 방지제, 열 안정제, 내가수분해, 전자선 안정제, 자외선 안정제 등을 들 수 있다. 강화제로는, 무기 필러, 유기 필러 등을 사용해도 된다. 또, 첨가물로는 생체에 대해 해를 미치지 않는 것을 사용하는 것이 바람직하다.

〈마이크로 니들의 제조 방법〉

본 발명의 마이크로 니들 및 마이크로 니들 어레이는 이하의 공정에 의해 제조할 수 있다. 성형 장치로는 예를 들어 일본 공개특허공보 2008-49646호에 기재된 장치를 사용할 수 있다.

(용융 공정)

수지를 200 ℃∼300 ℃ 의 온도 범위까지 가열하여, 용융하는 공정이다.

(도포 공정)

용융 수지를, 100 ℃∼250 ℃ 로 유지된 금형 위에 도포하는 공정이다.

금형의 승온은 5 ℃/초∼10 ℃/초로 실시하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법에서는 100 ℃∼250 ℃ 로 유지된 금형에 수지를 도포하고, 성형 후, 금형 온도를 낮추어 성형품을 이형 (離型) 한다. 즉, 성형을 연속하여 실시하는 경우에는, 금형은 승온 및 강온을 반복하게 된다. 그 때문에 승온 및 강온의 속도가 클수록, 사이클 타임이 단축되는 이점이 있다. 상기 승온 시간을 달성하기 위해서는 전자 유도 가열을 이용하는 것이 바람직하다. 전자 유도 가열은 금형 전체를 승온시키는 것이 아니라, 국소적인 승온으로 할 수 있기 때문에, 성형에 필요한 에너지를 줄일 수 있다.

(성형 공정)

0.1 ㎫∼30 ㎫ 로 가압하고, 5 초∼200 초간 유지하여 성형하는 공정이다.

(취출 공정)

50∼100 ℃ 의 온도 범위까지 5 ℃/초∼10 ℃/초로 강온하여 금형으로부터 취출하는 공정이다.

상기 방법은 필름을 임프린트하는 방법에 비하면, 용융 수지를 사용함으로써 수지 승온 시간이 단축되어 성형 시간이 짧다. 또 수지 내부까지 소정의 온도로 균일하게 되어 있어 정밀도가 높은 전사가 가능해진다.

예를 들어 성형하기 위한 금형의 제조는 금속을 절삭 가공하여 마스터를 제조하고, 전기 주조에 의해 반전하여 금형을 제조하는 방법이 사용된다. 단 이것에 한정되는 것은 아니다.

＜마이크로 니들 디바이스＞

본 발명은, 약제를 담지시킨 상기 마이크로 니들 또는 마이크로 니들 어레이, 및 생체에 투여하기 위한 어플리케이터를 포함하는 마이크로 니들 디바이스를 포함한다. 어플리케이터는, 마이크로 니들 어레이를 손가락으로 누르거나, 기계로 누르거나 하는 방식의 공지된 어플리케이터를 사용할 수 있다.

약제로서 호르몬 등의 생리 활성 물질, 백신 등을 들 수 있다. 약제로서 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH), 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), 인슐린, 인슐트로핀, 칼시토닌, 옥트레오티드, 엔돌핀, TRN, NT-36 (화학명：N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, 하수체 호르몬 (예를 들어 HGH, HMG, 아세트산데스모프레신 등), 난포 루테오이드, aANF, 성장 인자 방출 인자 (GFRF) 와 같은 성장 인자, bMSH, GH, 소마토스타틴, 브래디키닌, 소마토트로핀, 혈소판 유래 증식 인자 방출 인자, 아스파라기나아제, 황산 브레오마이신, 키모파파인, 콜코레시스토키닌, 융모성 고나도트로핀, 에리스로포에틴, 에포프로스테놀 (혈소판 응집 저해제), 글루카곤, HCG, 히룰로그, 히알루로니다아제, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ, 인터류킨, 인터류킨-10 (IL-10), 에리스로포에틴 (EPO), 과립구 매크로퍼지 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 글루카곤, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 아날로그 (고세렐린, 류프로리드, 부세렐린, 트립토렐린, 고나도렐린 그리고 나파렐린, 메노트로핀 (우로폴리트로핀 (FSH) 및 LH) 와 같은), 옥시토신, 스트렙토키나아제, 조직 플라스미노겐 액티베이터, 우로키나아제, 바소프레신, 데아미노［Val4, D-Arg8] 아르기닌바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH (1-24) 와 같은 ACTH 아날로그, ANP, ANP 소실 저해제, 안지오텐신 II 안타고니스트, 항이뇨 호르몬 아고니스트, 브래디키닌 안타고니스트, 세레다제, CSI, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP), 엔케팔린, FAB 프래그먼트, IgE 펩티드 억제 물질, IGF-1, 신경 영양 인자, 콜로니 자극 인자, 부갑상선 호르몬 및 아고니스트, 부갑상선 호르몬 안타고니스트, 부갑상선 호르몬 (PTH), PTH (1-34) 와 같은 PTH 아날로그, 프로스타글란딘 안타고니스트, 펜티게타이드, 프로테인 C, 프로테인 S, 레닌 저해약, 티모신 α-1, 혈전 용해약, TNF, 바소프레신 안타고니스트 아날로그, α-1 안티트립신 (재조합) 그리고 TGF-β 를 들 수 있다.

또 약제로서, 단백질, 다당 복합물, 올리고당 및 리포 단백질 형태의 항원을 들 수 있다. 이들 서브유닛 백신은, 백일해균 (Bordetella pertussis) (재조합 PT 악신-무세포), 파상풍균 (Clostridium tetani) (정제, 재조합), 디프테리아균 (Corynebacterium diptheriae) (정제, 재조합), 사이토메갈로 바이러스 (당 단백질 서브유닛), A 군 연쇄구균 (당 단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 함유하는 복합 당질 A 군 다당, 톡싱 서브유닛 담체에 결합된 M 단백질/펩티드, M 단백질, 다가형 특이적 에피토프, 시스테인프로테아제, C5a 펩티다아제), B 형 간염 바이러스 (재조합 프레 S1, 프레-S2, S, 재조합 코어 단백질), C 형 간염 바이러스 (재조합-발현된 표면 단백질 및 에피토프), 인간 파필로마 바이러스 (캡시드 단백질, TA-GN 재조합 단백질 L2 및 E7［HPV-6 으로부터], HPV-11 로부터의 MEDI-501 재조합 VLP L1, 4 가의 재조합 BLPL1［HPV-6 으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7［HPV-16 으로부터]), 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila) (정제된 세균 표면 단백질), 수막염균 (Neisseria meningitides) (파상풍 톡소이드를 함유하는 복합 당질), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) (합성 펩티드), 풍진 바이러스 (합성 펩티드), 폐렴 쌍구균 (Streptococcus pneumoniae) (수막염균의 BOMP 에 복합시킨 복합 당질［1, 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F], CRM197 에 복합시킨 복합 당질［4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F], CRM1970 에 복합시킨 복합 당질［1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F], 매독 트레포네마 (Treponema pallidum) (표면 리포 단백질), 대상 포진 (Varicella zoster) 바이러스 (서브유닛, 당 단백질) 그리고 콜레라균 (Vibrio cholerae) (복합물 리포 다당) 을 포함한다.

또 약제로서 아드레날린, 니코틴, 비스포스포네이트, 펜타닐 등을 들 수 있다.

＜약제의 투여 방법＞

본 발명에 의하면, 약제를 담지시킨 상기 마이크로 니들 또는 마이크로 니들 어레이를 피부 표면에 찌름으로써 이루어지는 약제의 투여 방법이 제공된다. 약제로서 생리 활성 물질, 백신 등 전술한 것을 들 수 있다. 본 발명의 투여 방법은, 생체에 적용이 가능하여, 소, 돼지, 인간 등의 포유류에 적용할 수 있다. 본 발명의 투여 방법에 의하면, 적은 힘으로 통증없이 생체에 찌를 수 있다.

실시예

본 실시형태에 있어서의 실시예를 이하에 나타낸다.

실시예 1

마이크로 니들은 이하와 같이 제조하였다.

(금형)

금형은 금형의 기초가 되는 마스터를, 금속을 절삭 가공하여 제조하고, 이어서 마스터 형 (型) 을 니켈 전기 주조에 의해 반전하여 제조하였다. 마이크로 니들의 형상은, 선단 직경 7 ㎛, 전체 높이 (H) 가 600 ㎛, 원추받침부 저면의 직경 (D) 이 100 ㎛, 선단 꼭지각이 45°, 바늘이 97 개로 하였다.

(성형)

마이크로 니들의 성형에는 (주) 니혼 제강소 제조, 용융 미세 전사 (등록상표) 장치를 사용하였다.

수지에는 폴리글리콜산을 사용하고, 260 ℃ 에서 용융시켜, 200 ℃ 의 금형 위에 도포하였다. 이어서 20 ㎫ 의 압력으로 약 30 초 프레스한 후, 금형을 80 ℃ 까지 냉각시켜 금형으로부터의 마이크로 니들 어레이를 얻었다.

얻어진 마이크로 니들 어레이에 대해 주사형 전자 마이크로 스코프에 의한 관찰을 실시하여, 마이크로 니들 어레이가 절손이나 변형없이 금형의 형상이 정확하게 전사되어 있는 것을 확인하였다. 이어서, 얻어진 마이크로 니들 어레이를 이용하여 천자성을 평가하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다. 상기 테스트 후의 선단의 절곡 용이함을 평가하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.

실시예 2

표 1 에 나타내는 형상으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 방법으로, 마이크로 니들 어레이를 제조하였다. 평가 결과를 표 1 에 나타낸다.

실시예 3

비교예 1

비교예 2

비교예 3

[표 1]

평가 실시예 1∼3, 비교예 1∼3 에서 얻어진 마이크로 니들을 이하의 시험에 의해 평가하였다.

(평가 1) 형상에 의한 천자성의 평가

a) 기재：

평가 샘플：

실시예 1∼3 및 비교예 1∼3 에서 얻어진 마이크로 니들의 형상에 의한 천자성을 평가하기 위해, 실시예 1∼3, 비교예 1∼3 에서 얻어진 마이크로 니들과 동일 형상의 스테인리스제의 바늘이 1 개인 마이크로 니들을 제조하였다. 스테인리스제의 마이크로 니들은, 직경 3 ㎜ 의 SUS304 의 봉의 단면에, 미세 성형 가공기 (로쿠로쿠 산업 "MEGA-S400") 를 이용하여 소정의 형상을 절삭 가공하여 제조하였다.

피부 모델：

반구 발포 스티롤 (φ30 ㎜) 의 호 (弧) 상에 위스터 래트 (5 주령, 웅성) 의 복부 피부를 설치하였다.

사용 기기：

탁상 인장·압축 시험기 (Ez-test, 시마즈 제작소)

플런저 φ5 ㎜ (시마즈 제작소)

로드 셀 10 N (측정 분해능 1/20000, 시마즈 제작소)

디지털 마이크로 스코프 (키엔스 VHX-1000)

b) 평가 방법：

도 5 에 나타내는 바와 같이, 플런저 끝에 바늘을 테이프로 고정시켰다. 플런저에 부착한 바늘 끝에 2 ％ 겐티아나 바이올렛 Et-OH 용액을 한 방울 떨어뜨려, 염색하였다. 바늘을 장착한 플런저를 탁상 인장·압축 시험기 (Ez-test) 에 세트하고, 바늘 끝이 래트 피부에 접하도록 설정하여, 그 위치를 제로점으로 하였다.

설정된 응력까지 바늘을 피부 모델에 1 ㎜/min 로 진행시켰다. 설정 응력에 도달 후, 바늘을 피부 모델로부터 1 ㎜/min 로 후퇴시켰다.

그 후, 바늘을 제거하고, 약 1 분간 방치하였다. 래트 피부의 천자 부위를 Et-OH 로 세정하여, 피부 상의 염료 (겐티아나 바이올렛) 를 세정 후, 디지털 마이크로 스코프로 천자 흔적의 유무를 관찰하였다. 또한, 1 개의 바늘에 대해 3 회 천자 시험을 실시하여 평가하였다.

도 5 중의 각 부호는 이하를 나타낸다.

1 로드 셀

2 플런저 (φ5 ㎜)

3 테이프에 의한 고정

4 마이크로 니들 (φ5 ㎜)

5 마이크로 니들

6 래트 피부

7 발포 스티롤 (φ30 ㎜)

c) 평가 결과：

설정된 응력에 도달할 때까지 바늘을 래트의 피부에 가압하고, 피부가 천자되어 겐티아나 바이올렛으로 염색되는지의 여부를 평가하였다. 3 회 천자하여, 천자되지 않은 경우에 0/3 으로 표기하고, 3 회 천자된 경우에는 3/3 으로 표기한다. 그 결과를 이하의 표 2 에 나타낸다.

[표 2]

선단 직경이 7 ㎛ 인 경우, 실시예 1 과 3 의 마이크로 니들에서는, 선단각이 45°와 60°의 차이가 있어도 동등한 천자성이었다. 그러나, 비교예 2 에서는, 선단 직경이 7 ㎛ 이지만, 선단각이 90°가 되면 천자성은 극단적으로 나빠졌다. 실시예 2 의 바늘은 선단각이 45°이지만, 선단 직경이 20 ㎛ 로 되어 있어, 천자성은 나빠져 있었다.

(평가 2) 약제 담지량

도 10 은 실시예 1 의 마이크로 니들에 약제를 담지한 이미지도이다. 이와 같은 형상이 유지되면, 첨예성을 유지한 채, 약제 탑재량을 확보할 수 있다.

약제 담지성 (바늘 형상：고 H/D) 은 H/D 의 값으로 3 단계 평가하였다.

지수 3：5 이상, 지수 2：4 이상 5 미만, 지수 1：4 미만

또한, 천자성의 지표로서, 100 ％ 천자할 수 있는 천자 응력을 이하의 4 단계로 평가하였다.

지수 3：0.05 N/개 미만, 지수 2：0.1 N/개 미만, 지수 1：0.1 N/개 이상, 지수 0：찔리지 않음

종합 평가는, 약제 담지성 지수×천자성 지수로 평가하였다.

결과를 표 3 에 나타낸다. 표 3 의 종합 평가로부터 분명한 바와 같이 마이크로 니들의 바늘의 형상으로는, 실시예 1∼3 의 형상인 것이 바람직한 것이 분명해졌다.

[표 3]

(평가 3) 형상의 차이에 따른 천자 깊이의 평가

실시예 1 및 비교예 1 에서 얻어진 마이크로 니들과 동일 형상의 스테인리스제의 1 개의 마이크로 니들을 제조하였다. 스테인리스제의 마이크로 니들은, 직경 3 ㎜ 의 SUS304 의 봉의 단면에, 미세 성형 가공기 (로쿠로쿠 산업 "MEGA-S400") 를 이용하여, 소정의 형상을 절삭 가공하여 제조하였다.

a) 평가 방법：

실시예 1 및 비교예 1 에서 얻어진 마이크로 니들과 동일 형상의 스테인리스제의 1 개 바늘을, 색소액 (PVPK-30 20 ％＋ 브릴리언트 블루 3 ％) 의 액체 방울 중에 침입시켜 색소액을 부착시켰다. 부착액을 풍건시키고, 다시 동일하게 색소액을 부착시켰다. 이 조작을 3∼5 회 반복하여 색소액을 코팅하였다.

플런저 끝에 색소액을 코팅한 바늘을 테이프로 고정시켰다. 바늘을 부착한 플런저를 탁상 인장·압축 시험기 (Ez-test) 에 세트하고, 바늘 끝이 래트 피부에 접하도록 설정하여, 그 위치를 제로점으로 하였다. 다음으로, 설정된 응력 0.03 N 까지 바늘을 피부 모델에 1 ㎜/min 로 진행시켰다. 설정 응력의 0.03 N 에 도달한 후, 바늘을 그 상태에서 고정시켜 1 hr 방치하였다. 또한, 평균하면 제로점의 위치로부터 약 200 ㎛ 진행된 위치에서 바늘이 정지되어 있었다. 그 후, 바늘을 피부 모델로부터 1 ㎜/min 로 후퇴시켜, 피부로부터 제거하였다.

제거된 바늘을 디지털 마이크로 스코프로 관찰하여, 바늘의 색소가 선단부에서 어디까지 탈락되어 있는지 (탈색 심도) 를 평가하였다. 또한, 1 개의 바늘에 대해 2 회의 천자 시험을 실시하여, 탈색된 바늘의 길이를, 바늘이 피부에 찔린 심도로서 평가하였다.

b) 평가 결과：

실시예 1 과 비교예 1 의 마이크로 니들의 형상의 차이에 따른 피부 내에 대한 천자 깊이 (천자 심도) 의 정도를 평가하여, 이하의 표 4 에 정리하였다.

[표 4]

상기 표 4 에서 나타내는 바와 같이, 실시예 1 에서는, H/D 가 6 으로 바늘의 폭이 좁아져 있지만, 비교예 1 에서는, H/D 가 2 로 바늘의 폭이 굵어져 있다. 그 때문에, 비교예 1 의 형상의 바늘에서는, 바늘이 굵어져 있기 때문에, 피부에 잘 침입하지 않게 되어 있다. 실시예 1 형상의 바늘과 비교하여, 비교예 1 형상의 바늘에서는, 피부에 대한 바늘의 침입 심도는, 실시예 1 의 바늘의 64.2 ％ (54.9 ㎛/85.5 ㎛) 였다.

(평가 4) 약제 투여 평가

실시예 7 에서 얻어진 마이크로 니들 어레이의 바늘 끝을 40 ％ 의 난백 알부민 (OVA) 수용액의 박막에 침지시키고, 건조 후의 OVA 량이 1 장당 50 ㎍ 이 되도록 도포하여, 접종용 샘플로 하였다.

마우스 No.1∼5 의 복부의 털을 밀고, 접종용 샘플의 바늘이 부착된 면을 그 부분으로 가압하여, 30 초 누른 후에 테이프로 고정시켜, 30 분 유지하였다. 접종용 샘플을 떼어내고, 2 주간 사육 후, 다시 동일한 접종을 실시하였다. 시험 개시 전과 5 주일 후의 혈중의 항체값 (IgG) 을 엘리사법에 의해 UV 흡광도값을 측정하였다.

(대조)

50 g/0.2 ㎖ 의 OVA 수용액을 마우스 No.6∼10 마우스의 피하에 주사 접종하고, 2 주간 사육한 후 다시 동량의 OVA 수용액을 추가 접종하였다. 시험 개시 전과 5 주일 후의 혈중의 항체값 (IgG) 을 엘리사법에 의해 UV 흡광도값을 측정하였다. 결과를 하기 표 8 에 나타낸다.

[표 8]

[표 8](계속)

실시예 4 및 5

실시예 1 과 동일한 방법으로, 하기 표 5 에 나타내는 마이크로 니들 어레이 (97 개의 바늘) 를 폴리글리콜산 수지로 제조하였다. 바늘의 굵기 (H/D) 의 차이에 따라, 마이크로 니들 어레이 (97 개의 바늘) 의 천자 효율이 어떻게 변화될지를 이하의 방법으로 평가하였다.

전술한 평가 3 에서는, 바늘의 굵기 (H/D) 의 차이에 따라, 피부에 대한 바늘의 침입 심도가 상이한 것이 밝혀졌다. 그래서, 바늘의 선단부의 굵기 (h/d) 의 차이에 따라, 마이크로 니들 어레이 (97 개의 바늘) 의 천자 효율이 어떻게 변화되는지를 평가하였다.

a) 기재：

평가 샘플：

하기 표 5 에 나타내는 마이크로 니들 어레이 (97 개의 바늘) 로 평가하였다.

인간 피부 모델：

SIS 30 ％ 와 유동 파라핀 70 ％ 를 가열 용해시켜 성형한 6 ㎜ 두께의 시트를 설치하고, 추가로 SIS 15 ％ 와 유동 파라핀 85 ％ 를 가열 용해시켜 성형한 9 ㎜ 두께의 시트를 중첩하여 2 층으로 한다. 이 기반 위에, 위스터 래트 (웅성, 5 주) 의 복부 피부를 설치하여, 인간 피부 모델로 하였다.

사용 기기：

평가 1 과 동일한 기기를 사용하였다.

b) 평가 방법：

도 6 에 나타나는 소형 탁상 시험기 (Ez-test) 를 이용하여, 그 로드 셀에 플런저 (φ5 ㎜) 를 설치하고, 추가로 그 선단에 폴리프로필렌 (PP) 의 판 (받침대, 12 ㎜φ, 0.8 ㎜ 두께) 을 장착하였다. 또한, 그 PP 판에 마이크로 니들 어레이를 설치하였다. 또한, 바늘의 선단 부분은 2 ％ 겐티아나 바이올렛 Et-OH 액으로 염색하였다.

인간 피부 모델의 피부 표면에 상기 마이크로 니들의 바늘 선단부를 접촉시키고, 설정된 10 ㎜ 의 거리만큼 바늘을 피부 모델에 압입하도록 60 ㎜/min 로 진행시켰다.

인간 피부 모델 표면의 래트 피부에 관해서, 마이크로 니들 어레이로 천자된어 피부에 구멍이 뚫린 곳은 겐티아나 바이올렛로 착색되어 자색이 된다. 그래서, 육안으로 착색의 개수를 계산하여, 마이크로 니들 어레이의 천자율 (착색된 개수/바늘의 수) 을 평가하였다.

도 6 중의 각 부호는 이하를 나타낸다.

8 SHIMAZU Eztest

9 로드 셀

10 플런저 (φ5 ㎜)

11 받침대 (12 ㎜φ)

12 마이크로 니들 어레이 (12 ㎜φ 97 개)

13 피부 모델 (상층：래트 피부, 중층：SIS 15 ％ 6 ㎜, 하층：SIS 30 ％ 9 ㎜)

c) 평가 결과

마이크로 니들 어레이의 천자율을 구하여, 그 결과를 표 5 에 기재하였다.

[표 5]

표 5 로부터 분명한 바와 같이, H/D 가 클수록 (바늘이 가늘수록), 천자 효율이 높은 것으로 나타났다. 또한, 받침대 (기판) 가 10 ㎜φ 인 경우, 상기 피부 모델에 10 ㎜ 압입했을 경우의 응력은 4∼6 N 의 범위이고, 받침대가 12 ㎜ 인 경우에는 6∼9 N 이었다.

실시예 6

실시예 1 과 동일한 방법으로, 하기 표 6 에 나타내는 마이크로 니들 어레이 (97 개의 바늘) 를 폴리글리콜산 수지로 제조하였다. 97 개 바늘 마이크로 니들 어레이 (φ13 ㎜) 를 가압한 경우의 천자 깊이를 이하의 방법으로 평가하였다.

a) 기재：

인간 피부 모델：

SIS 30 ％ 와 유동 파라핀 70 ％ 를 가열 용해시켜 성형한 6 ㎜ 두께의 시트를 설치하고, 추가로 SIS 15 ％ 와 유동 파라핀 85 ％ 를 가열 용해시켜 성형한 9 ㎜ 두께의 시트를 중첩하여 2 층으로 한다. 이 기반 위에, 위스터 래트 (웅성, 5 주) 의 복부 피부가 외측을 향하도록 둘로 접어 설치하였다.

사용 기기：

평가 1 과 동일한 기기를 사용하였다.

b) 평가 방법：

PVP K3O 20 ％ 수용액에 청색 1 호를 3 ％ 용해시킨 용액을 제조하고, 상기 마이크로 니들 어레이의 선단을 3 회 침지시켜, 바늘 표면을 착색하였다.

상기 인간 피부 모델 위에, 마이크로 니들 어레이의 바늘 끝이 아래를 향하도록 설치하였다. 그 위를 서지컬 테이프 (25 ㎜×20 ㎜) 로 피부 위에 고정시켰다. 이 서지컬 테이프 위로부터, 소형 탁상 시험기 (Ez-test) 를 사용하여, 전술한 바와 같이 마이크로 니들 어레이를 플런저 (5 ㎜φ) 로 10 ㎜ 의 거리만큼 압입하였다.

가압 후, 플런저를 끌어올리고 마이크로 니들 어레이는 테이프로 고정시킨 채로, 4 시간 실온에서 방치하였다. 그 후, 마이크로 니들 어레이를 회수하여, 바늘의 착색이 어느 위치까지 탈락되었는지를 디지털 마이크로 스코프로 관찰, 평가하였다.

c) 평가 결과

디지털 마이크로 스코프로 마이크로 니들 어레이의 착색 잔존 상황을 정밀 조사하면, 마이크로 니들 어레이의 주변부와 중앙부에 있어서, 바늘의 피부에 대한 침입 심도에는 차이가 없었다. 마이크로 니들 어레이 전체에 걸쳐, 동일한 바늘의 침입 심도가 얻어지는 것이 확인되었다.

도 7∼9 에 천자 후의 마이크로 니들 어레이의 사진을 나타낸다. 바늘의 선단부로부터 파란 착색이 잔존하는 부분까지가, 바늘이 피부를 구멍을 천자한 것을 나타내는 것이므로, 이들 화상으로부터, 평균값으로서 바늘의 피부 침입 심도가 약 335 ㎛ 인 것이 확인되었다.

[표 6]

실시예 7, 8

마이크로 니들의 표면 조도를 크게 한 금형을 제조하여 실시예 1 과 동일한 방법으로, 하기 표 7 에 나타내는 형상의 마이크로 니들 어레이 (97 개의 바늘) 를 폴리글리콜산 수지로 제조하였다 (실시예 7). 또, 마이크로 니들의 표면 조도를 작게 한 금형을 제조하고, 표면 조도가 작은 평활한 마이크로 니들 어레이를 제조하였다 (실시예 8). 표면 조도 (Rz) 는, Taylor Hobson 사 제조 Talysurf CCI6000 초정밀 비접촉 삼차원 표면 성상 측정기로 측정하였다.

마이크로 니들의 표면의 조도와 마이크로 니들·약액 간의 친화성의 상관을 평가하기 위해, 마이크로 니들의 선단부를 일정한 깊이로 침지시킨 경우에, 바늘 표면이 얼마나 젖는지를 이하의 방법으로 평가하였다.

a) 평가 샘플：

실시예 7 및 8 에서 얻어진 마이크로 니들 어레이를 평가하였다.

b) 평가 방법：

PVP K90 15 ％, 청색 1 호 2 ％ 의 수용액을 조제하고, 깊이 400 ㎛ 의 홈에 조제한 액을 채웠다. 마이크로 니들 어레이를 수직으로 홈에 침지시키고, 바늘의 선단이 150 ㎛ 만큼 액 중에 침지된 상태에서 정지시켰다. 다음으로 마이크로 니들 어레이를 끌어올려 약액이 건조된 후, 도 8 에 나타내는 바와 같이, 약액이 부착되어 있는 마이크로 니들 어레이 선단으로부터의 거리를 디지털 마이크로 스코프로 관찰하였다. 최외측의 바늘 (5∼6 개) 에 부착된 청색의 염색 부분 (약액이 젖은 부분) 의 거리의 평균값을 표 7 에 나타낸다.

c) 시험 결과：

상기 마이크로 어레이의 표면의 조도의 차이로, 약액이 젖은 정도가 이하의 표 7 과 같이 상이한 것을 알 수 있었다.

표 7 에 나타내는 바와 같이, 바늘의 표면이 매끄러운 것보다 조면인 경우가, 물 젖음 (약액에 대한 젖음) 이 약 17 ％ (141-121/121) 향상되어 있는 것을 알 수 있었다. 즉, 어느 정도의 조면 (50 ㎚ 이상) 을 갖는 마이크로 니들 어레이가, 약제의 담지량이 많아지는 것이 확인되었다.

[표 7]

산업상 이용가능성

본 발명의 마이크로 니들은, 의료뿐만 아니라, 미세한 바늘상 구조체를 필요로 하는 MEMS 디바이스, 창약 (創藥), 화장품 등에 사용하는 것이 가능하다.

H：전체 높이
D：추받침부 저면의 직경
A：선단 꼭지각
h：선단부의 높이
d：선단부 저면의 직경
B：선단 직경
r：테이퍼의 반경
1：로드 셀
2：플런저 (φ5 ㎜)
3：테이프에 의한 고정
4：마이크로 니들 (φ5 ㎜)
5：마이크로 니들
6：래트 피부
7：발포 스티롤 (φ30 ㎜)
8：SHIMAZU Eztest
9：로드 셀
10：플런저 (φ5 ㎜)
11：받침대 (20 ㎜×10 ㎜)
12：마이크로 니들 어레이 (12 ㎜φ 98 개)
13：피부 모델 (상층：래트 피부, 중층：SIS 15 ％ 6 ㎜, 하층：SIS 30 ％ 9 ㎜)

Claims

추받침부 및 그 위의 선단부로 이루어지고, 선단 꼭지각 (A) 이 15∼60°의 범위에 있고, 선단 직경 (B) 이 1∼20 ㎛ 의 범위에 있고, 하기 식 (1) 을 만족하는 마이크로 니들.
H/D≥5 (1)
(H：전체 높이, D：추받침부 저면의 직경)
제 1 항에 있어서,
하기 식 (2) 로 나타내는 표면 조도를 갖는 마이크로 니들.
5 ㎚≤Rz≤10 ㎛ (2)
(Rz：표면 조도의 최대 높이)
제 1 항에 있어서,
하기 식 (3) 으로 나타내는 표면 조도를 갖는 마이크로 니들.
50 ㎚≤Rz≤5 ㎛ (3)
(Rz：표면 조도의 최대 높이)
제 1 항에 있어서,
전체 높이 (H) 가 300∼700 ㎛, 추받침부 저면의 직경 (D) 이 10∼200 ㎛ 인 마이크로 니들.
제 1 항에 있어서,
열가소성 수지를 주된 성분으로 하는 마이크로 니들.
제 5 항에 있어서,
열가소성 수지가, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 시클로올레핀 폴리머, 시클로올레핀 코폴리머, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 아크릴 수지, 폴리페닐렌술파이드, 폴리에테르에테르케톤, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌나프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 마이크로 니들.
제 1 항에 있어서,
생체 분해성 수지를 주된 성분으로 하는 마이크로 니들.
제 7 항에 있어서,
생체 분해성 수지가, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 스테레오컴플렉스 폴리락트산, 식물 유래 폴리카보네이트 수지, 폴리부틸렌숙시네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 마이크로 니들.
기체 상에 제 1 항에 기재된 마이크로 니들이 복수 설치된 마이크로 니들 어레이.
제 9 항에 있어서,
마이크로 니들이 50∼500 개/㎠ 설치된 마이크로 니들 어레이.
제 9 항에 있어서,
피부 표면으로부터 10 ㎜ 압입된 경우에 80 ％ 이상의 천자성 (穿刺性) 을 나타내는 마이크로 니들.
약제를 담지시킨 제 9 항에 기재된 마이크로 니들 어레이 및 생체에 투여하기 위한 어플리케이터를 포함하는 마이크로 니들 디바이스.
약제를 담지시킨 제 9 항에 기재된 마이크로 니들 어레이를 피부 표면에 천자하는 것으로 이루어지는 약제의 투여 방법.