KR20170129731A

KR20170129731A - 마이크로니들 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20170129731A
Application number: KR1020177025303A
Authority: KR
Inventors: 잉-슈 쿠안; 잉-체 리; 미오 사이토; 쇼타 기타오카; 후미오 가미야마
Original assignee: 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디
Priority date: 2015-03-23
Filing date: 2015-12-10
Publication date: 2017-11-27
Also published as: EP3275500B1; US20180078680A1; US10589006B2; EP3275500A1; JP5852280B1; CN107427671A; WO2016151961A1; CN113171551A; EP3275500A4; KR102426383B1; PH12017501648B1; JP2016179157A; MY186380A; CN107427671B; PH12017501648A1

Abstract

우수한 성능을 갖는 마이크로니들 및 그의 제조 방법을 제공한다. 폴리글리콜산을 소재로 하고, 그의 결정화도가 21％ 이상이며, 선단부의 축방향의 수축률이 99％ 이상인 마이크로니들 어레이 및 폴리글리콜산을, 실린더 온도 230 내지 280℃, 금형 온도 60 내지 130℃, 사출압 1000 내지 1500KPa로 사출 성형함으로써, 폴리글리콜산의 결정화도가 21％ 이상이며, 선단부의 축방향의 수축률이 99％ 이상인 마이크로니들 어레이를 제조하는 제조 방법.

Description

마이크로니들 및 그의 제조 방법

본 발명은 사출 성형법에 의한 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA) 및 이들의 공중합체의 마이크로니들 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

약물의 경피적 투여법에 있어서 피부 각질층은 약물 투과의 배리어로서 작용하여, 간단히 피부 표면에 약물을 도포하는 것만으로는 약물은 충분히 투과되지 않는다. 이에 비하여 미소한 바늘, 즉 마이크로니들을 사용하여 각질층을 천공함으로써, 도포법보다 약물 투과 효율을 현격하게 향상시킬 수 있다. 이 마이크로니들을 기판 위에 다수 집적한 것이 마이크로니들 어레이이다. 또한, 마이크로니들 어레이에, 마이크로니들 어레이를 피부에 부착시키기 위한 점착 테이프나 사용까지 무균 상태를 유지하기 위한 커버 시트 등을 부가하여 사용하기 쉬운 제품으로 한 것을 마이크로니들 패치라고 한다. 여기서 테이프란, 필름 혹은 천 또는 종이에 점착제를 도포한 것을 의미한다.

마이크로니들의 제조 방법은, 그의 소재가 금속이나 수지로 크게 상이하지만, 지금까지 다양한 제조 방법이 시도되어 보고되고 있다. 수지제의 마이크로니들은 가공이 용이하여, 다양한 형상의 마이크로니들을 제작할 수 있기 때문에, 많은 검토가 진행되고 있다. 예를 들어, 수지제의 평판을 가열 바늘에 의해 용융하여 인장 성형하는 방법(특허문헌 1, 2), 수용성 중합체의 수용액을 주형에 주입하고, 건조 고화시켜 제작하는 방법(특허문헌 3, 4), 용융 상태의 폴리글리콜산을 마이크로니들형에 프레스 압축하고 저온에서 고화하여 제조하는 방법(특허문헌 5), 폴리글리콜산의 사출 성형에 의해 제조하는 방법(특허문헌 6) 등이 보고되고 있다.

「사출 성형법」은, 열가소성 수지 등을 고온으로 하여 용융시키고, 저온의 금형에 고압 주입하여 고화시키는 공지의 방법이다. 사출 성형에 사용하는 수지로서는, 폴리에틸렌 수지, 폴리프로필렌 수지, 폴리아미드 수지 등의 범용 수지, 폴리카르보네이트 수지, 변성 폴리페닐렌에테르 수지, 폴리부틸렌테레프탈레이트 수지, 폴리에틸렌테레프탈레이트 수지 등의 엔지니어링 플라스틱을 들 수 있다. 마이크로니들에 바람직한 열가소성 수지로서는, 생체 내에 만일 잔류될 때에 폴리부틸렌테레프탈레이트 수지와 같이 생체 내에서 비분해성인 것보다도, 예를 들어 폴리글리콜산 수지, 폴리락트산 및 이들의 공중합체와 같은 생체 내 분해성이며 안전성이 보장된 수지가 적합하다.

사출 성형 조건을 조절하여 결정화도를 높이면, 폴리글리콜산의 강도를 높일 수 있다(특허문헌 7). 결정화도가 5％ 이상인 폴리글리콜산을 얻기 위해서는, 수지 온도 230 내지 270℃, 금형 온도 80 내지 130℃라는 비교적 고온 조건에서 사출 성형하면 좋다고 되어 있다(특허문헌 8). 이들 폴리글리콜산 성형품은 생활 산업 용도의 물품이며, 마이크로니들에 있어서의 물성과 결정성의 관계를 시사하는 것이 아니고, 성형 시의 결정화에 의해 마이크로니들 물성이 완전히 바뀌는 것은 예상치 못한 사항이었다.

또한, 사출 성형법으로 마이크로니들을 제조할 때에 「피부를 관통하기 위해서는, 바늘 1개당 압축 강도가 0.056N 이상일 필요가 있다」는 경험칙(비특허문헌 1)에 기초하여, 성형 조건(특히 금형 온도)과 마이크로니들 물성의 상관을 조사한 문헌은 지금까지 보이지 않는다. 특히, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 그들의 공중합체를 소재로서 사용하고, 예리한 선단부를 갖는 마이크로니들을 사출 성형 방법으로 제조하기 위한 조건을 상세하게 조사한 보고는 존재하지 않는다.

WO2008/093679호 공보(재표, 매드랙스) WO2010/016218호 공보(재표, 카가와 대학) 일본 특허 공개 제2008-142183호 공보(후지 필름) 일본 특허 공개 제2010-082401호 공보(코스메디) WO2012-057345호 공보(데이진) 일본 특허 공개 제2014-079557호 공보(코스메디, 단차) 일본 특허 공개 제2008-260902호 공보(쿠레하) 일본 특허 공개 제2010-056400호 공보(도쿄 대학)

S.P.Davis 외, Journal of Biomechanics, Elsevier, 2004년, 37권, 1155-1163페이지

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 예리한 선단부를 갖는 마이크로니들을 사출 성형법에 의해 제조하기 위하여, 마이크로니들의 결정화도와 소재의 물성이나 제조 방법의 관련을 검토하여, 우수한 성능을 갖는 마이크로니들의 제조 방법을 제공하는 데 있다.

상기 과제를 해결하기 위하여 이루어진 본 발명에 관한 사출 성형법에 의한 마이크로니들의 제조 방법은, 폴리글리콜산, 폴리락트산 혹은 양자의 공중합체, 또는 이들의 혼합물을 소재로 하고, 사출 성형법에 의해, 그의 결정화도가 21％ 이상이며, 선단부의 축방향의 수축률이 99％ 이상인 것을 특징으로 한다.

폴리글리콜산을 주원료로 하는 열가소성 수지 재료로 이루어지는 펠릿을, 마이크로니들 사출 성형용 금형을 장착한 사출 성형기에 공급하고, 실린더 온도 230 내지 280℃, 금형 온도 60 내지 130℃, 사출압 1000 내지 1500KPa로 사출 성형하면, 결정화도를 20％ 이상으로 할 수 있다.

본 발명의 특징은 사출압 1000 내지 1500KPa이고, 금형 온도를 60 내지 130℃로 하는 것이며, 이러한 조건에서 사출 성형함으로써 결정화가 진행되어, 경시 변화가 없는 우수한 물성의 마이크로니들이 얻어진다.

열가소성 수지 재료로서, 폴리글리콜산, 폴리락트산 혹은 이들의 공중합체를 단독 혹은 혼합물로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 무기 필러, 다른 열가소성 수지 등을 배합한 조성물을 사용할 수 있다.

구체적으로는, 폴리글리콜산 100중량부에 대하여, 0 내지 20중량부의 무기 필러, 0 내지 30중량부의 다른 열가소성 수지 등을 배합한 조성물(컴파운드)을 사용할 수 있다. 무기 필러 또는 다른 열가소성 수지가 20중량부를 초과하면, 얻어지는 사출 성형물의 내충격 강도, 강인성이 부족하고, 또한 용융 가공성이 저하될 우려가 있다.

무기 필러로서는, 실리카, 산화티타늄, 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 이들은, 각각 단독으로 혹은 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

다른 열가소성 수지로서는, ε-카프로락톤의 단독 중합체 및 공중합체, TPX 등을 들 수 있다. 이들 열가소성 수지는, 각각 단독으로 혹은 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 다른 열가소성 수지는 폴리글리콜산 100중량부에 대하여, 통상 0 내지 30중량부의 비율로 사용된다.

본 발명에서 정한 적절한 사출 성형 조건을 사용하여 폴리글리콜산의 결정화도를 21％ 이상으로 하면, 마이크로니들을 캐비티에 잘 피팅시켜 바늘이 길면서 또한 압축 응력이 강한 마이크로니들이 얻어진다. 이 마이크로니들을 압축하면 명료한 항복점을 나타낸다. 그에 반하여 결정화가 불충분한 경우는 명료한 항복점을 나타내지 않아, 줄줄이 굽힘 영률도 작다. 마이크로니들 1개당 항복점에서의 압축 강도는 0.070N 정도가 된다. 니트 레진이며, 이와 같이 높은 압축 강도를 갖는 마이크로니들 사출 성형물은, 종래의 사출 성형 마이크로니들 중에 유례를 볼 수 없는 것이다. 폴리글리콜산을 원료로 해도 사출 성형 조건이 결정화에 부적당하면, 실시예·비교예에 나타낸 바와 같이, 사출 성형물의 바늘 형상은 고르지 않고, 밀도가 낮고 또한 압축 강도도 낮다.

폴리글리콜산의 사출 성형 조건을 최적화하여 결정화도를 높임으로써, 종래품에는 없는 가늘고 긴 바늘이 되고 또한 매우 강하고 점성이 있는 마이크로니들이 얻어진다. 결정화를 높여 압축 강도를 높이는 것은 마이크로니들의 성질상 매우 중요하다.

결정화도가 높은 폴리글리콜산 마이크로니들의 바늘 1개당 압축 강도는 약 0.07N이며, 0.056N(비특허문헌 1)을 능가하고 있으므로 확실하게 피부에 자입할 수 있다. 그에 반하여 결정화도가 낮으면 명료한 항복점이 없는 경우가 많다. 항복점이 관측되는 경우여도 바늘 1개당 압축 강도는 0.03 내지 0.05N이며, 피부 자입이 의심스러운 강도이다.

결정화도를 높인 폴리글리콜산 마이크로니들은, 형상의 경시 변화가 매우 작다는 중요한 특징이 있다. 결정화도가 낮으면 실온 보존 중에 점차 결정화가 진행되어, 그에 수반하여 바늘의 높이가 감소되고 또한 기반부도 수축되어 변형된다. 그에 반하여 성형 시에 결정화시켜 두면 그러한 변형이 전혀 발생하지 않아, 보존에 의해 바늘의 변형이 일어나지 않는다. 이것은 본 발명의 마이크로니들의 큰 특징이다. 폴리글리콜산 성형물의 결정화도를 높이기 위하여 비결정 상태 혹은 저결정화 상태로 성형하고 그 후 고온에 노출시켜(열 처리) 결정화를 촉진시켜 결과적으로 결정화된 성형품을 얻는 보고도 있다(특허문헌 8). 그러나 본 법은 마이크로니들 성형에는 사용할 수는 없다. 왜냐하면 비결정 상태에서 사출 성형된 마이크로니들을 열 처리하면 바늘이 구부러지거나, 현저하게 짧아지거나 하여, 사용을 견디지 못하게 되기 때문이다.

실제로 사출 성형법에 의해 결정화도를 높인 마이크로니들을 제작하기 위해서는 금형 온도와 사출 압력을 조정하는 것이 중요하다. 본 발명의 특징은 사출압 1000 내지 1500KPa로 하고 금형 온도를 60 내지 130℃로 함으로써 우수한 마이크로니들을 얻을 수 있다. 마이크로니들은 성형물로서는 소형이므로 금형 온도로 바로 냉각되므로 사출 성형의 사이클 시간은 짧게 10초 내지 30초로 가능하다.

마이크로니들의 형상은 도중에 단을 형성하지 않는 곧은 바늘이어도, 혹은 도중에 1단, 2단 혹은 3단의 단을 형성해도 된다. 기판부터 마이크로니들 선단까지의 길이를 바늘 높이라고 정의할 때, 바늘 높이는 0.1㎜ 내지 1.5㎜가 적당하고, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.8㎜이다. 바늘 높이가 0.1㎜보다 작으면 피부에 대한 투과가 곤란하다. 또한 1.5㎜보다 크면 깊이 자입되기 때문에, 통증, 출혈 등이 일어나기 쉽다. 마이크로니들 사이의 간극은 0.2㎜ 이상 1.5㎜가 적절하다. 간극이 0.2㎜보다 좁으면 마이크로니들의 밀도가 너무 높아 피부에 대한 삽입이 곤란해지고 1.5㎜보다 크면 밀도가 지나치게 낮아져, 마이크로니들 어레이의 단위 면적당 약제 투여량이 작아진다.

마이크로니들은 기판의 중앙부에 임립하지만, 기판의 형상은 원형, 타원형, 정사각형 등 임의이다. 마이크로니들의 형상은 원추형, 원추대형, 사각추형, 삼각추형, 코니데형 등이 있을 수 있지만 원추형, 원추대형, 코니데형이 피부에 대한 삽입 저항을 고려하면 가장 적당하다.

마이크로니들의 기판은, 평탄한 평면이 아니고 요철 구조를 갖고 있으며, 두께 0.3㎜ 내지 10㎜의 것이 좋다. 요철 구조가 있으면 기계적 강도를 높일 수 있고, 또한 경시 변화에 의한 변형이 적다는 이점을 갖는다. 요철 구조에는 구멍이 있는 경우를 포함한다.

기판의 볼록부는 약 0.2 내지 10㎜가 바람직하고 오목부는 0.2㎜ 이상이 바람직하지만 기판의 오목부의 깊이는 최대 기반의 두께와 동등한 깊이까지 가능하다. 기판 오목부의 전체 기판 면적에 대한 비율은 10％ 내지 90％가 적당하다. 오목부의 비율이 10％ 이하이면 요철을 갖는 장점이 적다. 또한 90％ 이상이면 기판이 전체적으로 얇아져 마이크로니들 어레이의 기계적 강도를 약화시킬 우려가 발생한다.

마이크로니들에 약물을 보유시켜 체내에 송달시킬 때, 약물은 선단부에만 보유시키는 것이 적합하다.

여기서 약물이란, 피부에 작용하거나, 혹은 피부를 투과하여, 어떠한 유익한 작용을 발생시키는 화합물을 의미한다. 본 발명의 목적에 적합한 약물의 예로서는, 예를 들어 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 각종 항원 단백질, 박테리아, 바이러스의 단편 등을 들 수 있다.

상기 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체의 예로서는, 칼시토닌, 부신피질 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬(PTH), hPTH(1→34), 인슐린, 세크레틴, 옥시토신, 안지오텐신, β-엔돌핀, 글루카곤, 바소프레신, 소마토스타틴, 가스트린, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 엔케팔린, 뉴로텐신, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 브래디키닌, 서브스탠스 P, 다이노르핀, 갑상선 자극 호르몬, 프롤락틴, 인터페론, 인터류킨, G-CSF, 글루타티온퍼옥시다제, 슈퍼옥시드디스무타제, 데스모프레신, 소마토메딘, 엔도텔린 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 항원 단백질로서는, 인플루엔자 항원, HBs 표면 항원, HBe 항원 등을 들 수 있다.

마이크로니들의 선단에 약물의 용액을 도포하여 마이크로니들 선단에 약물을 부착시킬 때에는, 약물의 부착력을 높여 자입 시에 벗어져 떨어지기 어렵게 하기 위하여, 약물의 수용액 중에 공존 물질을 용해시켜 두고, 도포 건조 후에 약물이 공존 물질과 함께 마이크로니들에 부착되어 있는 것이 바람직하다. 공존 물질로서는 약물의 안정성을 손상시키지 않는 물질인 것이 필요한데, 예를 들어 히알루론산, 콜라겐이나 덱스트린, 덱스트란, 콘드로이틴, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스 등의 수용성 고분자 물질, 글루코스, 자당, 말토스, 트레할로스 등의 저분자 당류 및 그의 혼합물이 좋다. 필요에 따라 산화 방지제, 계면 활성제 등을 더 공존시켜도 된다.

약물의 용액은 마이크로니들의 선단부로부터 500㎛ 정도의 범위에 도포하는 것이 바람직하다.

소재를 폴리글리콜산, 폴리락트산 혹은 양자의 공중합체, 또는 이들의 혼합물로 하고, 사출 성형법에 의해 결정화도를 21％ 이상으로 하여 제조된 마이크로니들은, 확실히 피부에 자입할 수 있는 강도로 바늘의 피부 삽입에 있어서 구부러지지 않는다. 게다가 생분해성을 갖고 있어 부러지거나 하는 사고에 대하여 안전하다. 사출 성형법은 대량 생산이 용이하고, 본 방법에 의해 양질의 마이크로니들을 저렴하게 제공할 수 있다.

폴리글리콜산을 소재로 하고, 금형 온도 60 내지 130℃, 사출압 1000 내지 1500KPa로 사출 성형하면, 완성된 마이크로니들의 결정화도를 21％ 이상으로 할 수 있어, 확실히 자입할 수 있으며, 또한 장기간의 보존을 감당할 수 있는 마이크로니들 어레이가 된다.

도 1은 마이크로니들 어레이의 단면의 모식도이다.
도 2는 실시예 1의 마이크로니들 어레이의 마이크로니들의 현미경 사진이다.
도 3은 실시예 1의 마이크로니들 어레이의 표면(우) 및 배면(좌)의 사진이다.
도 4는 비교예 1의 마이크로니들 어레이의 마이크로니들의 현미경 사진이다.
도 5는 60℃ 24시간 후의 실시예 1의 마이크로니들 어레이의 현미경 사진이다.
도 6은 60℃ 24시간 후의 비교예 1의 마이크로니들 어레이의 현미경 사진이다.
도 7은 실시예 1과 비교예 1의 마이크로니들 패치의 압축 내지 변형 곡선의 도면이다.
도 8은 실시예 1의 마이크로니들 피부 투여 후의 현미경 사진이다.
도 9는 비교예 1의 마이크로니들 피부 투여 후의 현미경 사진이다.
도 10은 실시예 9의 마이크로니들의 현미경 사진이다.
도 11은 실시예 1의 마이크로니들 어레이의 40℃에 있어서 3개월 경과 후 가로 방향으로부터의 현미경 사진이다.
도 12는 실시예 9의 마이크로니들 어레이의 40℃에 있어서 3개월 경과 후의 가로 방향으로부터의 현미경 사진이다.

이하, 본 발명의 실시 형태를 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 실시예의 내용에 한정되는 것은 아니다.

전형적인 2단 구조의 마이크로니들 어레이의 단면도를 모식적으로 도 1에 도시한다. 마이크로니들은 선단부(11)와 기저부(12)를 갖는다. 기판(14)은 기판 다이부(13)를 갖고, 요철을 형성하고 있다.

폴리글리콜산으로서는, (a) 온도(250℃), 전단 속도 100/초로 측정한 용융 점도 η*이 500 내지 1000Pa·s, (b) 융점 Tm이 220℃ 이상, (c) 밀도가 약 1.5g/cm³인 폴리글리콜산을 적합하게 사용할 수 있다. 예를 들어, (주) 쿠레하제의 폴리글리콜산 수지가 적합하다.

이하의 실시예 및 비교예에서는, 폴리글리콜산(고순도 쿠레덕스(Kuredux): (주) 쿠레하제)을 사용했다.

(1. 고결정화 마이크로니들의 사출 성형법에 의한 제조)

금형을 사출 성형기(화낙(주))에 설치하고, 폴리글리콜산을 용융하여 사출 성형을 행했다. 실린더 온도 235℃, 사출 압력 1350KPa, 금형 온도 120℃에서 사출 성형하여 도 1에 도시한 바와 같은 단면 형상의 유백색의 마이크로니들 어레이를 취출했다. 얻어진 마이크로니들 어레이의 마이크로니들 부분의 현미경 사진을 도 2에, 이 마이크로니들 어레이의 표면 및 이면의 사진을 도 3에 도시한다. 어레이에 있는 마이크로니들의 총 수는 458개이며, 원추대상의 형상을 나타냈다. 이 마이크로니들 어레이를 실시예 1로 한다.

실시예 1의 마이크로니들은 도 1에 도시한 바와 같은 2단 구조를 취하고 있다. 그의 사이즈는 기저부 직경 0.13㎜, 기저부 높이 0.1㎜, 선단부 정점 직경 0.034㎜, 선단부 바닥 직경 0.062㎜, 선단부 높이 0.3㎜였다. 마이크로니들 사이의 거리는 0.4㎜이었다. 기판은 긴 직경 1.4㎜, 짧은 직경 1.2㎜, 두께 1.0㎜의 타원형이며, 그 상부에 두께 1.0㎜의 기판 다이부를 갖는다. 기판의 하부는 평탄면이 아니라 요철 구조를 갖고, 깊이 0.5㎜의 격자상의 구멍을 갖는다.

또한, 기저부 높이와 선단부 높이의 합계가 마이크로니들의 바늘 높이이다.

금형 온도를 다양하게 변화시키고, 실시예 1과 마찬가지로 하여 실시예 2부터 실시예 8까지의 마이크로니들 어레이를 제작했다. 결과는 표 2에 정리한다. 단, 실시예 8의 마이크로니들은 1단 구조를 취하고 있다. 또한 1단 구조란, 마이크로니들이 기저부를 갖지 않고, 선단부만으로 구성되어 있음을 의미한다.

(2. 저결정화 마이크로니들의 사출 성형법에 의한 제조)

금형 온도를 40 내지 50℃로 하고, 실시예 1과 거의 마찬가지의 조건에서 마이크로니들 어레이를 사출 성형했다. 얻어진 마이크로니들의 현미경 사진을 도 4에 도시한다. 얻어진 마이크로니들의 선단부 정점 직경은 약 0.038㎜이며, 선단부 높이가 약 0.25㎜인 원추대상의 마이크로니들을 갖는 거의 투명한 마이크로니들 어레이를 제작할 수 있었다. 이 마이크로니들 어레이를 비교예 1로 한다.

실린더 온도나 금형 온도를 다양하게 변화시키고, 마찬가지로 하여 비교예 2부터 비교예 4까지의 마이크로니들 어레이를 제작했다. 결과는 표 2에 정리한다. 단 비교예 4의 마이크로니들은 2단형이 아니고 1단형이다.

(3. 마이크로니들의 가열 유지 안정성)

폴리글리콜산제 마이크로니들 어레이를 1,2-디클로로에탄에 넣으면 바닥에 가라앉는다. 1,2-디클로로에탄에 사염화탄소를 첨가하여 혼합하면, 곧 마이크로니들 어레이는 부상한다. 마이크로니들 어레이가 부상도 침전도 하지 않는 상태의 1,2-디클로로에탄과 사염화탄소의 혼합액의 밀도를 7개조 비중계((주) 소고 리카가쿠 가라스 세이사쿠쇼)로 구하고, 그의 밀도를 마이크로니들 어레이의 밀도로 했다.

폴리글리콜산제 마이크로니들 어레이의 밀도 ρ(g/cm³)를 사용하여 결정화도X(％)를 다음 식에 의해 산출했다.

식 중 ρ_a는 결정화도 0％의 폴리글리콜산의 밀도(=1.500g/cm³)를, ρ_c는 결정화도 100％의 폴리글리콜산의 밀도(=1.700g/cm³)를 나타낸다.

60℃에 있어서 24시간 유지한 후의 밀도 및 사이즈의 변화를 측정하여, 마이크로니들 어레이의 경시 안정성을 검토했다.

실시예 1 및 비교예 1의 마이크로니들 어레이를, 60℃에서 24시간 방치한 후의 사진을 도 5, 도 6에 나타낸다. 또한, 이들의 밀도 및 결정화도를 표 1에 나타낸다. 결정화도가 낮은 비교예 1의 것은, 방치에 의해 결정화가 진행되어 밀도가 상승하고, 그에 수반하여 이상 변형되어 있음을 알 수 있다.

결정화가 진행되어 있던 실시예 1은, 가열 유지에 의해 밀도도 결정화도도 변화가 매우 적다. 이에 비하여 성형 시 결정화도가 낮은 비교예 1은, 가열 유지에 의한 밀도와 결정화도의 상승이 현저하다. 현미경 사진을 비교하면, 실시예 1에서는 형상이 거의 변화하지 않는 것에 반하여, 비교예 1에서는 바늘의 수축이 현저함을 알 수 있다.

각 실시예 및 비교예에 대하여, 제조 후의 선단부 높이 (A)와, 이들을 60℃에 있어서 24시간 유지한 후의 선단부 높이 (B)를 비교했다. 결정화도가 큰 것에서는 A와 B는 거의 동일값이다(수축되어 있지 않다). 그러나, 결정화도가 작은 것에서는, B는 A보다 작고, 선단부는 크게 수축되어 있다. 결과를 표 2에 나타낸다.

(4. 마이크로니들의 강도)

마이크로니들은 피부에 자입되는 데에 충분한 강도를 가져야 된다. 압축 강도가 큰 것은 용이하게 피부에 자입된다고 생각되므로, 마이크로니들의 압축 강도를 소형 탁상 시험기((주) 시마즈 세이사쿠쇼, EZ 테스트(EZ Test))에 의해 측정했다. 시료를 2매의 스테인리스의 판 사이에 끼우고 1.0㎜/분의 속도로 압축하여, 항복점 응력을 구했다. 마이크로니들 1개당 항복점 응력을 압축 강도라고 했다(압축 강도=항복점 응력/바늘 개수). 결과를 도 7에 나타낸다. 여기서 20은 실시예 1, 21은 비교예 1의 마이크로니들 어레이의 결과이다. 실시예 1에 있어서는 압축 강도 0.07N을 나타낸 것에 반하여 비교예에 있어서는 명료한 항복점을 나타내지 않는다. 전체 실시예, 비교예에 있어서의 압축 강도의 값을 표 2에 나타낸다. 비교예에 있어서는 항복점을 나타내지 않았으므로, (-)로 나타낸다.

실시예 3과 비교예 3의 마이크로니들을 기판 배면에 점착 테이프를 부착하고, 지원자 상완의 피부에 어플리케이터를 사용하여 투여했다. 투여 직후의 마이크로니들을 회수하여, 각각의 마이크로니들이 피부 투여에 의해 구부러지는지 여부를 측정했다. 1매의 마이크로니들 어레이의 바늘의 개수는 458개였다. 구부러진 바늘의 비율은 실시예 3에 있어서 1.1％인 것에 반하여 비교예 3에 있어서는 80％의 바늘이 구부러져 있었다. 도 8(실시예 3), 도 9(비교예 3)에 현미경 사진을 나타낸다.

실시예 3의 마이크로니들이 거의 확실하게 피부 내에 투여된 것은, 바늘 선단에 모델 색소를 도포 후 인간 적출 피부에 자입하고, 투여하고 30분 후에 뽑아냈을 때, 색소가 마이크로니들 전체면에 있어서 거의 소실되어 있는 것에 의해 확인했다. 또한, 실시예 3의 마이크로니들을 지원자 상완의 피부에 어플리케이터를 사용하여 투여하고, OCT에 의해 마이크로니들이 피부의 심부까지 자입되어 있음을 직접 확인했다.

실시예 1의 마이크로니들 어레이의 기판 배면은 요철을 갖는다. 오목부의 깊이는 0.3㎜이며, 오목부는 배면의 60％를 차지한다(도 3 참조). 기판의 요철 효과를 확인하기 위하여, 실시예 1과 마찬가지의 사출 성형 조건에서, 오목부를 갖지 않는 실시예 9의 마이크로니들 어레이를 제작했다. 실시예 1과 실시예 9의 마이크로니들 어레이를 40℃에 있어서 3개월 유지하고, 그 후의 양 어레이의 수평 방향으로부터의 현미경 사진을 도 11과 도 12에 나타낸다. 마이크로니들 어레이의 배면의 휨은 실시예 1에 있어서는 거의 관찰되지 않았지만 실시예 9에 있어서는 최대 0.32㎜가 관찰되었다(도 12에 있어서의 화살표 사이의 거리=0.32㎜). 마이크로니들 어레이의 평면성이 다소 무너져도 피부 삽입성을 확보할 수는 있지만 평면인 것이 바람직하다.

(5. 맺음말)

이상과 같이, 폴리글리콜산 마이크로니들의 결정화는 마이크로니들 물성에 중대한 영향을 미침을 확인했다. 결정화의 정도를 가장 예민하게 반영하여 용이하게 측정할 수 있는 것은, 마이크로니들 어레이를 60℃에서 24시간 가열 후의 바늘 높이의 변화를 측정하는 것이다. 다양한 조건 하에서 제작한 마이크로니들 어레이의 선단부 바늘 높이 (A)와 60℃ 24시간 가열 후의 바늘 높이 (B)의 비(B/A)를 수축률(％)로 하여 표 2에 정리했다. 실시예 8과 비교예 4의 마이크로니들 어레이는, 2단형이 아니고 1단형이지만, 제조 조건과 수축률에 관해서는 2단형이든 1단형이든 큰 차이가 없었다.

Claims

폴리글리콜산을 소재로 하고, 그의 결정화도가 21％ 이상이며, 선단부의 축방향의 수축률이 99％ 이상인, 마이크로니들 어레이.
제1항에 있어서, 압축 강도 측정에 있어서, 항복점을 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
제1항 또는 제2항에 있어서, 마이크로니들의 형상이 원추형 혹은 원추대형 혹은 코니데형이며, 마이크로니들은 1단 구조 혹은 2단 구조를 취하고 있으며, 마이크로니들의 바늘 높이는 0.1㎜ 내지 1.5㎜이며, 마이크로니들 사이의 간극은 0.2㎜ 내지 1.5㎜인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 기판의 상부에 기판 다이부를 갖고 및/또는 기판의 하부에 요철을 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기판 하부의 오목부의 깊이는 0.2㎜ 이상이며, 오목부가 전체 기판 면적의 10％ 내지 90％를 차지하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로니들의 선단부에 약물을 보유시킨 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
폴리글리콜산을, 실린더 온도 230 내지 280℃, 금형 온도 60 내지 130℃, 사출압 1000 내지 1500KPa로 사출 성형함으로써, 폴리글리콜산의 결정화도가 21％ 이상이며, 선단부의 축방향의 수축률이 99％ 이상인, 마이크로니들 어레이를 제조하는 제조 방법.
결정화도가 21％ 이상이며, 선단부의 축방향의 수축률이 99％ 이상인 폴리글리콜산을 소재로 하는 마이크로니들 어레이의 선단으로부터 500㎛ 사이에 약물을 보유시킨, 경피 흡수 제제.