WO2011010605A1 - マイクロニードルアレイ - Google Patents

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WO2011010605A1
WO2011010605A1 PCT/JP2010/062008 JP2010062008W WO2011010605A1 WO 2011010605 A1 WO2011010605 A1 WO 2011010605A1 JP 2010062008 W JP2010062008 W JP 2010062008W WO 2011010605 A1 WO2011010605 A1 WO 2011010605A1
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WO
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microneedle
polylactic acid
microneedle array
average molecular
molecular weight
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PCT/JP2010/062008
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寺原　孝明
誠治 徳本
田村　章
由美子 山田
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久光製薬株式会社
凸版印刷株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a microneedle array provided with one or a plurality of microneedles capable of perforating skin on a substrate, such as administration of a pharmaceutical product to a living body or suction extraction of blood from a living body.
  • a microneedle array is known as a device for improving transdermal absorption of a drug.
  • the microneedles provided in the microneedle array are intended to puncture the stratum corneum, which is the outermost layer of the skin, and various sizes and shapes have been proposed, and are expected as non-invasive administration methods (for example, patents) Reference 1).
  • Patent Document 3 states that in a drug transdermal pad base, a fine needle standing on the side of the skin is made of a biodegradable resin, so that the tip of the fine needle is missing and remains in the skin.
  • microneedles made of biodegradable resin are decomposed in vivo and have almost no adverse effect on the living body.
  • biodegradable resins include polylactic acid, polyethylene succinate, polybutylene succin Nate adipate, polybutylene succinate carbonate, polycaprolactone, polyester amide, polyester carbonate, polyvinyl alcohol, polyhydroxybutyrate, mantriose, cellulose, cellulose acetate, collagen, and mixtures thereof are recommended, especially polylactic acid, Or a copolymer of lactic acid and glycolic acid. It has been described.
  • Patent Document 4 discloses a pulverization having a weight average molecular weight of 3,000 to 40,000 in a drug release system capable of selecting any one of controlled biphasic release, sustained release, and delayed release. However, there is no description of a microneedle array that can perforate the skin.
  • microneedle array When a microneedle array is manufactured from a biodegradable resin, a process of heating and softening to deform it into a desired shape and a sterilization operation such as electron beam irradiation treatment are required.
  • a sterilization operation such as electron beam irradiation treatment.
  • the microneedles that should originally perforate the skin cannot perform its function due to the strength of the part of the), or the substrate of the microneedle array breaks during use and cannot perform its function, or the difficulty of manufacturing There was a point.
  • an object of the present invention is to provide a macroneedle array that maintains the functional performance of the microneedle array and is easy to manufacture.
  • the present invention is a microneedle array provided with microneedles containing amorphous polylactic acid.
  • the crystallinity of the polylactic acid is preferably 38% or less.
  • the microneedle is transparent or translucent.
  • the polylactic acid has a weight average molecular weight of 40,000 to 100,000.
  • the polylactic acid is poly L-lactic acid.
  • this microneedle array is preferably sterilized by electron beam or gamma ray irradiation.
  • FIG. 1 is an enlarged cross-sectional view schematically showing a microneedle array according to the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing a result of measuring the content of a drug remaining on a microneedle substrate with a GM measuring instrument after puncturing the coated microneedle device for 5 seconds by pushing a finger into a human-extracted skin according to Example 3; It is.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of measuring the change in weight average molecular weight by gel filtration chromatography according to Example 4.
  • FIG. 4 is a graph showing experimental results for evaluating the adsorption of the drug (bioactive component) in the coating composition on the microneedle substrate according to Example 5.
  • the microneedle array 1 includes a microneedle (needle) 3 that is punctured into the skin or mucous membrane and a microneedle substrate 5 that supports the microneedle 3. It is arranged.
  • the microneedle 3 has a fine structure, and the height (length) h of the microneedle 3 is preferably 50 ⁇ m to 700 ⁇ m.
  • the length h of the microneedle 3 is set to 50 ⁇ m or more in order to ensure administration of the physiologically active ingredient through the skin, and the length h is set to 700 ⁇ m or less to avoid contact between the nerve and the microneedle 3. This is because the possibility of pain can be surely reduced and at the same time the possibility of bleeding can be surely avoided.
  • the length h is 700 ⁇ m or less, the amount of the physiologically active ingredient that enters the skin can be efficiently administered.
  • the microneedle 3 is a convex structure and means a needle shape in a broad sense or a structure including a needle shape.
  • the diameter d at the base is usually about 50 to 200 ⁇ m. It is.
  • the microneedle 3 is not limited to a narrow needle shape having a sharp tip, and microscopically includes a shape having no sharp tip.
  • the microneedle 3 is made of polylactic acid, which is a biodegradable resin. In some cases, a bioactive component is mixed into the resin, so that the microneedle 3 can be dissolved in the body. At the same time, the physiologically active ingredient can be released into the body.
  • the tip 3a of the microneedle 3 may be microscopically flat, rounded, or uneven, but considering that it is punctured into the skin or mucous membrane, preferably the area where the tip 3a is assumed to be flat (assuming area) is 1600 .mu.m 2 or less, more preferably 400 [mu] m 2 or less.
  • the assumed area when the tip 3a is microscopically rounded or uneven is defined as a cross-sectional area when the tip 3a is cut along a plane perpendicular to the longitudinal direction of the microneedle 3. Means.
  • the tip angle (tilt angle) ⁇ is easily broken when it is 15 degrees or less, and when it is 25 degrees or more, it is difficult to puncture the skin or mucous membrane. 15 degrees to 25 degrees is preferable.
  • the polylactic acid contained in the microneedle 3 according to the present embodiment is amorphous.
  • the microneedle 3 containing amorphous polylactic acid is excellent in mechanical properties and is deformed by pressing but hardly broken.
  • a microneedle containing polylactic acid having a high degree of crystallinity easily breaks when a certain force is applied. For this reason, the amorphous microneedle array 1 can make it difficult for fragments of the microneedle array 1 damaged during use to remain in the body.
  • amorphous polylactic acid has no deterioration in the strength of the microneedle 3 over time, and has better storage stability.
  • the microneedle array 1 provided with the microneedles 3 containing amorphous polylactic acid can realize the microneedle array 1 having excellent mechanical properties and good storage stability. Furthermore, as will be described later, when the microneedles 3 are made using high-purity polylactic acid, it is determined whether or not the microneedle array 1 contains amorphous polylactic acid, that is, microstable with good storage stability. It becomes easy to visually evaluate whether or not the needle array 1 is used, which is advantageous from the viewpoint of quality control.
  • amorphous polylactic acid is polylactic acid having a crystallinity of 38% or less.
  • the crystallinity of polylactic acid can be determined by DSC (differential scanning calorimetry). Sampling microneedles and determining the crystallization enthalpy and melting enthalpy from the heat capacity due to the exothermic peak at the crystallization temperature (around 100 ° C) and the heat capacity due to the endothermic peak at the melting point (around 180 ° C) in the temperature rising mode.
  • the crystallinity of polylactic acid can be controlled by the following method to make microneedles containing amorphous polylactic acid.
  • the microneedle array can be obtained by preparing a duplicate plate in which the shape of the microneedle array is inverted, filling a fine pattern portion of the duplicate plate with heat-melted polylactic acid, cooling and peeling off.
  • the degree of crystallization can be controlled by the cooling rate of the heated and melted polylactic acid or the time of heating to the crystallization temperature after cooling.
  • a microneedle containing amorphous polylactic acid having a low crystallinity can be formed by increasing the cooling rate of the heated and melted polylactic acid and rapidly cooling it.
  • the cooling rate of the heated and melted polylactic acid is slowed down or when it is kept warm to the crystallization temperature after cooling, the crystallinity of the polylactic acid contained in the microneedles is To rise.
  • polylactic acid used for microneedles polylactic acid having a polylactic acid purity of 95.0 wt% or more, a monomer residual amount of 5 wt% or less, and a residual Sn amount of 200 ppm or less is usually used.
  • polylactic acid used for the microneedle high-purity polylactic acid having a polylactic acid purity of 98.7 wt% or more, a residual monomer content of 2 wt% or less, and a residual Sn content of 50 ppm or less is used. It is preferable.
  • Whether or not is amorphous can be determined by the cloudiness of the microneedle array.
  • the microneedle polylactic acid is amorphous, the microneedle array is transparent or translucent.
  • transparent or translucent means that when a color difference with respect to a color difference reference color (black) is measured using a color difference meter (CR-200, manufactured by Minolta Co., Ltd.) using the lightness index value L * as an index, The lightness index value L * is 60 or less.
  • a transparent or translucent microneedle having a lightness index value L * of 60 or less may be a microneedle containing amorphous polylactic acid.
  • Polylactic acid includes polylactic acid homopolymers such as poly-L-lactic acid and poly-D-lactic acid, poly-L / D-lactic acid copolymers, and mixtures thereof. Any of these may be used. Good. In general, when microneedles are formed using poly L-lactic acid and poly D-lactic acid homopolymers respectively and subjected to crystallization treatment, the polylactic acid has a high degree of crystallinity of polylactic acid. On the other hand, when microneedles are formed using a poly L / D-lactic acid copolymer, amorphous microneedles with low crystallinity of polylactic acid can be obtained.
  • microneedle array 1 it is preferable from the viewpoint of safety to produce the amorphous microneedle array 1 using poly-L-lactic acid.
  • additives such as a plasticizer, an antiblocking agent, a lubricant, an antistatic agent, and a heat stabilizer can be appropriately added to the polylactic acid.
  • Polylactic acid resin tends to increase in strength as its weight average molecular weight increases.
  • the weight average molecular weight of the polylactic acid of the microneedle 3 according to this embodiment needs to be 40,000 or more from the viewpoint of strength. When the weight average molecular weight is less than 40,000, the strength of the microneedles 3 is weakened and the puncture property to the skin is lowered, which is not preferable, and the yield during the production of the microneedle needles 3 tends to be low. .
  • the weight average molecular weight of the polylactic acid of the microneedle 3 is 100,000 or less. If it is 100,000 or less, the puncture property of the microneedle 3 to the skin is sufficient, and further, even when the needle tip remains in the body, it is preferable because it rapidly biodegrades. On the other hand, in producing microneedles having a polylactic acid having a weight average molecular weight exceeding 100,000, the melt viscosity of polylactic acid becomes too high, making it difficult to process the microneedles 3, resulting in poor yield.
  • the sterilization operation can be performed by a generally known method
  • the sterilization of the microneedle array 1 is preferably performed by electron beam irradiation or gamma ray irradiation.
  • the measurement of the electron beam irradiation dose is performed on the upper and lower sides of the irradiated sample and on a support material (for example, “cardboard”) to confirm that the sample is irradiated with the planned dose (the irradiation environment has a temperature of 15 degrees and humidity of 15 % Below).
  • cobalt 60 gamma rays can be irradiated according to a designated dose of 5 to 100 kGy.
  • heat sterilization or EOG (ethylene oxide gas) sterilization can be used in addition to sterilization by electron beam irradiation or gamma ray irradiation. Then there is concern about the drug remaining. Sterilization by electron beam irradiation or gamma ray irradiation is preferably used because there is no such concern.
  • the weight average molecular weight of the polylactic acid constituting the microneedle array 1 according to the present embodiment decreases during production and sterilization. Therefore, in order to optimize the strength and performance of the microneedle array 1, the weight average molecular weight of the polylactic acid after the production of the microneedle array 1 needs to be 40,000 to 100,000.
  • a weight average molecular weight of 40,000 or more is necessary to maintain the intensity even after electron beam irradiation. Therefore, before electron beam irradiation, a weight average molecular weight of at least 40,000 or more is required.
  • the weight average molecular weight of 50,000 or more is necessary in terms of strength after electron beam irradiation, at least 50,000 or more is required as the weight average molecular weight before electron beam irradiation.
  • the weight average molecular weight after electron beam irradiation is 40,000 or more, it can be used without impairing the performance of the microneedle 3, but preferably the weight average molecular weight after electron beam irradiation is 50,000 or more.
  • the molecular weight distribution (Mw / Mn) obtained by dividing the weight average molecular weight (Mw) by the number average molecular weight (Mn) in consideration of the preferred range of the weight average molecular weight of the polylactic acid constituting the microneedle array 1 is 2. It is preferably 75 or less, more preferably 1.43 to 1.72 (see Tables 1 and 6).
  • the microneedle substrate 5 is a base for supporting the microneedle 3, and the form thereof is not limited.
  • the microneedle substrate 5 may be a substrate having a through-hole, and thereby the physiological activity from the back surface of the substrate. Allows administration of ingredients.
  • the material of the microneedle 3 or the microneedle substrate 5 include silicon, silicon dioxide, ceramic, metal (stainless steel, titanium, nickel, molybdenum, chromium, cobalt, etc.) and synthetic or natural resin materials.
  • biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolide, polylactic acid-co-polyglycolide, pullulan, caprolactone, polyurethane, polyanhydride, etc., and polycarbonate which is a non-degradable polymer Synthetic or natural resin materials such as polymethacrylic acid, ethylene vinyl acetate, polytetrafluoroethylene, and polyoxymethylene are particularly preferred.
  • the substrate may be integrated with the microneedle 3, and in that case, the substrate is the same as the resin material of the previous microneedle 3.
  • the area of the microneedle substrate 5 is 0.5 cm 2 to 10 cm 2 , preferably 1 cm 2 to 5 cm 2 , more preferably 1 cm 2 to 3 cm 2 .
  • substrate 5 can also be connected so that it may become a favorite magnitude
  • the density of the microneedles (needles) 3 is typically spaced between the rows so that the rows of needles provide a density of about 1 to 10 per millimeter (mm). In general, the rows are separated by a substantially equal distance with respect to the space of the needles in the row and have a needle density of 100 to 10,000 per cm 2 . If there is a needle density of 100 or more, the skin can be efficiently pierced, and if the needle density exceeds 10,000, it is difficult to give the microneedles 3 the strength capable of piercing the skin.
  • the density of the microneedles (needles) 3 is preferably 200 to 5000, more preferably 300 to 2000, and most preferably 400 to 1600 per 1 cm 2 . When the number exceeds 1,600, for example, when the microneedle array original plate is manufactured by precision machining such as dry etching, laser processing, or dicing, the manufacturing tends to be difficult.
  • Microneedle array masters can be manufactured by wet etching or dry etching using a silicon substrate, precision machining using metal or resin (electric discharge machining, laser machining, dicing, hot embossing, injection molding, etc.) And machine cutting and the like.
  • the microneedles that are needles in the microneedle array original plate and the microneedle substrate that supports the microneedles are integrally molded.
  • As a method for hollowing out the microneedle which is a needle there is a method of performing secondary processing by laser processing or the like after the microneedle is manufactured.
  • the microneedle array is manufactured by producing a replica plate with the microneedle shape reversed from the microneedle array master, filling the fine pattern portion of the replica plate with heat-melted polylactic acid, and cooling. It can be manufactured by peeling. At this time, the microneedle which is a needle and the microneedle substrate which supports the needle are molded integrally. In particular, in order to obtain amorphous microneedles, it is desirable to rapidly cool to 30 ° C./min or more in the cooling step.
  • a duplicate plate in which the shape of the microneedle array 1 is inverted can be produced by any method.
  • the coating agent can be coated on microneedles and / or a substrate by containing a physiologically active ingredient in purified water and / or a coating carrier, and examples of the coating carrier include polyethylene oxide, hydroxymethylcellulose, hydroxypropyl.
  • the coating carrier include polyethylene oxide, hydroxymethylcellulose, hydroxypropyl.
  • the height (length) h of the microneedle 3 is preferably 50 ⁇ m to 700 ⁇ m as described above. In the case of the coating of the microneedle 3, the height varies depending on the height h of the microneedle 3, but can be in the range of 0 ⁇ m to 700 ⁇ m and is usually in the range of 10 ⁇ m to 500 ⁇ m, preferably 30 ⁇ m to 300 ⁇ m. Degree.
  • the coated coating agent is fixed by being dried after application.
  • the liquid composition used to coat the microneedles 3 comprises mixing a biocompatible carrier, a beneficial bioactive ingredient to be delivered, and optionally any coating aids with a volatile liquid.
  • a volatile liquid can be water, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethanol, isopropyl alcohol, mixtures thereof, and the like. Of these, water is most preferred.
  • Liquid coatings or suspensions can typically have a beneficial bioactive ingredient concentration of 0.1 to 65% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 3 to 20%. % By weight.
  • the coating is particularly preferably in a fixed state.
  • formulation aids may be added to the coating as long as they do not deleteriously affect the required solubility and viscosity characteristics of the coating and the properties and physical properties of the dried coating.
  • the physiologically active ingredient (drug) used in this embodiment may be a peptide, protein, DNA, RNA or the like, but is not particularly limited.
  • vaccines include Japanese encephalitis vaccine, rotavirus vaccine, Alzheimer's disease vaccine, arteriosclerosis vaccine, cancer vaccine, nicotine vaccine, diphtheria vaccine, tetanus vaccine, pertussis vaccine, Lyme disease vaccine, rabies vaccine, pneumococcus pneumoniae Vaccines, yellow fever vaccines, cholera vaccines, seed urticaria vaccines, tuberculosis vaccines, rubella vaccines, measles vaccines, mumps vaccines, botulinum vaccines, herpes virus vaccines, other DNA vaccines, hepatitis B vaccines and the like.
  • the administration method of the microneedle array 1 is not particularly limited, and an administration device or an auxiliary instrument for fixing may be used.
  • the administration time according to the above method is not so long, but it is several seconds to several minutes at most, and in some cases, there may be an instantaneous administration of less than 1 second. However, it is also possible to continue to administer the active ingredient after fixing to the skin.
  • the drugs may be used alone or in combination of two or more, and naturally, any form of an inorganic salt or an organic salt is included as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the drug is basically included in the coating carrier. However, the drug is not included in the coating carrier and is supplied separately from a through-hole (opening) formed in the microneedle substrate 5 later. You can also.
  • Example 1 Manufacture of microneedle arrays with different weight average molecular weights
  • Example 1 microneedle arrays of Samples 1 to 6 made of poly-L-lactic acid resins having different weight average molecular weights were produced. Table 1 shows the weight average molecular weight of each sample 1 to 6 and the characteristics of the microneedles.
  • Microneedle shape square pyramid ⁇
  • Microneedle density 625 / cm 2
  • Characteristics Amorphous-Area: 1 cm 2
  • the weight average molecular weight of each sample 1 to 6 was measured by gel filtration chromatography (hereinafter referred to as “GPC method”).
  • Example 2 a test for measuring the strength of the microneedle was performed.
  • a microneedle substrate breaking strength test was performed with reference to a JIS standard test (K7116).
  • the microneedle substrate was placed on a dedicated fixing jig, and a load was continuously applied from above, and the time until the test piece was broken and the maximum load at the time of breaking were measured.
  • Microneedle breakage was performed by a dedicated rod attached to the apparatus, and the value of the maximum load applied when the microneedle substrate broke from the center and the thickness result including the microneedle needle and substrate were used.
  • the weight average molecular weight of the poly-L-lactic acid resin and the maximum load value tended to correlate. From these results, it was shown that the strength of the microneedles and the weight average molecular weight are correlated.
  • a strength test of polylactic acid microneedles using human isolated skin was performed.
  • the human isolated skin was adjusted to a thickness of about 700 ⁇ m with an electric dermatome and fixed on a cork board.
  • the microneedle substrate was placed on the skin, and the microneedle substrate was pressed with a finger for 5 seconds from the back of the substrate so as to be 3 kgf / patch.
  • the microneedles after skin puncture were measured for the outermost peripheral damage rate using a microscope (Keyence) in order to measure needle breakage (breaking, bending) (Table 3).
  • Keyence Keyence
  • needle breakage breaking, bending
  • Example 3 In Example 3, a drug delivery test (human excised skin puncture test) using human isolated skin was performed with the same group configuration as the microneedle substrate breaking strength test.
  • As the drug radiolabeled 14C-OVA and Cold OVA were used to prepare a mixed solution with pullulan.
  • the composition of the coating solution was (30% pullulan / 20% OVA), and the tip of the needle was coated to a height of 100 ⁇ m.
  • the microneedle array was coated with a metal mask (standard: caliber side 220 ⁇ m, thickness 100 ⁇ m, room temperature humidification 85% or more).
  • Example 4 (Reduction of weight average molecular weight of polylactic acid by electron beam irradiation)
  • a sample of poly-L-lactic acid resin (weight average molecular weight of about 15,000 to 140,000) having a different weight average molecular weight was irradiated with an electron beam, and the weight average of polylactic acid was irradiated by the electron beam irradiation.
  • An experiment was conducted to measure the decrease in molecular weight.
  • the initial weight average molecular weight of the sample 7 (refer FIG. 3) which is a microneedle array is 130,000.
  • Sample 8 has an initial weight average molecular weight of 90,000.
  • Sample 9 has an initial weight average molecular weight of 130,000.
  • the purity of polylactic acid in the microneedle of sample 7 is 96.5 wt%, the residual monomer amount is 2.1 wt%, and the residual Sn amount is 99 ppm or less. Further, the purity of polylactic acid in the microneedle array of Samples 8 and 9 is 96.5 wt%, the residual monomer amount is 0.2 wt%, and the residual Sn amount is 30 ppm or less.
  • microneedle molding was performed and 40 kGy electron beam irradiation was performed, and then the weight average molecular weight of the poly-L-lactic acid resin was measured.
  • the weight average molecular weight was measured before molding (pellet shape), after microneedle molding, and after electron beam irradiation, and the weight average molecular weight at each stage was measured by gel filtration chromatography (hereinafter referred to as GPC) as in Example 1. Method).
  • GPC gel filtration chromatography
  • the sterilization methods were compared by both the electron beam sterilization method and the gamma ray sterilization method among the radiation sterilization methods (see Table 4). Table 4 shows the experimental results for Sample 7.
  • the weight average molecular weight is reduced to about 60% to 90% before forming in the process (heating & cooling) for forming the raw powder of pellets into microneedles.
  • the weight average molecular weight tended to decrease further depending on the irradiation dose.
  • the electron beam irradiation method tended to have a lower decrease in the weight average molecular weight.
  • Sample 7 and Sample 9 having the same initial weight average molecular weight were compared, Sample 9 having a higher purity showed a tendency to suppress a decrease in the weight average molecular weight.
  • the measurement conditions and method for the weight average molecular weight are the same as in Example 1.
  • the measurement of the electron beam irradiation dose is carried out on the upper and lower sides of the irradiated sample and on a support material (for example, “cardboard”), and it is confirmed that the sample is irradiated with the planned dose (irradiation environment has a temperature of 15 degrees and humidity of 15 % Down).
  • a support material for example, “cardboard”
  • cobalt 60 gamma rays were irradiated according to a specified dose of 5 to 100 kGy, and it was confirmed by actual measurement that the irradiation was performed according to the specified dose.
  • Example 5 an L-polylactic acid substrate (area about 1 cm 2 ) having a weight average molecular weight of about 80,000 was used to evaluate the adsorption of the drug (bioactive component) in the coating composition to the microneedle substrate.
  • 30 ⁇ L of a solution containing a model protein having a weight average molecular weight of about 35,000 and a 125 I label of the model protein was dropped on a polylactic acid substrate (amorphous and crystalline), dried at 40 ° C. for 1 h, and then made of aluminum. Encapsulated in packaging material.
  • the recovery rate was calculated by the following calculation formula and used as an adsorption index.
  • Recovery calculation method (counter value at NAI device before extraction-NAI counter value after extraction) / counter value at NAI device before extraction x 100
  • Dropping solution A pullulan twice the amount of the model protein was added, and the solution was adjusted so that the drug amount (physiologically active component amount) per substrate was 30 ⁇ g / 30 ⁇ L.
  • the recovery rate of the amorphous polylactic acid substrate is higher than that of the crystalline polylactic acid substrate. It was found to be lower than the substrate made of crystalline polylactic acid.
  • Example 6 an amorphous microneedle array (sample 10) and a crystalline microneedle array (sample 11) made of poly L-lactic acid having a weight average molecular weight of about 80,000 were prepared.
  • the microneedle array substrate thickness was 700 ⁇ m
  • the microneedle length was 300 ⁇ m
  • the microneedle density was 841 pieces / cm 2
  • the microneedle array area was 1 cm 2 .
  • a color difference meter (CR-200 manufactured by Minolta Co., Ltd.) was used to measure the color difference with respect to the color difference reference color (black) using the lightness index L * as an index.
  • the lightness index L * was 33.7 in the sample 10 showing almost complete transparent color, whereas the lightness index L * was 60.5 in the sample 11 showing white.
  • the purity of polylactic acid in the microneedle arrays of Samples 10 and 11 is 98.7 wt%, the monomer residual amount is 0.5 wt%, and the residual Sn amount is 50 ppm or less.
  • the color difference measurement method is as follows: after white calibration, measure using a black flat plate, set the color difference reference color, and then place the microneedle array on the black flat plate with the microneedle facing up. And measured. Further, when the samples 10 and 11 were stored in a desiccator having a humidity of 20-30% and a temperature of 24-25 ° C. for about 12 months, the sample 10 showed no decrease in strength, whereas the sample 11 A clear decrease in strength was observed, and when a force was applied to bend, the microneedle array was easily cracked and broken. That is, it was confirmed that sample 10 was superior in storage stability to sample 11.
  • Example 7 In Example 7, first, a microneedle array-shaped silicon substrate (microneedle array master) was obtained by precision machining. A replica plate with the silicon substrate being inverted is prepared, and while the replica plate is heated and heated to a fine pattern portion of the replica plate, a weight average molecular weight of about 110 is obtained by heating and melting the fine pattern portion of the replica plate. , Poly L-lactic acid (purity 99 wt%, monomer residual amount 0.45 wt%, residual Sn amount 10 ppm or less). It is made of amorphous polylactic acid by rapidly cooling by air cooling at 80 ° C.
  • the replica plate was rapidly cooled by air cooling at 80 ° C. or more per minute, and then the replica plate was placed on a hot plate heated to 100 ° C. After heating for a predetermined time, the microneedle array in which the crystallinity of polylactic acid was changed was obtained by rapidly cooling by air cooling at 80 ° C. or more per minute and peeling from the duplicate plate.
  • the heating time on the hot plate was defined as a crystallization treatment time.
  • a microneedle array is placed on a black flat plate.
  • the entire array is black, it is “transparent”, when it is partially white, it is “translucent”, and when it is all white, it is “opaque” "
  • an inspection needle (inspection section) is parallel to the plane of the substrate at a speed of 0.6 mm per second with respect to a portion having a height of 100 ⁇ m from the base of the needle.
  • the load applied to the inspection needle and the amount of extension of the needle tip were measured, and the deformation state of the microneedle was examined.
  • the inspection needle is pushed into the microneedle, after the yield stress or more is applied, the microneedle is plastically deformed and the stress is attenuated.
  • the moving distance of the inspection needle from the stage where the yield stress was applied to the microneedle to the stage where the stress decreased to 95% or less of the yield stress was calculated as the amount of elongation.
  • the microneedle needle tip that is completely separated from the substrate is defined as a “fold”, and the needle tip that is integral with the substrate is defined as a “bend”.
  • a polylactic acid microneedle array maintaining functional performance can be obtained, and its usability can be remarkably enhanced, which has industrial applicability.
  • Microneedle array 1 ... Microneedle array, 3 ... Microneedle.

Abstract

　生分解性樹脂の結晶性と性能、重量平均分子量と強度および重量平均分子量と性能との関係を明らかにしたところ、非晶質性のポリ乳酸を含有し、該ポリ乳酸が重量平均分子量４０，０００～１００，０００であるマイクロニードルを備えたマクロニードルアレイとすることにより、その機能性能を維持することができるマクロニードルアレイを得ることができた。

Description

マイクロニードルアレイ
　本発明は、生体への医薬物の投与、または、生体からの血液の吸引抽出などの、基板上に皮膚を穿孔可能な一または複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイに関するものである。
　従来から、薬剤の経皮吸収を向上させるためのデバイスとしてマイクロニードルアレイが知られている。マイクロニードルアレイに設けられるマイクロニードルは、皮膚最外層である角質層を穿刺することを目的とし、様々なサイズや形状が提案されており、非侵襲的な投与方法として期待されている（例えば特許文献１）。
　また、マイクロニードルアレイを利用した場合の薬剤の適用方法についても様々な方法が提案されている。薬剤をマイクロニードル表面にコーティングすること、マイクロニードルに薬剤あるいは生体成分を透過させるための溝または中空部分を設けること、マイクロニードル自身に薬剤を混合すること等が知られている。（特許文献２）。
　特許文献３には、薬物経皮用のパッドベースにおいて、皮膚側面に立設した微細針は生分解性樹脂からなることにより、仮に微細針の先端等が欠けて皮膚内に残存する様なこととなっても、生分解性樹脂からなる微細針は生体内で分解され、生体に悪影響を殆ど及ぼさない旨の記載があり、生分解性樹脂としては、ポリ乳酸、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、ポリブチレンサクシネート・カーボネート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリエステルカーボネート、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシブチレート、マントリオース、セルロース、酢酸セルロース、コラーゲン、並びにこれらの混合物が推奨され、殊にポリ乳酸、または乳酸とグリコール酸の共重合体であることが好ましいことが記載されている。
　また、ポリ乳酸の場合にその分子量が１００，０００～５００，０００であるものの場合は、製造にあたって上記金属製細線への付着量が適当なものとなり、また樹脂の硬化後における上記金属製細線の引き抜き性が良く、出来上がりの膜（管状物）の品質も優れていることが記載されているが、重量平均分子量と強度についての記載はない。
　特許文献４には、制御された２相性の放出、徐放、及び遅延型の放出の何れかを選択して行わせることができる薬物放出システムにおいて、重量平均分子量３０００～４０，０００を有する粉砕したポリ乳酸を使用することが開示されているが、皮膚に穿孔可能なマイクロニードルアレイについての記載は一切ない。
特表２００１－５０６９０４号公報 特表２００４－５０４１２０号公報 特開２００５－０２１６７８号公報 特開平１１－２８６４３９号公報
　マイクロニードルアレイを生分解性樹脂から製造する場合、加熱し軟化させ所望の形状に変形させる工程や、電子線照射処理等による滅菌操作等が必要になるが、その際マイクロニードルアレイ（特にマイクロニードルの部分）の強度により、本来皮膚に穿孔するはずのマイクロニードルがその機能を果たせない、あるいはマイクロニードルアレイの基板が使用時に割れてしまってその機能を果たせない、あるいは製造時の困難性という問題点があった。
　そこで本発明は、マイクロニードルアレイの機能性能が維持され、且つ製造容易なマクロニードルアレイを提供することを目的とする。
　上記課題を解決するにあたって生分解性樹脂の結晶性と性能、重量平均分子量と強度および重量平均分子量と性能との関係を明らかにしたところ、非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードルの方が強度の維持、性能に優れ、さらに重量平均分子量とその強度は良く相関するが、意外にも重量平均分子量と性能については必ずしも相関しないことが判明し、この知見を基に機能性能が維持されたマクロニードルアレイを提供することが可能となった。
　すなわち本発明は、非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイである。
　さらに、前記ポリ乳酸の結晶化度は３８％以下であると好適である。
　さらに、前記マイクロニードルは、透明または半透明であると好適である。
　さらに、前記ポリ乳酸が、重量平均分子量４０，０００～１００，０００であると好適である。
　さらに、このマイクロニードルアレイは、上記のポリ乳酸が、ポリＬ－乳酸であると好適である。
　さらに、このマイクロニードルアレイは、電子線またはガンマ線照射により滅菌されると好適である。
　本発明によれば、機能性能を維持し、製造容易なマイクロニードルアレイを提供することができる。
図１は、本発明に係るマイクロニードルアレイを模式的に示す拡大断面図である。 図２は、実施例３に係り、コーティングされたマイクロニードルデバイスをヒト摘出皮膚に指押により５秒間穿刺後、マイクロニードル基板上に残存した薬物の含量をＧＭ測定器により測定した結果を示すグラフである。 図３は、実施例４に係り、重量平均分子量の変化をゲル濾過クロマトグラフ法にて測定した結果を示すグラフである。 図４は、実施例５に係り、コーティング組成物中の薬物（生理活性成分）のマイクロニードル基板への吸着を評価するための実験結果を示すグラフである。
　以下、本発明に係るニードルアレイの実施形態について図面を参照しながら説明する。
　図１に示されるように、マイクロニードルアレイ１は、皮膚又は粘膜に穿刺されるマイクロニードル（針）３とこれを支持するマイクロニードル基板５とからなり、マイクロニードル３はマイクロニードル基板５に複数配列されている。マイクロニードル３は微小構造であり、マイクロニードル３の高さ（長さ）ｈは、好ましくは５０μｍ～７００μｍである。ここで、マイクロニードル３の長さｈを５０μｍ以上とするのは生理活性成分の経皮からの投与を確実とするためであり、７００μｍ以下とするのは神経とマイクロニードル３との接触を回避し、痛みの可能性を確実に減少させることができると同時に出血の可能性を確実に回避するためである。また、その長さｈが７００μｍ以下であると、皮内に入る生理活性成分の量を効率良く投与することができる。
　ここで、マイクロニードル３とは、凸状構造物であって広い意味での針形状又は針形状を含む構造物を意味し、円錐状構造の場合、通常その基底における直径ｄは５０～２００μｍ程度である。また、マイクロニードル３は、先鋭な先端を有する狭い意味での針形状のものに限定されるものではなく、微視的には、先の尖っていない形状も含むものである。マイクロニードル３は、皮膚上で折れたこと考えると、生分解性樹脂であるポリ乳酸で作製され、場合によっては、生理活性成分を樹脂の中に混ぜ込んで、体内でマイクロニードル３が解けると同時に生理活性成分が体内に放出されるようにすることもできる。
　マイクロニードル３の先端３ａは、微視的には、平坦であったり、丸みを帯びていたり、あるいは凹凸が形成されていたりしてもよいが、皮膚または粘膜へ穿刺されることを考えると、先端３ａが平坦であると仮定した場合の面積（仮定面積）は１６００μｍ２以下であることが好ましく、より好ましくは、４００μｍ２以下である。なお、先端３ａが微視的に丸みを帯びていたり、あるいは凹凸が形成されていたりした場合の仮定面積とは、マイクロニードル３の長手方向に直交する平面で先端３ａを切断した場合の断面積を意味する。
　また、マイクロニードル３が円錐状（テーパ状）構造の場合、先端角度（傾斜角度）θは、１５度以下であると折れやすく、２５度以上であると皮膚や粘膜に穿刺し難くなるため、１５度～２５度が好ましい。
　本実施形態に係るマイクロニードル３に含まれるポリ乳酸は非晶質である。
　非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードル３は、機械特性に優れ、押圧により変形するが破断し難い。一方、結晶化度の高いポリ乳酸を含むマイクロニードルは、一定の力が加わると破断し易い。このため、非晶質のマイクロニードルアレイ１の方が、使用時に破損したマイクロニードルアレイ１の破片が体内に残留し難くすることができる。さらに、非晶質のポリ乳酸のほうが、経時的なマイクロニードル３の強度劣化がなく、保存安定性が良い。また、結晶化度の高いマイクロニードルアレイの場合、マイクロニードルアレイに薬物などの生理活性成分を塗布した際に生理活性成分がマイクロニードルアレイに吸着して体内へ放出され難くなるなどの問題が発生する場合もある。
　以上をまとめると、非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードル３を備えたマイクロニードルアレイ１とすることで、機械特性が優れ、保存安定性が良好なマイクロニードルアレイ１を実現できる。さらに、後述するように、高純度のポリ乳酸を用いてマイクロニードル３を作成した場合には、非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードルアレイ１か否か、すなわち、保存安定性が良好なマイクロニードルアレイ１か否かを視覚的に評価し易くなり、品質管理の面からも有利である。
　ここで、非晶質のポリ乳酸とは、結晶化度３８％以下のポリ乳酸である。なお、結晶化度は低ければ低いほど好ましいが、下限は結晶化度２％以上である。結晶化度２％以下とすることはマイクロニードルの製造上困難である。ポリ乳酸の結晶化度は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により求めることができる。マイクロニードルをサンプリングし、昇温モードで結晶化温度（１００℃付近）における発熱ピークによる熱容量と、融点（１８０℃付近）における吸熱ピークによる熱容量から、結晶化エンタルピー、融解エンタルピーを求め、無限大ラメラサイズＰＬＬＡ結晶の融解エンタルピー９３Ｊ／ｇを用いると、結晶化度（ｘｃ）はｘｃ（％）＝１００・（ΔＨｍ＋ΔＨｃ）／９３で与えられることを利用し、結晶化度を求めることができる。
　非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードルとするにあたっては、以下の方法によりポリ乳酸の結晶化度を制御し、非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードルとすることができる。マイクロニードルアレイは、マイクロニードルアレイの形状を凹凸反転させた複製版を準備し、複製版の微細なパターン部分に加熱溶融させたポリ乳酸を充填させ、冷却、剥離することによって得ることができる。このとき、加熱溶融させたポリ乳酸の冷却速度、または冷却後、結晶化温度程度に加熱する時間によって結晶化度を制御することができる。具体的には、加熱溶融させたポリ乳酸の冷却速度を速めて急冷することにより、結晶化度の低い非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードルを形成することができる。逆に、加熱溶融させたポリ乳酸の冷却速度を遅くして徐冷した場合や、冷却後、結晶化温度程度に加温保持した場合には、マイクロニードルに含まれるポリ乳酸の結晶化度は上昇する。
　マイクロニードルに用いられるポリ乳酸としては、通常、ポリ乳酸純度が９５．０ｗｔ％以上であり、モノマー残留量が５ｗｔ％以下であり、残留Ｓｎ量が２００ｐｐｍ以下のポリ乳酸が用いられる。中でも、マイクロニードルに用いられるポリ乳酸としては、ポリ乳酸純度が９８．７ｗｔ％以上であり、モノマー残有量が２ｗｔ％以下であり、残留Ｓｎ量が５０ｐｐｍ以下である高純度のポリ乳酸を用いることが好ましい。ポリ乳酸のモノマー残有量及び残留Ｓｎ量が多くなると、成形・滅菌処理による劣化や経時的な強度の劣化が起き易くなり、また、生体への悪影響も懸念される。高純度であり、且つ、非晶質のポリ乳酸は透明性に優れる。
　ポリ乳酸純度が９８．７ｗｔ％以上であり、モノマー残有量が２ｗｔ％以下であり、残留Ｓｎ量が５０ｐｐｍ以下である高純度のポリ乳酸を用いてマイクロニードルを作製した場合には、ポリ乳酸が非晶質であるか否かはマイクロニードルアレイの白濁状態により判別することができる。マイクロニードルのポリ乳酸が非晶質である場合には、マイクロニードルアレイは透明または半透明となる。ここで、「透明又は半透明」とは、色彩色差計（ＣＲ－２００，ミノルタ社製）を用いて色差基準色（黒）に対する色差を、明度指数値Ｌ＊を指標として測定したときに、明度指数値Ｌ＊が６０以下になるものである。明度指数値Ｌ＊が６０以下の透明又は半透明のマイクロニードルは非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードルであるとすることができる。
　また、ポリ乳酸には、ポリＬ－乳酸やポリＤ－乳酸等のポリ乳酸ホモポリマ、ポリＬ／Ｄ－乳酸共重合体、およびこれらの混合体等が存在するが、これらのいずれを用いてもよい。なお、一般的にポリＬ－乳酸、ポリＤ－乳酸のホモポリマをそれぞれ用いてマイクロニードルを形成し、結晶化処理をおこなった場合には、ポリ乳酸の結晶化度が高いマイクロニードルとなる。一方、ポリＬ／Ｄ－乳酸共重合体を用いてマイクロニードルを形成した場合には、ポリ乳酸の結晶化度が低い非晶質のマイクロニードルとすることができる。本実施形態に係るマイクロニードルアレイ１においては、ポリＬ－乳酸を用いて非晶質のマイクロニードルアレイ１を製造することが安全性の点から好ましい。また、ポリ乳酸には、可塑剤、アンチブロッキング剤、滑剤、帯電防止剤、及び熱安定剤などの添加剤を適宜添加することもできる。
　ポリ乳酸樹脂は、その重量平均分子量が大きいほど強度が強くなる傾向にある。本実施形態に係るマイクロニードル３のポリ乳酸の重量平均分子量は、強度の面から４０，０００以上が必要である。重量平均分子量が４０，０００未満であると、マイクロニードル３の強度が弱くなり、皮膚への穿刺性が低くなり好ましくなく、またマイクロニードルニードル３の製造時の歩留まりが低くなる傾向があり好ましくない。
　また、本実施形態に係るマイクロニードル３のポリ乳酸の重量平均分子量は、１００，０００以下である。１００，０００以下であれば、マイクロニードル３の皮膚への穿刺性が十分であり、さらに針先が体内に残った場合でも速やかに生体分解するため好ましい。一方で、ポリ乳酸の重量平均分子量が１００，０００を超えるマイクロニードルを製造するにあたっては、ポリ乳酸の溶融粘度が高くなりすぎてしまいマイクロニードル３への加工が困難となり、歩留まりが悪くなる。
　本実施形態に係るマイクロニードルアレイ１では、安全性の面から滅菌操作を行うことが好ましい。滅菌操作は一般的に行われている公知の方法で行うことができるが、マイクロニードルアレイ１の滅菌には、電子線照射またはガンマ線照射により行うことが好ましい。電子線照射線量の測定は、照射サンプルの上下、支持材（例えば「ダンボール」）上で行うことで、サンプルに予定線量が照射されていることを確認（照射時環境は温度１５度、湿度１５％下）できる。一方、ガンマ線照射は、コバルト６０ガンマ線を５～１００ｋＧｙの指定線量に従って照射することができる。滅菌操作としては、電子線照射またはガンマ線照射による滅菌の他に、熱滅菌やＥＯＧ（エチレンオキサイドガス）滅菌を用いることもできるが、熱滅菌ではポリ乳酸が分解する懸念があり、また、ＥＯＧ滅菌では薬剤の残存が懸念される。電子線照射またはガンマ線照射による滅菌では、これらの懸念が無いため好ましく用いられる。
　本実施形態に係るマイクロニードルアレイ１を構成するポリ乳酸は、製造時や滅菌操作時にその重量平均分子量が低下することが判明した。従って、マイクロニードルアレイ１の強度、性能を最適にするためには、マイクロニードルアレイ１の製造後のポリ乳酸の重量平均分子量が４０，０００～１００，０００となる必要がある。
　例えば、電子線照射によりもとの重量平均分子量の６５～９９％程度になってしまうが、電子線照射後であっても、その強度を保つためには、重量平均分子量４０，０００以上は必要であり、従って、電子線照射前には、重量平均分子量として少なくとも４０，０００以上が必要となる。
　また、より好ましくは、電子線照射後の強度的に重量平均分子量５０，０００以上は必要であるため、電子線照射前には、重量平均分子量として少なくとも５０，０００以上が必要となる。
　従って、電子線照射後の重量平均分子量が４０，０００以上あればマイクロニードル３の性能を損なうことなく使用できるが、好ましくは電子線照射後の重量平均分子量として５０，０００以上が必要である。
　なお、マイクロニードルアレイ１を構成するポリ乳酸の重量平均分子量の好適な範囲を参酌すると、重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で除した分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、２．７５以下であることが好ましく、より好ましくは１．４３～１．７２である（表１、表６参照）。
　マイクロニードル基板５はマイクロニードル３を支持するための土台であり、その形態は限定されるものではなく、例えば貫通した穴を備えた基板であってもよく、これにより基板の背面からの生理活性成分の投与が可能となる。マイクロニードル３あるいはマイクロニードル基板５の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成または天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードル３の抗原性および材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸－ｃｏ－ポリグリコリド、プルラン、カプロラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成または天然の樹脂素材が特に好ましい。また、基板はマイクロニードル３と一体となっている場合もあり、その場合には先のマイクロニードル３の樹脂材料と同じものとなる。
　マイクロニードル基板５の面積は、０．５ｃｍ２～１０ｃｍ２であり、好ましくは１ｃｍ２～５ｃｍ２、より好ましくは１ｃｍ２～３ｃｍ２である。なお、マイクロニードル基板５は、数個の組合せにより好みの大きさになるよう繋げることも可能である。
　マイクロニードル（針）３の密度は、典型的には、針の横列は１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１ないし１０の密度が提供される様に横列間が空けられている。一般に、横列は横列内の針の空間に対し実質等しい距離だけ離れており、１ｃｍ２当たり１００ないし１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができ、１００００本を超える針密度では、マイクロニードル３に皮膚穿孔可能な強度を付与することが難しくなる。マイクロニードル（針）３の密度は、好ましくは、１ｃｍ２当たり２００～５０００本、さらに好ましくは３００～２０００本、最も好ましくは４００～１６００本である。１６００本を超えると、例えば、ドライエッチング加工、レーザー加工、またはダイシング加工等の精密機械加工により、マイクロニードルアレイ原版を製造した場合に、製造が難しくなる傾向がある。
　マイクロニードルアレイ原版の製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、マイクロニードルアレイ原版において針であるマイクロニードルとこれを支持するマイクロニードル基板は、一体に成型される。針であるマイクロニードルを中空にする方法としては、マイクロニードルを作製後、レーザー加工等で２次加工する方法が挙げられる。
　マイクロニードルアレイの製法としては、マイクロニードルアレイ原版からマイクロニードルの形状を凹凸反転させた複製版を作製し、得られた複製版の微細なパターン部分に加熱溶融させたポリ乳酸を充填させ、冷却、剥離することによって製造することができる。このとき、針であるマイクロニードルとこれを支持するマイクロニードル基板は、一体に成型される。特に、非晶質のマイクロニードルを得るためには、冷却工程にて３０℃／ｍｉｎ以上に急速に冷却することが望ましい。マイクロニードルアレイ１の形状を凹凸反転させた複製版は任意の方法によって作製できる。
　また、コーティング剤は、生理活性成分を精製水および／またはコーティング担体に含ませて、マイクロニードルおよび／または基板にコーティングすることが可能であり、コーティング担体としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストリン、アラビアゴム等がある。
　マイクロニードル３の高さ（長さ）ｈは、上述のとおり、好ましくは５０μｍ～７００μｍである。マイクロニードル３のコーティングの場合高さは、マイクロニードル３の高さｈによって変動するが、０μｍ～７００μｍの範囲とすることができ、通常１０μｍ～５００μｍの範囲内であり、好ましくは、３０μｍ～３００μｍ程度である。コーティングされたコーティング剤は塗布後、乾燥させられることで固着化する。
　マイクロニードル３をコーティングするのに使用される液体組成物は、生体適合性の担体、送達されるべき有益な生理活性成分、および場合によってはいずれかのコーティング補助物質を揮発性液体と混合することにより調製する。揮発性液体は、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物等であることができる。これらの中で水が最も好ましい。液体のコーティング剤もしくは懸濁液は、典型的には、０．１～６５重量％の有益な生理活性成分濃度を有することができ、好ましくは１～３０重量％、更に好ましくは、３～２０重量％である。コーティングは、固着化された状態が特に好ましい。
　他の既知の製剤補助物質は、それらがコーティングの必要な溶解性および粘度の特徴ならびに乾燥されたコーティングの性状および物性に有害な影響を及ぼさない限りは、コーティングに添加してもよい。
　本実施形態に用いられる生理活性成分（薬物）は、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等が考えられるが特に限定されず、例えば、α－インターフェロン、多発性硬化症のためのβ－インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ　アンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン等が挙げられる。また、ワクチン類の例としては、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。
　マイクロニードルアレイ１の投与方法は、特に限定されることはなく、投与用デバイスや固定するための補助器具を用いても良い。
　また、前記方法による投与時間は、それほど長い時間ではなく、数秒から長くても数分であり、場合によっては１秒未満の瞬間的な投与もあり得る。ただし、その後皮膚に固定して活性成分を投与させ続けることも可能である。
　なお、これらの薬物は単独で用いても２種類以上併用してもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は、コーティング担体中に包含させるのが基本であるが、コーティング担体中には薬物を包含させずに別に後からマイクロニードル基板５に施された貫通孔（開口部）より供給することもできる。
［実施例１］
（重量平均分子量が異なるマイクロニードルアレイの製造）
　実施例１では、重量平均分子量の異なるポリ－Ｌ－乳酸樹脂からなるサンプル１～６のマイクロニードルアレイを製造した。各サンプル１～６の重量平均分子量及びマイクロニードルの特性は表１の通りである。
（マイクロニードルアレイ）
・マイクロニードルの高さ：５００μｍ
・マイクロニードルの形状：四角錐
・マイクロニードルの密度：６２５本／ｃｍ２
・特性：非晶質
・面積：１ｃｍ２
　各サンプル１～６の重量平均分子量はゲル濾過クロマトグラフ法（以下、「ＧＰＣ法」）にて測定した。
（測定条件）
カラム：Shim-pack  GPC-803C+GPC-805Cを直列に接続
カラム温度：４５℃
溶離液：クロロホルム
検出器：ＲＩＤ（示差屈折検出器）
サンプル濃度：２．５ｇ／Ｌ（クロロホルムに溶解）
なお、サンプル１～６以外に、重量平均分子量４０，０００～１００，０００のポリ－Ｌ－乳酸からなる結晶性のマイクロニードルアレイも製造したが、室温密封状態で半年間保管した際に、その強度が低下する傾向が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［実施例２］
　実施例２では、マイクロニードルの強度を測定する試験を実施した。第１の試験では、ＪＩＳの規格試験（Ｋ７１１６）を参考にマイクロニードル基板の破断強度試験を実施した。試験方法は、マイクロニードル基板を専用の固定治具に設置して上部より荷重を連続的に加え、試験片の破断に至るまでの時間と破断時の最大荷重を測定した。マイクロニードルの破断には装置に付属される専用棒によって行われ、マイクロニードル基板が中央から破断した時に負荷された最大荷重の値とマイクロニードルの針および基板を含めた厚み結果とした。表２の結果から明らかなように、ポリ－Ｌ－乳酸樹脂の重量平均分子量と最大荷重の値は相関する傾向を示した。これらの結果からマイクロニードルの強度と重量平均分子量が相関することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　第２の試験では、ヒト摘出皮膚を用いたポリ乳酸製マイクロニードルの強度試験を実施した。ヒト摘出皮膚を電動ダーマトームにより厚さ７００μｍ程度に調整し、コルク板上に固定した。次にマイクロニードル基板を皮膚上に設置し、３ｋｇｆ／ｐａｔｃｈになるようにマイクロニードル基板を基板背面より指で５秒間押圧した。皮膚穿刺後のマイクロニードルは、針の破損（折れ、曲がり）を計測するために、マイクロスコープ（キーエンス社）を用いて最外周破損率を計測した（表３）。針の破損状況は、全ての群において最外周のマイクロニードルにのみ若干の折れや曲がりが認められただけであり、２列目以降の針については、何れの群においても目立った折れや曲がりは認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例３］
　実施例３では、マイクロニードル基板の破断強度試験と同様の群構成でヒト摘出皮膚を用いた薬物のデリバリー試験（ヒト摘出皮膚穿刺試験）を実施した。薬剤は放射ラベル化された１４Ｃ－ＯＶＡとＣｏｌｄのＯＶＡを用い、プルランとの混合溶液を作製した。コーティング液の組成は（３０％プルラン／２０％ＯＶＡ）とし、針の先端部分に高さ１００μｍになるようにコーティングを行った。具体的なコーティングの方法は、メタルマスク（規格：口径一辺２２０μｍ、厚さ１００μｍ、室温加湿８５％以上）によりマイクロニードルアレイにコーティングした。次にコーティングされたマイクロニードルデバイスをヒト摘出皮膚に指押（３ｋｇ／ｐａｔｃｈ）により５秒間穿刺後、マイクロニードル基板上に残存した薬物の含量をＧＭ測定器により測定した（ｎ＝３）。図２の結果から何れの群も同程度の残存率を示すことから、マイクロニードルの性能を維持していることが判明した。
［実施例４］
（電子線照射によるポリ乳酸の重量平均分子量の低下）
　実施例４では、重量平均分子量の異なるポリ－Ｌ－乳酸樹脂（重量平均分子量約１．５万～１４万）のサンプルに対して電子線を照射し、電子線の照射によってポリ乳酸の重量平均分子量の低下を測定するという実験を実施した。なお、マイクロニードルアレイであるサンプル７（図３参照）の初期重量平均分子量は１３０，０００である。また、サンプル８の初期重量平均分子量は９０，０００である。また、サンプル９の初期重量平均分子量は１３０，０００である。また、サンプル７のマイクロニードルにおけるポリ乳酸の純度は９６．５ｗｔ％であり、モノマー残有量２．１ｗｔ％であり、残留Ｓｎ量９９ｐｐｍ以下である。また、サンプル８，９のマイクロニードルアレイにおけるポリ乳酸の純度は９６．５ｗｔ％であり、モノマー残有量０．２ｗｔ％であり、残留Ｓｎ量３０ｐｐｍ以下である。
　この実験では、マイクロニードル成形を行って４０ｋＧｙの電子線照射を行った後にポリ－Ｌ－乳酸樹脂の重量平均分子量の測定を行った。重量平均分子量の測定は、成形前（ペレット状）、マイクロニードル成形後、および電子線照射後に測定を行い、各ステージでの重量平均分子量を実施例１と同様にゲル濾過クロマトグラフ法（以下ＧＰＣ法）にて測定した。また、滅菌の方法は、放射線滅菌のうち電子線滅菌法とガンマ線滅菌法との両方で比較した（表４参照）。なお、表４は、サンプル７についての実験結果を示している。
　図３及び表４でも明らかなように、ペレット条の原末をマイクロニードルに成形するための工程（加熱＆冷却）において重量平均分子量は成形前の約６０％～９０％まで低下し、放射線滅菌を施すことで照射線量依存的に重量平均分子量はさらに低下する傾向を示した。また、電子線滅菌法とガンマ線滅菌法については、同じ線量で比較した場合には、電子線照射法の方が重量平均分子量の低下割合は低い傾向を示した。なお、初期重量平均分子量が同じサンプル７とサンプル９とを比較すると、純度の高いサンプル９の方が、より重量平均分子量の低下が抑えられる傾向が示された。重量平均分子量の測定条件および方法は実施例１と同じである。
　なお、電子線照射線量の測定は、照射サンプルの上下、支持材（例えば「ダンボール」）上で行い、サンプルに予定線量が照射されていることを確認（照射時環境は温度１５度、湿度１５％下）した。一方、ガンマ線照射は、コバルト６０ガンマ線を５～１００ｋＧｙの指定線量に従って照射し、指定線量通りに照射されていることを実測値にて確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［実施例５］
　実施例５では、コーティング組成物中の薬物（生理活性成分）のマイクロニードル基板への吸着を評価するために、重量平均分子量約８万のＬ－ポリ乳酸製基板（面積約１ｃｍ２）を用い、重量平均分子量約３５，０００のモデルタンパク質およびモデルタンパク質の１２５Ｉラベル体を含む溶液３０μＬをポリ乳酸製基板（非晶質および結晶質）上に滴下し、４０℃－１ｈ乾燥後、アルミ製包材中に封入した。恒温室にて４０℃－１Ｍ保存後、サンプルを取り出してＮＡＩカウンターにて放射能を測定した後、水中に一昼夜浸漬してモデルタンパク質を抽出した。
　翌日、ポリ乳酸製基板表面を水で洗浄し、ポリ乳酸製基板表面に残存する放射能を再びＮＡＩカウンターにて測定した。なお評価方法は以下の計算式により回収率を算出して吸着性の指標とした。
　回収率の算出方法：（抽出前のＮＡＩ装置でのカウンター値－抽出後のＮＡＩカウンター値）／抽出前のＮＡＩ装置でのカウンター値×１００
　滴下溶液：モデルタンパク質の２倍量のプルランを加え、基板１枚あたりの薬物量（生理活性成分量）が３０μｇ／３０μＬになるように溶液を調整した。
　その結果、図４に示されるとおり、回収率は非晶質ポリ乳酸製基板の方が結晶質ポリ乳酸製基板に比べて高く、従って、非晶質ポリ乳酸製基板の薬物の吸着は明らかに、結晶質ポリ乳酸製基板に比べて低いことが判明した。
［実施例６］
　実施例６では、重量平均分子量約８０，０００のポリＬ－乳酸からなる非晶質性のマイクロニードルアレイ（サンプル１０）、結晶性のマイクロニードルアレイ（サンプル１１）を作成した。いずれのサンプル１０，１１も、マイクロニードルアレイの基板の厚み：７００μｍ、マイクロニードルの長さ：３００μｍ、マイクロニードルの密度：８４１本／ｃｍ２、マイクロニードルアレイの面積：１ｃｍ２とした。これらのサンプル１０，１１に関し、色彩色差計（CR-200.ミノルタ社製）を用いて、色差基準色（黒）に対する色差について明度指数Ｌ＊を指標として測定した。その結果、ほぼ完全な透明色を示すサンプル１０では、明度指数Ｌ＊が３３．７であったのに対し、白色を示すサンプル１１では、明度指数Ｌ＊が６０．５であった。また、サンプル１０，１１のマイクロニードルアレイにおけるポリ乳酸の純度は、いずれも９８．７ｗｔ％であり、モノマー残有量０．５ｗｔ％であり、残留Ｓｎ量５０ｐｐｍ以下である。
　なお、色差測定の方法は、白色校正の後、黒色の平板を用いて測定を行い、色差基準色を設定し、次いで、マイクロニードルを上にした状態でマイクロニードルアレイを黒色平板上に設置して測定を行った。
　また、サンプル１０及びサンプル１１を、湿度２０－３０％、温度２４－２５℃のデシケーターの中におよそ１２ケ月保管していたところ、サンプル１０について強度低下は認められなかったのに対し、サンプル１１は、明らかな強度低下が認められ、折り曲げるように力をかけると容易にマイクロニードルアレイが割れて破損する現象が生じた。つまり、サンプル１１に比べサンプル１０の方が保存安定性に優れていることを確認した。
［実施例７］
　実施例７では、まず、精密機械加工によってマイクロニードルアレイ形状のシリコン基板（マイクロニードルアレイ原版)を得た。このシリコン基板を凹凸反転させた複製版を準備し、複製版を加熱しながら、複製版の微細なパターン部分に加熱しながら、複製版の微細なパターン部分に加熱溶融させた重量平均分子量約１１０，０００のポリＬ－乳酸（純度９９ｗｔ％、モノマー残有量０．４５ｗｔ％、残留Ｓｎ量１０ｐｐｍ以下）を充填させた。ポリ乳酸を複製版に充填させた状態で、毎分８０℃以上の空冷によって急速に冷却し、ポリ乳酸が十分に冷えた後に、複製版から剥離することによって、非晶質のポリ乳酸からなるマイクロニードルアレイを得た。次に、ポリ乳酸を複製版に充填させた状態で、毎分８０℃以上の空冷によって急速に冷却した後、１００℃に加温したホットプレート上に複製版ごと設置した。所定の時間加熱した後に、毎分８０℃以上の空冷によって急速に冷却し、複製版から剥離することによってポリ乳酸の結晶化度を変化させたマイクロニードルアレイを得た。このホットプレート上での加熱時間を結晶化処理時間とした。
　作製したマイクロニードルアレイから約２ｍｇを削りだし、示差走査熱量計ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社)を用いて、毎分１０℃にて昇温させ、融解エンタルピー（ΔＨｍ）および結晶化エンタルピー(△Ｈｃ)を計測した。文献より、無限大ラメラサイズＰＬＬＡ結晶の融解エンタルピー９３Ｊ／ｇを用いると、結晶化度（ｘｃ）はｘｃ（％）＝１００・（ΔＨｍ＋ΔＨｃ）／９３で与えられることを利用し、各マイクロニードルアレイの結晶化度を算出した。また、あわせて得られたマイクロニードルアレイの概観を目視にて調査した。判断基準として、黒色の平板上にマイクロニードルアレイを置き、アレイ全体が黒色になるものを「透明」とし、一部白色となるものを「半透明」とし、全体が白色となるものを「不透明」とした。
　次に、作製したマイクロニードルアレイのマイクロニードル一本に対し、針の根元から高さ１００μｍの部分に対して、毎秒０．６ｍｍの速度で基板の平面に対して平行方向に検査針（検査部の太さ２００μｍ）を動かし、検査針にかかる荷重および針先の伸び量を測定し、マイクロニードルの変形状況を調べた。マイクロニードルに対して検査針を押し込むと、降伏応力以上印加した後には、マイクロニードルは塑性変形し応力は減衰する。マイクロニードルに対して降伏応力がかかった段階から、降伏応力の９５％以下まで応力が低下する段階までの検査針の移動距離を伸び量として算出した。降伏応力の９５％以下まで応力が低下した段階で、マイクロニードルの針先が基板から完全に離れてしまっているものを「折れ」とし、針先が基板と一体となっているものを「曲がり」とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５の結果から、マイクロニードルに含まれるポリ乳酸の結晶化度３８％以下とすることによりマイクロニードルアレイが曲がりによって変形することが明らかになった。マイクロニードルに含まれるポリ乳酸の結晶化度を３８％以下とすることにより機械特性に優れたマイクロニードルとすることができる。マイクロニードルに含まれるポリ乳酸の結晶化度を２５％以下とすることにより、針先が塑性変形後も基板と完全に一体となり、強度の高いマイクロニードルとすることができた。なお、ポリ乳酸の重量平均分子量と強度との関係を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　本発明により、機能性能を維持したポリ乳酸製マイクロニードルアレイを得ることができ、その利用性を格段に高めることができるものであり、産業上の利用可能性がある。
　１…マイクロニードルアレイ、３…マイクロニードル。

Claims (6)

  1. 　非晶質のポリ乳酸を含むマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイ。
  2. 　前記ポリ乳酸の結晶化度は３８％以下であることを特徴とする請求項１記載のマイクロニードルアレイ。
  3. 　前記マイクロニードルは、透明または半透明であることを特徴とする請求項１または２記載のマイクロニードルアレイ。
  4. 　前記ポリ乳酸が、重量平均分子量４０，０００～１００，０００であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイ。
  5. 　前記ポリ乳酸が、ポリＬ－乳酸であることを特徴とする請求項１～４のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイ。
  6. 　電子線またはガンマ線照射により滅菌されることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイ。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013162861A (ja) * 2012-02-10 2013-08-22 Bioserentack Co Ltd 細胞間液モニター用マイクロニードル
WO2016098780A1 (ja) * 2014-12-15 2016-06-23 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルパッチ、及びその製造方法並びにマイクロニードルアレイ製造装置
WO2024005176A1 (ja) * 2022-06-30 2024-01-04 リンテック株式会社 マイクロニードル構造体

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
ES2634667T3 (es) * 2009-04-24 2017-09-28 Corium International, Inc. Métodos para fabricar conjuntos de microproyección
KR101759354B1 (ko) 2009-06-10 2017-07-18 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로니들 디바이스
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
US9498611B2 (en) 2011-10-06 2016-11-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Applicator
WO2013053022A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 The University Of Queensland Delivery device
WO2013166162A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Tip-loaded microneedle arrays for transdermal insertion
JP6865524B2 (ja) 2012-12-21 2021-04-28 コリウム， インコーポレイテッド 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法
US10245422B2 (en) 2013-03-12 2019-04-02 Corium International, Inc. Microprojection applicators and methods of use
EP2968116A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
EP2968751B1 (en) 2013-03-15 2022-11-30 Corium, Inc. Multiple impact microprojection applicators
CN105246458B (zh) 2013-03-15 2020-09-15 考里安公司 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法
US20160271380A1 (en) * 2013-03-22 2016-09-22 3M Innovative Properties Company Microneedle applicator comprising a counter assembly
WO2016036866A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
US11147954B2 (en) * 2015-02-02 2021-10-19 Vaxxas Pty Limited Microprojection array applicator and method
WO2016149673A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bioactive components conjugated to substrates of microneedle arrays
JP5852280B1 (ja) * 2015-03-23 2016-02-03 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルおよびその製造
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017006958A1 (ja) * 2015-07-07 2017-01-12 凸版印刷株式会社 経皮投与デバイス
CN105126242A (zh) * 2015-07-26 2015-12-09 北京化工大学 一种便于抗生素皮试的高分子涂层微针贴片及其制备方法
US11103259B2 (en) 2015-09-18 2021-08-31 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with microprojections having large surface area profiles
KR101610598B1 (ko) * 2015-09-21 2016-04-07 비엔엘바이오테크 주식회사 잇몸 굴곡에 맞게 유연하며 치과용 물질 전달을 위한 마이크로 니들 및 그 제작방법
US11684763B2 (en) 2015-10-16 2023-06-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Multi-component bio-active drug delivery and controlled release to the skin by microneedle array devices
WO2017120322A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Skin microenvironment targeted delivery for promoting immune and other responses
CN107569238A (zh) * 2016-07-04 2018-01-12 中山大学 一种粘贴式烟囱型微针阵列及其制造方法
ES2960937T3 (es) 2017-03-31 2024-03-07 Vaxxas Pty Ltd Dispositivo y método para recubrir superficies
CN110475581A (zh) * 2017-05-10 2019-11-19 林治远 具有增强药物装载能力的棱锥形微针和制造方法
US11175128B2 (en) 2017-06-13 2021-11-16 Vaxxas Pty Limited Quality control of substrate coatings
US11464957B2 (en) 2017-08-04 2022-10-11 Vaxxas Pty Limited Compact high mechanical energy storage and low trigger force actuator for the delivery of microprojection array patches (MAP)
US11785943B2 (en) * 2017-09-22 2023-10-17 Uchicago Argonne, Llc Tunable nanotextured materials
US11247896B2 (en) 2018-07-31 2022-02-15 Uchicago Argonne, Llc Localized functionalization of nanotextured surfaces
CN112569465B (zh) * 2020-12-29 2022-07-19 华东理工大学 一种微针贴片的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11286439A (ja) 1998-04-01 1999-10-19 Senju Pharmaceut Co Ltd 生分解性ポリマー型薬物放出システム
JP2001506904A (ja) 1996-12-20 2001-05-29 アルザ・コーポレーション 経皮作用剤流量を強化するための組成物と方法
JP2004504120A (ja) 2000-07-21 2004-02-12 グラクソスミスクライン　バイオロジカルズ　ソシエテ　アノニム ワクチン
JP2005021678A (ja) 2003-06-10 2005-01-27 Medorekkusu:Kk 経皮投薬用パッドベースの製造方法及び経皮投薬用パッドベース、並びに注射針
JP2005021677A (ja) * 2003-06-10 2005-01-27 Medorekkusu:Kk 経皮投薬用パッドベース、及び注射針
JP2006341089A (ja) * 2005-05-13 2006-12-21 Fujikura Ltd 医薬物運搬用器具およびその製造方法
JP2008212588A (ja) * 2007-03-08 2008-09-18 Toppan Printing Co Ltd 針状体、針状体製造方法および薬物輸送デバイス
JP2009502261A (ja) * 2005-07-25 2009-01-29 ナノテクノロジー ビクトリア ピーティーワイ リミテッド マイクロアレイデバイス
JP2009072271A (ja) * 2007-09-19 2009-04-09 Toppan Printing Co Ltd 針状体および針状体の製造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2747306B2 (ja) * 1988-12-24 1998-05-06 富士通株式会社 半導体装置
EP1632263A4 (en) * 2003-06-10 2008-04-30 Medrx Co Ltd METHOD FOR THE PRODUCTION OF A REFERENCE BASIS FOR TRANSDERMAL MEDICINAL ADMINISTRATION, BASIC BASIS FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATIVE ADMINISTRATION AND NEEDLE
KR20060127394A (ko) 2003-10-31 2006-12-12 알자 코포레이션 경피 백신 전달 시스템 및 방법
KR20060134050A (ko) 2004-01-09 2006-12-27 알자 코포레이션 주파수 보조 경피성 약제 전달 방법 및 시스템
JP4832082B2 (ja) 2004-02-03 2011-12-07 久光製薬株式会社 経皮薬物投与装置用インタフェース
US20070250018A1 (en) 2004-08-12 2007-10-25 Hirotoshi Adachi Transdermal Drug Administration System with Microneedles
WO2006075716A1 (ja) 2005-01-14 2006-07-20 Fujikura Ltd. 医薬物運搬用器具とその製造方法
JPWO2006075689A1 (ja) 2005-01-14 2008-06-12 久光製薬株式会社 医薬物運搬用器具とその製造方法
JP5020080B2 (ja) 2005-05-13 2012-09-05 久光製薬株式会社 医薬物運搬用器具の製造方法
JP5000866B2 (ja) 2005-08-01 2012-08-15 久光製薬株式会社 生体無毒性医薬物運搬用器具
WO2007091608A1 (ja) 2006-02-10 2007-08-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. マイクロニードル付き経皮薬物投与装置
JP4908893B2 (ja) 2006-03-30 2012-04-04 久光製薬株式会社 医薬物運搬用器具とその製造方法及び医薬物運搬用器具製造用金型の製造方法
WO2007116959A1 (ja) 2006-04-07 2007-10-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置
EP2119469B1 (en) 2007-02-06 2014-05-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device for diagnosis of allergy
US8771781B2 (en) 2007-05-15 2014-07-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method of coating microneedle
JP5194632B2 (ja) 2007-08-15 2013-05-08 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
JP5419702B2 (ja) 2007-10-18 2014-02-19 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001506904A (ja) 1996-12-20 2001-05-29 アルザ・コーポレーション 経皮作用剤流量を強化するための組成物と方法
JPH11286439A (ja) 1998-04-01 1999-10-19 Senju Pharmaceut Co Ltd 生分解性ポリマー型薬物放出システム
JP2004504120A (ja) 2000-07-21 2004-02-12 グラクソスミスクライン　バイオロジカルズ　ソシエテ　アノニム ワクチン
JP2005021678A (ja) 2003-06-10 2005-01-27 Medorekkusu:Kk 経皮投薬用パッドベースの製造方法及び経皮投薬用パッドベース、並びに注射針
JP2005021677A (ja) * 2003-06-10 2005-01-27 Medorekkusu:Kk 経皮投薬用パッドベース、及び注射針
JP2006341089A (ja) * 2005-05-13 2006-12-21 Fujikura Ltd 医薬物運搬用器具およびその製造方法
JP2009502261A (ja) * 2005-07-25 2009-01-29 ナノテクノロジー ビクトリア ピーティーワイ リミテッド マイクロアレイデバイス
JP2008212588A (ja) * 2007-03-08 2008-09-18 Toppan Printing Co Ltd 針状体、針状体製造方法および薬物輸送デバイス
JP2009072271A (ja) * 2007-09-19 2009-04-09 Toppan Printing Co Ltd 針状体および針状体の製造方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013162861A (ja) * 2012-02-10 2013-08-22 Bioserentack Co Ltd 細胞間液モニター用マイクロニードル
WO2016098780A1 (ja) * 2014-12-15 2016-06-23 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルパッチ、及びその製造方法並びにマイクロニードルアレイ製造装置
WO2024005176A1 (ja) * 2022-06-30 2024-01-04 リンテック株式会社 マイクロニードル構造体

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