JP5000866B2 - 生体無毒性医薬物運搬用器具 - Google Patents

Description

本発明は、医薬物の投与又は血液の吸引抽出等を行う医薬物運搬システムに使用する医薬物運搬用器具に関し、特に、生体に対して無毒性の医薬物運搬用器具に関する。

近年、医薬物の過剰投与及び副作用を抑制せしめて、より安全に、効果的に医薬物を投与するために、「必要最小限の医薬物を、必要な場所に、必要なときに供給する」ことを命題としたドラッグデリバリーシステム（Drug Delivery System：ＤＤＳ）の研究が活発に行われている。そして、このＤＤＳは、（１）医薬物を一定期間にわたって一定速度で放出する、いわゆる「医薬物の徐放化」、（２）医薬物を目的とする患部に選択的に輸送する、いわゆる「ターゲッティング」の大きな２つの目標命題を有している。
ところで、これらの目標命題を達成して実用化するには、医薬物の改良だけでは困難であり、医薬物を担持、搬送する運搬用器具類の開発が不可欠である。

例えば、経皮吸収治療システム（Transdermal Therapeutic System：ＴＴＳ）と総称される、皮膚を通して医薬物を投与し、体内の一部もしくは全身に前記医薬物の作用発現を実現させる技術がある。従来、このＴＴＳに適用できる医薬物は、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、クロニジン等に代表される皮膚透過性の高いものに限られていた。しかしながら近年、前記皮膚透過性の高い医薬物をより効果的に体内に吸収させたり、皮膚透過性が低い医薬物をＴＴＳに適用させる要求が高まっており、これらを実現するための医薬物運搬用器具が提案されている（例えば、特許文献１，２及び非特許文献１参照。）。

特許文献１，２には、平板状の基部と複数の針状体とを備えるシリコンを素材とした医薬物運搬用器具が開示されている。これら文献中には、活性物質を経皮で放出したり、経皮から血液等を抽出したりすることを目的として発明した部品であることが開示されている。これらの従来技術では、平板状の基部に複数の針状体を形成しているため、広範囲にわたって前記効果を期待できると考えられる。
非特許文献１には、チタンを素材とした単心の中空針状体が開示されている。ここでは、単心針状体で穿刺することにより皮下組織の破壊を最小限に抑えて血液のみ吸引する部品として用いることを目的としている。この従来技術は、素材の金属材料にチタンを用いているため、機械的強度が非常に高いという長所がある。また、チタンは、生体に対して無毒性であるので、生体に対して安全な器具であると言える。
特開２００２−２３９０１４号公報 特表２００２−５２１２２号公報 越智昭公ら、「ＢＩＯ−ＭＥＭ用ヘルスモニタリングシステムの開発」、[online]、Template For The Preparation Of Papers Of On-Line Publishing In JSME、インターネット＜URL:http://www.oit.ac.jp/med/%7enakamati/lab/biomems/ochi/ochi2%20web.htm＞

しかしながら、前述した従来技術には、次のような問題があった。
特許文献１，２に記載された従来技術では、いずれもシリコンを素材とした針状体であるが、シリコンは機械的強度が低いため、生体に穿刺した際に針状体が折れて生体内に蓄積する問題がある。また、シリコンは生体に対して無毒性の保証がなされていない問題がある。実際、医薬品やバイオの分野において実用化されている、シリコンを素材とする器具は、マイクロトータルアナリシスシステム（μ−ＴＡＳ）のような生体非接触型のものに限られている。

一方、非特許文献１では、機械的強度が高い金属の中でも、生体に対して無毒性のチタンを素材としている。しかしながら、開示されている技術は、単心の針状体であり、広範囲にわたって活性物質を経皮で放出したり、経皮から血液等を抽出することはできない。また、素材とするチタンの材料組成、物性に関しての詳細が記載されていない。さらに、ここで開示されている単心の針状体は、スパッタリングにより形成しているため、肉厚のある針状体（例えば、直径５０μｍ以上）を形成することが困難となる（非特許文献１中の具体例では直径１５μｍ）。このように肉厚の薄い針状体では、チタン素材の組成によっては機械的強度が不足し、生体に穿刺することが困難であったり、穿刺した針状体が折れて体内に蓄積するなどの問題が生じてしまう。

本発明は前記事情に鑑みてなされ、機械的強度が高く、且つ生体に対して無毒性の素材を用い、広範囲にわたって生体への医薬物の投与や、生体からの血液の吸引抽出が可能な生体無毒性医薬物運搬用器具の提供を目的とする。

前記目的を達成するため、本発明は、複数の略錐状の凸部と該凸部を等間隔に載置する基部とからなり、前記凸部と前記基部とが生体無毒性の金属素材で構成され、
前記凸部の形状が略円錐状であり、
前記凸部の高さが１００μｍ〜５００μｍであり、
前記凸部の底面における直径が５０μｍ〜２００μｍであり、
前記基部の厚さが２００μｍ以上であり、
前記凸部の形成ピッチは５０μｍ〜５００μｍであり、
前記金属素材が、チタン合金であり、
前記チタン合金は、チタンを８０．８質量％、錫を１５質量％、ニオブを４質量％、鉛を０．２質量％含む合金；チタンを７８．８質量％、ジルコニウムを１５質量％、ニオブを４質量％、タンタルを２質量％、鉛を０．２質量％含む合金；チタンを８０質量％、モリブデンを１２質量％、ジルコニウムを６質量％、鉄を２質量％含む合金；チタンを８５質量％、モリブデンを１５質量％含む合金；チタンを８２質量％、モリブデンを１５質量％、ニオブを３質量％含む合金のうちいずれか１種であり、
微細な凹部が形成された金型に、前記金属素材を押圧して、前記金属素材を塑性変形させる塑性加工により製造されたことを特徴とする生体無毒性医薬物運搬用器具を提供する。

本発明によれば、複数の略錐状の凸部と該凸部を等間隔に載置する基部とを金属素材で構成することにより、機械的強度の高い医薬物運搬用器具を提供することができる。また、前記形状とすることにより、広範囲にわたって活性物質を経皮で放出したり、経皮から血液等を抽出したりすることが可能な医薬物運搬用器具を提供することができる。
また、複数の略錐状の凸部と該凸部を等間隔に載置する基部とを、表面の酸化により不動態化する金属材料であるチタン、アルミニウム、クロム、コバルト、ニッケル、モリブデン、銅又はこれらの金属のうち少なくともいずれか１種を含む合金で構成することにより、生体に対して毒性の小さい医薬物運搬用器具を提供することができる。

以下、図面を参照して本発明の実施形態を説明する。
図１は、本発明に係る生体無毒性医薬物運搬用器具の一実施形態を示す図であり、（ａ）は生体無毒性医薬物運搬用器具の平面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ｂ線断面図である。
本実施形態の生体無毒性医薬物運搬用器具１は、複数の略錐状の凸部２と該凸部２を等間隔に載置する基部３とから構成される。また、前記生体無毒性医薬物運搬用器具１は、金属素材から構成される。

本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具１は、前記基部３を人体又は動物の皮膚表面へ押付け、前記略錐状の凸部２を人体又は動物の皮膚表面へ穿刺するようにして使用する。ここで、前記基部３及び凸部２に医薬物等を塗布しておくことにより、人体内へより効果的に医薬物を運搬することが可能となる。

本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具１の典型的な各部寸法を図２に示す。図２に示す通り、凸部２の高さは１００μｍ〜５００μｍの範囲が好ましく、凸部２の下底における直径は５０μｍ〜２００μｍの範囲が好ましい。また、基部３の厚さは２００μｍ以上であることが好ましく、凸部３の形成ピッチは５０μｍ〜５００μｍ（但し、凸部下底より大きい）の範囲が好ましい。本発明においては、特に寸法に関して制限される部分は少なく、最初の設計により寸法を変更することが可能であるが、図２にて規定する凸部の形状、寸法とすることにより、生体皮膚表面への穿刺が容易であり、且つ体内で折れて蓄積することのない機械的強度の高い生体無毒性医薬物運搬用器具となる。また、後述する塑性加工により本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具を製造した時の製造歩留まりが向上する。

本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具に使用する金属素材としては、チタン、アルミニウム、クロム、コバルト、ニッケル、モリブデン、銅からなる群から選択される金属、もしくは、これらの金属のうち少なくともいずれか１種を含む合金であることが望ましい。前記金属素材は、最表面に酸化皮膜を自然に形成し、不動態化する。このように不動態となった金属素材は、生体内でイオン溶出することが極端に減少するので、生体内に金属が蓄積することがなくなる。すなわち、生体に対して無毒性の医薬物運搬用器具を提供することができる。

このような不動態化する金属を含む合金であれば、いかなる素材でも生体内へのイオン溶出が少なくなるので、これらの素材も本発明の範疇に含まれる。例えば、ステンレス鋼のような合金もクロムを含むので、本発明の範疇に含まれる。

前記金属素材のなかでも、チタン、もしくはチタンを含む合金は、優れた耐食性を有し、孔食や応力腐食割れがほとんど起こらない素材（即ち、化学的に非常に安定な不動態となる素材）であり、本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具を構成する金属素材として最適な素材である。

前記チタンにおいて、金属内に含まれるチタンの質量％（純度）が高いほど、生体に対して毒性を持つ元素の含有量が極めて少なくなるため、チタンは９９．９質量％以上であることが望ましい。また、このとき含有される不純物は、酸素、窒素、炭素、水素などの侵入型不純物として定義される無毒性の元素であることが望ましい。また、このときのチタンの結晶構造は、六方最密構造（α−チタン）でも、体心立方構造（β−チタン）でも構わないが、後述する塑性加工により本発明の生体無毒性医薬物運搬用器具を製造する場合は、結晶内に等価なすべり面が多数（１２個）存在する六方最密構造（α−チタン）であることが望ましい。

金属チタンにおいて、金属内に含まれるチタンの質量％（純度）が高いほど、引張り弾性、耐力の物性値が小さく（即ち、医薬物運搬用器具としての機械的強度が低く）なる。したがって、金属内に含まれるチタンは、９９．９乃至９９．９９質量％であることがより望ましい。

前記チタンを含む合金では、前記チタンよりも、より大きな引張り弾性、耐力の物性値を示し、これらを用いることによって機械的強度がより高い生体無毒性医薬物運搬用器具を提供できる。このような合金では、生体に対して毒性の小さい金属元素で構成することが必要である。本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具の素材として使用可能なチタンを含む合金を表１に示す。

表１より、チタンを含む合金を構成する金属元素には、アルミニウム、バナジウム、鉄、ニッケル、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、パラジウム、タンタルから選択することが望ましい。また、これらの合金におけるチタンの含有比率は、５０質量％以上であることが望ましい。

表１に記載したチタンを含む合金は一例であって、生体に対して毒性の低い素材から構成される金属から構成された合金であれば、如何なる素材であっても本発明の範疇に含まれる。

次に、本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具の製造方法を示す。
（１）塑性加工
プレス機を用い、金属素材を押圧することによって金属結晶に存在する欠陥の「滑り」を利用して変形（塑性変形）させる加工方法である。
まず、成形するための金型に生体無毒性医薬物運搬用器具の凸部に相当する微細な凹部を、放電加工により形成する。この時放電するための電極はできるだけ微細なものを用いることが望ましい。これにより微細な凹部を作製することができる。
次いで前記微細金型と金属素材を対向させ、プレス機により両者を押圧する。この時のプレス方式は、金型及び素材を常温のまま行っても良く（冷間鍛造）、また、金型及び素材を加熱しながら行っても良い（熱間鍛造）。
プレス後、金属素材より微細金型を離型すると、金属素材表面に微細金型の形状が転写されており、医薬物運搬用器具が作製される。

前述した塑性加工は、金属であれば、如何なるものでも加工することができる。また、本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具としての機能を果たし、また、歩留まり良く製造するためには、微細金型に形成する微細な凹部を、以下の形状、寸法とすることが望ましい。
・凹部形状：略逆円錐状。凹部開口部から底面部にかけて、任意の角度をもって側壁を形成（逆テーパ形状に形成）することが望ましい。また、角錐ではなく円錐のほうが、成形時の離型性に優れている。
・金型凹部深さ：１００μｍ〜５００μｍ。金型凹部深さ（即ち、生体無毒性医薬物運搬用基部の凸部高さ）が１００μｍ未満の場合、生体へ穿刺する場面において、生体皮膚表面に存在する角質層を貫通することができず、医薬物の運搬効率、血液の吸引効率が悪くなる。また、精密な金型を製造することが非常に困難となる。一方、金型凹部深さが５００μｍを超える場合、生体へ穿刺する場面において、生体内に存在する神経を圧迫してしまい、痛みを伴う問題がある。
・金型凹部直径：５０μｍ〜２００μｍ。金型凹部直径（即ち、生体無毒性医薬物運搬用器具の凸部直径）が５０μｍ未満の場合、機械的強度が小さくなり、生体へ穿刺する場面において凸部が破損して生体内に蓄積する問題がある。また、精密な金型を製造することが非常に困難となる。一方、金型凹部直径が２００μｍを超える場合、生体へ穿刺する場面において、先鋭性が不足するために生体皮膚表面から穿刺することが困難となる。

以上より、金型凹部形状、言い換えれば本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具の凸部は、略円錐状であることが望ましい。さらには、凸部の高さが１００μｍ〜５００μｍであり、直径が５０μｍ〜２００μｍであることが望ましい。

（２）ウェットエッチング加工
金属素材の表面に凸部を形成するためのマスクを配置したのち、ウェットエッチングで非凸部を除去する加工方法である。
まず、ウェットエッチングを行うためのマスク材を金属素材表面に形成し、次いで、フォトリソグラフィ技術により生体無毒性医薬物運搬用器具の凸部となる部分にフォトレジストをパターニングする。次いで、フォトレジストをマスクとしてマスク材をエッチングし、最後に、マスク材をマスクとして金属素材をウェットエッチングすることにより生体無毒性医薬物運搬用器具を作製する。この時、金属素材をウェットエッチングする薬液には、マスク材をエッチングすることなく、金属素材のみをエッチングすることが可能な薬液を用いる必要がある。

ウェットエッチングによりチタンを素材とした生体無毒性医薬物運搬用器具を製造するには、以下のような方法を用いることができる。
生体無毒性医薬物運搬用器具となるチタンの表面に、スパッタリング法によりマスク材となるクロム薄膜を形成する。次いで、フォトリソグラフィ技術により生体無毒性医薬物運搬用器具の凸部となる部分にフォトレジストをパターニングする。次いで、フォトレジストをマスクとして、硝酸第二セリウム塩と過塩素酸を主成分とする水溶液によりクロム薄膜をエッチングする。最後に、クロムをマスクとして、硝酸とフッ酸を主成分とする水溶液によりチタンをエッチングする。
以上の工程により、ウェットエッチング加工によりチタンを素材とする生体無毒性医薬物運搬用器具を作製することができる。

以上、本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具に係わる製造方法の例を示したが、本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具の製造方法は、これらに制限されるものではなく、所望の金属素材を所望の形状に加工できる方法であれば如何なる加工方法でも構わない。

本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具の一実施形態を示し、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ｂ線部断面図である。 本発明による生体無毒性医薬物運搬用器具の好適な各部寸法を示す側面図である。

符号の説明

１…生体無毒性医薬物運搬用器具、２…凸部、３…基部。

Claims (1)

1. 複数の略錐状の凸部と該凸部を等間隔に載置する基部とからなり、前記凸部と前記基部とが生体無毒性の金属素材で構成され、
   前記凸部の形状が略円錐状であり、
   前記凸部の高さが１００μｍ〜５００μｍであり、
   前記凸部の底面における直径が５０μｍ〜２００μｍであり、
   前記基部の厚さが２００μｍ以上であり、
   前記凸部の形成ピッチは５０μｍ〜５００μｍであり、
   前記金属素材が、チタン合金であり、
   前記チタン合金は、チタンを８０．８質量％、錫を１５質量％、ニオブを４質量％、鉛を０．２質量％含む合金；チタンを７８．８質量％、ジルコニウムを１５質量％、ニオブを４質量％、タンタルを２質量％、鉛を０．２質量％含む合金；チタンを８０質量％、モリブデンを１２質量％、ジルコニウムを６質量％、鉄を２質量％含む合金；チタンを８５質量％、モリブデンを１５質量％含む合金；チタンを８２質量％、モリブデンを１５質量％、ニオブを３質量％含む合金のうちいずれか１種であり、
   微細な凹部が形成された金型に、前記金属素材を押圧して、前記金属素材を塑性変形させる塑性加工により製造されたことを特徴とする生体無毒性医薬物運搬用器具。

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