CN102470179A - 微针阵列 - Google Patents

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Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Abstract

在弄清生物降解性树脂的结晶性与性能的关系、重均分子量与强度的关系以及重均分子量与性能的关系时，发现，通过设定为具备微针的微针阵列，所述微针含有非晶态的聚乳酸，该聚乳酸的重均分子量为40,000～100,000，能够得到能保持其功能和性能的微针阵列。

Description

微针阵列
技术领域
本发明涉及一种向生物体施用药物或从生物体抽血等的、在基板上具备可穿刺皮肤的一个或多个微针的微针阵列。
背景技术
目前为止，作为用于提高药剂经皮吸收的装置，已知微针阵列。设置在微针阵列上的微针以穿刺皮肤最外层、即角质层为目的，提出了各种大小和形状的方案，作为非损伤性给药方法受到期待(例如专利文献1)。
此外，对于利用微针阵列时的药剂的适用方法也提出了各种方法。已知：将药剂涂布在微针表面；在微针上设置用于使药剂或生物体成分透过的沟或中空部分；在微针自身中混合药剂；等方法(专利文献2)。
在专利文献3中记载了这样的要点，在药物经皮用的垫基质(padbase)中，立式设置于皮肤侧面的微细针包括生物降解性树脂，从而假使微细针的尖端等缺失而残存在皮肤内，包括生物降解性树脂的微细针在生物体内分解，对生物体也几乎不会产生不良影响，并且记载了，作为生物降解性树脂，推荐聚乳酸、聚琥珀酸乙二醇酯、聚琥珀酸丁二醇酯·己二酸酯、聚琥珀酸丁二醇酯·碳酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚酯碳酸酯、聚乙烯醇、聚羟基丁酸酯、甘露三糖(マントリォ一ス)、纤维素、乙酸纤维素、胶原蛋白和它们的混合物，特别优选为聚乳酸、或乳酸与乙醇酸的共聚物。
并且，记载了，对于聚乳酸，在其分子量为100,000～500,000的情况下，制造时在上述金属制细线上的附着量适当，并且树脂固化后的上述金属制细线的可拉拔性良好，制成的膜(管状物)的品质也优异，但没有记载重均分子量和强度。
在专利文献4中公开了，在能够选择受控制的双相性释放、缓释和延迟型释放的任一方式进行释放的药物释放系统中，使用重均分子量为3000～40,000的经粉碎的聚乳酸，但对可穿刺皮肤的微针阵列没有任何记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2001-506904号公报
专利文献2：日本特表2004-504120号公报
专利文献3：日本特开2005-021678号公报
专利文献4：日本特开平11-286439号公报
发明内容
发明所要解决的课题
在由生物降解性树脂制造微针阵列时，必须实施加热使其软化而变形为所期望的形状的工序和通过电子射线照射处理等进行的灭菌操作等，但此时微针阵列(特别是微针部分)的强度导致存在这样的问题：原本应刺入皮肤的微针不能发挥其作用、或微针阵列的基板在使用时发生纹裂而不能发挥其作用、或制造时具有困难。
因此，本发明的目的是提供一种可保持微针阵列的功能和性能且容易制造的微针阵列。
用于解决课题的方法
当解决上述课题时，在弄清生物降解性树脂的结晶性与性能的关系、重均分子量与强度的关系以及重均分子量与性能的关系时判明，含有非晶态聚乳酸的微针在强度的保持、性能方面优异，并且重均分子量与其强度良好相关，但意外的是重均分子量与性能不一定相关，基于该认识，能够提供可保持功能和性能的微针阵列。
即，本发明涉及一种具备微针的微针阵列，所述微针含有非晶态的聚乳酸。
另外，上述聚乳酸的结晶度优选为38％以下。
另外，上述微针优选为透明或半透明。
另外，上述聚乳酸优选重均分子量为40,000～100,000。
另外，该微针阵列优选上述的聚乳酸为聚L-乳酸。
另外，该微针阵列优选通过电子射线或γ射线照射来灭菌。
发明效果
根据本发明，能够提供一种保持功能和性能、容易制造的微针阵列。
附图说明
图1是示意性表示本发明涉及的微针阵列的放大截面图。
图2是实施例3涉及的、表示利用GM测定器对将涂布后的微针装置通过手指按压对从人取下的皮肤穿刺5秒后在微针基板上残存的药物的含量进行测定而得到的结果的图。
图3是实施例4涉及的、表示用凝胶过滤色谱法对重均分子量的变化进行测定而得到的结果的图。
图4是实施例5涉及的、表示用于评价涂层组合物中的药物(生理活性成分)在微针基板上的吸附的实验结果的图。
具体实施方式
以下，参照附图，对本发明的针阵列的实施方式进行说明。
如图1所示，微针阵列1包括穿刺皮肤或粘膜的微针(针)3和用于支持该微针的微针基板5，在微针基板5上排列有多个微针3。微针3是微小结构，微针3的高度(长度)h优选为50μm～700μm。这里将微针3的长度h设定为50μm以上是为了可靠地将生理活性成分经皮给药，将微针3的长度h设定为700μm以下是为了避免神经与微针3接触，能够确实减小疼痛的可能性，同时确实避免出血的可能性。并且，其长度h为700μm以下时，能够效率良好地给予进入皮内的生理活性成分的量。
此处，微针3是指凸状结构物、即广义上的针形状或包含针形状的结构物，在圆锥状结构的情况下，通常其基底的直径d为50～200μm左右。并且，微针3不限于具有尖锐的前端的狭义上的针形状物，也包含微观上前端不尖的形状物。考虑到微针3会在皮肤上折断，用生物降解性树脂聚乳酸来制作微针3，某些情况下，也能够设定成这样的方式：将生理活性成分混入树脂中，在微针3于体内消解的同时，生理活性成分释放到体内。
微针3的前端3a微观上可以平坦、或带有圆形、或形成有凹凸，但如果考虑到向皮肤或粘膜穿刺，则前端3a假定为平坦时的面积(假定面积)优选为1600μm2以下、更优选为400μm2以下。另外，前端3a微观上带有圆形或形成有凹凸时的假定面积意味着用与微针3的长度方向正交的平面将前端3a截断时的截面积。
另外，在微针3为圆锥状(锥形)结构的情况下，前端角度(倾斜角度)θ为15度以下时易于折断，θ为25度以上时难以对皮肤或粘膜穿刺，因而θ优选为15度～25度。
本实施方式涉及的微针3所含有的聚乳酸为非晶态。
含有非晶态聚乳酸的微针3的机械特性优异，通过按压而发生变形但不易断裂。另一方面，含有结晶度高的聚乳酸的微针当施加一定的力时易于断裂。因此，在非晶态的微针阵列1的情况下，在体内不容易残留使用时破损的微针阵列1的碎片。而且，非晶态的聚乳酸的情况下，微针3的强度不发生经时性劣化，保存稳定性好。另外，在结晶度高的微针阵列的情况下，在微针阵列上涂布药物等生理活性成分时，有可能发生生理活性成分吸附在微针阵列上而难以释放到体内等的问题。
归纳以上内容，通过设定为具备微针3(所述微针3含有非晶态的聚乳酸)的微针阵列1，从而能够实现机械特性优异、保存稳定性良好的微针阵列1。进而，如后所述，在使用高纯度的聚乳酸制成微针3时，视觉上易于评价是否为含有非晶态聚乳酸的微针阵列1、即是否为保存稳定性良好的微针阵列1，从品质管理方面出发也是有利的。
此处，非晶态的聚乳酸是指结晶度为38％以下的聚乳酸。另外，结晶度越低越优选，但结晶度下限为2％以上。将结晶度设定为2％以下在微针的制造上是困难的。聚乳酸的结晶度能够通过DSC(差示扫描热量测定)来求出。对微针取样，由升温模式下结晶温度(100℃附近)处的放热峰对应的热容量和熔点(180℃附近)处的吸热峰对应的热容量求出晶化焓、熔融焓，使用晶层尺寸无限大的PLLA结晶的熔融焓93J/g时结晶度(xc)利用xc(％)＝100·(ΔHm+ΔHc)/93所给出的值，能够求出结晶度。
在制成含非晶态聚乳酸的微针时，通过以下的方法，能够控制聚乳酸的结晶度，制成含有非晶态聚乳酸的微针。准备使微针阵列的形状凹凸翻转了的复制版，在复制版的微细图案部分填充经加热熔融的聚乳酸，通过冷却、剥离，能够得到微针阵列。此时，通过加热熔融的聚乳酸的冷却速度、或冷却后加热到结晶温度左右的时间能够控制结晶度。具体地说，通过加快加热熔融的聚乳酸的冷却速度将其急速冷却，能够形成含有结晶度低的非晶态的聚乳酸的微针。相反，减慢加热熔融后的聚乳酸的冷却速度慢慢进行冷却时、或冷却后加热保持在结晶温度左右时，微针所含有的聚乳酸的结晶度升高。
作为用于微针的聚乳酸，通常使用聚乳酸纯度为95.0wt％以上、单体残留量为5wt％以下、残留Sn量为200ppm以下的聚乳酸。其中，作为用于微针的聚乳酸，优选使用聚乳酸纯度为98.7wt％以上、单体残留量为2wt％以下、残留Sn量为50ppm以下的高纯度的聚乳酸。聚乳酸的单体残有量和残留Sn量如果增多，则易于引起成型和灭菌处理所致的劣化以及经时性的强度劣化，并且也担心对生物体有不良影响。高纯度且非晶态的聚乳酸在透明性方面优异。
在使用聚乳酸纯度为98.7wt％以上、单体残留量为2wt％以下、残留Sn量为50ppm以下的高纯度聚乳酸制作微针时，能够通过微针阵列的白浊状态来辨别聚乳酸是否为非晶态。微针的聚乳酸为非晶态时，微针阵列为透明或半透明。此处，“透明或半透明”是指，使用色彩色差计(CR-200，美能达社制造)以亮度指数值L*作为指标测定相对于色差基准色(黑)的色差时，亮度指数值L*为60以下。能够将亮度指数值L*为60以下的透明或半透明的微针设定为含有非晶态聚乳酸的微针。
另外，聚乳酸中存在聚L-乳酸、聚D-乳酸等聚乳酸均聚物、聚L/D-乳酸共聚物和它们的混合体等，可以使用这些中的任一种。另外，一般在分别使用聚L-乳酸、聚D-乳酸的均聚物形成微针并进行结晶处理的情况下，形成聚乳酸的结晶度高的微针。另一方面，在使用聚L/D-乳酸共聚物形成微针的情况下，能够制成聚乳酸的结晶度低的非晶态的微针。关于本实施方式涉及的微针阵列1，从安全性的方面出发优选使用聚L-乳酸制造非晶态的微针阵列1。另外，在聚乳酸中也能够适宜添加增塑剂、防粘连剂、润滑剂、抗静电剂和热稳定剂等添加剂。
聚乳酸树脂具有其重均分子量越大，强度越强的倾向。本实施方式涉及的微针3的聚乳酸的重均分子量从强度方面出发需要为40,000以上。重均分子量不足40,000时，微针3的强度变低，对皮肤的穿刺性变低，不是优选的，并且微针3的制造时的成品率具有降低的倾向而不优选。
并且，本实施方式涉及的微针3的聚乳酸的重均分子量为100,000以下。重均分子量为100,000以下时，微针3对皮肤的穿刺性充分，并且即使针尖残留在体内时也能快速生物体分解，因而是优选的。另一方面，在制造聚乳酸的重均分子量超过100,000的微针时，聚乳酸的熔融粘度变得过高，难以加工成微针3，成品率变差。
本实施方式涉及的微针阵列1从安全性方面出发优选进行灭菌操作。灭菌操作能够用通常实施的公知方法进行，但微针阵列1的灭菌优选通过电子射线照射或γ射线照射来进行。通过在照射样品的上下、支持材(例如“包装纸”)上进行电子射线辐射剂量的测定，能够确认(照射时环境为温度15度、湿度15％下)对样品照射了预定辐射剂量。另一方面，γ射线照射中，能够依据5～100kGy的指定辐射量照射钴60γ射线。作为灭菌操作，除通过电子射线照射或γ射线照射进行的灭菌外，也能够使用热灭菌或EOG(环氧乙烷气体)灭菌，但热灭菌中担心聚乳酸分解，并且EOG灭菌中担心药剂的残存。通过电子射线照射或γ射线照射进行的灭菌，由于不存在这些担心，所以优选使用。
对于构成本实施方式涉及的微针阵列1的聚乳酸，判明在制造时或灭菌操作时其重均分子量减小。因此，为了使微针阵列1的强度、性能最佳，微针阵列1的制造后的聚乳酸的重均分子量需要为40,000～100,000。
例如，通过电子射线照射，重均分子量成为原来的65～99％左右，但是为了在电子射线照射后也保持其强度，重均分子量需要为40,000以上，因此，在电子射线照射前，作为重均分子量需要至少在40,000以上。
并且，更优选，在电子射线照射后的强度方面重均分子量需要为50,000以上，因而在电子射线照射前，作为重均分子量需要至少为50,000以上。
因此，只要电子射线照射后的重均分子量为40,000以上，就能够使用，而不会损害微针3的性能，但优选电子射线照射后的重均分子量需要为50,000以上。
另外，参考构成微针阵列1的聚乳酸的重均分子量的合适的范围时，重均分子量(Mw)除以数均分子量(Mn)得到的分子量分布(Mw/Mn)优选为2.75以下、更优选为1.43～1.72(参见表1、表6)。
微针基板5是用于支持微针3的底座，对其形态没有限定，例如可以为具备贯通孔的基板，由此可以从基板的背面给予生理活性成分。作为微针3或微针基板5的材质，可举出硅、二氧化硅、陶瓷、金属(不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等)和合成或天然的树脂材料等，但考虑微针3的抗原性和材质的单价时，特别优选聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、支链淀粉、己内酯、聚氨酯、聚酸酐等生物降解性聚合物；作为非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等合成或天然的树脂材料。并且，基板有时与微针3成为一体，此时，基板与之前的微针3的树脂材料相同。
微针基板5的面积为0.5cm2～10cm2，优选为1cm2～5cm2，更优选为1cm2～3cm2。另外，微针基板5也能够通过数个组合而连接形成优选的大小。
对于微针(针)3的密度，典型的是横列间以针的横列提供每1毫米(mm)约1至10的密度的方式空开。一般，对于横列内的针的空间，横列仅离开实质相等的距离，具有每1cm2中100至10000根的针密度。具有100根以上的针密度时，能够效率良好地穿刺皮肤，超过10000根的针密度下，赋予微针3可穿刺皮肤的强度变难。微针(针)3的密度优选每1cm2为200～5000根，进一步优选为300～2000根，最优选为400～1600根。超过1600根时，在通过例如干法蚀刻加工、激光加工或切割加工等精密机械加工制造微针阵列原版时，具有制造变难的倾向。
作为微针阵列原版的制法，可举出使用了硅基板的湿法蚀刻加工或干蚀刻加工、使用了金属或树脂的精密机械加工(放电加工、激光加工、切割加工、热压花加工、注塑成型加工等)、机械切削加工等。通过这些加工法，在微针阵列原版上作为针的微针与支持该微针的微针基板一体成型。作为将作为针的微针制成中空的方法，可举出制作微针后用激光加工等进行2次加工的方法。
作为微针阵列的制法，由微针阵列原版制作使微针形状发生凹凸翻转后的复制版，在所得到的复制版的微细图案部分填充经加热熔融过的聚乳酸，冷却、剥离，由此能够制造微针阵列。此时，作为针的微针与支持该微针的微针基板一体成型。特别是为了得到非晶态的微针，优选在冷却工序中以30℃/min以上的速度急速冷却。使微针阵列1的形状凹凸翻转了的复制版能够通过任意方法制作。
此外，可以使生理活性成分包含在纯净水和/或涂层载体中，将涂层剂涂布在微针和/或基板上，作为涂层载体，有聚环氧乙烷、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、糊精、阿拉伯胶等。
如上所述，微针3的高度(长度)h优选为50μm～700μm。对于微针3的涂层，其高度根据微针3的高度h而变动，但能够将涂层高度设定为0μm～700μm的范围，通常为10μm～500μm的范围内，优选为30μm～300μm左右。涂布的涂层剂在涂布后通过使其干燥而固着。
用于涂布微针3的液体组合物是通过将生物体亲和性的载体、应传送的有益的生理活性成分和必要时的任意的涂布辅助物质与挥发性液体混合而制备的。挥发性液体能够为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇和它们的混合物等。这些中，最优选水。液体的涂层剂或悬浮液典型的是能够具有0.1～65重量％的有益生理活性成分浓度，优选为1～30重量％，进一步优选为3～20重量％。涂布特别优选为固着后的状态。
其他的已知的制剂辅助物质只要对涂层所需的溶解性和粘度特征以及干燥后的涂层的性状和物性不产生有害的影响，就也可以将它们添加在涂层中。
本实施方式所用的生理活性成分(药物)认为是肽、蛋白质、DNA、RNA等，但没有特别限定，例如可举出α-干扰素、用于多发性硬化症的β-干扰素、促红细胞生成素、促卵泡素β、促卵泡素α、G-CSF、GM-CSF、人绒毛膜促性腺激素、促黄体生成(leutinizing)激素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、GNRH拮抗物、胰岛素、人生长激素、非格司亭、肝磷脂、低分子肝磷脂、生长激素等。并且，作为疫苗类的例子，可举出日本脑炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿兹海默氏病疫苗、动脉硬化疫苗、癌疫苗、烟碱疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、种痘疹疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒疫苗(ボッリヌスヮクチン)、疱疹病毒疫苗、其他的DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。
对微针阵列1的给药方法没有特别限定，也可以用给药用装置、用于固定的辅助器具。
并且，基于上述方法的给药时间并不那么长，为数秒直至较长的话为数分钟，根据情况也有不足1秒的瞬间给药。但是，也可以其后固定在皮肤上将活性成分持续给药。
另外，这些药物可以单独使用，也可以合用两种以上，如果为可药用盐的话，当然包含无机盐或有机盐的任一形态的药物。另外，使药物包含在涂层载体中是基本方式，但是，也能够在涂层载体中不包含药物，而是之后另外通过设置在微针基板5上的贯通孔(开口部)供给药物。
实施例
[实施例1]
(重均分子量不同的微针阵列的制造)
实施例1中，制造包括重均分子量不同的聚-L-乳酸树脂的样品1～6的微针阵列。各样品1～6的重均分子量和微针的特性如表1所述。
(微针阵列)
·微针的高度：500μm
·微针的形状：四棱锥
·微针的密度：625根/cm2
·特性：非晶态
·面积：1cm2
各样品1～6的重均分子量用凝胶过滤色谱法(以下称为“GPC法”)测定。
(测定条件)
柱：串联连接Shim-pack GPC-803C+GPC-805C
柱温：45℃
洗脱液：氯仿
检测器：RID(示差折光检测器)
样品浓度：2.5g/L(溶解于氯仿)
另外，除样品1～6以外，还制造了包括重均分子量40,000～100,000的聚-L-乳酸的结晶性微针阵列，但以室温密封状态保存半年时发现其强度降低的倾向。
[表1]
  重均分子量(Mw)   分子量分布(Mw/Mn)   微针的特性
 样品1   57099   1.53   非晶态(透明)
 样品2   61370   1.55   非晶态(透明)
 样品3   70503   1.6   非晶态(透明)
 样品4   78046   1.43   非晶态(透明)
 样品5   82114   1.57   非晶态(透明)
 样品6   103815   1.51   非晶态(透明)
[实施例2]
实施例2中，实施了测定微针强度的试验。第1试验中，以JIS的标准试验(K7116)为参考，实施了微针基板的断裂强度试验。试验方法是，将微针基板设置在专用的固定夹具上，从上部连续施加负荷，测定直至试验片断裂为止的时间和断裂时的最大负荷。通过装置所附带的专用棒进行微针的断裂，采用微针基板从中央断裂时所负荷的最大负荷值和微针的包含针和基板在内的厚度作为结果。由表2的结果可知，聚-L-乳酸树脂的重均分子量与最大负荷值显示彼此相关的倾向。这些结果表示微针的强度与重均分子量相关。
[表2]
  最大负荷   厚度
 样品1   1284(g)   1.20-1.18(mm)
 样品2   1128(g)   1.18-1.19(mm)
 样品3   2007(g)   1.27-1.31(mm)
 样品4   2305(g)   1.24-1.23(mm)
 样品5   2185(g)   1.19-1.21(mm)
 样品6   4472(g)   1.29-1.30(mm)
第2试验中实施了聚乳酸制微针的强度试验，其中使用了从人取下的皮肤。利用电动取皮刀将从人取下的皮肤调整为厚度700μm左右，固定在软木板上。接着，将微针基板设置在皮肤上，以3kgf/patch的力从基板背面用手指按压微针基板5秒钟。对于皮肤穿刺后的微针使用显微镜(KEYENCE社)计测最外周破损率以计测针的破损(折断、弯曲)(表3)。关于针的破损状况，全部的组中仅在最外周的微针上发现仅若干折断或弯曲，对于第2列以后的针在任一组中都没有发现显著的折断或弯曲。
[表3]
  最外周以外的微针破损率(％)   最外周破损率(％)
 样品1   0％   97％
 样品2   0％   93％
 样品3   0％   96％
 样品4   0％   78％
 样品5   0％   74％
 样品6   0％   89％
[实施例3]
实施例3中，以与微针基板的断裂强度试验同样的组构成实施应用了从人取下的皮肤的药物传输试验(对从人取下的皮肤的穿刺试验)。药剂使用经放射示踪的14C-OVA和Cold的OVA，制作与支链淀粉的混合溶液。涂布液的组成设定为(30％支链淀粉/20％OVA)，在针的尖端部分涂布成100μm的高度。具体的涂布方法是利用金属掩模(规格：口径一边220μm、厚度100μm、室温加湿85％以上)在微针阵列上进行涂布。接着，通过手指按压(3kg/patch)将涂布后的微针装置对从人取下的皮肤穿刺5秒钟，然后利用GM测定器对残存在微针基板上的药物含量进行测定(n＝3)。由图2的结果，显示任一组都显示相同程度的残存率，因而判明保持了微针的性能。
[实施例4]
(电子射线照射导致的聚乳酸重均分子量的减小)
实施例4中，对重均分子量不同的聚-L-乳酸树脂(重均分子量约1.5万～14万)的样品照射电子射线，实施通过电子射线的照射来测定聚乳酸重均分子量的减小的实验。另外，作为微针阵列的样品7(参见图3)的初期重均分子量为130,000。并且，样品8的初期重均分子量为90,000。并且，样品9的初期重均分子量为130,000。并且，样品7的微针中聚乳酸的纯度为96.5wt％、单体残留量为2.1wt％、残留Sn量为99ppm以下。并且，样品8、9的微针阵列中的聚乳酸的纯度为96.5wt％、单体残留量为0.2wt％、残留Sn量为30ppm以下。
该实验中，进行微针成型，在照射40kGy的电子射线照射后，测定聚-L-乳酸树脂的重均分子量。重均分子量的测定在成型前(粒状)、微针成型后和电子射线照射后进行测定，各阶段的重均分子量与实施例1同样地用凝胶过滤色谱法(以下称为GPC法)测定。并且，关于灭菌的方法，将放射线灭菌中电子射线灭菌法和γ射线灭菌法这两种方法进行比较(参见表4)。另外，表4中给出了有关样品7的实验结果。
图3和表4中明确给出这样的倾向：在用于将条形颗粒的基粉成型为微针的工序(加热&冷却)中，重均分子量减小至成型前的约60％～90％，通过实施放射线灭菌，重均分子量依赖于辐射剂量进一步减小。并且，对于电子射线灭菌法和γ射线灭菌法，在相同的辐射线量下进行比较时，显示电子射线照射法的情况下重均分子量的减小比例低的倾向。另外，将初期重均分子量相同的样品7和样品9进行比较时，纯度高的样品9显示重均分子量的减小更加受到抑制的倾向。重均分子量的测定条件和方法与实施例1的相同。
另外，电子射线辐射剂量的测定在照射样品的上下、支持材(例如“包装纸”)上进行，确认(照射时环境为温度15度、湿度15％下)对样品照射了预定辐射剂量。另一方面，γ射线照射中，依据5～100kGy的指定辐射线量照射钴60γ射线，用实测值确认照射了指定辐射线量。
[表4]
[实施例5]
实施例5中，为了评价涂层组合物中的药物(生理活性成分)在微针基板上的吸附，使用重均分子量约8万的L-聚乳酸制基板(面积约1cm2)，将含有重均分子量约35,000的模型蛋白质和模型蛋白质的125I示踪体的溶液30μL滴加在聚乳酸制基板(非晶态和结晶)上，于40℃干燥1小时后，封入铝制包材中。在恒温室于40℃保存1分钟后，取出样品，用NAI计数器测定放射能，然后在水中浸渍一昼夜，提取模型蛋白质。
第二天，用水清洗聚乳酸制基板表面，再次用NAI计数器测定在聚乳酸制基板表面残存的放射能。另外，评价方法是通过以下的计算式计算出回收率作为吸附性的指标。
回收率的计算方法：(提取前的NAI装置测得的计数值-提取后的NAI计数值)/提取前的NAI装置测得的计数值×100
滴加溶液：加入模型蛋白质2倍量的支链淀粉，调整溶液使每片基板1的药物量(生理活性成分量)为30μg/30μL。
其结果，如图4所示，在回收率方面非晶态聚乳酸制基板比结晶聚乳酸制基板高，因此判明了，非晶态聚乳酸制基板对药物的吸附明显比晶态聚乳酸制基板的低。
[实施例6]
实施例6中，制作包括重均分子量约80,000的聚L-乳酸的非晶态的微针阵列(样品10)、结晶性的微针阵列(样品11)。样品10、11都如下设定：微针阵列的基板的厚度：700μm、微针的长度：300μm、微针的密度：841根/cm2、微针阵列的面积：1cm2。关于这些样品10、11，使用色彩色差计(CR-200.美能达社制造)，以亮度指数L*作为指标，测定相对于色差基准色(黑)的色差。其结果，显示几乎完全透明色的样品10的亮度指数L*为33.7，与此相对，显示白色的样品11的亮度指数L*为60.5。并且，样品10、11的微针阵列中的聚乳酸的纯度均为98.7wt％、单体残留量为0.5wt％、残留Sn量为50ppm以下。
另外，色差测定的方法是，进行白色校正后，使用黑色的平板进行测定，设定色差基准色，接着，以微针向上的状态将微针阵列设置在黑色平板上进行测定。
另外，将样品10和样品11在湿度20-30％、温度24-25℃的干燥器中保存大约12个月，结果样品10没有发现强度降低，与此相对，样品11发现明显的强度降低，施加力将其弯折时产生微针阵列易裂而破损的现象。即，确认了，与样品11相比，样品10的保存稳定性优异。
[实施例7]
实施例7中，首先，通过精密机械加工得到微针阵列形状的硅基板(微针阵列原版)。准备使该硅基板凹凸翻转了的复制版，一边加热复制版，一边对复制版的微细图案部分进行加热，一边在复制版的微细图案部分填充经加热熔融的重均分子量约110,000的聚L-乳酸(纯度99wt％、单体残留量0.45wt％、残留Sn量10ppm以下)。在复制版中填充了聚乳酸的状态下，通过每分钟80℃以上的空气冷却进行急速冷却，聚乳酸充分冷却后，从复制版上剥离，由此得到包括非晶态聚乳酸的微针阵列。然后，在复制版中填充了聚乳酸的状态下，通过每分钟80℃以上的空气冷却进行急速冷却后，连同复制版一起设置在已加热为100℃的加热板上。加热规定时间后，通过每分钟80℃以上的空气冷却进行急速冷却，从复制版上剥离，得到改变了聚乳酸的结晶度的微针阵列。将在该加热板上的加热时间作为结晶化处理时间。
从制作的微针阵列上削下约2mg，使用差示扫描量热计DSC6200(SII Nanotechnology社)，以每分钟10℃的速度升温，计测熔融焓(ΔHm)和晶化焓(ΔHc)。根据文献，使用晶层尺寸无限大的PLLA结晶的熔融焓93J/g时，结晶度(xc)利用xc(％)＝100·(ΔHm+ΔHc)/93所给出的值，计算出各微针阵列的结晶度。并且，目视调查一起得到的微针阵列的概况。作为判断基准，将微针阵列置于黑色平板上，阵列全体变为黑色时判断为“透明”，部分为白色时判断为“半透明”，全体变为白色时判断为“不透明”。
然后，对于制作的微针阵列的一根微针，相对于距离针底高100μm的部分以每秒0.6mm的速度将检查针(检查部的粗度200μm)在平行于基板平面的方向移动，测定施加于检查针上的负荷和针尖的伸长量，研究微针的变形状况。当将检查针对微针推压时，施加屈服应力以上的力后，微针发生塑性变形，应力衰减。计算出对微针施加了屈服应力的阶段至应力降低为屈服应力的95％以下为止的阶段的检查针的移动距离作为伸长量。在应力降低为屈服应力的95％以下为止的阶段，微针的针尖从基板上完全脱离时判定为“折断”，针尖与基板形成一体时判定为“弯曲”。
[表5]
Figure BDA0000117912130000171
由表5的结果可知，通过将微针所含有的聚乳酸的结晶度设定为38％以下，微针阵列弯曲而导致变形。通过将微针所含有的聚乳酸的结晶度设定为38％以下，能够制成机械特性优异的微针。通过将微针所含有的聚乳酸的结晶度设定为25％以下，针尖发生塑性变形后也与基板完全形成一体，能够制成强度高的微针。另外，将聚乳酸的重均分子量与强度的关系列于表6。
[表6]
Figure BDA0000117912130000172
产业上的可利用性
通过本发明，能够得到保持了功能和性能的聚乳酸制微针阵列，能够显著提高其利用性，具有产业上的可利用性。
符号说明
1...微针阵列、3...微针。

Claims (6)

1.一种微针阵列，其具备含有非晶态聚乳酸的微针。
2.如权利要求1所述的微针阵列，其特征在于，所述聚乳酸的结晶度为38％以下。
3.如权利要求1或2所述的微针阵列，其特征在于，所述微针为透明或半透明。
4.如权利要求1～3的任一项所述的微针阵列，其特征在于，所述聚乳酸的重均分子量为40,000～100,000。
5.如权利要求1～4的任一项所述的微针阵列，其特征在于，所述聚乳酸为聚L-乳酸。
6.如权利要求1～5的任一项所述的微针阵列，其特征在于，其通过电子射线或γ射线照射来灭菌。
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