CN1946452A - 频率促进的药物透皮释放方法和系统 - Google Patents

频率促进的药物透皮释放方法和系统 Download PDF

Info

Publication number
CN1946452A
CN1946452A CNA2004800422915A CN200480042291A CN1946452A CN 1946452 A CN1946452 A CN 1946452A CN A2004800422915 A CNA2004800422915 A CN A2004800422915A CN 200480042291 A CN200480042291 A CN 200480042291A CN 1946452 A CN1946452 A CN 1946452A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
microprojection
vaccine
vibration
inducing device
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800422915A
Other languages
English (en)
Inventor
K·T·陈
M·J·N·科尔米尔
林伟琦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alza Corp
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of CN1946452A publication Critical patent/CN1946452A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种透皮释放生物活性剂的装置和方法，包括具有以下元件的释放系统：包括许多微喷射体(或其阵列)的微喷射元件(或系统)，该微喷射体适用于刺穿角质层进入下面的表皮层或表皮和真皮层；含有生物活性剂的制剂以及振动诱导装置。在一个实施方案中，生物活性剂包含在施用于微喷射元件的生物相容涂层中。在再一个实施方案中，释放系统包括具有含活性剂水凝胶制剂的凝胶组件，在施用于患者皮肤后该制剂置于微喷射元件上。在备用实施方案中，生物活性剂包含在涂层和水凝胶制剂两者中。

Description

频率促进的药物透皮释放方法和系统
                相关申请的交叉参考
本申请要求2004年1月9日提交的美国临时申请号60/535,275的权利。
                      发明领域
本发明总体涉及透皮药物释放系统和方法。更具体地讲，本发明涉及频率(frequency)促进的透皮药物释放方法和系统。
                      发明背景
最通常通过口服或注射给予活性剂(或药物)。遗憾的是，当口服时，许多活性剂完全无效或疗效大幅降低，因为它们在进入血流前没有被吸收或受到不利影响，因而不具有理想的活性。在另一方面，直接将药物注射到血流中，虽然可保证给药期间药物不发生变化，但却是困难、不方便、疼痛和不舒适的过程，它有时导致患者依从性差。
作为替代，透皮释药提供无需通过皮下注射、静脉输注或口服给予生物活性剂、特别是疫苗的方法。透皮释放疫苗在这些领域均提供改善。与口服释药相比，透皮释药避免了消化道的苛刻环境，绕过胃肠药物代谢，减少首过效应，并避免由消化酶和肝酶导致的可能失活。相反，透皮给药期间，疫苗不经过消化道。
本文中使用的通用术语“透皮”是指使活性剂(例如治疗剂例如药物，或免疫活性剂例如疫苗)穿过皮肤释放至局部组织或全身循环系统，基本上不需要切割或刺穿皮肤，例如用手术刀切割或用皮下针刺入皮肤。透皮药物释放包括通过被动扩散的释放和基于例如电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声导入法)的外界能源的释放。
正如本领域众所周知的那样，皮肤不仅是保护身体免受外界危害的物质屏障，也是免疫系统的组成部分。皮肤的免疫功能来自具有先天和后天免疫功能的活表皮和真皮的居留细胞和体液成分的集合，该集合统称皮肤免疫系统。
皮肤免疫系统的最重要成分之一为朗格罕氏细胞(LC)，它是在活表皮中发现的特异性抗原呈递细胞。由于其树突在周围细胞之间的广泛分支，LC在活表皮中形成半连续的网络。LC的正常功能为探测、捕获和呈递抗原以引起对侵入病原体的免疫反应。LC通过使表皮抗原内在化、传输到局部皮肤引流淋巴结并将处理过的抗原呈递到T细胞发挥其功能。
皮肤免疫系统的有效性对靶向皮肤的接种策略成功和安全负责。用减弱的活天花疫苗通过皮肤划痕接种已成功地使致命的天花疾病在全球根除。真皮内注射1/5-1/10标准IM剂量的各种疫苗在诱导许多疫苗的免疫反应中是有效的，而低剂量狂犬病疫苗已获得真皮内应用的商业许可。
透皮释药为接种提供明显的优势，赋予皮肤免疫器官的功能。进入皮肤的病原体与高度组织化及各种能够通过各种机制消除微生物的特异性细胞群对抗。表皮朗格罕氏细胞是有效的抗原呈递细胞。淋巴细胞和皮肤巨噬细胞渗透到整个真皮。角质细胞和朗格罕氏细胞表达或可被诱导产生各种免疫活性化合物。整体上，这些细胞形成了最终控制先天和特异性免疫反应的复杂系列事件。
进一步认为：非复制抗原(即：杀灭的病毒、细菌、亚单位疫苗)进入抗原呈递细胞的红细胞浆质通路。抗原在与II类MHC分子有关的细胞表面上处理并表达，导致CD4+T细胞的活化。试验证据表明：抗原的引入外源性地诱导很少或不诱导与I类MHC有关的细胞表面抗原表达，导致无效的CD8+T活化。复制疫苗，在另一方面(例如活、减弱的病毒，例如脊髓灰质炎和天花疫苗)导致有效的体液和细胞免疫反应，并被认为是疫苗中的“金标准”。类似的宽免疫反应谱可由DNA疫苗实现。
相反，当最初的抗原呈递通过II类MHC通路发生时，基于多肽的疫苗如亚单位疫苗，及杀灭的病毒和细菌疫苗确实显著地引起体液反应。使这些疫苗也能通过I类MHC通路呈递的方法将具有重大的价值，因为它将扩大免疫反应谱。
一些报道已提示：可溶性蛋白抗原可与表面活性剂一起配制，从而导致通过I类通路的抗原呈递并诱导抗原特异性I类限制的CTLs(Raychaudhuri等，1992)。通过胞饮泡的渗透溶解导入蛋白抗原也已显示导致I类抗原处理通路(Moore等)。超声技术已被用于在体外及体内将大分子导入细胞，特别是，基于DNA的疗法。研究质粒DNA清楚地表明：使用超声时释放的效率可显著提高。
然而，无公开文献关于将基于蛋白的疫苗分子在体内胞内超声释放进入皮肤抗原呈递细胞(APC)，导致在除II类MHC/HLA呈递分子外的I类MHC/HLA呈递分子上的细胞蛋白表达。特别是，未提及使用与超声结合的微喷射体(microprojection)阵列来达到这一目的。
也无提及使用与超声结合的微喷射体阵列来实现体内DNA疫苗的胞内释放，及随后在除II类MHC/HLA呈递分子外的I类MHC/HLA呈递分子上的蛋白质细胞表达的文献发表。
正如本领域众所周知的那样，透皮药物通量取决于皮肤条件、药物分子的大小和物理/化学性质和通过皮肤的浓度梯度。由于许多药物对皮肤渗透性低，透皮释药的应用受到限制。例如，在许多情况下，经传统被动透皮途径的药物通量太有限以致于免疫无效。该低渗透性主要归因于角质层即最外皮肤层，它由脂双层包围的平坦、充满角蛋白纤维(即角质细胞)的死细胞组成。脂双层的高度条理结构给角质层提供相对不渗透的特性。
促进被动透皮扩散药物通量的一种常见方法涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与该试剂共释放。当施用至药物经其释放的体表面时，渗透促进剂提高药物通过的通量。但是，这些方法促进蛋白透皮通量的效果有限，至少对于较大的蛋白而言是这样，因为其分子较大。
还开发出许多技术和系统，它们机械渗透或破坏最外面皮肤层，从而开辟出进入皮肤的通路，以便促进透皮释放的药物量。以皮肤划痕装置或划痕器为例，它们通常提供许多用于皮肤以擦伤皮肤或在应用部位制备小切口的齿或针。例如美国专利号5,487,726中公开的疫苗在皮肤上局部使用，或如美国专利号4,453,926、4,109,655和3,136,314公开的以润湿液体应用于划痕器的齿上。
已建议划痕器用于皮内疫苗释放，部分是因为仅需要非常少量的疫苗释放至皮肤，即可有效使患者免疫。此外，释放的疫苗量不是特别关键，因为过量也获得满意的免疫。
与使用划痕器释放活性剂例如疫苗相关的主要缺点，是难于确定透皮药物的通量及所获得的释放剂量。另外由于偏转和抵抗刺入的皮肤弹性、变形和回弹特性，在刺入皮肤时，微小刺入元件通常不能均匀地刺入皮肤和/或擦除药物的液体涂层。
使用微小皮肤刺入元件促进透皮药物释放的其它系统和装置在美国专利号5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再颁布号25,637和PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO98/29298和WO 98/29365中公开；全部文献通过引用整体结合到本文中。
公开的系统和装置使用各种形状和大小的刺入元件刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺入元件通常由薄、平元件，例如垫或片垂直展开。在某些此类装置中的刺入元件极其微小，有些具有的微喷射体长度仅为约25-400μm，微喷射体厚度仅约5-50μm。这些微小刺入/切割元件在角质层制备相应的小的微裂隙/微切口，用于促进透皮药物释放穿过。
公开的系统还典型地包括储存药物的储库和例如通过装置本身的中空齿从储库通过角质层转运药物的释药系统。这种装置的一个实例在WO 93/17754中公开，它具有液体药物储库。但是，必须给储库加压，迫使液体药物通过微管状元件和进入皮肤。此类装置的劣势包括加入加压液体储库增加复杂性和费用，以及由于存在压力驱动释药系统的复杂性。
如美国专利申请号10/045,842所公开的那样，该文献通过引用结合到本文中，也可以将待释放的活性药物涂覆在微喷射体上，而非包含在物理储库。这就省略分离物理储库和开发储库专用药物制剂或组合物的必要性。
这种涂覆的微喷射系统的缺点是所释放活性剂的最大量受到限制，因为微喷射体(及其阵列)刺入角质层的能力随涂层厚度增加而下降。此外，为了使其上沉积有厚涂层的微喷射体有效刺入角质层，涂药器的冲击能量必须增加，这导致在冲击时产生不耐受的感觉。再一个缺点是它们被限制于一次性大剂量(bolus)型药物释放曲线。
主动转运系统也被采用以提高药物经过角质层的通量。一种这样的透皮释药系统称为“电转运”。所提到的系统采用电势，这导致电流的应用有助于药物经过角质层的传递。
再一种主动转运系统，通常称为“超声导入法”，采用超声(即声波)帮助药物经过角质层传递。例证有在美国专利号5,733,572和专利公布号2002/0099356 A1中公开的系统。
在美国专利号5,733,572中，公开了一种主动系统，该系统包括填充气体的微球作为局部和皮下释放载体。制备该微球以将药物封囊并被注射或者给予患者。然后使用超声波能量使微球破裂释放出药物。
施用于微球的超声频率范围为0.5MHz至10MHz。然而，该频率范围显示有限地用于在皮肤细胞中产生成穴作用，因为该细胞比典型微球的尺寸要大得多。
在专利公布号2002/0099356 A1中，公开了再一种主动系统。所提到的系统包括利用声能释放或经过膜提取生物分子的“微针阵列”。因此，所提到系统的主要缺点是用微针释放活性剂。‘356参考文献未进一步教授或提出疫苗或任何其他生物活性剂通过涂覆微喷射体的释放。
在专利公布号2003/0083645 A1中，公开了另一种主动系统。所提到系统类似地采用微针释放活性剂。与前述超声系统不同，‘645系统采用振动器系统，该振动器系统适用于使微针振动以促进微针刺入皮肤。
如本领域熟知的那样，有许多与微针相关的劣势和缺点。其中的缺点有微针系统复杂，和需要另外的组件和/或系统，例如储库、泵、阀、驱动器等。
因此，有必要提供采用微喷射体及其阵列的频率促进的药物释放系统，微喷射体及其阵列具有包括待释放生物活性剂的生物相容涂层。
因此，本发明的一个目的是提供一种频率促进的药物透皮释放方法及系统，它们基本上减少或消除上述缺点及与先有技术药物释放系统相关的缺点。
本发明的另一个目的是提供一种包括微喷射体的频率促进的药物透皮释放方法及系统，这些微喷射体用包括至少一种生物活性剂的生物相容涂层涂覆。
本发明的再一个目的是提供一种频率促进的药物透皮释放方法及系统，该方法及系统包括用于经微喷射体释放的至少一种生物活性剂水凝胶储库。
本发明的还另一个目的是提供增加DNA和常规疫苗细胞摄取的频率促进的药物透皮释放方法及系统。
                  发明概述
根据以上目的和以下将会提及和显而易见的那些目的，将生物活性剂透皮释放到患者的释放系统包括具有许多适用于刺穿角质层进入下面表皮层或表皮和真皮层的微喷射体的微喷射元件、生物活性剂制剂及适用于与微喷射元件配合产生高频率振动的振动诱导装置。
在优选的本发明实施方案中，振动诱导装置使微喷射元件中的微喷射体产生基本上单轴振动，振动范围为约10-400μm。
或者，振动诱导装置适用于使微喷射元件中的微喷射体产生基本上横向振动。
在本发明的另一个实施方案中，振动诱导装置适用于使微喷射元件中的微喷射体产生基本上环形振动。
在优选的本发明实施方案中，振动诱导装置提供在200Hz-100kHz范围的高频率振动。
在另外的实施方案中，系统还包括促进生物活性剂透皮释放的超声装置。优选超声装置提供频率在约20kHz-10MHz范围的声波。
在本发明的一个实施方案中，微喷射元件的微喷射体密度至少为约10个微喷射体/cm2，更优选在至少约200-2000个微喷射体/cm2的范围内。
在一个实施方案中，微喷射元件由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料如聚合物材料构成。
在备用实施方案中，微喷射元件由非传导性材料例如聚合物构成。或者，微喷射元件可用非传导性材料例如Parylene涂覆。
在本发明的一个实施方案中，生物活性剂包括疫苗、抗原药物或免疫活性剂。疫苗可包括病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗及基于核酸的疫苗。
合适的抗原药物包括但不限于蛋白质形式的抗原、多糖缀合物、低聚糖及脂蛋白。这些亚单位疫苗包括：百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)(重组PT疫苗-无细胞)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)(纯化，重组)；白喉棒杆菌(Corynebacterium diptheriae)(纯化，重组)；巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)；A组链球菌(Sreptococcus)(糖蛋白亚单位，A组多糖与破伤风类毒素的糖缀合物，与毒性亚单位载体连接的M蛋白/肽，M蛋白，多价特异性类型表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)；B型肝炎病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S，重组核心蛋白)；C型肝炎病毒(重组体-表达表面蛋白和表位)；人乳头瘤病毒(Capsid蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]，来自HPV-11的MEDI-501重组VLPL1，四价重组BLP L1[来自HPV-6]，HPV-11，HPV-16及HPV-18，LAMP-E7[来自HPV-16])；侵肺军团菌(legionella pneumophila)(纯化的细菌表面(survace)蛋白)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)(与破伤风类毒素的糖缀合物)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)；风疹病毒(合成肽)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(与B型脑膜炎球菌(meningococcal)OMP缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]；与CRM197缀合的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]；与CRM1970缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)；水痘-带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)；和霍乱弧菌(Vibriocholerae)(缀合脂多糖)。
全病毒或细菌包括但不限于减弱或杀灭的病毒，例如巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘-带状疱疹病毒；减弱或杀灭的细菌，例如百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diptheriae)、A组链球菌(Streptococcus)、侵肺军团菌(legionella pneumophila)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)和霍乱弧菌(Vibriocholerae)，及其混合物。
另外的含抗原药物的市售疫苗包括但不限于流感疫苗、莱姆(Lyme)病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉(diptheria)疫苗。
包含核酸的疫苗包括但不限于单链和双链核酸，例如超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；粘粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；及RNA分子，例如mRNA。核酸的大小可最大达数千千碱基。另外，在本发明的某些实施方案中，核酸可与蛋白质药物结合或可包括一种或多种化学修饰，例如硫代磷酸酯部分。核酸的编码序列包括抗所期望免疫反应的抗原序列。另外，在DNA的情况中，启动子和聚腺苷酸化序列也结合至疫苗构件中。可被编码的抗原包括所有感染性疾病的抗原成分、病原体以及癌抗原。因此核酸应用于例如感染性疾病、癌症、变应性疾病、自身免疫性疾病及炎性疾病领域。
可与疫苗抗原一起包含疫苗的合适免疫反应增大助剂包括磷酸铝凝胶；氢氧化铝；藻类葡聚糖：β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL1005：平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ胰岛素：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTher：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran：β-葡聚糖；QS-21；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；和苏氨酰基-MDP(Termurtide)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺和白介素18、IL-2、IL-12、IL-15，助剂也包括DNA寡核苷酸，例如含CpG的寡核苷酸。另外，可使用编码免疫-调节淋巴因子如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10、γ干扰素及NFκB调节信号蛋白的核酸序列。
或者，制剂包含其它生物活性剂。合适的活性剂包括但不限于促黄体生成激素释放激素(LHRH)；LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙立德、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、尿促性素(尿促滤泡素(FSH)和LH))；加压素；去氨加压素；促肾上腺皮质激素(ACTH)；ACTH类似物例如ACTH(1-24)；降钙素；加压素；脱氨基[Val4、D-Arg8]精氨酸加压素；α干扰素；β干扰素；γ干扰素；红细胞生成素(EPO)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；白介素-10(IL-10)；胰高血糖素；生长素释放因子(GHRF)；胰岛素；促胰岛素；降钙素；奥曲肽；内啡肽；TRN；NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)；liprecin；αANF；βMSH；促生长素抑制素；缓激肽；生长激素；血小板衍生生长因子释放因子；木瓜凝乳蛋白酶；缩胆囊素；绒膜促性腺激素；依前列醇(血小板凝集抑制剂)；胰高血糖素；比伐卢定；干扰素；白介素；尿促性素(尿促滤泡素(FSH)和LH)；催产素；链激酶；组织纤溶酶原激活物；尿激酶；ANP；ANP清除抑制剂；BNP；VEGF；血管紧张素II拮抗剂；抗利尿素激动剂；缓激肽(bradykinn)拮抗剂；ceredase；CSI’s；降钙素基因相关肽(CGRP)；脑啡肽；FAB片段；IgE肽抑制因子；IGF-1；神经营养因子；集落刺激因子；甲状旁腺激素和激动剂；甲状旁腺激素拮抗剂；前列腺素拮抗剂；喷替吉肽；蛋白C；蛋白S；肾素抑制剂；胸腺素α-1；溶栓药；TNF；加压素拮抗剂类似物；α-1抗胰蛋白酶(重组体)；TGF-β；磺达肝素；阿地肝素；达肝素；去纤苷；依诺肝素；水蛭素；那屈肝素；瑞肝素；亭扎肝素；戊聚糖多硫酸酯；寡核苷酸和寡核苷酸衍生物例如formivirsen；阿仑膦酸；氯膦酸；依替膦酸；伊班膦酸；英卡膦酸；帕米膦酸；利塞膦酸；替鲁膦酸；唑来膦酸；阿加曲班；RWJ 445167；RWJ-671818；芬太尼；瑞芬太尼；舒芬太尼；阿芬太尼；洛芬太尼；卡芬太尼及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，制剂包含至少沉积于微喷射体上的生物相容涂层。
施用于微喷射元件以形成固体涂层的涂层制剂可包含具有至少一种生物活性剂的水和非水制剂，该制剂可溶解于生物相容载体或可悬浮于该载体中。
在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。合适表面活性剂的实例包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。
在本发明的一个实施方案中，以涂层溶液制剂计，表面活性剂的浓度在大约0.001-2％重量的范围内。
在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，它可包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，以涂层计，具有两亲性质的聚合物浓度优选在约0.01-20％重量范围内，更优选在约0.03-10％重量范围内。
在另一个实施方案中，涂层制剂包括选自下列类别的亲水性聚合物：聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(正-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物以及相似的聚合物。
在优选的实施方案中，以涂层制剂计，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度在约0.01-20％重量范围内，更优选在约0.03-10％重量范围内。
在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括生物相容的载体，该载体可包括但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。
以涂层制剂计，优选涂层制剂中生物相容的载体浓度在约2-70％重量范围内，更优选在约5-50％重量范围内。
在再一个实施方案中，涂层制剂包括稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖、还原糖或DNA酶抑制剂。
在另一个实施方案中，涂层制剂包括血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
血管收缩剂(如果采用)的浓度以涂层计优选在约0.1-10％重量范围内。
在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，该调节剂包括但不限于：渗透剂(例如氯化钠)，两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种抗氧化剂，该抗氧化剂可为螯合剂例如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或自由基清除剂例如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。目前优选的抗氧化剂包括EDTA和蛋氨酸。
在本发明的某些实施方案中，通过加入低挥发性的反荷离子来提高涂层制剂的粘度。在一个实施方案中，药物在制剂pH下带正电荷，而提高粘度的反荷离子包括提供至少两个酸性pKa的酸。合适的酸包括马来酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、柠康酸、富马酸、戊二酸、衣康酸、羟甲戊二酸、中康酸、琥珀酸、柠苹酸、丙醇二酸、柠檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。
另一个优选的实施方案涉及提高粘度的反荷离子混合物，其中药物在制剂pH下带正电荷，且至少一种反荷离子为提供至少两个酸性pKa的酸。其他反荷离子为提供一个或多个pKa的酸。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、羟甲戊二酸、中康酸、柠苹酸、柠檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸及乙二胺四乙酸。
通常，在本发明所提到的实施方案中，反荷离子的量应能中和抗原药物的电荷。在此类实施方案中，反荷离子或反荷离子混合物以在制剂pH下中和药物的电荷所必需的量存在。可向制剂中加入过量的反荷离子(为游离酸或为盐)以控制pH并提供适当的缓冲容量。
在另一个优选的实施方案中，药物带正电荷，而反荷离子为选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、盐酸、乙醇酸和乙酸的反荷离子的提高粘度混合物。优选，向制剂中加入反荷离子以使粘度在约20-200cp的范围内。
在一个优选的实施方案中，提高粘度的反荷离子为酸性反荷离子，例如低挥发性弱酸。低挥发性弱酸反荷离子提供至少一个酸性pKa并且熔点高于约50℃，或沸点在大气压下高于约170℃。此类酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸及富马酸。
在另一个优选的实施方案中，反荷离子为强酸。强酸可定义为提供至少一个低于约2的pKa。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸及甲磺酸。
另一个优选的实施方案涉及反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子为强酸，至少一种反荷离子为低挥发性弱酸。
另一个优选的实施方案涉及反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子为强酸，至少一种反荷离子为具有高挥发性的弱酸。挥发性弱酸反荷离子提供至少一个高于约2的pKa及低于约50℃的熔点，或在大气压下低于约170℃的沸点。此类酸的实例包括乙酸、丙酸、戊酸等。
优选，酸性反荷离子以在制剂pH下中和抗原药物上的正电荷所必需的量存在。可向制剂中加入过量的反荷离子(为游离酸或为盐)以控制pH并提供适当的缓冲容量。
在本发明的还另一个实施方案中，特别是其中的抗原药物带负电荷，涂层制剂还包含低挥发性碱性反荷离子。
在优选的实施方案中，涂层制剂包含低挥发性弱碱反荷离子。低挥发性弱碱提供至少一个碱性pKa及高于约50℃的熔点，或在大气压下高于约170℃的沸点。此类碱的实例包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基三丁醇、甲葡糖胺及氨基葡萄糖。
在另一个实施方案中，低挥发性反荷离子包含提供至少一个酸性pKa及至少两个碱性pKa的碱性两性离子，其中碱性pKa的数目大于酸性pKa的数目。此类化合物的实例包括组氨酸、赖氨酸和精氨酸。
在还另一个实施方案中，低挥发性反荷离子包含提供至少一个高于约12的pKa的强碱。此类碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及氢氧化镁。
其他优选的实施方案包括包含强碱和低挥发性弱碱的碱性反荷离子混合物。或者，合适的反荷离子包括强碱和高挥发性的弱碱。高挥发性碱提供至少一个低于约12的碱性pKa，及低于约50℃的熔点或在大气压下低于约170℃的沸点。此类碱的实例包括氨水和吗啉。
优选，碱性反荷离子以在制剂pH下中和抗原药物上的负电荷所必需的量存在。可向制剂中加入过量的反荷离子(为游离碱或为盐)以控制pH并提供适当的缓冲容量。
优选，涂层制剂的粘度小于约500厘泊并大于3厘泊。
在本发明的一个实施方案中，从微喷射体表面测量的涂层厚度小于25微米，更优选小于10微米。
在本发明的另一个方面，制剂包含可加入到凝胶组件(gel pack)中的水凝胶。
相应地，在本发明的某些实施方案中，水凝胶制剂含至少一种生物活性剂。优选，该活性剂包含上述疫苗之一，包括但不限于病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗和基于核酸的疫苗或其它前述生物活性剂之一。
水凝胶制剂优选包含具有大分子聚合物网络的基于水的水凝胶。
在本发明的优选实施方案中，聚合物网络包括但不限于羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(正-乙烯基吡咯烷酮)及泊洛沙姆。
水凝胶制剂优选包括一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。
在本发明的一个实施方案中，表面活性剂可包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。
在另一个实施方案中，水凝胶制剂包括具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，它们可包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的再一个实施方案中，水凝胶制剂含有至少一种通路开放调节剂，该调节剂可包括但不限于：渗透剂(例如氯化钠)，两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
在本发明的还另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉及其混合物。
在凝胶组件实施方案的再一个方面中，生物活性剂可包含在凝胶组件中的水凝胶制剂中，及包含在施用于微喷射元件的生物相容涂层中。
按照本发明的一个实施方案，释放生物活性剂(包含在水凝胶制剂中或包含在微喷射元件上的生物相容涂层中或包含在两者中)的方法包括：将微喷射元件施用至哺乳动物的皮肤，优选通过驱动器；和运转振动诱导装置以促进微喷射体刺穿角质层。优选振动诱导装置产生在约200Hz-100kHz范围的高频率振动。
在某些实施方案中，振动诱导装置结合至微喷射元件中。或者，振动诱导装置包括独立装置，该独立装置在微喷射元件施用至哺乳动物皮肤后置放在微喷射元件上。
本发明方法包括使微喷射体产生基本上单轴振动、基本上横向振动或基本上环形振动，并且振动诱导装置促进微喷射体刺穿角质层。
本发明的再一个实施方案包括提供超声装置，并在施用微喷射元件后从所述超声装置传递能量以促进生物活性剂的释放。优选其包括从超声装置传递的能量在约20kHz-10MHz的范围。
                     附图简述
按附图说明，通过以下和对本发明优选的实施方案更具体描述，进一步特征和优势将会显而易见，其中如引用的字符通常是指整个视图的相同部分或元件，和其中：
图1A为根据本发明透皮释放生物活性剂的振动诱导装置的一个
实施方案示意图；
图1B为根据本发明的振动诱导装置的一个实施方案示意图，该振动诱导装置具有用于透皮释放生物活性剂的微喷射元件；
图2为一个微喷射元件实例的部分透视图；
图3为根据本发明的具有沉积在微喷射体上涂层的图2中所示微喷射元件的透视图；
图3A为沿图32A-2A线取得的本发明单个微喷射体横截面图；
图4为具有粘性被衬的微喷射元件侧面图；
图5为微喷射元件置于其中的定位器侧面图；
图6为图5中所示定位器的透视图；
图7为微喷射系统凝胶组件一个实施方案的分解透视图；
图8为与图7所示凝胶组件结合使用微喷射组合的一个实施方案的分解透视图；及
图9为微喷射系统另一个实施方案的透视图。
                      发明详述
在详细描述本发明前，应理解本发明不限于具体例举物质、方法或结构，因此它们当然可改变。因此，尽管在实施本发明时可使用与本文中所述那些相似或等同的许多物质和方法，但本文描述的是优选的物质和方法。
也应理解本文中所用的术语仅用于描述本发明具体的实施方案目的，并非用于限定。
除另有定义外，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明有关领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。
另外，本文中引用的所有出版物、专利和专利申请，无论上文或下文均通过引用整体结合到本文中。
最后，除另有明确规定外，在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。因此，例如涉及的“一种活性剂”包括两种或多种此类药物；涉及的“一种微喷射体”包括两种或多种此类微喷射体等。
                        定义
本文中所使用术语“透皮”指为局部或全身治疗目的而将药物释放进入和/或通过皮肤。
本文中所使用术语“透皮通量”指透皮释放的速率。
本文中使用的术语“共释放”表示在释放药物前，在药物透皮流入前和期间、药物透皮流入期间、药物透皮流入期间和之后和/或药物透皮流入之后，透皮给予一种或多种补充剂。此外，可将两种或多种生物活性剂配制成涂层和/或水凝胶制剂，导致生物活性剂共释放。
本文中使用的术语“生物活性剂”指含有活性剂或药物的物质或混合物的组合物，其在以治疗有效量给予时药理上有效。此类活性剂的实例包括但不限于小分子量化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖。
“生物活性剂”的更多实例包括但不限于促黄体生成激素释放激素(LHRH)；LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙立德、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、尿促性素(尿促滤泡素(FSH)和LH))；加压素；去氨加压素；促肾上腺皮质激素(ACTH)；ACTH类似物例如ACTH(1-24)；降钙素；加压素；脱氨基[Val4、D-Arg8]精氨酸加压素；α干扰素；β干扰素；γ干扰素；红细胞生成素(EPO)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；白介素-10(IL-10)；胰高血糖素；生长素释放因子(GHRF)；胰岛素；促胰岛素；降钙素；奥曲肽；内啡肽；TRN；NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)；liprecin；αANF；βMSH；促生长素抑制素；缓激肽；生长激素；血小板衍生生长因子释放因子；木瓜凝乳蛋白酶；缩胆囊素；绒膜促性腺激素；依前列醇(血小板凝集抑制剂)；胰高血糖素；比伐卢定；干扰素；白介素；尿促性素(尿促滤泡素(FSH)和LH)；催产素；链激酶；组织纤溶酶原激活物；尿激酶；ANP；ANP清除抑制剂；BNP；VEGF；血管紧张素II拮抗剂；抗利尿素激动剂；缓激肽拮抗剂；ceredase；CSI’s；降钙素基因相关肽(CGRP)；脑啡肽；FAB片段；IgE肽抑制因子；IGF-1；神经营养因子；集落刺激因子；甲状旁腺激素和激动剂；甲状旁腺激素拮抗剂；前列腺素拮抗剂；喷替吉肽；蛋白C；蛋白S；肾素抑制剂；胸腺素α-1；溶栓药；TNF；加压素拮抗剂类似物；α-1抗胰蛋白酶(重组体)；TGF-β；磺达肝素；阿地肝素；达肝素；去纤苷；依诺肝素；水蛭素；那屈肝素；瑞肝素；亭扎肝素；戊聚糖多硫酸酯；寡核苷酸和寡核苷酸衍生物例如formivirsen；阿仑膦酸；氯膦酸；依替膦酸；伊班膦酸；英卡膦酸；帕米膦酸；利塞膦酸；替鲁膦酸；唑来膦酸；阿加曲班；RWJ445167；RWJ-671818；芬太尼；瑞芬太尼；舒芬太尼；阿芬太尼；洛芬太尼；卡芬太尼及其混合物。
本文中使用的术语“生物活性剂”也指含有“疫苗”或其它免疫活性剂例如抗原的物质或混合物的组合物，当以免疫有效量给药时其能引发有益的免疫反应。此类活性剂的实例包括但不限于病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗及基于核酸的疫苗。
可用于本发明的合适抗原药物包括但不限于蛋白质形式的抗原、多糖缀合物、低聚糖及脂蛋白。这些亚单位疫苗包括：百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)(重组PT疫苗-无细胞)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)(纯化，重组)；白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiptheriae)(纯化，重组)；巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)；A组链球菌(Streptococcus)(糖蛋白亚单位，A组多糖与破伤风类毒素的糖缀合物，与毒性亚单位载体连接的M蛋白/肽，M蛋白，多价特异性类型表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)；B型肝炎病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S，重组核心蛋白)；C型肝炎病毒(重组体-表达表面蛋白和表位)；人乳头瘤病毒(Capsid蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]，来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1，四价重组BLP L1[来自HPV-6]，HPV-11，HPV-16及HPV-18，LAMP-E7[来自HPV-16])；侵肺军团菌(Legionella pneumophila)(纯化的细菌表面蛋白)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)(与破伤风类毒素的糖缀合物)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)；风疹病毒(合成肽)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(与B型脑膜炎球菌(meningococcal)OMP缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]；与CRM197缀合的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]；与CRM1970缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)；水痘-带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)；和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(缀合脂多糖)。
全病毒或细菌包括但不限于减弱或杀灭的病毒，例如巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘-带状疱疹病毒；减弱或杀灭的细菌，例如百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diptheriae)、A组链球菌(Streptococcus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)和霍乱弧菌(Vibriocholerae)，及其混合物。
也用于本发明的许多含抗原药物的市售疫苗包括但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
可根据本发明方法释放的包含核酸的疫苗包括但不限于单链和双链核酸，例如超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；粘粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；及RNA分子，例如mRNA。核酸的大小可最高达数千千碱基。另外，在本发明的某些实施方案中，核酸可与蛋白质药物结合或可包括一种或多种化学修饰，例如硫代磷酸酯部分。核酸的编码序列包含抗所期望免疫反应的抗原序列。另外，在DNA的情况中，启动子和聚腺苷酸化序列也结合至疫苗构件中。可被编码的抗原包括所有感染性疾病的抗原成分、病原体以及癌抗原。因此核酸应用于例如感染性疾病、癌症、变应性疾病、自身免疫性疾病及炎性疾病领域。
可与疫苗抗原一起包含疫苗的合适免疫反应增大助剂包括磷酸铝凝胶；氢氧化铝；藻类葡聚糖：β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL1005：平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ胰岛素：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTM：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran：β-葡聚糖；QS-21；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；和苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺和白介素18、IL-2、IL-12、IL-15，助剂也包括DNA低聚核苷酸，例如含CpG的低聚核苷酸。另外，可使用编码免疫-调节淋巴因子如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10、γ干扰素及NFκB调节信号蛋白的核酸序列。
所提到的生物活性剂也可为各种形式，例如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子复合物的成分或药学上可接受的盐。另外，可使用在身体pH、酶等条件下易水解的活性剂的简单衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。
应理解：大于一种的生物活性剂可被加入到本发明的药物源、储库和/或涂层中，术语“活性剂”的使用决不排除两种或多种此类活性剂或药物的使用。
本文使用的术语“生物有效量”或“生物有效率”指生物活性剂为免疫活性剂，并指刺激或引发所期望免疫反应(通常产生有益结果)所需免疫活性剂的量或比率。用于本发明水凝胶制剂和涂层的免疫活性剂的量将是释放达到所期望免疫结果所需活性剂的量所必需的量。实际上，该量变化范围很大，取决于释放的具体免疫活性剂、释放部位和将活性剂释放到皮肤组织的溶出度和释放动力学。
本文中使用的术语“微喷射体”是指适宜刺入或切穿活动物，尤其哺乳动物和更尤其人皮肤的角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。
在本发明的一个实施方案中，刺入元件的喷射体长度小于1000μm。在再一个实施方案中，刺入元件的喷射体长度小于500μm，更优选小于250μm。一般微喷射体的宽度和厚度为约5-50μm。微喷射体可制成不同形状，例如针、中空针、刀片、钉、钻孔器及其组合。
本文中使用的术语“微喷射元件”一般是指包含用于刺入角质层的排成阵列的许多微喷射体的微喷射体阵列。可通过在许多微喷射体薄片上蚀刻或打孔，并折叠或弯曲微喷射体使其离开片平面，形成例如图2所示的结构，从而形成微喷射元件。还可用其它已知方法，例如按美国专利号6,050,988(通过引用整体结合到本文中)中公开，通过沿每条边缘形成具有微喷射体的一个或多个条而形成微喷射元件。
本文中使用的术语“频率促进”通常指治疗药物(带电荷、不带电荷或其混合物)特别是疫苗通过身体表面(例如皮肤、粘膜或指甲)的释放，其中该释放至少部分地通过施用在微喷射元件和/或其微喷射体阵列中产生振动的高频率来诱导或帮助。
如上所述，本发明通常包括(i)具有很多微喷射体(或其阵列)的微喷射元件(或系统)，该微喷射体适用于刺穿角质层进入下面的表皮层或表皮和真皮层，及(ii)透皮释放生物活性剂的振动诱导装置。
在一个实施方案中，在微喷射体上具有含至少一种生物活性剂例如疫苗的涂层。当刺穿皮肤的角质层时，含药物涂层通过体液(细胞内液体和细胞外液体例如组织液)溶解并释放进入皮肤(即一次性大剂量释放)以便全身治疗。正如本文中详细讨论的那样，施用微喷射元件后，其中通过诱导振动的装置，微喷射元件经受高频率振动以提高药物通量。
现在来看图1A，该图显示可按照本发明使用的示例性振动诱导装置示意图。如图1A所示，振动诱导装置10一般包括背衬元件12、能源14例如薄膜电容系统(及相关电路系统)和薄膜振动器16例如陶瓷压电振动器。优选背衬元件12包括促使振动装置10粘结到患者皮肤上的皮肤粘性环或拉环(tabs)(未显示)。
在优选的实施方案中，振动诱导装置10、20提供的高频率振动在200Hz-100kHz的范围。
优选振动诱导装置10、20在相关的微喷射元件(如30)中沿微喷射体纵向产生基本上单轴的振动，振动范围为约10-400μm。
在一个备用实施方案中，振动诱导装置10、20产生相关微喷射元件(如30)的基本上横向振动。此类横向振动可促进微喷射体的切割作用。
在另一个备用实施方案中，振动诱导装置10、20产生相关微喷射元件(如30)的基本上环形振动。此类环形振动可促进微喷射体的切割作用。
在一个备用实施方案中，系统还包含促进生物活性剂释放的超声装置。优选该超声装置提供频率在约20kHz-10MHz范围的声波。
如本领域普通技术人员认识到的那样，在本发明范围内可采用各种振动诱导装置，以在微喷射元件(如30)中诱导高频率振动。
根据本发明，振动诱导装置10、20可由各种微喷射元件和系统采用，以提高药物通量。现在来看图2，图2显示本发明使用微喷射元件30的一个实施方案。如图2所示，微喷射元件30包括具有很多微喷射体34的微喷射体阵列32。微喷射体34优选基本上以90°角度从片36延伸，在该所提到的实施方案中该片包括孔38。
根据本发明，片36可结合至释放贴剂，包括片36的背衬40，并另外可包括使贴剂与皮肤粘着的粘结层16(见图4)。在该实施方案中，微喷射体34通过在薄金属片36上蚀刻或打孔出很多微喷射体34，并将微喷射体34从片36的平面外弯曲而形成。
在本发明的一个实施方案中，微喷射元件30的微喷射体密度至少为约10个微喷射体/cm2，更优选，在至少约200-2000个微喷射体/cm2范围内。优选，每单位面积药物通过的孔数至少为约10孔/cm2，并且少于约2000孔/cm2。
正如所示，微喷射体34的喷射体长度优选小于1000微米。在一个实施方案中，微喷射体34的喷射体长度小于500微米，更优选小于250微米。微喷射体34的宽度和厚度还优选为约5-50微米。
微喷射元件30可由各种金属例如不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料例如聚合物材料制备。优选，微喷射元件30由钛制备。
根据本发明，微喷射元件30也可由非传导性材料例如聚合物构成。或者，微喷射元件可用非传导性材料例如Parylene涂覆。
可由本发明采用的微喷射元件包括但不限于美国专利号6,083,196、6,050,988和6,091,975中公开的元件，这些专利通过引用整体结合到本文中。
可由本发明采用的其他微喷射元件包括通过用硅片蚀刻技术蚀刻硅或用蚀刻微模模塑塑料形成的元件，例如在美国专利号5,879,326中公开的元件，该专利通过引用整体结合到本文中。
根据本发明，待释放的生物活性剂可包含在置于凝胶组件储库的水凝胶制剂中(下面将详细讨论)，包含在沉积于微喷射元件30的生物相容涂层中或包含在水凝胶制剂和生物相容涂层两者中。
现在来看图3，图3显示具有包括生物相容涂层35的微喷射体34的微喷射元件30。根据本发明，涂层35可部分或全部覆盖各微喷射体34。例如，涂层35可以为在微喷射体34上的干图案(pattern)涂层。涂层35也可在微喷射体34形成之前或之后施用。
根据本发明，涂层35可通过各种已知方法施用于微喷射体34。优选，涂层仅施用于微喷射元件30或微喷射体34刺入皮肤的那些部分(例如尖端39)。
一种这样的涂布方法包括侵涂。侵涂可被描述为通过将微喷射体34部分或全部浸在涂层溶液中来涂覆微喷射体的方法。通过使用部分浸入技术，可限制涂层35仅涂覆于微喷射体34的尖端39上。
再一种涂布方法包括辊涂，该方法采用辊涂机理，同样地限制涂层35仅涂覆于微喷射体34的尖端39上。辊涂方法在美国申请号10/099,604(公布号2002/0132054)中公开，该申请通过引用整体结合到本文中。
正如在所提到的申请中详细讨论的那样，所公开的辊涂方法提供了在刺入皮肤时不容易从微喷射体34上脱落的平滑涂层。微喷射体尖端涂层的平滑横截面进一步参见图3A。
根据本发明，微喷射体34还可包括适用于接受和/或增加涂层35体积的手段，例如孔(未显示)、槽(未显示)、表面不规则性(未显示)或类似的改进，其中这些手段提供的表面积加大，在之上可沉积更大量的涂层。
可在本发明范围内使用的再一种涂布方法包括喷涂。根据本发明，喷涂可包括涂层组合物的雾状悬浮液的形成。在一个实施方案中，将具有约10-200微微升液滴大小的雾状悬浮液喷在微喷射体10上，然后干燥。
也可使用图案涂布法涂覆微喷射体34。可采用图案涂布法，使用分配系统将沉积的液体定位在微喷射体表面上。优选沉积液体的量为0.1-20毫微升/微喷射体。适宜准确定量的液体分配器的实例在美国专利号5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中公开；这些专利均通过引用结合到本文中。
也可用使用已知螺线管阀分配器的喷墨技术施用微喷射体涂层制剂或溶液，任选通过通常使用电场控制的流体流动方法和定位方法。其它印刷工业的液体分配技术或本领域中已知类似液体分配技术可用于施用本发明的图案涂层。
正如所示，根据本发明的一个实施方案，施用于微喷射元件30形成固体涂层的涂层制剂可包括具有至少一种生物活性剂的水和非水制剂。根据本发明，可将生物活性剂溶于生物相容的载体或悬浮于该载体中。
根据本发明，涂层制剂优选包括至少一种润湿剂。正如本领域众所周知的那样，润湿剂通常可描述为两亲分子。当含润湿剂的溶液施用于疏水性基体时，分子的疏水基团与疏水性基体结合，而分子的亲水性部分与水接触。结果，基体的疏水表面没有被润湿剂的疏水基团所覆盖，使其易于被溶剂润湿。润湿剂包括表面活性剂以及具有两亲性质的聚合物。
在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂。根据本发明，一种或多种表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。表面活性剂的实例包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
优选，表面活性剂的浓度以涂层溶液制剂计为约0.001-2％重量范围内。
在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物。所提到的聚合物实例包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，具有两亲性质的聚合物浓度优选在约0.01-20％重量范围内，更优选在约0.03-10％重量范围内。甚至更优选，以涂层制剂计，润湿剂的浓度在约0.1-5％重量范围内。
具有本领域一般技能的技术人员将认识到，所提到的润湿剂可单独使用或组合使用。
根据本发明，涂层制剂还可包括亲水性聚合物。优选亲水性聚合物选自：聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(正-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物及相似的聚合物。正如本领域众所周知的那样，所提到的聚合物增加粘度。
以涂层制剂计，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度优选在约0.01-20％重量范围内，更优选在约0.03-10％重量范围内。甚至更优选，以涂层制剂计，润湿剂的浓度在约0.1-5％重量范围内。
根据本发明，涂层制剂可还包括生物相容的载体，例如在共同待审的美国申请号10/127,108中公开的那些载体，该申请通过引用整体结合到本文中。生物相容的载体实例包括人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。
以涂层制剂计，涂层制剂中生物相容的载体浓度优选在约2-70％重量范围内，更优选在约5-50％重量范围内。甚至更优选，以涂层制剂计，润湿剂的浓度在约10-40％重量范围内。
本发明的涂层可还包括血管收缩剂，例如在共同待审的美国申请号10/674,626和60/514,433中公开的那些血管收缩剂，这些申请通过引用整体结合到本文中。如在提到的共同待审的申请中阐明的那样，血管收缩剂用于在微喷射元件上施用期间和之后控制出血。优选的血管收缩剂包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
血管收缩剂(如果采用)的浓度以涂层计优选在约0.1-10％重量范围内。
在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，例如在共同待审的美国申请号09/950,436中公开的那些调节剂，该申请通过引用整体结合到本文中。如在提到的共同待审的申请中阐明的那样，通路开放调节剂防止或减少皮肤的自然愈合过程，因此预防通路或由微喷射元件阵列在角质层中形成的微裂隙的闭合。通路开放调节剂的实例包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)和两性离子化合物(例如氨基酸)。
术语“通路开放调节剂”，如共同待审申请中所定义的那样，还包括抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
在本发明的某些实施方案中，通过加入低挥发性的反荷离子来提高含生物活性剂的涂层制剂的粘度和稳定性。在一个实施方案中，药物在制剂pH下带正电荷，而提高粘度的反荷离子包括具有至少两个酸性pKa的酸。合适的酸包括马来酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、柠康酸、富马酸、戊二酸、衣康酸、羟甲戊二酸、中康酸、琥珀酸、柠苹酸、丙醇二酸、柠檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。
另一个优选的实施方案涉及提高粘度的反荷离子混合物，其中药物在制剂pH下带正电荷，且至少一种反荷离子为具有至少两个酸性pKa的酸。其他反荷离子为具有一个或多个pKa的酸。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、羟甲戊二酸、中康酸、柠苹酸、柠檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸及乙二胺四乙酸。
通常，在本发明所提到的实施方案中，反荷离子的量应中和抗原药物的电荷。在此类实施方案中，反荷离子或反荷离子混合物以在制剂pH下中和药物的电荷所必需的量存在。可向制剂中加入过量的反荷离子(为游离酸或为盐)以控制pH并提供适当的缓冲容量。
在一个优选的实施方案中，药物带正电荷而反荷离子为选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、盐酸、乙醇酸和乙酸的反荷离子提高粘度混合物。优选，向制剂中加入反荷离子以使粘度在约20-200cp的范围内。
在优选的实施方案中，提高粘度反荷离子为酸性反荷离子，例如低挥发性弱酸。低挥发性弱酸反荷离子提供至少一个酸性pKa，并且熔点高于约50℃或在大气压下沸点高于约170℃。此类酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸及富马酸。
在另一个优选的实施方案中，反荷离子为强酸。强酸可定义为提供至少一个低于约2的pKa，此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸及甲磺酸。
另一个优选的实施方案涉及反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子为强酸，且至少一种反荷离子为低挥发性弱酸。
另一个优选的实施方案涉及反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子为强酸，且至少一种反荷离子为具有高挥发性的弱酸。挥发性弱酸反荷离子提供至少一个高于约2的pKa，及低于约50℃的熔点或在大气压下低于约170℃的沸点。此类酸的实例包括乙酸、丙酸、戊酸等。
酸性反荷离子以在制剂pH下中和药物上的正电荷所必需的量存在。可向制剂中加入过量的反荷离子(为游离酸或为盐)以控制pH并提供适当的缓冲容量。
在本发明的还另一个实施方案中，特别是其中的抗原药物带负电荷时，涂层制剂还包含低挥发性碱性反荷离子。
在优选的实施方案中，涂层制剂包含低挥发性弱碱反荷离子。低挥发性弱碱提供至少一个碱性pKa及高于约50℃的熔点或在大气压下高于约170℃的沸点。此类碱的实例包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基三丁醇、甲葡糖胺及氨基葡萄糖。
在另一个实施方案中，低挥发性反荷离子包含提供至少一个酸性pKa及至少两个碱性pKa的碱性两性离子，其中碱性pKa的数目大于酸性pKa的数目。此类化合物的实例包括组氨酸、赖氨酸和精氨酸。
在还另一个实施方案中，低挥发性反荷离子包含提供至少一个pKa高于约12的强碱。此类碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及氢氧化镁。
其他优选的实施方案包括包含强碱和低挥发性弱碱的碱性反荷离子混合物。或者，合适的反荷离子包括强碱和高挥发性的弱碱。高挥发性碱提供至少一个低于约12的碱性pKa及低于约50℃的熔点或在大气压下低于约170℃的沸点。此类碱的实例包括氨水和吗啉。
优选，碱性反荷离子以在制剂pH下中和抗原药物上的负电荷所必需的量存在。可向制剂中加入过量的反荷离子(为游离碱或为盐)以控制pH并提供适当的缓冲容量。
关于使用低挥发性反荷离子的更多讨论参见2003年6月30日提交的美国专利申请顺序号60/484,020以及2003年6月30日提交的60/484,020；其内容通过引用整体结合至本文中。
根据本发明，涂层制剂也可包括非水溶剂例如乙醇、氯仿、醚、丙二醇、聚乙二醇等；染料；颜料；惰性填充剂；渗透促进剂；赋形剂；及其他药品或本领域已知的透皮装置的常规组分。
其他已知的制剂助剂也可加入到涂层制剂中，只要它们不对涂层制剂需要的溶解度和粘度特性以及干涂层的物理完整性造成不利影响。
优选，为了有效地涂覆每个微喷射体10，涂层制剂的粘度小于约500厘泊并大于3厘泊。更优选，涂层制剂的粘度在约3-200厘泊的范围内。
根据本发明，理想的涂层厚度取决于每单位面积片上微喷射体的密度、涂层组合物的粘度和浓度以及所选择的涂布方法。优选，涂层厚度小于50微米。
在一个实施方案中，从微喷射体表面测量涂层厚度小于25微米，更优选小于10微米。甚至更优选涂层厚度在约1-10微米的范围内。
在所有情况中，涂覆涂层后，用各种方法干燥在微喷射体10上的涂层制剂。在本发明优选的实施方案中，涂覆的元件5在室温条件下干燥。然而，干燥微喷射体上的涂层制剂可使用各种温度和湿度水平。另外，所涂覆的元件5可加热、冷冻干燥、冻干或用于除去涂层中水分的类似技术干燥。
现在来看图5和6，为储存和施用(按照本发明的一个实施方案)，按共同待审美国申请号09/976,762(公布号2002/0091357)详细描述，优选通过粘性拉环31将微喷射元件30悬挂在定位圈50上，该申请通过引用整体结合到本文中。
将微喷射元件30置于定位圈50后，将微喷射元件30施用在患者皮肤上。优选按例如共同待审美国申请号09/976,798中公开的用冲击涂药器将微喷射元件30施用于皮肤，该申请通过引用整体结合到本文中。
现在来看图7和8，图7和8显示在本发明范围内可使用的再一个微喷射(或释放)系统。如图7和8所示，系统60包括具有微喷射元件例如图2中所示微喷射元件30的凝胶组件62和微喷射组合70。
根据本发明，凝胶组件62包括外壳或环64，其具有适用于接收其中预定量水凝胶制剂68的置于中央的储库或孔66。如图7所示，环64还包括置于环64平面表面外的背衬元件65。优选，背衬元件65对水凝胶制剂不渗透。
在优选的实施方案中，凝胶组件60还包括通过常规粘合剂粘至环凝胶组件64外表面的可剥离释放衬69。如下面详细描述的那样，释放衬69在将凝胶组件60施用(或使用)于微喷射组合70之前除去。
现在来看图8，微喷射组合70包括环背衬元件72及类似的微喷射体阵列32。微喷射组合还包括皮肤粘结环74。
所示凝胶组件60和微喷射组合70及其可在本发明范围内使用的其他实施方案的更详细内容在共同待审申请号60/514,387中均有陈述，该申请通过引用整体结合到本文中。
如上所述，在至少一个本发明的实施方案中，水凝胶制剂含有至少一种生物活性剂，例如疫苗。在本发明备用实施方案中，水凝胶制剂中无生物活性剂，因此，只是水合作用机理。
根据本发明，当水凝胶制剂中无生物活性剂时，如上所描述的那样，活性剂涂覆于微喷射体阵列32上，或者包含在固体膜中，如PCT公布号WO 98/28037中所公开的那样，该文献同样通过引用整体结合到本文中，涂覆于微喷射体阵列32的皮肤侧，如所提到的共同待审申请号60/514,387中所公开的那样，或涂覆于阵列32的顶部表面。
如共同待审申请中所详细讨论的那样，固体膜一般由液体制剂流延制备，该制剂由以下组分组成：生物活性剂；聚合物材料例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(正-乙烯基吡咯烷酮)或泊洛沙姆；塑化剂例如甘油、丙二醇或聚乙二醇；表面活性剂例如吐温20或吐温80；及挥发性溶剂例如水、异丙醇或乙醇。流延并随后蒸发溶剂后，得到固体膜。
优选，本发明的水凝胶制剂包含基于水的水凝胶。因为其较高的水含量和生物相容性，所以水凝胶是优选的制剂。
正如本领域众所周知的那样，水凝胶为在水中膨胀的大分子聚合物网络。合适的聚合物网络实例包括但不限于羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(正-乙烯基吡咯烷酮)及泊洛沙姆。最优选的聚合物材料为纤维素衍生物。这些聚合物可以提供不同平均分子量并因此显示不同流变特性的各种等级获得。
优选，聚合物材料的浓度以水凝胶制剂计在约0.5-40％重量范围内。
本发明的水凝胶制剂优选具有足够的表面活性以确保制剂表现适当的润湿特征，该特征对建立该制剂与微喷射体阵列32和皮肤及任选固体膜之间的最佳接触是重要的。
根据本发明，通过将润湿剂加入到水凝胶制剂中获得足够润湿特性。任选润湿剂也可加入到固体膜中。
优选润湿剂包括至少一种表面活性剂。根据本发明，一种或多种表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。表面活性剂的实例包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
优选，润湿剂也包括具有两亲性质的聚合物材料或聚合物。所提到的聚合物实例包括但不限于纤维素衍生物例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
优选，以水凝胶制剂计，表面活性剂的浓度在约0.001-2％重量范围内。以水凝胶制剂计，具有两亲性质的聚合物浓度优选在约0.5-40％重量范围内。
正如具有本领域一般技能的技术人员认识到的那样，所提到的润湿剂可单独使用或组合使用。
根据本发明，水凝胶制剂可类似地包括至少一种通路开放调节剂，例如在共同待审美国申请号09/950,436中所公开的那些调节剂。如上所述，通路开放调节剂可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)和抗炎药例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
水凝胶制剂可还包括至少一种血管收缩剂。合适的血管收缩剂包括但不限于肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉及其混合物。
根据本发明，水凝胶制剂也可包括非水溶剂例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等；染料；颜料；惰性填充剂；渗透促进剂；赋形剂；及药品或本领域已知透皮装置的其他常规组分。
本发明的水凝胶制剂表现出适当的粘度，使得该制剂可包含在凝胶组件60中，在施用过程中保持其完整性，并且有足够的流动性，以便其可流经微喷射组合孔并进入皮肤通路。
对表现牛顿特性的水凝胶制剂而言，水凝胶制剂的粘度优选于25℃测定时在约2-30泊(P)范围内。对剪切稀化水凝胶制剂而言，于25℃测定时其粘度优选在1.5-30P或0.5-10P范围内，剪切速率分别为667/s和2667/s。对膨胀制剂而言，于25℃测定时其粘度优选在约1.5-30P范围内，剪切速率为667/s。
如所述，在至少一个本发明的实施方案中，水凝胶制剂含有至少一种疫苗。优选，该疫苗包含上述疫苗之一。
根据本发明，当水凝胶制剂含有上述疫苗之一时，疫苗可以过饱和或低于饱和的浓度存在。在微喷射系统中使用疫苗的量将是释放治疗有效量的疫苗获得所期望结果所必需的量。实际上，该量变化范围很大，取决于具体疫苗、释放部位、病症的严重性及所期望的治疗效果。因此，限定结合到方法中的疫苗的治疗有效量具体范围是不现实的。
在本发明的一个实施方案中，疫苗的浓度以水凝胶制剂计在至少1-40％重量范围内。
根据本发明的一个实施方案，为储存和施用，同样优选将微喷射组合悬于图5和6中所示的定位器50中。将微喷射组合70置于定位器50中后，微喷射组合70施用于患者皮肤。优选，使用冲击涂药器将微喷射组合70类似地施用于皮肤，如共同待审美国申请号09/976,798中所公开的那样。
施用微喷射组合70后，将释放衬69从凝胶组件60中除去。然后将凝胶组件60置于微喷射组合70上，于是水凝胶制剂68从凝胶组件60中经微喷射体阵列32的孔38释放，通过由微喷射体34形成的角质层微裂隙，从微喷射体34外表面迁移下来并通过角质层，实现局部或全身治疗。
现在来看图9，图9显示可在本发明范围内使用的微喷射系统80的另一个实施方案。如图9所示，该系统包括包含如上所述并在图7和8中显示的微喷射元件70和凝胶组件60的完整单元。
按照本发明的一个实施方案，释放生物活性剂(包含在水凝胶制剂中或包含在微喷射元件上生物相容涂层中或包含在两者)的方法包括下列步骤：涂覆的微喷射元件(例如70)首先通过驱动器施用于患者皮肤，其中的微喷射体34刺入角质层；然后将振动诱导装置10置于施用的微喷射元件上；和施用200Hz-100kHz范围的频率。
在备用实施方案中，将微喷射元件结合至振动诱导装置20中时，振动诱导装置20置于患者皮肤接近释放部位，由此微喷射体刺入角质层；和施用200Hz-100kHz范围的频率。
优选微喷射体34在约10-400μm的范围振动，更优选。
在本发明的一个实施方案中，如图3所示，微喷射元件包括其上置放生物相容涂层的微喷射体阵列34，该生物相容涂层包括至少一种生物活性剂。
在再一个实施方案中，如图9所示，微喷射元件包括微喷射体阵列/凝胶组件组合80，其中凝胶组件60包括含药物的水凝胶制剂。
在备用实施方案中，生物活性剂包含在凝胶组件60的水凝胶制剂中，和包含在涂覆于微喷射元件的生物相容涂层中。
根据上述描述，本领域普通技术人员可容易地确定：其中本发明提供了用于提高透皮进入和穿过患者角质层的生物活性剂通量的有效并有效率的方法。
普通技术人员可对本发明进行各种改变和修改，使其适用于各种应用和条件，而不会背离本发明的宗旨和范围。因此，这些改变和修改是适当、合理的，并将落入权利要求书的所有等同权利要求范围内。

Claims (54)

1.一种释放给患者生物活性剂的释放系统，所述系统包括：
具有许多刺穿角质层的微喷射体的微喷射元件；
具有所述生物活性剂的制剂；及
适用于与微喷射元件配合以产生高频率振动的振动诱导装置。
2.权利要求1的系统，其中所述振动诱导装置基本上产生单轴振动。
3.权利要求2的系统，其中所述振动诱导装置产生所述微喷射元件的振动在约10-400μm范围内。
4.权利要求1的系统，其中所述振动诱导装置基本上产生横向振动。
5.权利要求1的系统，其中所述振动诱导装置基本上产生环形振动。
6.权利要求1的系统，其中所述振动诱导装置产生的高频率振动为约200Hz-100kHz。
7.权利要求1的系统，其中所述振动诱导装置包含适用于将超声波能量施用至所述患者的超声装置。
8.权利要求7的系统，其中所述超声装置产生频率在约20kHz-10MHz范围内的声波。
9.权利要求1的系统，其中所述微喷射元件的微喷射体密度为至少约10个微喷射体/cm2。
10.权利要求1的系统，其中所述微喷射元件的微喷射体密度为至少约200-2000个微喷射体/cm2。
11.权利要求1的系统，其中所述微喷射体适用于刺入角质层至小于约500微米的深度。
12.权利要求1的系统，其中所述生物活性剂包括选自以下的免疫活性剂：蛋白质；多糖缀合物；低聚糖；脂蛋白；亚单位疫苗；百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)(重组PT疫苗-无细胞)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)(纯化，重组)；白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiptheriae)(纯化，重组)；巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)；A组链球菌(Streptococcus)(糖蛋白亚单位，A组多糖与破伤风类毒素的糖缀合物，与毒性亚单位载体连接的M蛋白/肽，M蛋白，多价特异性类型表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)；B型肝炎病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S，重组核心蛋白)；C型肝炎病毒(重组体-表达表面蛋白和表位)；人乳头瘤病毒(Capsid蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]，来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1，四价重组BLP L1[来自HPV-6]，HPV-11，HPV-16及HPV-18，LAMP-E7[来自HPV-16])；侵肺军团菌(Legionella pneumophila)(纯化的细菌表面蛋白)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)(与破伤风类毒素的糖缀合物)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)；风疹病毒(合成肽)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(与B型脑膜炎球菌(meningococcal)OMP缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]；与CRM197缀合的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]；与CRM1970缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)；水痘-带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)；霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(缀合脂多糖)；全病毒、细菌；减弱或杀灭的病毒、巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒；减弱或杀灭的细菌、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiptheriae)、A组链球菌(Streptococcus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)；流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗；核酸、单链和双链核酸、超螺旋质粒DNA、线型质粒DNA、粘粒、细菌人工染色体(BACs)、酵母人工染色体(YACs)、哺乳动物人工染色体及RNA分子。
13.权利要求12的系统，其中所述制剂包括免疫增强助剂。
14.权利要求13的系统，其中所述助剂选自：磷酸铝凝胶；氢氧化铝；藻类葡聚糖：β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL 1005：平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ胰岛素：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)，氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)，L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTM：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran：β-葡聚糖；QS-21；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1b163-171肽)；苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺；白介素18，IL-2，IL-12，IL-15；DNA寡核苷酸，含CpG的寡核苷酸；γ干扰素；NFκB调节信号蛋白；热激蛋白(HSPs)；GTP-GDP；洛索立宾；MPL；Murapalmitine及TheramideTM。
15.权利要求1的系统，其中所述生物活性剂选自：促黄体生成激素释放激素(LHRH)；LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙立德、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、尿促性素(尿促滤泡素(FSH)和LH))；加压素；去氨加压素；促肾上腺皮质激素(ACTH)；ACTH类似物例如ACTH(1-24)；降钙素；加压素；脱氨基[Val4、D-Arg8]精氨酸加压素；α干扰素；β干扰素；γ干扰素；红细胞生成素(EPO)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；白介素-10(IL-10)；胰高血糖素；生长素释放因子(GHRF)；胰岛素；促胰岛素；降钙素；奥曲肽；内啡肽；TRN；NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)；liprecin；αANF；βMSH；促生长素抑制素；缓激肽；生长激素；血小板衍生生长因子释放因子；木瓜凝乳蛋白酶；缩胆囊素；绒膜促性腺激素；依前列醇(血小板凝集抑制剂)；胰高血糖素；比伐卢定；干扰素；白介素；尿促性素(尿促滤泡素(FSH)和LH)；催产素；链激酶；组织纤溶酶原激活物；尿激酶；ANP；ANP清除抑制剂；BNP；VEGF；血管紧张素II拮抗剂；抗利尿素激动剂；缓激肽拮抗剂；ceredase；CSI’s；降钙素基因相关肽(CGRP)；脑啡肽；FAB片段；IgE肽抑制因子；IGF-1；神经营养因子；集落刺激因子；甲状旁腺激素和激动剂；甲状旁腺激素拮抗剂；前列腺素拮抗剂；喷替吉肽；蛋白C；蛋白S；肾素抑制剂；胸腺素α-1；溶栓药；TNF；加压素拮抗剂类似物；α-1抗胰蛋白酶(重组体)；TGF-β；磺达肝素；阿地肝素；达肝素；去纤苷；依诺肝素；水蛭素；那屈肝素；瑞肝素；亭扎肝素；戊聚糖多硫酸酯；寡核苷酸和寡核苷酸衍生物例如formivirsen；阿仑膦酸；氯膦酸；依替膦酸；伊班膦酸；英卡膦酸；帕米膦酸；利塞膦酸；替鲁膦酸；唑来膦酸；阿加曲班；RWJ 445167；RWJ-671818；芬太尼；瑞芬太尼；舒芬太尼；阿芬太尼；洛芬太尼；卡芬太尼及其混合物。
16.权利要求1的系统，其中所述制剂包括沉积在至少一个所述微喷射体上的涂层。
17.权利要求16的系统，其中所述制剂包括表面活性剂。
18.权利要求17的系统，其中所述表面活性剂选自月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、脱水山梨醇衍生物、脱水山梨醇月桂酸酯、烷氧基化醇和聚乙二醇单十二醚4。
19权利要求18的系统，其中所述制剂包括两亲性聚合物。
20.权利要求19的系统，其中所述两亲性聚合物选自纤维素衍生物、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
21.权利要求16的系统，其中所述制剂包括亲水性聚合物。
22.权利要求21的系统，其中所述亲水性聚合物选自聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(正-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物。
23.权利要求16的系统，其中所述制剂包括生物相容性载体。
24.权利要求23的系统，其中所述生物相容性聚合物选自人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。
25.权利要求16的系统，其中所述制剂包括血管收缩剂。
26.权利要求25的系统，其中所述血管收缩剂选自肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
27.权利要求16的系统，其中所述制剂包括通路开放调节剂。
28.权利要求27的系统，其中所述通路开放调节剂选自：渗透剂：氯化钠；两性离子化合物：氨基酸；抗炎药：倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠、泼尼松龙21-琥珀酸钠盐；抗凝血药：柠檬酸、柠檬酸盐、柠檬酸钠、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
29.权利要求16的系统，其中所述制剂包括抗氧化剂。
30.权利要求29的系统，其中所述抗氧化剂选自：柠檬酸钠、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、抗坏血酸、蛋氨酸和抗坏血酸钠。
31.权利要求16的系统，其中所述制剂还包括低挥发性反荷离子。
32.权利要求31的系统，其中所述低挥发性反荷离子选自：马来酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、柠康酸、富马酸、戊二酸、衣康酸、羟甲戊二酸、中康酸、琥珀酸、柠苹酸、丙醇二酸、柠檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸及其混合物。
33.权利要求31的系统，其中所述低挥发性反荷离子选自：单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基三丁醇、甲葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氨水和吗啉及其混合物。
34.权利要求16的系统，其中所述涂层的粘度小于约500厘泊并大于3厘泊。
35.权利要求16的系统，其中所述涂层的厚度小于约25微米。
36.权利要求1的系统，其中所述制剂包含水凝胶。
37.权利要求36的系统，其中所述水凝胶包含大分子聚合物网络。
38.权利要求37的系统，其中所述大分子聚合物网络选自：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(正-乙烯基吡咯烷酮)及泊洛沙姆。
39.权利要求36的系统，其中所述制剂包括表面活性剂。
40.权利要求39的系统，其中所述表面活性剂选自：月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、脱水山梨醇衍生物、脱水山梨醇月桂酸酯、烷氧基化醇及聚乙二醇单十二醚4。
41.权利要求36的系统，其中所述制剂包括两亲性聚合物。
42.权利要求41的系统，其中所述两亲性聚合物选自：纤维素衍生物、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)及泊洛沙姆。
43.权利要求36的系统，其中所述制剂包括通路开放调节剂。
44.权利要求43的系统，其中所述通路开放调节剂选自：渗透剂：氯化钠；两性离子化合物：氨基酸；抗炎药：倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠、泼尼松龙21-琥珀酸钠盐；抗凝血药：柠檬酸、柠檬酸盐、柠檬酸钠、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
45.权利要求36的系统，其中所述制剂包括血管收缩剂。
46.权利要求45的系统，其中所述血管收缩剂选自：肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
47.一种透皮释放给患者生物活性剂的方法，所述方法包括步骤：
提供系统，该系统包括具有许多刺穿角质层的微喷射体的微喷射元件、含有所述生物活性剂的制剂及适用于与所述微喷射元件配合以产生振动的振动诱导装置；
将所述微喷射元件施用于所述患者的需要部位；和
激活所述振动诱导装置，促进所述微喷射体刺入所述患者。
48.权利要求47的方法，其中所述激活所述振动诱导装置的步骤使所述微喷射体产生基本上单轴振动。
49.权利要求48的方法，其中所述激活所述振动诱导装置的步骤使所述微喷射体产生的基本上单轴振动在约10-400μm的范围。
50.权利要求48的方法，其中所述激活所述振动诱导装置的步骤使所述微喷射体产生基本上横向振动。
51.权利要求48的方法，其中所述激活所述振动诱导装置的步骤使所述微喷射体产生基本上环形振动。
52.权利要求48的方法，其中所述激活所述振动诱导装置的步骤使所述微喷射体产生的高频率振动在约200Hz-100kHz的范围。
53.权利要求47的方法，其中所述振动诱导装置包括适用于将超声波能量传递给所述微喷射体的超声装置。
54.权利要求53的方法，其中所述超声装置产生频率在约20kHz-10MHz范围内的声波。
CNA2004800422915A 2004-01-09 2004-10-21 频率促进的药物透皮释放方法和系统 Pending CN1946452A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53527504P 2004-01-09 2004-01-09
US60/535,275 2004-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1946452A true CN1946452A (zh) 2007-04-11

Family

ID=34806918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800422915A Pending CN1946452A (zh) 2004-01-09 2004-10-21 频率促进的药物透皮释放方法和系统

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050153873A1 (zh)
EP (1) EP1706176A4 (zh)
JP (1) JP2007519446A (zh)
KR (1) KR20060134050A (zh)
CN (1) CN1946452A (zh)
AR (1) AR046697A1 (zh)
AU (1) AU2004314416A1 (zh)
BR (1) BRPI0417757A (zh)
CA (1) CA2552754A1 (zh)
MX (1) MXPA06007832A (zh)
TW (1) TW200600132A (zh)
WO (1) WO2005069758A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102159257A (zh) * 2008-07-17 2011-08-17 米歇尔技术公司 药物递送医疗设备
CN104056346A (zh) * 2014-06-16 2014-09-24 游学秋 异平面微针阵列及其制作方法
US9539593B2 (en) 2006-10-23 2017-01-10 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
CN113301927A (zh) * 2019-12-19 2021-08-24 特里姆夫Ip私人有限公司 生物相容性材料

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020193729A1 (en) * 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
TW200616660A (en) * 2004-08-11 2006-06-01 Alza Corp Apparatus and method for transdermal delivery of natriuretic peptides
US8048017B2 (en) 2005-05-18 2011-11-01 Bai Xu High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
CA2627542A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of preparing same
EP1948139A4 (en) * 2005-11-18 2012-04-04 3M Innovative Properties Co COATING COMPOSITIONS, COATINGS DERIVED THEREFROM, AND MICRO-NETWORKS COMPRISING SUCH COATINGS
EP1957145A4 (en) 2005-11-30 2011-03-23 3M Innovative Properties Co MICRONADEL ASSEMBLIES AND APPLICATION METHOD
WO2007143796A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Seagull Ip Pty Ltd A delivery system and process
DE102006028987A1 (de) 2006-06-24 2007-12-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Ultraschallverstärktes transdermales therapeutisches System
US10525246B2 (en) 2006-12-22 2020-01-07 Nanomed Skincare, Inc. Microdevice and method for transdermal delivery and sampling of active substances
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
WO2008145323A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
JP5419702B2 (ja) * 2007-10-18 2014-02-19 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
CA2704164A1 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Transpharma Medical Ltd. Vertical patch drying
US20090157003A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-18 Jones Daniel W Method And Apparatus For Occlusion Prevention And Remediation
WO2009079589A2 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 New World Pharmaceuticals, Llc Integrated intra-dermal delivery, diagnostic and communication system
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
ES2462465T5 (es) * 2008-05-21 2018-02-28 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia
EP2323605A4 (en) * 2008-09-10 2014-02-05 Syneron Medical Ltd TRANSDERMAL RELEASE OF OLIGOSACCHARIDES
IT1394690B1 (it) * 2008-10-23 2012-07-13 Carli De Metodo di trattamento dermocosmetico della cute mediante applicazione di composizioni contenenti ngf.
US20120004626A1 (en) * 2009-01-30 2012-01-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device
WO2010143689A1 (ja) 2009-06-10 2010-12-16 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
US8696638B2 (en) 2009-07-23 2014-04-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle array
US7803762B1 (en) 2009-08-20 2010-09-28 The Medicines Company Ready-to-use bivalirudin compositions
CN103002919B (zh) * 2010-02-04 2015-03-25 得克萨斯系统大学评议会 纳米聚合物对免疫调节剂的肿瘤靶向递送
EP2636424A1 (de) * 2012-03-09 2013-09-11 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Therapeutisches System mit hohlen Mikronadeln
CA2903459C (en) * 2013-03-15 2024-02-20 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
DE102013005197A1 (de) * 2013-03-25 2014-09-25 Michael Horstmann Schwingendes Mikronadelpflaster
US20170056637A1 (en) 2014-05-06 2017-03-02 Mupharma Pty Ltd Non-invasive agent applicator
AU2015346003A1 (en) * 2014-11-12 2017-05-25 Mupharma Pty Ltd Non-invasive agent applicator
JP6449057B2 (ja) * 2015-03-10 2019-01-09 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ナノニードルアレイを用いた細胞への物質導入法
EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2022-07-27 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
CA3079421A1 (en) * 2017-10-16 2019-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods to enhance ultrasound-mediated delivery of pharmaceutical agents
CN108969879B (zh) * 2018-06-05 2021-06-22 南京工业大学 一种复合微针及微针贴片
DE102019105694A1 (de) * 2019-03-06 2020-09-10 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9101782A (es) * 1990-10-29 1992-06-05 Alza Corp Dispositivo de suministro iontoforetico y metodo para hidratar el mismo
US6041253A (en) * 1995-12-18 2000-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Effect of electric field and ultrasound for transdermal drug delivery
US6234990B1 (en) * 1996-06-28 2001-05-22 Sontra Medical, Inc. Ultrasound enhancement of transdermal transport
ES2200187T3 (es) * 1996-07-03 2004-03-01 Altea Therapeutics Corporation Microporacion mecanica multiple de la piel o de la mucosa.
US6918901B1 (en) * 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
WO1999034857A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 Sontra Medical, Inc. Sonophoretic enhanced transdermal transport
US6503231B1 (en) * 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
US6620123B1 (en) * 1999-12-17 2003-09-16 Sontra Medical, Inc. Method and apparatus for producing homogenous cavitation to enhance transdermal transport

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9539593B2 (en) 2006-10-23 2017-01-10 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
CN102159257A (zh) * 2008-07-17 2011-08-17 米歇尔技术公司 药物递送医疗设备
CN102159257B (zh) * 2008-07-17 2015-11-25 米歇尔技术公司 药物递送医疗设备
CN104056346A (zh) * 2014-06-16 2014-09-24 游学秋 异平面微针阵列及其制作方法
CN113301927A (zh) * 2019-12-19 2021-08-24 特里姆夫Ip私人有限公司 生物相容性材料

Also Published As

Publication number Publication date
TW200600132A (en) 2006-01-01
KR20060134050A (ko) 2006-12-27
US20050153873A1 (en) 2005-07-14
EP1706176A2 (en) 2006-10-04
AR046697A1 (es) 2005-12-21
CA2552754A1 (en) 2005-08-04
EP1706176A4 (en) 2008-06-25
JP2007519446A (ja) 2007-07-19
MXPA06007832A (es) 2007-01-26
WO2005069758A2 (en) 2005-08-04
WO2005069758A3 (en) 2006-05-18
BRPI0417757A (pt) 2007-04-10
AU2004314416A1 (en) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1946452A (zh) 频率促进的药物透皮释放方法和系统
CN1905842A (zh) 超声促进疫苗透皮释放的方法和系统
CN101035589A (zh) 具有低感染可能性的微突出体装置和系统
CN1897920A (zh) 用于经皮疫苗递送的系统和方法
CN1845708A (zh) 微突出物阵列免疫贴剂和方法
CN1897899A (zh) 促进透皮药物传递的装置和方法
JP7141063B2 (ja) 抗原およびアジュバントとしてのインターロイキン－２１を有するワクチン
CN1897898A (zh) 用于增强透皮药物传递的预处理方法和系统
CN101120101A (zh) 多联疫苗透皮释放的装置和方法
CN1905920A (zh) 用于透皮递送的系统和方法
CN1863571A (zh) 提高药剂经皮流通量的方法和装置
CN1842320A (zh) 含有不挥发性平衡离子的用于经涂覆的微突出物的制剂
JP2008514644A (ja) ミョウバンアジュバント免疫活性剤の安定化
US20060018877A1 (en) Intradermal delivery of vacccines and therapeutic agents
Donate et al. Gene Transfer to the Skin by Physical Methods of Delivery
MXPA06000094A (en) Microprojection array immunization patch and method

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication