CN1897898A - 用于增强透皮药物传递的预处理方法和系统 - Google Patents

Abstract

一种穿过患者的皮肤传递生物活性剂的药物传递系统，包括(i)适合置于患者皮肤上的预处理贴片，该预处理贴片具有背衬膜和微喷射体阵列，该微喷射体阵列粘附在背衬膜上，该微喷射体阵列包括数目众多的适于穿透患者角质层的微喷射体，所述预处理贴片包括一块在将预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后，在患者皮肤上留下的皮肤模板，和(ii)具有顶部和底部表面的凝胶贴片，该凝胶贴片包括含有水凝胶制剂的贮库，该凝胶贴片具有范围约为0.5－30cm²的皮肤接触面积。

Description

用于增强透皮药物传递的预处理方法和系统

                相关申请的交互参考

[0001]本申请要求2003年10月24日提交的美国临时申请号60/514,387的权益。

                    发明领域

[0002]本发明主要涉及透皮药物传递系统和方法。更具体地说，本发明涉及用于提供延长药物释放的透皮吸收的药物传递的预处理方法和系统。

                    发明背景

[0003]药物最通常经由或口服或注射给药。不幸的是，当口服给药时，在进入到血流之前或由于不被吸收或受到不利的影响，许多药物或完全无效或功效根本上减低，因而不具有想要的活性。另一方面，在给药过程中当确信药物没有经过修正，直接注射药物进入血流是困难的、不方便的、痛苦的和不舒服的过程，有时导致患者顺从性差。

[0004]因此，原则上，透皮传递提供本来是需要经由皮下注射或静脉输注传递的给药方法。透皮药物传递在这些方面均提供了改进。与口服传递比较，透皮传递避开了消化道的苛刻的环境、绕开胃肠药物的代谢、减少了首过效应以及避免由于消化液和肝酶所致的可能的失活。相反地，在透皮给药时消化道不受药物影响。的确，许多药物，如阿司匹林，对消化道具有有害作用。然而，在多数情况下，许多药物经由被动透皮路径的传递率或流量太受局限而没有治疗效应。

[0005]在此使用的作为一般术语的“透皮”一词指的是药物经过皮肤各层的路径。“透皮”一词指的是药剂(如治疗剂，诸如药物或免疫活性药物如疫苗)通过皮肤传递至局部组织或全身循环系统，并没有实质性地切开或穿刺皮肤，诸如用外科手术刀切开皮肤或用皮下注射针穿刺皮肤。透皮药物传递包括经由被动扩散传递以及基于包括电(如离子电渗疗法)和超声(如超声波法)的外部能源使药物传递。当药物通过角质层和上皮两者扩散，通过角质层扩散的速率通常是一个限制步骤。此外，为了达到有效剂量，许多化合物需要比通过简单的被动透皮扩散所能达到的传递速率更高的传递速率。

[0006]理论上，给药的透皮路径对于许多治疗性蛋白质的传递应是有利的，因为蛋白质易于在胃肠道降解和表现为胃肠道摄取不良，而对于患者透皮装置较注射剂更易于接受。然而，由于这些分子的相对大的体积/分子量，医学上有用的肽和蛋白质的透皮流量通常不足以达到治疗有效性。传递速率或流量通常不足以产生想要的效应或药物在到达靶位之前(如当在患者的血流中时)就已被降解。

[0007]透皮药物传递系统通常依赖于被动扩散来给药，而主动透皮药物传递系统依赖于外部能源(如电流)以传递药物。被动透皮药物传递系统更为常见。被动透皮药物传递系统通常包括含有高浓度药物的药物贮库。所述贮库适于与皮肤接触，使药物能够扩散穿过皮肤并进入患者的身体组织或血流。

[0008]透皮药物流量依皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质和通过皮肤的浓度梯度而定。这种低渗透性主要归结于角质层，即由脂肪、被由脂质双层环绕的角蛋白纤维(角化细胞)填充的死亡细胞组成的最外的皮肤层。这种脂质双层的高度有序结构赋予角质层不渗透性的特征。

[0009]因此不同的预处理方法和装置被用于增强透皮药物流量。方法和装置的说明在美国专利号3,918,449、5,611,806和5,964,729中公开。

[0010]然而，存在很多与已公开的预处理方法和装置的先前技术有关的缺点和不足。在这些缺点中，大多数装置具有一个或多个适于经由手动穿刺皮肤的“旋转结构(rolling structures)”。结果，在不同的患者之间的作用(或预处理)面积上存在显著差异。由于在不同的患者使用的力量不同，因而穿刺元件的穿刺性也可能由于力量和/或所使用的装置的角度不同而存在差异。

[0011]再一个缺点是，增强透皮蛋白质流量的已知的方法的效果已经受到并且继续受到限制，至少对于大的蛋白质是如此(由于它们的体积)。

[0012]使用细小皮肤穿刺元件以增强透皮药物传递的其它系统和装置在欧洲专利EP 0 407063A1、美国专利号5,879,326、3,814,097、5,279,54、5,250,023、3,964,482、重新授权号25,637以及PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO98/110937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO98/29365中公开；所有这些全部通过引用结合于本文。

[0013]公开的系统和装置使用各种形状和大小的穿刺元件以穿刺皮肤的最外层(即角质层)。在这些文献中公开的穿刺元件一般从薄的平直的构件，诸如垫板或薄片垂直伸展。这些装置中的一些的穿刺元件非常小，一些仅约为25-400微米的微喷射体(microprojection)长度和仅约5-50微米的微喷射体厚度。这些细小的穿刺/切口元件在角质层产生相对小的微裂隙/微切口(microslits/microcuts)而增强从那里透过皮肤进行药物传递。

[0014]公开的系统还包括为了存放药物的完整的贮库并且传递系统还诸如通过装置本身的中空针尖(hollow tines)将药物从贮库穿过角质层转移。这种装置的一个例子于WO 93/17754中公开，其中有液体药物贮库。然而，必须给贮库施压以迫使液体药物通过细小的管状元件并进入皮肤。这样的装置的不足包括为了增加可加压的液体贮库而增加了复杂性和费用以及由于存在压力驱动传递系统所致的复杂化。

[0015]因此，本发明的目的是提供用于充分减少或消除上述与先前技术的药物传递系统有关的缺点和不足的透皮药物传递的预处理方法和系统。

[0016]本发明的另一个目的是提供用于增强和扩展药物传递的透皮药物传递的预处理方法和系统。

[0017]本发明又一个目的是提供预处理装置(或贴片)，该装置提供应用后增强透皮药物传递的皮肤模板(skin template)。

[0018]本发明的再一个目的是提供促使药物以有效速率传递的具有水凝胶制剂的透皮药物传递系统。

                            发明简述

[0019]依据上述目的和将要在下面提及的和将变得明了的内容，用于传递生物活性剂的透过患者皮肤的药物传递系统包括：(i)适合置于患者皮肤上的预处理贴片(patch)，该预处理贴片具有背衬膜(backingmembrane)和微喷射体阵列(microprojection array)，该微喷射体阵列粘附在背衬膜上，该微喷射体阵列包括数目众多的适于穿刺患者角质层的微喷射体(microprojection)，所述预处理贴片包括一块皮肤模板，该模板在将预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后留在患者皮肤上，和(ii)具有上下底表面的凝胶贴片，该凝胶贴片包括含有水凝胶制剂的贮库，该凝胶贴片具有范围约为0.5-30cm²的皮肤接触面积。

[0020]优选地，凝胶贴片包括置于最靠近适于抑制酶和/或细菌迁移进入水凝胶制剂的凝胶贴片贮库的制剂膜(formulation membrane)。

[0021]在本发明的另一个的实施方案中，预处理贴片包括置于释放里衬环(release liner ring)和皮肤粘附环(skin adhesive ring)之间的聚合物膜环(polymeric membrane ring)，其中皮肤模板包含释放里衬环、聚合物膜环和皮肤粘附环。

[0022]在另一个实施方案中，预处理贴片包括置于背衬膜和微喷射体阵列之间的聚合物支持膜(polymeric support membrane)。

[0023]优选地，所述微喷射体阵列具有范围在10-2000个微喷射体/cm2的微喷射体密度并且在将预处理贴片施用于患者皮肤之后提供范围约为0.5-30cm²的预处理的皮肤面积。

[0024]在本发明的一个实施方案中，预处理的皮肤面积基本等于凝胶贴片皮肤接触面积。在进一步的实施方案中，预处理的皮肤面积大于凝胶贴片皮肤接触面积。在另一个实施方案中，预处理的皮肤面积小于凝胶贴片皮肤接触面积。

[0025]优选地，水凝胶制剂包含水基水凝胶。在本发明的一个的实施方案中，水凝胶制剂包含聚合物材料和任选包含表面活性药物。在本发明的一方面，聚合物材料包括纤维素衍生物。在本发明的另外一个方面，所述聚合物材料选自羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)(poly(n-vinyl pyrolidone))、泊咯沙姆(pluronics)及其混合物。在本发明的另外一个方面，表面活性药物选自吐温20和吐温80。

[0026]在本发明的优选的实施方案中，水凝胶制剂包含至少一种生物活性剂，所述生物活性剂选自小分子量化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖。

[0027]在备选的实施方案中，所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈那瑞林(gonadorelin)和那法瑞林(napfarelin)、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)(menotropins(urofollitropin(FSH)和LH)))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素(insulinotropin)、降钙素、奥曲肽(octreotide)、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(epoprostenol(血小板聚集抑制剂))、胰高血糖素、比伐卢定(hirulog)、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽(bradykinn)拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星(pentigetide)、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素(fondaparinux)、阿地肝素(ardeparin)、达肝素(dalteparin)、去纤苷(defibrotide)、依诺肝素(enoxaparin)、水蛭素、那屈肝素(nadroparin)、瑞肝素(reviparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生(formivirsen)、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸(risedronic acid)、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班(argatroban)、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、阿华太尼(alfentanyl)、罗吩太尼(lofentanyl)、卡吩太尼(carfentanyl)及其混合物。

[0028]在本发明的另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种通道开放调节剂或血管收缩剂。

[0029]在另一个实施方案中，传递系统包括适于与预处理贴片涂药器(applicator)配合的涂药器定位护圈(retainer)，其中的定位护圈包括适于接纳预处理贴片的预处理贴片座和包括适于粘附预处理贴片座的粘性拉扣(adhesive tabs)的背衬膜。在此外的实施方案中，预处理贴片包括置于释放里衬环和皮肤粘附环之间的、适于与皮肤粘附环配合的补充粘附环(supplemental adhesive ring)。

[0030]优选地，所述定位护圈包括在将预处理贴片施用于患者皮肤期间适于接纳预处理贴片粘性拉扣的预处理贴片环，藉此，通过移动那里的定位护圈，预处理贴片可从患者皮肤移开，并且由此将皮肤模板安置于患者的皮肤上。

[0031]在备选的实施方案中，所述背衬膜包括众多的置于最靠近背衬膜的外围的狭槽(slots)和众多的适于与预处理贴片座配合的分离拉扣(break-away tabs)，而定位护圈包括具有在将预处理贴片施用于患者皮肤期间适于与预处理贴片狭槽相啮合的众多的短柱(posts)的预处理贴片元件，藉此通过移动那里的定位护圈，预处理贴片可从患者皮肤移开并且藉此将皮肤模板安置于患者的皮肤上。

[0032]依据本发明的另一个实施方案，本发明包括用于预处理患者皮肤的预处理元件(或贴片)，其具有(i)背衬膜和(ii)微喷射体阵列，该微喷射体阵列被粘附于背衬膜上，微喷射体阵列包括众多的适于穿刺患者角质层的微喷射体，预处理贴片包括在可移动的情况下固定于背衬膜的释放里衬环和粘附于释放里衬环的皮肤粘附环，释放里衬环和皮肤粘附环适于在将预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后，在患者皮肤上形成皮肤模板。

[0033]在本发明的一个实施方案中，预处理贴片包括置于释放里衬环和皮肤粘附环之间的聚合物膜环，其中皮肤模板包含释放里衬环、聚合物膜环和皮肤粘附环。

[0034]在此外的实施方案中，预处理贴片包括置于背衬膜和微喷射体阵列之间的聚合物膜。

[0035]优选地，微喷射体阵列具有范围为10-2000个微喷射体/cm²的微喷射体密度并且在将预处理贴片施用于患者皮肤之后，提供范围约为0.5-30cm²已处理的皮肤面积。

[0036]依据本发明的一个实施方案，通过患者皮肤传递生物活性剂的方法包括以下步骤：(i)提供适于安置于患者皮肤上的预处理贴片，该预处理贴片具有背衬膜和微喷射体阵列，该微喷射体阵列粘附于背衬膜上，微喷射体阵列包括众多的适于穿刺患者角质层的微喷射体，预处理贴片包括在可移动的情况下固定于背衬膜的释放里衬环和粘附于释放里衬环的皮肤粘附环，释放里衬环和皮肤粘附环适于在将预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后，在患者皮肤上形成皮肤模板，(ii)提供具有上下底表面的凝胶贴片，该凝胶贴片包括包含水凝胶制剂的贮库，该凝胶贴片具有范围约为0.5-30cm²的皮肤接触面积，(iii)将预处理贴片施用于患者皮肤，藉此，微喷射体穿刺患者的角质层以提供具有众多微裂隙(microslits)的预处理的皮肤面积并且藉此皮肤模板粘附于患者皮肤上，(iv)将预处理贴片从患者皮肤移开，以及(v)将凝胶贴片施用于预处理的皮肤面积上，该凝胶贴片被置于皮肤模板上方，藉此，水凝胶制剂从贮库中释放并迁移进入和穿过由预处理贴片在角质层上已形成的微裂隙。

[0037]优选地，凝胶贴片包括置于最靠近适于抑制酶和/或细菌迁移进入水凝胶制剂的凝胶贴片贮库的制剂膜。

[0038]在本发明的一个实施方案中，预处理贴片包括置于释放里衬环和皮肤粘附环之间的聚合物膜环，其中皮肤模板包含释放里衬环、聚合物膜环和皮肤粘附环。

[0039]在另一个实施方案中，预处理贴片包括置于背衬膜和微喷射体阵列之间的聚合物支持膜。

[0040]优选地，所述微喷射体阵列具有范围在10-2000个微喷射体/cm²的微喷射体密度并且在将预处理贴片施用于患者皮肤后提供范围约为0.5-30cm²的预处理的皮肤面积。

[0041]在本发明的一个实施方案中，预处理的皮肤面积基本等于凝胶贴片皮肤接触面积。在进一步的实施方案中，预处理的皮肤面积大于凝胶贴片皮肤接触面积。在另一个实施方案中，预处理的皮肤面积小于凝胶贴片皮肤接触面积。

[0042]优选地，水凝胶制剂包含水基水凝胶。在本发明的一个的实施方案中，水凝胶制剂包含聚合物材料和任选包含表面活性药物。本发明的一方面，聚合物材料包含纤维素衍生物。本发明的另外一个方面，所述聚合物材料选自羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、泊咯沙姆及其混合物。本发明的另外一个方面，表面活性药物选自吐温20和吐温80。

[0043]在本发明的优选的实施方案中，水凝胶制剂包含至少一种生物活性剂，所述生物活性剂选自小分子量化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖。

[0044]在备选的实施方案中，所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、阿糖苷酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿华太尼、罗吩太尼、卡吩太尼及其混合物。

[0045]在本发明优选的实施方案中，其方法包括每天传递最高达50mg的生物活性剂的步骤。优选地，所述传递步骤包含零级传递。

[0046]在本发明另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种通道开放调节剂和/或血管收缩剂。

[0047]在另一个实施方案中，该方法包括提供适于与预处理贴片涂药器配合的涂药器定位护圈的步骤，其中该定位护圈包括适于接纳预处理贴片的预处理贴片座和包括适于粘附预处理贴片座的粘性拉扣的背衬膜。在进一步的实施方案中，预处理贴片包括置于释放里衬环和皮肤粘附环之间的、适于与皮肤粘附环配合的补充粘附环。

[0048]优选地，所述定位护圈包括在将预处理贴片施用于患者皮肤的步骤期间适于接纳预处理贴片粘性拉扣的预处理贴片环，藉此，通过移动那里的定位护圈，可使预处理贴片从患者皮肤移开，并且藉此将皮肤模板安置于患者的皮肤上。

[0049]在备选的实施方案中，所述背衬膜包括众多的置于最靠近背衬膜的外围的狭槽和众多的适于与预处理贴片座配合的分离拉扣，而定位护圈包括具有在将预处理贴片施用于患者皮肤期间适于与预处理贴片狭槽相啮合的众多的短柱的预处理贴片元件，藉此通过移动那里的定位护圈，预处理贴片可从患者皮肤移开并且藉此将皮肤模板安置于患者的皮肤上。

                        图的简述

[0050]从下文和本发明的优选实施方案的更具体的描述中，更多的特点和优点将变得显而易见，如在附图中所说明的，其中同样的所引用的字符通常是指贯穿全部图形的同样的部件或元件，其中：

[0051]图1是依据本发明的凝胶贴片的一个实施方案的透视图；

[0052]图2是依据本发明的预处理贴片的一个实施方案的透视图；

[0053]图3是依据本发明的微喷射体阵列的一个实施方案的部分透视图；

[0054]图4是依据本发明的具有预处理装置的定位护圈的一个实施方案的部分截面侧视平面图；

[0055]图5是在图4中显示的定位护圈的透视图；

[0056]图6是依据本发明的在图1和2中所示预处理贴片和凝胶贴片的一个实施方案的分解示意图；

[0057]图7到9是依据本发明的在图2中显示的预处理贴片的另外实施方案的分解示意图；

[0058]图10是依据本发明的装配药物传递系统的一个实施方案的侧视平面图；

[0059]图11是依据本发明的凝胶贴片安置于皮肤模板的一个实施方案上的图解简图；

[0060]图12是依据本发明的皮肤模板的进一步的实施方案的示意图；

[0061]图13是依据本发明的置于患者皮肤上的凝胶贴片的图解简图；

[0062]图14和15是依据本发明的在图1中所示预处理贴片的另外的实施方案的分解示意图；

[0063]图16是依据本发明的其中安置有预处理贴片的定位护圈的进一步的实施方案的截面侧视平面图；

[0064]图17是依据本发明的具有外延分离拉扣的预处理装置的进一步的实施方案的俯视平面图；

[0065]图18是依据本发明的在图17中显示的具有预处理贴片的定位护圈的另一个实施方案的截面侧视平面图；

[0066]图19是显示采用本发明的药物传递系统的一个实施方案，使戊聚糖多硫酸酯(PPS)通过活体无毛豚鼠皮肤的时间依赖性流量的图；

[0067]图20和21是显示采用本发明的药物传递系统的一个实施方案，使寡核苷酸通过活体无毛豚鼠皮肤的浓度依赖性流量的图；

[0068]图22和23是显示寡核苷酸通过活体无毛豚鼠皮肤的浓度依赖性流量的另外的图；

                            发明详述

[0069]在详细描述本发明之前，应该理解本发明不局限于具体的示例性材料、方法或结构，例如当然可能由不同的材料、方法或结构。因此，虽然许多与本文描述的类似或等同的材料和方法可用于本发明的实际中，但在此描述了优选的材料和方法。

[0070]还应该理解的是，在此使用的术语仅是为了描述本发明的具体的实施方案，并无意对其进行限制义。

[0071]除非另外定义，在此使用的所有技术的和科学的术语具有如本发明所属领域内具有常规技术的人员所通常理解的相同含义。

[0072]另外，本文(无论是上文或下文)引用的所有出版物、专利以及专利申请，均通过引用全文结合于本文中。

[0073]最后，在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物，除非内容明确指出其它含义。因此，例如，提及“活性药物”，包括两种或多种这样的药物；提及“微喷射体”，包括两个或多个这样的微喷射体等。

                            定义

[0074]在此使用的术语“透皮”意指药物进入和/或穿过皮肤传递用于局部或全身治疗。

[0075]在此使用的术语“透皮流量”意指透皮传递的速率。

[0076]在此使用的术语“协同传递”意指在或者是在药物传递之前、药物透皮流出之前或期间、药物透皮流出期间、药物透皮流出期间或之后，和/或药物透皮流出之后经皮给予补充剂。再者，两种或多种生物活性剂可配制于水凝胶制剂中，形成生物活性剂的协同传递。

[0077]在此使用的术语“生物活性剂”，指在以治疗有效量给予时，含有药理学上的有效药物的物质或混合物的组合物。这样的活性药物的实例包括，但不限于，小分子量化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖。

[0078]“生物活性剂”的其它实例包括，但不限于，促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、阿糖苷酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿华太尼、罗吩太尼、卡吩太尼及其混合物。

[0079]所述生物活性剂也可以以不同的形式，诸如游离碱、酸、带电荷的或不带电荷的分子、分子复合物的成分或无刺激的、药理学上可接受的盐存在。也可采用易于被肌体pH、酶等水解的所述活性剂的简单衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。

[0080]在此使用的术语“生物活性剂”也指含有“疫苗”或其它免疫学上的活性药物或能够触发免疫学上的活性药物产生的药物的物质或混合物的组合物，其当给予免疫学上的有效量时直接或间接发挥免疫学效应。

[0081]在此使用的术语“疫苗”指的是常规的和/或商业上可获得的疫苗，包括，但不限于，流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗以及治疗性癌症疫苗。因此术语“疫苗”包括，但不限于，蛋白质、多糖、寡糖、脂蛋白形式的抗原、减毒的或灭活的病毒诸如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹、减毒的或灭活的细菌诸如百日咳博德特氏菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、A群链球菌、嗜肺军团菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌苍白密螺旋体和霍乱弧菌及其混合物。

[0082]应该理解，多于一种的生物活性剂可掺入到本发明的水凝胶制剂中，并且术语“生物活性剂”(或“活性药物”)的使用决不排除两种或多种这样的活性药物的使用。

[0083]当生物活性剂为药学上的活性药物时，使用术语“生物学上有效量”或“生物学上有效率”并且是指需要发挥所需的治疗性的、通常是有益的结果的药用活性药物的量或率。在本发明的水凝胶制剂中所应用的有效剂的量，应是传递治疗有效量的的活性药物以达到所需治疗结果所必需的量。实际上，依据具体的被传递的药理学上的活性药物、传递的位置、待治疗疾病的严重性、所需的治疗效果和药物从水凝胶进入皮肤组织的传递的释放动力学，所述量将有很大差异。

[0084]当生物活性剂为免疫学上的活性药物时，也将使用术语“生物学上有效量”或术语“生物学上有效率”并且是指需要刺激或启动所需的免疫学的、通常是有益的结果的免疫学上的活性药物的量或率。在本发明的水凝胶制剂中所应用的免疫学上的活性药物的量，将是传递一定量的需要达到所需免疫学结果的活性药物所必需的量。实际上，依据具体的被传递的免疫学上的活性药物、传递的位置、待治疗疾病的严重性、所需的治疗效果和药物从水凝胶进入皮肤组织的传递的释放动力学，所述量将有很大差异。

[0085]在此使用的术语“血管收缩剂”指的是使血管内腔狭窄，从而减少外周血流的物质或混合物的组合物。合适的血管收缩剂的实例包括，但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素(felypressin)、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君(nordefrin)、奥托君、鸟氨加压素(ornipressin)、羟甲唑啉(oxymethazoline)、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素和赛洛唑啉(xylometazoline)，及其混合物。

[0086]在此使用的术语“微喷射体”指的是适于穿刺或切透角质层进入活体动物(尤其是哺乳动物，更特别是人)的皮肤的表皮层下、或表皮和真皮层的穿刺元件。

[0087]如在此详细讨论的，在本发明的一个实施方案中，微喷射体优选具有少于500微米，更优选，少于250微米的喷射体长度。微喷射体典型地具有约5至50微米的宽度和厚度的喷射体。微喷射体可形成不同的形状，诸如针、刀片、钉、冲头状(punches)及其组合。

[0088]在此使用的术语“微喷射体阵列”指的是众多的按阵列排列用于穿刺角质层的微喷射体。微喷射体阵列可从薄片通过蚀刻或冲压形成众多的微喷射体并且将微喷射体从片的平面折叠或弯曲形成如在图3中所示的外形构造。微喷射体阵列也可以其它已知的方法，诸如在美国专利号6,050,988中公开的、通过形成沿着每一根条片(strip)的边缘有微喷射体的一条或多根条片加工成形，在此通过全文引用结合于本文。

[0089]如以上指明的，本发明包括用于增强生物活性剂(即有活性的药物等)传递给患者的预处理方法和系统。所述预处理或传递系统一般包括具有众多的从那里伸展的穿刺角质层的微喷射体的预处理贴片以及具有含至少一种生物上的活性药物的水凝胶制剂的凝胶贴片。如为本领域中具有常规技术的人员所当易于理解的，传递系统将易使最高至50mg的生物活性剂的透皮“零级”传递最长至约24小时(即一天)。

[0090]如为本领域中具有常规技术的人员所应该理解的，本发明在通过身体表面和膜，包括皮肤的正常传递的任何广泛类别的药物中具有与生物活性剂的传递有关的效用。这通常包括所有主要治疗领域中的药物。

[0091]现在提及图1，此处显示凝胶贴片10的一个实施方案。如图1中所示，凝胶贴片10包括腔室(housing)或环12，其具有中心安置适于在那里接受预定量的水凝胶制剂16的贮库或通道(opening)14。在此使用的术语“环”不限于圆或椭圆的形状，也包括多角形和/或有圆形边的多角形。凝胶贴片10还包括安置在环12的顶部表面的背衬组件18和安置在环12的底部表面13的释放里衬19。优选地，该背衬组件18对水凝胶制剂是不能渗透的。

[0092]依照本发明，凝胶贴片10具有由通道14限定的、范围约为0.5-30cm²的皮肤接触面积。更优选地，皮肤接触面积的范围约为1-10cm²。尤其更优选地，皮肤接触面积的范围约为2cm²。

[0093]如在图1中所示，由环12或背衬组件18的面积限定的“总”皮肤接触面积，通常比所述皮肤接触面积大。依照本发明，总皮肤接触面积可在1-60cm²的范围内。

[0094]在本发明的另外的实施方案中，凝胶贴片10包括置于水凝胶制剂16和释放里衬19之间的制剂膜(未示出)。依照本发明，制剂膜具有比水凝胶制剂16中含有的生物活性剂的尺寸大的孔径尺寸，以避免在移去里衬19和放置凝胶贴片10于患者皮肤之后酶和/或细菌渗漏进制剂中。所述制剂膜优选为透析膜。

[0095]优选地，环12由有弹性的聚合材料，诸如PETG(聚乙烯对苯二酸酯，改良的二元醇类(Glycol))、聚乙烯或聚氨酯制成。在优选的实施方案中，环12由封闭的或开放下室构成的泡沫材料制成。所述泡沫材料优选包括，但不限于聚乙烯、聚氨酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SBR、丁基合成橡胶(butyl)、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVA、EMA、金属茂树脂、PVC和以上的掺混物(blend)。

[0096]依照本发明，凝胶贴片10具有如同预处理贴片(如20a)相应的类似形状和均匀的尺寸(如直径)。更优选地，凝胶贴片10的皮肤接触面积与由预处理贴片20预处理的皮肤面积(即预处理或作用的面积)基本相同。在本发明的备选的实施方案中，皮肤接触面积比预处理的面积稍大或稍小。

[0097]现在提及图2，此处显示预处理贴片20的一个实施方案。如在图2中所示的，预处理贴片20包括背衬膜22和微喷射体阵列50。预处理贴片20还包括释放里衬环26和置于释放里衬环26的非释放里衬外侧面30的皮肤粘附环28。

[0098]优选地，该背衬膜22由聚合材料，诸如聚乙烯、聚氨酯或聚丙烯制成。在优选的实施方案中，背衬膜由聚乙烯医用带制成。

[0099]优选地，释放里衬环26包含置于环26的释放侧面的具有硅释放剂的聚酯薄膜。在本发明的优选的实施方案中，释放里衬环26的厚度范围约为25-150微米，更优选地，范围约为50-100微米，尤其更优选地，约为75微米。

[0100]优选地，聚合物膜环34包含聚酯薄膜。在本发明的优选的实施方案中，聚合物膜环34的厚度范围约为25-150微米，更优选地，范围约为50-100微米，尤其更优选地，约为75微米。

[0101]现在提及的图3，显示微喷射体阵列50的一个实施方案。如图3中所示，微喷射体阵列50包括众多从薄片或盘54的一个表面向下伸展的微喷射体52。

[0102]微喷射体52优选制成在向预处理贴片20施加压力时穿刺表皮角质层的大小和形状。微喷射体52还适于在角质层(即预处理面积)上形成微裂隙以增强水凝胶制剂的透皮流量，并因此使在那里含有的生物活性剂通过角质层以达到局部或全身治疗。

[0103]微喷射体52通常由单条薄片材料形成，并且为足以穿刺皮肤角质层的形状和长度。在图示的实施方案中，薄片54形成微喷射体52之间的通道56。尽管依照本发明，微喷射体阵列50并不必需包括通道56或任何存留特性(retention features)。因此，在本发明的一个实施方案中，微喷射体阵列50不包括通道或定位护圈设计。

[0104]优选地，微喷射体52的喷射体长度约少于500微米。在一个实施方案中，微喷射体的喷射体长度约少于250微米。

[0105]依照本发明，微喷射体阵列50中微喷射体52的数量依所需的流通速率、取样或传递的试剂、所用的传递或取样的装置(即电迁移的、被动的、渗透的、压力驱动的等)以及本领域本领域普通技术人员显而易见的其它因素的不同而异。一般每单位面积的微喷射体的数目(即微喷射体密度)越大，药物穿过皮肤的流量越分散(因为有更多通路)。

[0106]优选地，微喷射体密度至少约为10个微喷射体/cm²。在本发明的一个实施方案中，微喷射体的密度范围约为200-1000个微喷射体/cm²。

[0107]以上描述的微喷射体阵列50的更详尽的细节以及其它的可于本发明范围之内应用的微喷射体装置和阵列公开于美国专利号6,322,808、6,230,051 B1和同时待审的美国专利申请号10/045,842中，这些文献在此通过全文引用结合于本发明中。

[0108]现在参照图6，详细描述凝胶贴片10和预处理贴片(一般被标记为20a)的一个实施方案的装配。首先提及凝胶贴片10，背衬组件18经由常规的粘附环15粘附于环12的顶面。可剥离的释放里衬19同样地经由常规的粘附环15粘附在凝胶贴片环12的底面。如以下详细描述的，释放里衬19在凝胶贴片10施用于皮肤表面(或下面详细描述的皮肤模板7)之前被移开。

[0109]现在提及预处理贴片20a，背衬膜22经由常规的粘胶剂23粘附于微喷射体阵列50。依照本发明，释放里衬环26的释放里衬外侧面粘附于胶粘层23。皮肤粘附环28同样地粘附于释放里衬环26的非释放里衬外侧面30。

[0110]任选地，凝胶贴片10和预处理贴片20a可包括释放拉扣(tag)17a、17b和17c。依照本发明，拉扣17a、17b和17c可与释放里衬(如释放里衬19)完整成形，或置于里衬(如释放里衬环26)和胶粘层23之间。为了使用者方便，拉扣17a、17b、17c也可为重叠的、编号码的或色标(color-coded)的。

[0111]现在参照图7，这里显示的是一般被标记为20b的预处理贴片的另外的实施方案。在已知的实施方案中，预处理贴片20b包括通过胶粘层23粘附于的背衬膜22的聚合物膜25。聚合物膜25也通过胶粘层24粘附于微喷射体阵列50。

[0112]依照本发明，聚合物膜25具有与以上讨论的释放里衬环26的厚度基本相同的厚度。在本发明的优选的实施方案中，聚合物膜体25包含聚酯薄膜。

[0113]现在参照图8，在本发明的另外的实施方案中，预处理贴片，一般被标记为20c，包括置于皮肤粘附环28和粘附环32之间的聚合物膜环34。再有，释放里衬环26的非释放里衬外侧面粘附于胶粘层23，并且释放里衬环26的释放里衬外侧面粘附于胶粘层32。在备选的实施方案中，预处理贴片，一般被标记为20d，也可包括在图7中所示的聚合物膜25(见图9)。

[0114]为了储存和使用，预处理贴片20a(或20b、20c或20d)优选通过胶粘拉扣36悬挂于定位护圈环60内，如在图4中说明的和在同时待审的美国申请号09/976,762(公布号2002/0091357)中详细描述的，这些文献在此通过全文引用结合于本文中。

[0115]现在参照图10-13，详细描述应用药物传递系统的一个实施方案的优选的模型。首先参照图10，预处理贴片(即20a、20b、20c或20d)优选使用加压的涂药器，诸如在美国专利申请号09/976,798(公布号2002/0123675)中公开的涂药器用于患者皮肤，这些文献在此通过全文引用结合于本文中。

[0116]紧随使用后，预处理贴片，如20a，从患者皮肤移开(任选地，采用经由拉扣17b剥离贴片20a下来)并丢弃，留下“皮肤模板”(通常指7)，所述“皮肤模板”包括(i)皮肤粘附环28和粘附于皮肤表面5的释放里衬环26(见图11)或(ii)皮肤粘附环28、聚合物膜环34和粘附于皮肤表面的粘附环32(见图12)。

[0117]然后，将凝胶贴片10的释放里衬19移去并将凝胶贴片10置于模板7上(如在图13中所示)，籍此，水凝胶制剂16从凝胶贴片10中释放并穿过由预处理贴片20a在角质层中形成的微裂隙。

[0118]在本发明的另外的实施方案中，预处理贴片，一般被标记为20e，包括与示于图6的构造相似的、示于图14的构造，并且适合置于图16所示的定位护圈62上。如在图16中说明的，定位护图62优选包括最靠近定位护圈62的底部部分的内环或脊状物(ridge)63。

[0119]依照本发明，在预处理贴片20e的施用期间，胶粘层23粘附于环63。然后，预处理贴片20e通过提起离开(lifting off)涂药器/定位护图环组件而可容易地从皮肤移去，留下含有皮肤粘附环28和释放里衬环26的皮肤模板7。

[0120]现在参照图15，在本发明的备选的实施方案中，预处理贴片，一般被标记为20f，包括额外的粘附环35，以在施药过程期间保证预处理贴片20对定位护圈环63的粘附。

[0121]现在对照图17，在本发明的另一个实施方案中，预处理贴片20f包括伸展穿过元件和/或22、23、26、32、34、28层和(如果使用的话)35层的众多狭槽42以及众多的从环22延伸的拉扣40。预处理贴片20f适合安置于示于图18的定位护圈65上。

[0122]如在图18中说明的，定位护圈65包括众多置于定位护圈环66上的短柱(posts)68。依照本发明，在施用预处理贴片20f期间，拉扣40断裂并释放贴片20f。然后，短柱68由在预处理贴片环22之上的狭槽42接受。然后，预处理贴片20f可通过提起离开(lifting off)涂药器/定位护圈环组合件而类似地从皮肤上移开。

[0123]在使用已知的预处理贴片20e、20f后，凝胶贴片10的释放里衬19被同样地移去并且凝胶贴片10被置于模板(template)7之上，由此，水凝胶制剂16从凝胶贴片10中释放并穿过由预处理贴片20e或20f在角质层中形成的微裂隙。

[0124]优选地，本发明的水凝胶制剂包括水基的水凝胶，例如在同时待审的申请号60/514,433中公开的水凝胶制剂，所述文献在此通过全文引用结合于本文中。

[0125]如本领域所熟知的，水凝胶为在水中溶胀的大分子聚合物网。适合的聚合物网的实例包括，但不限于羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)和泊咯沙姆。最优选的聚合材料为纤维素衍生物。这些聚合物可以以呈现为不同的平均分子量的不同等级的形式而获得，因此表现出不同的流变学的特性。

[0126]依照本发明，水凝胶制剂含至少一种生物活性剂。优选地，生物活性剂包括上述的活性药物中的一种，包括，但不限于促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林)、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼和卡芬太尼。

[0127]更优选地，生物活性剂包括选自小分子量化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖的生物活性剂。

[0128]尤其更优选地，生物活性剂包括需要的每天剂量少于每天50mg的药物。进一步优选所述药物具有在水凝胶制剂中大于10mg/mL的溶解度。

[0129]依照本发明，水凝胶制剂还包含一种表面活性剂(即润湿剂)。依照本发明，表面活性剂可以是两性离子的、两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的。表面活性剂的实例包括月桂亚氨基二乙酸钠(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、西吡氯铵(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苄烷铵、氯化物、聚山梨醇酯，诸如吐温20和吐温80、其它脱水糖醇衍生物例如月桂山梨坦(sorbitanlaurate)以及烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4(laureth-4)。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。

[0130]优选地，水凝胶制剂还包括聚合材料或具有两性分子特性的聚合物。已知的聚合物的实例包括，但不限于纤维素衍生物，诸如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)还有泊咯沙姆。

[0131]优选地，表面活性剂的浓度在0.001％和2wt.％的水凝胶制剂之间。呈现两性分子特性的聚合物的浓度优选范围约为0.5-40wt.％的水凝胶制剂。

[0132]在优选的实施方案中，本发明的水凝胶制剂包含至少一种例如那些在同时待审的美国申请号09/950,436中公开的通道开放调节剂(pathway patency modulator)或“抗愈合剂(anti-healing agent)”，所述文献在此通过全文引用结合于本文中。如在所述同时待审的申请中所阐明的，抗愈合剂防止或减慢皮肤自然愈合过程，由此阻止由微喷射体元件20在角质层中形成的路径或微裂隙关闭。抗愈合剂的实例包括，但不限于渗透剂(如氯化钠)和两性离子化合物(如氨基酸)。

[0133]如在所述同时待审的申请中所定义的术语“抗愈合剂”还包括抗炎剂，诸如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安西龙奈德(acetonide)21-磷酸二钠盐、盐酸氢可松氨酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，以及抗凝血剂，诸如柠檬酸、柠檬酸盐(如柠檬酸钠)、硫酸糊精钠和EDTA。

[0134]依照本发明，水凝胶制剂也可包括非水溶剂，诸如乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇等、染料、色素、惰性填充剂、渗透促进剂、赋形剂和本领域已知的其它药用产物或透皮装置的常规成分。

[0135]水凝胶制剂还可包含至少一种血管收缩剂。适合的血管收缩剂包括，但不限于肾上腺素、萘甲唑林、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉(xylometazoline)、酰胺福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素和赛洛唑啉，及其混合物。

[0136]本领域内具有常规技术的人员应该理解，为了便于药物传输越过皮肤屏障，本发明也可与广泛多样的离子电渗疗法或电转运系统联合使用，在这方面本发明不受任何方式的限制。作为例证的电转运药物传递系统在美国专利号5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169383中公开，其公开在此通过全文引用结合于本文中。

[0137]术语“电转运”通常指的是有益的试剂如药物或药物前体通过身体的表面例如皮肤、粘膜、指甲等。试剂的转运由电势的应用引起或增强，而电势的应用导致电流的应用，而电流的应用传递或增强传递药试剂，或用于“逆”电转运，取样或增加试剂的取样。试剂的电转运进入或运出人体可由不同的方式达到。

[0138]一种广泛使用的电转运方法，离子电渗疗法，涉及电引起的电荷离子的转运。电渗，涉及与无电荷的或中性负荷分子(如透皮的葡萄糖取样)的透皮转运的另一种类型的电转运过程，包括在电场的影响下与试剂一起的溶剂通过膜的运动。电穿孔，又一种类型的电转运过程，指试剂穿过因使用电脉冲(一种高压脉冲)在膜上形成的孔。

[0139]在许多情况下，多于一种的所述方法可不同程度地同时出现。因此，术语“电转运”在此给出其尽可能宽泛的解释，以包括对至少一种带电荷的或无电荷的试剂或其混合物的电诱导的或电增强的转运，而不管试剂被实际转运的具体机制。因此，其它的转运增强方法诸如超声波导入法(sonophoresis)或压电装置(piezoelectric devices)可与本发明联合使用。

[0140]当本发明与电转运法、超声波导入法或压电系统联合使用时，如以上所解释的，微喷射体元件20首先被施用于皮肤。释放里衬19从凝胶包10移去，此为电转运法、超声波导入法或压电系统的部分。此组件然后被安置在皮肤模板7上，籍此水凝胶制剂16从凝胶贴片10释放并且穿过由预处理贴片20a、20b、20c或20d在角质层中形成的微裂隙，与由电转运法、超声波导入法或压电方法提供的药物转运的额外便利一起，以达到局部或全身治疗作用。当本发明与电转运法、超声波导入法或压电系统联合使用时，总皮肤接触面积可为2-120cm²的范围。

                        实施例

[0141]给出以下的实施例是为了使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为其代表性实例来加以说明。

                        实施例1

[0142]如本领域所熟悉的，多硫酸戊聚糖(PPS)是典型的在不使用渗透促进剂或物理破坏皮肤屏障时不显著渗透皮肤的带高负电荷的化合物。在这个实验中，PPS通过被动扩散穿过由具有微喷射体阵列的预处理装置造成的皮肤通路而传递。微喷射体阵列包括厚度为0.025mm的不锈钢薄片、梯形状成形的与薄片的平面成约90°角的微喷射体并且微喷射体的密度为241个微喷射体/cm²。微喷射体的长度为0.500mm。

[0143]凝胶贴片包括泡沫材料、具有0.35mL的水凝胶制剂和2cm²的皮肤接触面积的双粘附环(直径3.8cm，厚度0.16cm)。所述水凝胶制剂包含有在2％羟乙纤维素中的浓度为50mg/mL(HEC，NATROSOL250HHX PHARM，HERCULES Int.Lim.Netherlands，测定的分子量：Mw 1890000，Mn 1050000)的氚化的PPS水凝胶。

[0144]紧随以具有2cm²面积的预处理贴片进行皮肤预处理之后使用凝胶贴片。

[0145]通过测定氚的尿排泄来确定在选定的时间间隔期间的渗透皮肤的生物活性剂(或药物)的量(先前研究已显示静脉注射在HGP′s中的32％3H-PPS在尿中的排泄)。结果显示出时间依赖的PPS通过皮肤的流量(见图19)。传递24小时后，全身给予多于6mg的PPS。

                    实施例2

[0146]也如本领域所熟悉的，寡核苷酸是在不使用渗透促进剂或物理破坏皮肤屏障时不显著渗透皮肤的带高负电荷的化合物。在这个实验中，20链节(20-mer)的硫代磷酸化的寡核苷酸(phosphorothioatedoligonucleotide(OGN))通过被动扩散穿过由本发明的预处理装置造成的皮肤通路而传递。

[0147]微喷射体阵列包括厚度为0.025mm，面积为2cm²的不锈钢薄片、梯形状成形的与薄片的平面成约90°角的微喷射体并且微喷射体的密度为241个微喷射体/cm²。微喷射体的长度为0.500mm。

[0148]凝胶贴片包括泡沫材料、具有0.35mL的水凝胶制剂和2cm²的皮肤接触面积的双粘附环(直径3.8cm，厚度0.16cm)。所述水凝胶制剂包含有在2％的HEC中的浓度为5、50和200mg/mL的氚化的OGN(NATROSOL250HHX)的水凝胶。

[0149]紧随以预处理贴片进行皮肤预处理之后使用凝胶贴片。

[0150]在使用后24小时，移去各组的3个系统并从皮肤上洗下残留的药物。通过测定OGN肝含量来确定在规定的时间间隔期间的渗透皮肤的生物活性剂的量(先前研究已显示在全身给予在HGP′s中的约50％的OGN在肝中蓄积)。另外，也评估了OGN皮肤含量。

[0151]结果表明浓度依赖的OGN通过皮肤的流量(见图20和21)。在最高浓度时，全身吸收的总量为10mg，相应的药物利用率为13.5％。在所有的浓度，皮肤贮库仅为全身吸收的一部分。

                       实施例3

[0152]使用离子导入法作为驱动加上被动扩散实施类似于以上实施例2的实验。这可通过将氯化银阴极插入介于药物贴片的背衬膜和含OGN的制剂之间完成。本系统还包括与盐水贮库凝胶接触的银箔阳极。电极与提供0.1mA/cm²的恒定水平的电流的直流电源连接。

[0153]结果显示出浓度依赖的OGN通过皮肤的流量(见图22和23)。在最高浓度时，全身吸收的总量为15.6mg，相当于药物利用率为20.5％。在所有的浓度，皮肤贮库仅为全身吸收的一部分。

[0154]从前述中，本领域的普通技术人员可容易地明白本发明，此外，对于增强和扩展透皮传递生物活性剂给患者，提供有效果的和有效率的方法。

[0155]如本领域普通技术人员所理解的，本发明提供许多优点，例如：

●限定或调节预处理面积。

●限定或调节预处理力，并且因此穿刺入角质层。

●扩展生物活性剂的传递分布。

[0156]不脱离本发明的精神和范围，普通技术人员可对本发明进行许多修改和修饰以使其适应不同的用途和情况。照此，这些修改和修饰适当地、等同地预期在以下权利要求的等价物的全部范围之中。

Claims (63)

1.一种通过患者的皮肤传递生物活性剂的药物传递系统，它包括：

适合置于患者皮肤上的预处理贴片，所述预处理贴片具有背衬膜环和微喷射体阵列，所述微喷射体阵列被粘附在所述背衬膜环上，所述微喷射体阵列包括众多的适于穿刺患者角质层的微喷射体，所述预处理贴片包括在可移动的情况下固定于所述背衬膜的所述释放里衬环和粘附于所述释放里衬环的皮肤粘附环，所述释放里衬环和所述皮肤粘附环在将所述预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后，适于在患者皮肤上形成皮肤模板；和

具有顶部和底部表面的凝胶贴片，所述凝胶贴片包括含有水凝胶制剂的贮库，所述凝胶贴片具有范围约为0.5-30cm²的皮肤接触面积，所述凝胶贴片适合置于所述皮肤模板上。

2.权利要求1的传递系统，其中所述凝胶贴片包括置于最靠近所述凝胶贴片贮库的制剂膜，所述制剂膜适于抑制酶迁移进入所述水凝胶制剂。

3.权利要求2的传递系统，其中所述制剂膜适于抑制细菌迁移进入所述水凝胶制剂。

4.权利要求1的传递系统，其中所述预处理贴片包括置于所述释放里衬环和所述皮肤粘附环之间的聚合物膜环。

5.权利要求4的传递系统，其中所述皮肤模板包括所述释放里衬环、聚合物膜环和皮肤粘附环。

6.权利要求1的传递系统，其中所述预处理贴片包括至少一个与所述释放里衬环相通的释放拉扣。

7.权利要求1的传递系统，其中所述预处理贴片包括置于所述背衬膜环和所述微喷射体阵列之间的聚合物膜。

8.权利要求1的传递系统，其中所述微喷射体阵列具有范围为10-2000个微喷射体/cm²的微喷射体密度。

9.权利要求1的传递系统，其中所述微喷射体阵列在将所述预处理贴片施用于患者皮肤之后提供范围约0.5-30cm²的预处理的皮肤面积。

10.权利要求1的传递系统，其中所述预处理的皮肤面积基本等于所述凝胶贴片皮肤接触面积。

11.权利要求1的传递系统，其中所述预处理的皮肤面积大于所述凝胶贴片皮肤接触面积。

12.权利要求1的传递系统，其中所述水凝胶制剂包含水基水凝胶。

13.权利要求12的传递系统，其中所述水凝胶制剂包含聚合物材料。

14.权利要求13的传递系统，其中所述聚合物材料包括纤维素衍生物。

15.权利要求13的传递系统，其中所述聚合物材料选自EHEC、CMC、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及其混合物。

16.权利要求1的传递系统，其中所述水凝胶制剂包含至少一种生物活性剂。

17.权利要求16的传递系统，其中所述生物活性剂选自多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖。

18.权利要求16的传递系统，其中所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物包括ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺、liprecin、垂体激素包括HGH、HMG和乙酸去氨加压素、促卵泡类黄体素、aANF、生长因子包括生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、比伐卢定、透明质酸酶、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、血管加压素、去氨加压素、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β及其混合物。

19.权利要求1的传递系统，其中所述水凝胶制剂包含至少一种通道开放调节剂。

20.权利要求1的传递系统，其中所述水凝胶制剂包含血管收缩剂。

21.权利要求1的传递系统，其中所述传递系统包括适于与预处理贴片涂药器配合的涂药器定位护圈。

22.权利要求21的传递系统，其中所述定位护圈包括适于接纳所述预处理贴片的预处理贴片座。

23.权利要求22的传递系统，其中所述背衬膜环包括适于粘附于所述预处理贴片座的胶粘拉扣。

24.权利要求23的传递系统，其中所述预处理贴片包括适于与所述皮肤粘附环配合的补充粘附环，所述补充粘附环被置于所述释放里衬环和所述皮肤粘附环之间。

25.权利要求23的传递系统，其中所述定位护圈包括在将所述预处理贴片施用于患者皮肤期间适于接纳所述预处理贴片粘性拉扣的预处理贴片环，通过移动那里的所述定位护圈，由此可将所述预处理贴片从患者皮肤上移开，并且藉此将所述皮肤模板安置于患者的皮肤上。

26.权利要求22的传递系统，其中所述背衬膜环包括众多的置于最靠近所述背衬膜环的外围的狭槽和众多的适于与所述预处理贴片座配合的分离拉扣。

27.权利要求26的传递系统，其中所述定位护圈包括具有在将所述预处理贴片施用于患者皮肤期间适于与所述预处理贴片狭槽相啮合的众多短柱的预处理贴片元件，藉此通过移动那里的所述定位护圈，所述预处理贴片可从患者皮肤移开并且藉此将所述皮肤模板安置于患者的皮肤上。

28.用于预处理患者皮肤的预处理装置，它包括：

背衬膜环；和

微喷射体阵列，所述微喷射体阵列被粘附于所述背衬膜环上，所述微喷射体阵列包括众多的适于穿刺患者角质层的微喷射体，所述预处理贴片包括在可移动的情况下固定于所述背衬膜的释放里衬环和粘附于所述释放里衬环的皮肤粘附环，所述释放里衬环和所述皮肤粘附环适于在将所述预处理贴片施用于患者皮肤并从患者皮肤移开之后，在患者皮肤上形成皮肤模板。

29.权利要求28的预处理装置，其中所述预处理贴片包括置于所述释放里衬环和所述皮肤粘附环之间的聚合物膜环。

30.权利要求29的预处理装置，其中所述皮肤模板包括所述释放里衬环、聚合物膜环和皮肤粘附环。

31.权利要求28的预处理装置，其中所述预处理贴片包括至少一个与所述释放里衬环相通的释放拉扣。

32.权利要求28的预处理装置，其中所述预处理贴片包括置于所述背衬膜环和所述微喷射体阵列之间的聚合物膜。

33.权利要求28的预处理装置，其中所述微喷射体阵列具有范围为10-2000个微喷射体/cm²的微喷射体密度。

34.权利要求28的预处理装置，其中所述微喷射体阵列在将所述预处理贴片施用于患者皮肤后，可提供范围约0.5-30cm²的处理的皮肤面积。

35.一种通过患者皮肤传递生物活性剂的方法，该方法包括以下步骤：

提供适于安置于患者皮肤上的预处理贴片，所述预处理贴片具有背衬膜环和微喷射体阵列，所述微喷射体阵列被粘附于所述背衬膜环上，所述微喷射体阵列包括众多的适于穿刺患者角质层的微喷射体，所述预处理贴片包括在可移动的情况下固定于所述背衬膜的释放里衬环和粘附于所述释放里衬环的皮肤粘附环，所述释放里衬环和所述皮肤粘附环适于在将所述预处理贴片施用于患者皮肤上并从患者皮肤上移开之后，在患者皮肤上形成皮肤模板；

提供具有顶部和底部表面的凝胶贴片，所述凝胶贴片包括包含水凝胶制剂的贮库，所述凝胶贴片具有范围约为0.5-30cm²的皮肤接触面积；

将所述预处理贴片施用于患者皮肤，从而使所述微喷射体穿刺所述患者的角质层以提供具有众多微裂隙的预处理的皮肤面积并且由此使所述皮肤模板粘附于患者皮肤上；

将所述预处理贴片从患者皮肤移开；和

将所述凝胶贴片施用于预处理的皮肤面积上，使所述凝胶贴片定位于所述皮肤模板上方，由此使所述水凝胶制剂从所述贮库中释放并迁移进入和穿过由所述预处理贴片在所述角质层上形成的所述微裂隙。

36.权利要求35的方法，其中所述凝胶贴片包括置于最靠近所述凝胶贴片贮库的制剂膜，所述制剂膜适于抑制酶迁移进入所述水凝胶制剂中。

37.权利要求36的方法，其中所述制剂膜适于抑制细菌迁移进入所述水凝胶制剂中。

38.权利要求35的方法，其中所述预处理贴片包括置于所述释放里衬环和所述皮肤粘附环之间的聚合物膜环。

39.权利要求38的方法，其中所述皮肤模板包含所述释放里衬环、聚合物膜环和皮肤粘附环。

40.权利要求35的方法，其中所述预处理贴片包括至少一个与所述释放里衬环相通的释放拉扣。

41.权利要求35的方法，其中所述预处理贴片包括置于所述背衬膜环和所述微喷射体阵列之间的聚合物支持膜。

42.权利要求35的方法，其中所述微喷射体阵列具有范围为10-2000个微喷射体/cm²的微喷射体密度。

43.权利要求35的方法，其中所述预处理的皮肤面积范围约为0.5-30cm²。

44.权利要求35的方法，其中所述预处理的皮肤面积基本等于所述凝胶贴片皮肤接触面积。

45.权利要求35的方法，其中所述预处理的皮肤面积大于所述凝胶贴片皮肤接触面积。

46.权利要求35的方法，其中所述水凝胶制剂含有水基水凝胶。

47.权利要求46的方法，其中所述水凝胶制剂含有聚合物材料。

48.权利要求47的方法，其中所述聚合物材料包括纤维素衍生物。

49.权利要求47的方法，其中所述聚合物材料选自EHEC、CMC、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及其混合物。

50.权利要求35的方法，其中所述水凝胶制剂含有至少一种生物活性剂。

51.权利要求50的方法，其中所述生物活性剂选自多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖。

52.权利要求50的方法，其中所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物包括ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺、liprecin、垂体激素包括HGH、HMG和乙酸去氨加压素、促卵泡类黄体素、aANF、生长因子，包括生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、比伐卢定、透明质酸酶、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、血管加压素、去氨加压素、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β及其混合物。

53.权利要求35的方法，其中所述水凝胶制剂包含至少一种通道开放调节剂。

54.权利要求35的方法，其中所述水凝胶制剂包含血管收缩剂。

55.权利要求35的方法，其中所述方法包括提供适于与定位护圈贴片涂药器配合的涂药器定位护圈。

56.权利要求55的方法，其中所述定位护圈包括适于接纳所述预处理贴片的预处理贴片座。

57.权利要求56的方法，其中所述背衬膜环包括适于粘附所述预处理贴片座的粘性拉扣。

58.权利要求57的方法，其中所述预处理贴片包括适于与所述皮肤粘附环配合的补充粘附环，所述补充粘附环被置于所述释放里衬环和所述皮肤粘附环之间。

59.权利要求55的方法，其中所述定位护圈包括预处理贴片环，该预处理贴片环在将所述预处理贴片施用于患者皮肤期间适于接纳所述预处理贴片粘性拉扣，藉此，通过移动那里的所述定位护圈，可将所述预处理贴片从患者皮肤上移开，并且藉此将所述皮肤模板粘附于患者的皮肤上。

60.权利要求55的方法，其中所述背衬膜环包括众多的置于最靠近所述背衬膜环的外围的狭槽和众多的适于与所述预处理贴片座配合的分离拉扣。

61.权利要求60的方法，其中所述定位护圈包括具有众多的短柱的预处理贴片元件，这些短柱在将所述预处理贴片施用于患者皮肤期间适于与所述预处理贴片狭槽相啮合，从而可通过移动那里的所述定位护圈而将所述预处理贴片从患者皮肤上移开并且藉此将所述皮肤模板粘附于患者的皮肤上。

62.权利要求55的方法，该方法包括传递最高至每天50mg的所述生物活性药物的步骤。

63.权利要求62的方法，其中所述传递步骤包括零级传递。

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