CN1842300A - 涂覆皮肤穿刺微突出物的方法 - Google Patents

Abstract

提供了用于将含有试剂的液体涂层选择性应用于极小的皮肤穿刺微突出物(12)的装置(10)和方法。使用选择性涂覆皮肤穿刺微突出物(12)的仅预定部分的涂覆技术将涂层溶液应用于皮肤穿刺微突出物(12)。通过使用多种光致抗蚀剂和疏水涂层，可以用试剂制剂涂覆微突出物和/或微突出物(12)阵列的确定且精确的部分。

Description

涂覆皮肤穿刺微突出物的方法

发明领域

本发明涉及涂覆皮肤穿刺微突出物的方法，以便提供试剂进入或者穿过皮肤的经皮递送。更具体地，本发明涉及制备经皮药物递送系统的方法，所述系统使用皮肤穿刺微突出物施用治疗活性剂(例如，药物或者疫苗)进入或者穿过皮肤，所述微突出物具有精确位于微突出物的预定区域上的干燥试剂涂层。当微突出物刺穿患者的皮肤并且患者的组织液接触和溶解活性剂时，实现所述试剂的递送。

发明背景

经皮药物递送系统通常依赖于被动扩散来施用药物，而主动经皮药物递送系统依赖外部能源(例如，电、超声能量或者热)来递送药物。被动经皮药物递送系统更常见。被动经皮系统一般包括药物贮库(reservoir)，其含有适于接触皮肤的高浓度药物，在那里药物通过所述皮肤扩散并进入患者的身体组织或者血流。经皮药物通量取决于皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质、各种渗透增强剂的存在和穿过皮肤的浓度梯度。因为皮肤对许多药物的低透性，所以经皮递送具有有限的应用。该低透性主要归因于角质层，其是最外面的皮肤层，由充满脂双层包围的角质纤维的扁平死亡细胞(角质形成细胞)组成。脂双层的该高度有序的结构赋予了角质层的相对不透性特征。

增加被动经皮扩散药物通量的一种方法包括机械穿透或者破坏最外皮肤层，从而产生进入皮肤的通路，以便增加经皮递送的试剂的量。称作划痕器的早期接种装置通常包括许多尖齿或者针头，其应用于皮肤并在所应用的区域产生划痕或者产生小切口。将疫苗局部应用于皮肤(如Rabenau的美国专利5,487,726)，或者作为湿润液体应用于划痕器尖齿(如Galy的美国专利4,453,926或者Chacornac的美国专利4,109,655和Kravitz的美国专利3,136,314所公开的)，或者作为划痕器尖齿上和之间的干燥涂层(如Kravitz的美国专利3,351,059公开的)。已经提出将划痕器用于经皮疫苗递送，这部分是因为为了有效免疫患者，仅需要将非常小量的疫苗递送到皮肤。此外，所递送的疫苗的量不是特别关键的，因为过量与最小量都实现了满意的免疫。

然而，使用划痕器递送药物的一个严重缺点是难以确定经皮药物通量和所递送的剂量。还由于皮肤的弹性、变形和反弹性质偏转和抵抗穿刺，所以非常小的(例如，长度小于约0.5mm)皮肤穿刺元件通常不均匀地穿过皮肤和/或皮肤穿透后被擦除试剂的涂层，特别是液体涂层。此外，由于皮肤的自身愈合过程，所以从角质层除去穿刺元件后，在皮肤中产生的孔或者裂缝倾向于闭合。从而，在穿透皮肤后，皮肤的弹性性质除涂覆小穿刺元件的活性剂。此外，通过穿刺元件形成的小裂缝在除去所述装置后快速愈合，从而限制试剂通过穿刺元件产生的通路经过，且这又限制了此类装置的经皮通量。

使用小皮肤穿刺元件增强经皮药物递送的其他装置在欧洲专利EP0407063A1、Godshall等人的美国专利5,879,326、Ganderton等人的美国专利3,814,097、Gross等人的美国专利5,279,544、Lee等人的美国专利号5,250,023、Gerstel等人的美国专利3,964,482、Kravitz等人的美国再颁专利(Reissue)25,637和PCT公开号WO 96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO 98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中描述，将所有这些文献都完整引用作为参考。这些装置使用多种形状和大小的穿刺元件来穿刺皮肤的最外层(即，角质层)。这些参考文献中公开的穿刺元件通常从薄的平坦部件(如垫或者片)垂直延伸。这些装置的一些中的穿刺元件非常小，一些具有仅约25-400μm的尺寸(即，微突出物长度和宽度)和仅约5-50μm的微突出物厚度。这些小的穿刺/切割元件在角质层产生相应的小的微裂缝(microslit)/微切口(microcut)以增强通过微裂缝/微切口的经皮试剂递送。

最近，Cormier等人在美国专利申请序号10/045,842(2001年10月26日提交)中公开了用于经皮递送有效药物的装置。该装置具有许多皮肤穿刺微突出物，其具有药物的干燥涂层。Cormier等人公开了微流体涂覆技术，如喷墨印刷，以选择性地仅将药物涂覆在皮肤穿刺微突出物上而不是该装置的不穿刺皮肤的其他部分/表面上。虽然有这些公开内容，但是Cormier等人没有解决瞄准微流体喷雾或者将涂层仅沉积在装置的穿刺皮肤的部分上的困难。从而，需要精确的受控制的涂覆方法，该方法可以可重复地涂覆微突出物的仅仅预定区域，所述区域通常将包括微突出物的皮肤穿刺部分。

Trautman和Wright已经公开了涂覆微刀片的方法和装置(2002年3月15日提交的序号10/099,604)。该申请公开了用于非常精确地控制涂层制剂层的厚度然后将最终形成的微突出物阵列通过该受控制的制剂层浸渍的方法和装置的几种实施方案。这些方法需要微突出物已经从用于蚀刻或者冲压微突出物的片弯曲出来并且通常垂直于所述片。

因此，本发明的一个目的是提供微突出物上具有生物活性剂的涂层。

本发明的另一目的是可靠的涂覆微突出物的所希望的区域。

本发明的再一个目的是通过控制覆盖微突出物的哪些部分来最小化用于涂覆微突出物的生物活性剂的量。

发明概述

本发明的方法通过提供将液体涂层应用于微突出物上精确受控的区域和位置的装置克服了现有技术的困难。本发明方法可以用于将液体涂覆到微突出物上，其中将涂层的区域控制于精确位置。本发明还提供了随后干燥上面的液体涂层以便在成型的微突出物阵列的一个或多个微突出物上的预定和精确位置形成干燥涂层。

首先，从片，优选金属片蚀刻或者冲压出微突出物，其中通过穿过所述片的蚀刻或者冲压开口产生微突出物。在该阶段，所述片将称作“蚀刻片”。然后将微突出物折叠或者从片的平面弯曲出来。微突出物弯曲后，所述片将称作“成型的微突出物阵列”。

所述方法包括提供含有试剂的亲水涂层液体和将该液体输送到已经应用疏水涂覆掩模的蚀刻片上。除了含有亲水试剂的液体将定位的区域之外，该疏水涂覆掩模覆盖所蚀刻片的所有区域。本发明的一个重要的优点是对于非常昂贵或者稀有试剂(例如，药物或者疫苗)而言，试剂仅涂覆于装置的刺入皮肤的那些部分，即用试剂仅涂覆微突出物而不是蚀刻片的其他部分。因为可以以精确方式定位亲水涂层，所以可以选择试剂涂层的多种构型以便实现所希望的工程化和设计目标。

本发明的一个优选实施方案是用于递送生物活性剂的经皮递送装置，其包含至少一个角质层穿刺微突出物，其中所述微突出物具有第一部分和第二部分，所述第一部分具有疏水涂层，所述第二部分具有包含生物活性剂的亲水涂层。优选地，第二部分包含微突出物的远端部分。

备选地，用于递送生物活性剂的经皮递送装置包含许多角质层穿刺微突出物的微突出物阵列，其中微突出物的至少一部分具有包含生物活性剂的亲水涂层，并且其中所述装置的一部分具有疏水涂层。亲水涂层可以应用于微突出物的远端部分或者应用于基本上所有微突出物。

在每个所提到的实施方案中，将微突出物设置成刺入角质层小于约500微米的深度。优选地，微突出物具有小于约500微米的长度和小于约25微米的厚度。还优选地，亲水涂层具有等于或者小于微突出物厚度的厚度。

在一个实施方案中，通过从薄片蚀刻微突出物并将微突出物折叠出所述片平面来形成角质层穿刺微突出物。所述薄片可以包含金属材料，如不锈钢、钛、镍钛合金和其他生物相容的金属。

在本发明的另一实施方案中，使用光刻将疏水涂层应用于微突出物。在所提到的实施方案中，将疏水涂层布置在已经洗除未暴露的光致抗蚀剂的微突出物的一部分上，并将亲水涂层布置在已经洗除溶解的经暴露的光致抗蚀剂的微突出物的一部分上。

在本发明的一些实施方案中，亲水涂层具有小于约500厘泊的粘度。

在本发明的另一实施方案中，所述装置包含具有疏水涂层和亲水涂层的多个微突出物。优选地，此类实施方案具有至少约10个微突出物/cm2，更优选约200-2000个微突出物/cm2的密度。

本发明还包含形成此类装置的方法，其包括以下步骤：在薄片材料中形成至少一个角质层穿刺微突出物，将疏水涂层应用于微突出物的第一部分，将微突出物弯曲出薄片形成的平面；和将包含生物活性剂的亲水涂层应用于微突出物的第二部分。例如，通过蚀刻或者冲压可以形成微突出物。通常，在应用亲水涂层前从微突出物部件的第二个部分除去疏水涂层。

在所提到的实施方案中，通过用辐射蒸发疏水涂层来从微突出物部件的第二部分除去疏水涂层。备选地，通过将所述部分接触微型印膜来从微突出物的第二部分除去疏水涂层。

在本发明的其他实施方案中，将疏水涂层应用于微突出物的第一部分的步骤包括用光致抗蚀剂涂覆微突出物，掩蔽微突出物的第二部分，将微突出物暴露于辐射，从微突出物部件的第一部分洗涤未暴露的光致抗蚀剂，对微突出物的第一和第二部分应用疏水涂层，溶解微突出物的第二部分上暴露的光致抗蚀剂，和从微突出物的第二部分洗涤溶解的经暴露的光致抗蚀剂。

在本发明的再一个实施方案中，通过以下步骤形成经皮递送装置：提供具有至少一个构造成穿刺角质层的微突出物的装置，对该装置应用光致抗蚀剂，掩蔽该装置从而使微突出物的第一部分无遮盖，将经掩蔽的装置暴露于辐射，从该装置洗涤未暴露的光致抗蚀剂，对该装置应用疏水涂层，溶解第一部分上暴露的光致抗蚀剂，从第一部分洗涤溶解的光致抗蚀剂以除去疏水涂层，并对微突出物的第一部分应用包含生物活性剂的亲水涂层。

优选选择用于涂覆微突出物的生物活性剂具有足够效力，从而当以小于约1mg，更优选小于约0.25mg活性剂的量经皮施用时是治疗有效的。最优选的试剂是疫苗和有效药物。

此类试剂包括所有主要治疗领域的治疗剂，包括，但不限于：抗感染药，如抗生素和抗病毒剂；镇痛药，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙诺啡和镇痛药组合；麻醉剂；厌食剂；抗关节炎药；止喘药，如特布他林；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗糖尿病剂；止泻药；抗组胺药；消炎药；抗偏头痛制剂；抗运动病制剂，如东茛菪碱和奥丹西隆；止恶心药；抗瘤剂；抗帕金森综合征药物；止痒剂；抗精神病药；退热药；镇痉剂，包括胃肠和泌尿镇痉剂；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻断剂，如硝苯地平；β-阻断剂；β激动剂，如多巴酚丁胺和利托君；抗心律不齐剂；抗高血压药，如阿替洛尔；ACE抑制剂，如雷尼替丁；利尿剂；血管舒张剂，包括全身、冠状、外周和脑血管舒张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素，如甲状旁腺激素；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松驰剂；抗副交感神经药；拟副交感神经药；前列腺素；蛋白质；肽；精神兴奋剂；镇静药；和安定剂。其他适宜的试剂包括血管收缩剂、抗愈合剂和途径开放调节剂。

试剂的其他特定实例包括，但不限于，生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加压素，等等)、卵泡类黄体素、aANF、生长因子，如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生长素抑制素、缓激肽、促生长素、血小板衍生生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽(hirulog)、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-10)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻来灵、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(urofollitropin)(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、血管加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、ceredase、CST、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗剂、喷替替特、C蛋白、S蛋白、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组的)和TGF-β。

所提到的生物活性剂还可以为多种形式，如游离碱、酸、带电或不带电分子、分子络合物的组分或者非刺激性、药学上可接受的盐。此外，可以使用活性剂的简单衍生物(如醚、酯、酰胺等等)，所述简单衍生物可以在身体pH、酶等条件下容易水解。

在本发明的一个实施方案中，微突出物部件具有至少约10个微突出物/cm²，更优选至少约200-2000个微突出物/cm²的cm²微突出物密度。

在一个实施方案中，微突出物部件由不锈钢、钛、镍钛合金或者相似的生物相容性材料制造。

在另一实施方案中，由非传导性材料制造微突出物部件。备选地，可以将微突出物部件用非传导性材料，如Parylene^、或者疏水材料，如Teflon^、硅或者其他低能量材料涂覆。

应用于微突出物部件以形成固体生物相容的涂层的涂层制剂可以包含具有至少一种试剂的水性和非水性制剂，所述制剂可以溶于生物相容性载体或者悬浮在载体内。

在本发明的一些实施方案中，通过加入低挥发性平衡离子增强用于涂覆微突出物的生物活性剂制剂的粘性。在一个实施方案中，所述试剂在制剂pH下带正电荷并且粘性增强性平衡离子包含具有至少两种酸性pKa的酸。适宜的酸包括马来酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、柠康酸、富马酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托、甲基反式丁烯二酸、琥珀酸、柠苹酸、羟基丙二酸、柠檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。

另一优选的实施方案涉及平衡离子的粘性增强混合物，其中所述试剂在制剂pH下具有正电荷并且至少一种平衡离子是具有至少两种酸性pKa的酸。另一种平衡离子是具有一种或多种pKa的酸。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托、甲基反式丁烯二酸、柠苹酸、柠檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸和乙二胺四乙酸。

通常，在本发明的所提到的实施方案中，平衡离子的量应该中和生物活性剂的电荷。在此类实施方案中，平衡离子或者平衡离子混合物以中和制剂的pH下试剂上存在的电荷必需的量存在。可以向肽加入过量平衡离子(作为游离酸或者盐)以控制pH和提供足够缓冲能力。

在另一优选实施方案中，试剂带正电荷并且平衡离子是选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、盐酸、羟基乙酸和乙酸的平衡离子的粘性增强性混合物。优选地，将平衡离子加入到制剂中以实现约20-200cp的粘度。

在优选实施方案中，粘性增强性平衡离子是酸性平衡离子，如低挥发性弱酸。低挥发性弱酸平衡离子具有至少一种酸性pKa和在P_atm下高于约50℃的熔点或高于约170℃的沸点。此类酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸和富马酸。

在另一优选实施方案中，平衡离子是强酸。强酸可以定义为具有至少一种低于约2的pKa。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。

另一优选实施方案涉及平衡离子的混合物，其中至少一种平衡离子是强酸并且至少一种平衡离子是低挥发性弱酸。

另一优选实施方案涉及平衡离子混合物，其中至少一种平衡离子是强酸并且至少一种平衡离子是具有高挥发性的弱酸。挥发性弱酸平衡离子具有至少一种高于约2的pKa和在P_atm下低于约50℃的熔点或者低于约170℃的沸点。此类酸的实例包括乙酸、丙酸、戊酸等等。

酸性平衡离子以在制剂的pH下中和药物上存在的正电荷所必需的量存在。可以向药物加入过量平衡离子(作为游离酸或者盐)，以控制pH和提供足够缓冲能力，。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括至少一种缓冲剂。此类缓冲剂的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、甲基反式丁烯二酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、b-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或它们的混合物。

在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种抗氧化剂，其可以是螯合剂，如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或者自由基清除剂，如抗坏血酸、甲硫氨酸、抗坏血酸钠，等等。

在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂，其可以是两性离子的、兼性的、阳离子的、阴离子的或者非离子表面活性剂，包括但不限于，月桂酰两性基乙酸钠(sodiumlauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、盐酸胱胺、氯化物、聚山梨酸酯(如Tween 20和Tween 80)、其他山梨聚糖衍生物(如失水山梨糖醇月桂酸酯)和烷氧基化醇(如聚乙二醇单十二醚4)。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括具有两亲性质的至少一种聚合物材料或者聚合物，其可以包含，但不限于，纤维素衍生物，如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或者乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)以及普流罗尼(pluronics)。

在另一实施方案中，涂层制剂包括亲水聚合物，其选自下面的组：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(正乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇和它们的混合物，和类似聚合物。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括生物相容性载体，其可以包括，但不限于，人清蛋白、生物工程化人清蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、多硫酸戊聚糖、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。

在另一实施方案中，涂层制剂包括稳定剂，其可以包含，但不限于，非还原糖、多糖或者还原糖。用于本发明的方法和组合物中的适宜的非还原糖包括，例如，蔗糖、海藻糖、水苏糖或者棉子糖。用于本发明的方法和组合物中的适宜的多糖包括，例如，葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰岛素。用于本发明的方法和组合物中的适宜的还原糖包括，例如，单糖，例如，芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、鸡纳糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等等；和二糖，如樱草糖、荚豆二糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐二糖和松二糖等等。

在另一实施方案中，涂层制剂包括血管收缩剂，其可以包含，但不限于，阿米福林、咖啡氨醇、甲环戊丙胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、萘唑林、盐酸异肾上腺素、异辛胺、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、环己丙甲胺、假麻黄碱、四氢唑啉、萘胺唑啉、庚胺、麝草唑啉、血管加压素、丁苄唑啉和它们的混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘唑林、四氢唑啉、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、萘胺唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉和丁苄唑啉。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括至少一种“途径开放调节剂”，其可以包含，但不限于，渗透性试剂(例如，氯化钠)、两性离子化合物(例如，氨基酸)和消炎药，如倍他米松21-磷酸二钠盐、醋酸去炎松21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基氢化泼尼松21-磷酸二钠盐、甲基氢化泼尼松21-琥珀酸钠盐、对氟米松磷酸酯二钠和强的松龙21-琥珀酸钠盐，和抗凝血剂，如柠檬酸、柠檬酸盐(例如，柠檬酸钠)、硫酸糊精钠(dextrin sulfatesodium)、阿司匹林和EDTA。

在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括增溶/络合剂，其可以包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-α-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶/络合剂为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚7β-环糊精。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。

优选地，涂层制剂具有小于约500厘泊且大于3厘泊的粘度。

在本发明的一个实施方案中，如通过从微突出物表面测量的，生物相容性涂层的厚度小于25微米，更优选小于10微米。

附图简述

下面参考附图中阐明的优选实施方案更详细地描述本发明。其中：

图1A是成型的微突出物阵列的一个实例的一部分的透视图；

图1B是图1的具有沉积在微突出物上的涂层的成型的微突出物阵列的透视图；

图2-8是本发明的对齐的(registered)掩蔽涂覆方法的图示，其中该方法的步骤描述如下：

图2显示了已经产生了微突出物的蚀刻片；所显示的所有表面都是形成阵列的裸露的金属；

图3显示了用光敏抗蚀剂完全涂覆后图2的蚀刻片；

图4显示了光掩模；

图5显示通过掩模暴露于光后图3的蚀刻片；

图6显示了已经除去未暴露于光的抗蚀剂部分后图5的蚀刻片；

图7显示了用疏水性第二层涂覆后图6的蚀刻片，所述第二层覆盖除了通过掩模暴露于光的那些部分之外成型微突出物阵列的任何地方；

图8显示了已经除去抗蚀剂层的剩余区域后图7的蚀刻片。

发明详述

定义

术语“经皮”指将试剂(例如，药物或者疫苗)递送到皮肤和/或穿过皮肤，以用于局部或者全身治疗。

术语“经皮通量”指经皮递送的速率。

术语“微突出物”指穿刺元件，其适于通过角质层穿刺或者切割到活动物，尤其人的皮肤下面的表皮层，或者表皮和真皮层。穿刺元件不应该穿刺皮肤到导致明显出血的深度。通常，穿刺元件具有小于500μm，且优选小于400μm的刀片长度。微突出物通常具有约75到500μm的宽度和约5到50μm的厚度。微突出物可以形成不同的形状，如针、中空针、刀片、针、穿孔器和它们的组合。同样地，“微突出物”、“微伸出物(microprotrusion)”、“微刀片”和“微针”在全文中可以互换使用。

文中所用的术语“微突出物阵列”指用于穿刺角质层的以阵列排列的多个微突出物。通过从薄片蚀刻或者冲压许多微突出物并将所述微突出物折叠或者弯曲到薄片平面外来形成图1A中所示的结构可以形成微突出物阵列。还可以以其他公知的方式形式微突出物阵列，例如通过形成一个或多个条，其沿着每一个条的边有微突出物，如Zuck的美国专利6,050,988中所公开的，所述专利在此引入作为参考。

术语“生物活性剂”包含具有治疗或者生物学效应的任一试剂或者药物。这种试剂包括所有主要治疗领域的试剂，包括，但不限于：抗感染药，如抗生素和抗病毒剂；镇痛药，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙诺啡和镇痛药组合；麻醉剂；厌食剂；抗关节炎药；止喘药，如特布他林；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗糖尿病剂；止泻药；抗组胺药；消炎药；抗偏头痛制剂；抗运动病制剂，如东茛菪碱和奥丹西隆；止恶心药；抗瘤剂；抗帕金森综合征药物；止痒剂；抗精神病药；退热药；镇痉剂，包括胃肠和泌尿镇痉剂；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻断剂，如硝苯地平；β-阻断剂；β激动剂，如多巴酚丁胺和利托君；抗心律不齐剂；抗高血压药，如阿替洛尔；ACE抑制剂，如雷尼替丁；利尿剂；血管舒张剂，包括全身、冠状、外周和脑血管舒张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素，如甲状旁腺激素；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松驰剂；抗副交感神经药；拟副交感神经药；前列腺素；蛋白质；肽；精神兴奋剂；镇静药；和安定剂。其他适宜的试剂包括血管收缩剂、抗愈合剂和途径开放调节剂。

试剂的其他特定实例包括，但不限于，生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加压素，等等)、卵泡类黄体素、aANF、生长因子，如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生长素抑制素、缓激肽、促生长素、血小板衍生生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-10)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻来灵、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、血管加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、ceredase、CST、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗剂、喷替替特、C蛋白、S蛋白、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组的)和TGF-β。

所提到的生物活性剂还可以为多种形式，如游离碱、酸、带电或不带电分子、分子络合物的组分或者非刺激性、药学上可接受的盐。此外，可以使用活性剂的简单衍生物(如醚、酯、酰胺等等)，所述简单衍生物可以在身体pH、酶等条件下容易水解。

当生物活性剂是药学活性剂时，应该使用术语“生物有效量”或者“生物有效比率”，并且其表示实现所希望的治疗效果(通常有益的效果)所需的药学活性剂的量或者比率。用于本发明的水凝胶制剂和涂层的活性剂的量将是递送治疗有效量的试剂以实现所希望的治疗结果所需的量。

实践中，这将取决于所递送的具体生物活性剂、递送部位、所治疗的状况的严重性、所希望的治疗效果和将试剂从涂层递送到皮肤组织的溶解和释放动力学而有很大变化。

本发明提供了将含有亲水试剂的涂层选择性应用于微突出物装置的皮肤穿刺部分的方法。该含有亲水试剂的涂层可以在微突出物弯曲前应用。该方法的缺点是含有试剂的涂层可能在弯曲过程期间受损。通过将涂层仅应用于微突出物的一边可将该损害最小化，但是这将药物负荷总量减小一半。

优选方法是在应用疏水涂覆掩模后但是在应用含有亲水试剂的涂层之前将微突出物从所述片弯曲。

微突出物适于通过角质层刺入下面的表皮层，或者表皮和真皮层，但是不刺入如此之深，以致于达到毛细血管床和导致明显出血。通常，微突出物的长度允许皮肤穿刺到最多达约500μm的深度，优选最多达约400μm的深度。在穿刺皮肤的角质层后，含有试剂的涂层被体液(细胞内液和细胞外液，如间质液、血液或者它们的混合液)溶解并释放到皮肤中用于局部或者全身治疗。

图1A阐明了常用于本领域的角质层穿刺的成型微突出物阵列部件10的一个实施方案。图1A显示了具有多个微突出物12的部件10的一部分。微突出物12从具有开口16的片14以基本上90°角延伸。在图1A和1B中显示的成型微突出物阵列部件10的实施方案中，通过从薄金属片14蚀刻或者冲压许多微突出物12并从该片的平面弯曲微突出物12来形成微突出物12。优选诸如不锈钢和钛的金属。此处对钛制造的蚀刻片和微突出物阵列的参考应该理解为不仅包括钛，而且还包括不锈钢和其他金属。金属微突出物部件和它们的制造方法公开在Trautman等人的美国专利6,083,196；Zuck的美国专利6,050,988；和Daddona等人的美国专利6,091,975，将它们的公开内容并入本文作为参考。

通过使用硅芯片蚀刻技术蚀刻硅或者通过使用蚀刻的微模对塑料成型来形成可以用于本发明的其他微突出物部件。硅和塑料微突出物部件公开在Godshall等人的美国专利5,879,326，将其公开内容引用作为本文的参考。

图1B阐明了微突出物部件10，其具有微突出物12，微突出物12具有含有药学活性剂的涂层18。涂层18可以部分或者完全覆盖微突出物12。

根据这些现有技术方法，在形成(即，蚀刻的)微突出物12并将其弯曲出金属片14的平面后，应用含有试剂的涂层。

本发明的方法涉及对蚀刻片应用表面修饰以便控制和/或限制微突出物上将保持含有试剂的制剂的区域。该方法需要对微突出物中将不应用含试剂的涂层的区域中应用疏水涂层。有两种常规方法可以控制怎样应用该疏水涂层。

第一种方法是将疏水涂层应用于整个蚀刻片，然后从将应用含试剂的涂层的那些区域选择性去除疏水涂层。用激光辐射处理疏水层的所希望的区域可以实现去除。激光处理将精确地蒸发需要除去的疏水涂层的区域。因为与下面的金属相比，以相对薄的层应用疏水层，所以可能调节蒸发疏水层所用的激光功率而不损害下面的金属。

备选地，可以使用微接触冲压技术除去疏水层的所希望的区域。首先，将蚀刻片用疏水层完全覆盖。然后，应用微印膜(micro-stamp)，其相应于需要除去的疏水层的区域。应用微印膜后，仅仅将预期用含有亲水试剂的涂层涂覆的蚀刻片的区域不被疏水涂覆掩模覆盖。这导致疏水层涂覆蚀刻片的除了将应用含有试剂的制剂区域外的任何地方。该技术已经由Younan Xi和George M.Whiteside，在Ann.Rev.Mater.Sci.1998，28：153-84中以“Soft Lithography”描述，将该文献完整引用作为本文的参考。

还可能使用上面引用的微印膜技术将疏水层直接应用于蚀刻片的裸露金属。在该情况中，微印膜相应于将应用疏水涂层的区域。蚀刻片的剩余区域将不被涂覆并且让裸露金属暴露。暴露的裸露金属区域将保持含有试剂的涂层。

在再一个备选实施方案中，第三种方法包括多步光刻技术，其利用掩模，该掩模将待用含有试剂的制剂涂覆的区域暴露。

本发明方法的该实施方案基于将多种抗蚀剂应用于钛片的几个步骤，其最终导致具有覆盖钛片的大部分的疏水涂层的钛，如图2-7中阐明的。不被该涂层覆盖的钛片的部分暴露裸露金属。最后步骤是对该片应用水性亲水涂层制剂。疏水层将水性溶液从片的不打算涂覆的这些部分排斥出去。这导致仅片的裸露金属部分保持涂层制剂。通过多种常规方法的任一种干燥液态涂层制剂后，金属片和其中形成的微突出物现在在计划的特定区域被涂覆。通常，选择进行涂覆的区域是接近微突出物的更远端一半的区域。通常，微突出物的穿刺性边不用含亲水试剂的涂层涂覆，以便不干扰穿刺性前缘的切割作用。

图2显示了金属微突出物阵列片35，在其上蚀刻或者冲压出微突出物36。通常蚀刻或者冲压过程导致形成一个或多个开口37，其沿微突出物阵列片35延伸。在该阶段，微突出物阵列片35不被任何抗蚀剂或者层涂覆。

图3显示了用光致抗蚀剂层39涂覆的微突出物阵列片35。将光致抗蚀剂层39完全应用于微突出物阵列片35的整个表面。

图4显示了掩模40，其中具有掩模开口42。当将掩模40小心置于微突出物阵列片35的顶部时，掩模开口42将在微突出物阵列片35的区域的顶部排列，将最终用含有试剂的涂层涂覆微突出物阵列片35。尽管涂覆的区域将通常为微突出物36的远端部分，但是本发明的方法允许最终涂覆微突出物阵列片35的任意区域。现在将微突出物阵列/掩模组合暴露于光。该组合如此定向，以使得掩模位于光致抗蚀剂层39和光源之间。通过参考关于所选特定光致抗蚀剂的生产商说明书可以容易地确定特定波长、强度和曝光长度。通常，光致抗蚀剂层39在标准溶剂中是可溶的。然而，光致抗蚀剂层39暴露于光的那些区域在这些标准溶解中不再可溶。

图5显示了在光致抗蚀剂层39通过掩模40暴露于光并随后已经除去掩模40后的微突出物阵列片35。已经暴露于光的那些区域以黑色作为曝光的抗蚀剂45显示。

使用标准溶剂和技术可以容易地洗除光致抗蚀剂层39的没有暴露于光的部分。对于该具体实施方案，该洗涤过程导致微突出物阵列片35的大部分为裸露金属(在图6中暴露的金属以对角阴影线显示)。暴露于光并且导致不溶性抗蚀剂的微突出物阵列片35的区域在图6中以水平阴影线显示，并且对应于图5中所示的暴露的光致抗蚀剂45。

图7中显示的第二步是用疏水性第二层49涂覆微突出物阵列片35。该层将涂覆整个微突出物阵列，包括仍然被暴露的光致抗蚀剂45覆盖的那些区域。该第二层在图7中以垂直阴影线显示。疏水性第二层49可以由Teflon^、聚硅氧烷、或者其他低能量或者疏水材料组成。

然后用特定溶剂和技术洗除暴露的光致抗蚀剂的剩余区域，所述溶剂和技术将溶解暴露的光致抗蚀剂45和覆盖暴露的光致抗蚀剂45区域的重叠疏水第二层49的那部分。如图8中所示，最终结果是大部分由疏水性第二层49涂覆和具有较小区域的裸露亲水金属的微突出物阵列片35。在该方法的该阶段，较小区域在微突出物36的远端并且由微突出物阵列片35的暴露金属组成。

该专门制备的微突出物阵列片35现在可以暴露于含有试剂的制剂。疏水性第二层49将该制剂涂覆的程度限制于微突出物阵列片35上暴露金属的那些区域。

一旦制剂已经在微突出物阵列片35上干燥，结果就是具有精确定位于微突出物上的试剂的干燥涂层的阵列。

在所有情况中，将经处理的微突出物阵列片35暴露于涂层制剂后，通过多种方法将涂层制剂在微突出物上干燥。在优选实施方案中，在环境室内条件下干燥经涂覆的装置。然而，可以用多种温度和湿度水平将涂层溶液干燥到微突出物上。此外，可以将该装置加热、冻干、冷冻干燥或者用类似技术除去涂层中的水。

在该阶段，可能除去疏水性第二层49，仅剩下微突出物上含有试剂的涂层。然而，将疏水性第二层49保留在微突出物上具有优点。一旦将微突出物阵列应用于皮肤，疏水性第二层49就将组织液向刀片基底的流动最小化，该流动倾向于将溶解的试剂从皮肤带走并减小实际上全身吸收的试剂的量。

在本发明的一些实施方案中，通过加入低挥发性平衡离子增强用于涂覆微突出物的生物活性剂制剂的粘性。在一个实施方案中，所述试剂在制剂pH下带正电荷并且粘性增强性平衡离子包含具有至少两种酸性pKa的酸。适宜的酸包括马来酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、柠康酸、富马酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托、甲基反式丁烯二酸、琥珀酸、柠苹酸、羟基丙二酸、柠檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。

另一优选的实施方案涉及平衡离子的粘性增强混合物，其中所述试剂在制剂pH下具有正电荷并且至少一种平衡离子是具有至少两种酸性pKa的酸。另一种平衡离子是具有一种或多种pKa的酸。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托、甲基反式丁烯二酸、柠苹酸、柠檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸和乙二胺四乙酸。

通常，在本发明的所提到的实施方案中，平衡离子的量应该中和生物活性剂的电荷。在此类实施方案中，平衡离子或者平衡离子混合物以中和制剂的pH下试剂上存在的电荷必需的量存在。可以向肽加入过量平衡离子(作为游离酸或者盐)以控制pH和提供足够缓冲能力。

在一个优选实施方案中，试剂带正电荷并且平衡离子是选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、盐酸、羟基乙酸和乙酸的平衡离子的粘性增强性混合物。优选地，将平衡离子加入到制剂中以实现约20-200cp的粘度。

在优选实施方案中，粘性增强性平衡离子是酸性平衡离子，如低挥发性弱酸。低挥发性弱酸平衡离子具有至少一种酸性pKa和在P_atm下高于约50℃的熔点或高于约170℃的沸点。此类酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸和富马酸。

在另一优选实施方案中，平衡离子是强酸。强酸可以定义为具有至少一种低于约2的pKa。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。

另一优选实施方案涉及平衡离子的混合物，其中至少一种平衡离子是强酸并且至少一种平衡离子是低挥发性弱酸。

另一优选实施方案涉及平衡离子混合物，其中至少一种平衡离子是强酸并且至少一种平衡离子是具有高挥发性的弱酸。挥发性弱酸平衡离子具有至少一种高于约2的pKa和在P_atm下低于约50℃的熔点或者低于约170℃的沸点。此类酸的实例包括乙酸、丙酸、戊酸等等。

酸性平衡离子以在制剂的pH下中和药物上存在的正电荷所必需的量存在。可以向药物加入过量平衡离子(作为游离酸或者盐)，以控制pH和提供足够缓冲能力。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括至少一种缓冲剂。此类缓冲剂的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、甲基反式丁烯二酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、b-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或它们的混合物。

在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种抗氧化剂，其可以是螯合剂，如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或者自由基清除剂，如抗坏血酸、甲硫氨酸、抗坏血酸钠，等等。

在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂，其可以是两性离子的、兼性的、阳离子的、阴离子的或者非离子表面活性剂，包括但不限于，月桂酰两性基乙酸钠(sodiumlauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、盐酸胱胺、氯化物、聚山梨酸酯(如Tween 20和Tween 80)、其他山梨聚糖衍生物(如失水山梨糖醇月桂酸酯)和烷氧基化醇(如聚乙二醇单十二醚4)。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括具有两亲性质的至少一种聚合物材料或者聚合物，其可以包含，但不限于，纤维素衍生物，如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或者乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)以及普流罗尼。

在另一实施方案中，涂层制剂包括亲水聚合物，其选自下面的组：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(正乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇和它们的混合物，和类似聚合物。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括生物相容性载体，其可以包括，但不限于，人清蛋白、生物工程化人清蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、多硫酸戊聚糖、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。

在另一实施方案中，涂层制剂包括稳定剂，其可以包含，但不限于，非还原糖、多糖或者还原糖。用于本发明的方法和组合物中的适宜的非还原糖包括，例如，蔗糖、海藻糖、水苏糖或者棉子糖。用于本发明的方法和组合物中的适宜的多糖包括，例如，葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰岛素。用于本发明的方法和组合物中的适宜的还原糖包括，例如，单糖，例如，芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、鸡纳糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等等；和二糖，如樱草糖、荚豆二糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐二糖和松二糖等等。

在另一实施方案中，涂层制剂包括血管收缩剂，其可以包含，但不限于，阿米福林、咖啡氨醇、甲环戊丙胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、萘唑林、盐酸异肾上腺素、异辛胺、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、环己丙甲胺、假麻黄碱、四氢唑啉、萘胺唑啉、庚胺、麝草唑啉、血管加压素、丁苄唑啉和它们的混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘唑林、四氢唑啉、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、萘胺唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉和丁苄唑啉。

如本领域技术人员将理解的，向涂层制剂加入血管收缩剂和因此本发明的固体生物相容的涂层可以尤其用于防止应用微突出物装置或者阵列后的出血，以及通过减小应用部位的血流和降低从皮肤部位向全身循环的吸收速率而延长生物活性剂的药物代谢动力学。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括至少一种“途径开放调节剂”，其可以包含，但不限于，渗透性试剂(例如，氯化钠)、两性离子化合物(例如，氨基酸)和消炎药，如倍他米松21-磷酸二钠盐、醋酸去炎松21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基氢化泼尼松21-磷酸二钠盐、甲基氢化泼尼松21-琥珀酸钠盐、对氟米松磷酸酯二钠和强的松龙21-琥珀酸钠盐，和抗凝血剂，如柠檬酸、柠檬酸盐(例如，柠檬酸钠)、硫酸糊精钠、阿司匹林和EDTA。

在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括增溶/络合剂，其可以包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-α-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶/络合剂为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚7β-环糊精。

在本发明的另一实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。

优选地，涂层制剂具有小于约500厘泊且大于3厘泊的粘度。

在本发明的一个实施方案中，如通过从微突出物表面测量的，生物相容性涂层的厚度小于25微米，更优选小于10微米。

所希望的涂层厚度取决于几种因素，包括所需的剂量，和因此，递送该剂量所必需的涂层厚度，和片的每单位面积微突出物的密度和涂层组合物的粘度和浓度和所选的涂覆方法。

在不背离本发明的精神和范围的情况下，技术人员可以对本发明做出多种改变和修饰使其适于多种用途和条件。同样地，这些改变和修饰适当地、等同地、并且意在位于所附权利要求书的等价方案的完整范围内。

Claims (60)

1.用于递送生物活性剂的经皮递送装置，其包含至少一个角质层穿刺微突出物，其中所述微突出物具有第一部分和第二部分，所述第一部分具有疏水涂层，所述第二部分具有包含所述生物活性剂的亲水涂层。

2.权利要求1的装置，其中所述第二部分包含所述微突出物的远端部分。

3.权利要求1的装置，其中将所述微突出物构造成刺入角质层小于约500微米的深度。

4.权利要求1的装置，其中所述微突出物具有小于约500微米的长度和小于约25微米的厚度。

5.权利要求4的装置，其中所述亲水涂层具有等于或小于所述微突出物厚度的厚度。

6.权利要求1的装置，其中通过从薄片蚀刻所述微突出物并从薄片的平面折叠出所述微突出物来形成所述角质层穿刺微突出物。

7.权利要求6的装置，其中所述薄片包含金属材料。

8.权利要求7的装置，其中所述金属材料选自不锈钢、钛和镍钛合金。

9.权利要求1的装置，其中所述试剂选自生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加压素，等等)、卵泡类黄体素、aANF、生长因子，如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生长素抑制素、缓激肽、促生长素、血小板衍生生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-10)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻来灵、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、血管加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、ceredase、CST、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗剂、喷替替特、C蛋白、S蛋白、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组的)和TGF-β。

10.权利要求1的装置，其中所述疏水涂层布置于所述微突出物的已经洗除未暴露的光致抗蚀剂的一部分上。

11.权利要求10的装置，其中所述亲水涂层布置于所述微突出物的已经洗除溶解的已暴露的光致抗蚀剂的一部分上。

12.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括粘性增强性平衡离子。

13.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括抗氧化剂。

14.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括两亲的聚合物。

15.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括表面活性剂。

16.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括亲水聚合物。

17.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括生物相容性载体。

18.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括稳定剂。

19.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括血管收缩剂。

20.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括途径开放调节剂。

21.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层还包括增溶/络合剂。

22.权利要求1的装置，其中所述亲水涂层具有小于约500厘泊的粘度。

23.权利要求1的装置，其还包含具有所述疏水涂层和所述亲水涂层的多个微突出物。

24.权利要求23的装置，其中所述多个微突出物具有至少约10个微突出物/cm²的密度。

25.权利要求24的装置，其中所述多个微突出物具有约200-2000个微突出物/cm²的密度。

26.形成经皮递送生物活性剂的装置的方法，其包括步骤：

在薄片材料中形成至少一个角质层穿刺微突出物；

将疏水涂层应用于所述微突出物的第一部分；和

将包含所述生物活性剂的亲水涂层应用于所述微突出物的第二部分。

27.权利要求26的方法，其还包括在应用所述疏水涂层后从所述薄片形成的平面弯曲出所述微突出物的步骤。

28.权利要求26的方法，其中形成所述微突出物的步骤选自蚀刻和冲压。

29.权利要求26的方法，其中形成所述微突出物的步骤包括蚀刻。

30.权利要求26的方法，其还包括在应用所述亲水涂层前从所述微突出物部件的所述第二部分除去疏水涂层的步骤。

31.权利要求30的方法，其中从所述微突出物部件的所述第二部分除去疏水涂层的步骤包含用辐射蒸发所述疏水涂层。

32.权利要求30的方法，其中从所述微突出物部件的所述第二部分除去疏水涂层的步骤包含用微印膜接触所述第二部分。

33.权利要求30的方法，其中将疏水涂层应用于所述微突出物的第一部分的步骤包括：

用光致抗蚀剂涂覆所述微突出物；

掩蔽所述微突出物的所述第二部分；

将所述微突出物暴露于辐射；

从所述微突出物部件的所述第一部分洗涤未暴露的光致抗蚀剂；

将所述疏水涂层应用于所述微突出物的所述第一和第二部分；

溶解所述微突出物的所述第二部分上暴露的光致抗蚀剂；和

从所述微突出物的所述第二部分洗涤所述溶解的经暴露的光致抗蚀剂。

34.权利要求26的方法，其中将疏水涂层应用于所述微突出物的第一部分的步骤包括用微印膜接触所述第一部分。

35.形成用于经皮递送生物活性剂的装置的方法，其包括步骤：

提供具有至少一个构造成穿刺角质层的微突出物的装置；

对所述装置应用光致抗蚀剂；

掩蔽所述装置从而覆盖所述微突出物的第一部分，并且暴露所述微突出物的第二部分；

将所述掩蔽的装置暴露于辐射；

从所述微突出物的第一部分洗涤未暴露的光致抗蚀剂；

将所述疏水涂层应用于所述微突出物的所述第一和第二部分；

溶解所述第二部分上暴露的光致抗蚀剂；

从所述第二部分洗涤溶解的光致抗蚀剂以从所述第二部分除去所述疏水涂层；和

对所述微突出物的所述第二部分应用包含所述生物活性剂的亲水涂层。

36.用于递送生物活性剂的经皮递送装置，其包含许多角质层穿刺微突出物的微突出物阵列，其中每一个所述微突出物的至少一部分具有包含所述生物活性剂的亲水涂层，且所述装置的部分具有疏水涂层。

37.权利要求36的装置，其中每一个所述微突出物的所述部分包含每个所述微突出物的远端部分。

38.权利要求36的装置，其中每一个所述微突出物的所述部分包含基本上整个微突出物。

39.权利要求36的装置，其中所述微突出物构造成刺入角质层小于约500微米的深度。

40.权利要求36的装置，其中所述微突出物具有小于约500微米的长度和小于约25微米的厚度。

41.权利要求40的装置，其中所述亲水涂层具有等于或者小于所述微突出物厚度的厚度。

42.权利要求36的装置，其中通过从薄片蚀刻所述微突出物并从该薄片的平面折叠所述微突出物来形成所述角质层穿刺微突出物。

43.权利要求42的装置，其中所述薄片包含金属材料。

44.权利要求43的装置，其中所述金属材料选自不锈钢、钛和镍钛合金。

45.权利要求36的装置，其中所述试剂选自生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加压素，等等)、卵泡类黄体素、aANF、生长因子，如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生长素抑制素、缓激肽、促生长素、血小板衍生生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-10)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻来灵、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、血管加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、ceredase、CST、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗剂、喷替替特、C蛋白、S蛋白、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组的)和TGF-β。

46.权利要求36的装置，其中所述疏水涂层布置于一层光致抗蚀剂上。

47.权利要求46的装置，其中所述亲水涂层布置于所述微突出物的已经洗除溶解的经暴露的光致抗蚀剂的一部分上。

48.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括粘性增强性平衡离子。

49.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括抗氧化剂。

50.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括两亲的聚合物。

51.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括表面活性剂。

52.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括亲水聚合物。

53.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括生物相容性载体。

54.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括稳定剂。

55.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括血管收缩剂。

56.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括途径开放调节剂。

57.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层还包括增溶/络合剂。

58.权利要求36的装置，其中所述亲水涂层具有小于约500厘泊的粘度。

59.权利要求36的装置，其中所述微突出物阵列具有至少约10个微突出物/cm2的密度。

60.权利要求36的装置，其中所述微突出物阵列具有约200-2000个微突出物/cm2的密度。

Images