ES2290738T3 - Procedimiento para revestir microproyecciones de perforacion de la piel. - Google Patents

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Abstract

Dispositivo de administración transdérmica para la administración de un agente biológicamente activo que comprende por lo menos una microproyección (36) que perfora el estrato córneo, en el que dicha microproyección presenta una primera parte con un revestimiento hidrofóbico y una segunda parte con un revestimiento hidrofílico que comprende dicho agente biológicamente activo.

Description

Procedimiento para revestir microproyecciones de perforación de la piel.
Campo de la presente invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de revestimiento de microproyecciones de perforación de la piel con el fin de proporcionar una administración transdérmica de un agente al interior o a través de la piel. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para realizar un sistema de administración de fármacos percutáneo para administrar un agente terapéuticamente activo (por ejemplo, un fármaco o una vacuna) al interior o a través de la piel utilizando microproyecciones que perforan la piel, que presentan un revestimiento seco del agente dispuesto de manera precisa en zonas predeterminadas de las microproyecciones. La administración del agente se consigue cuando las microproyecciones perforan la piel de un paciente y el fluido intersticial del paciente contacta con el agente activo y lo disuelve.
Antecedentes de la invención
Habitualmente, los sistemas de administración transdérmica de fármacos se basan en una difusión pasiva para suministrar el fármaco, mientras que los sistemas activos de administración transdérmica de fármacos se basan en una fuente externa de energía (por ejemplo, electricidad, energía sónica o calor) con el fin de suministrar el fármaco. Los sistemas pasivos de administración transdérmica de fármacos son más frecuentes. Típicamente, los sistemas transdérmicos pasivos incluyen un depósito de fármaco que contiene una concentración elevada de fármaco y está adaptado para contactar con la piel, difundiéndose el fármaco a través de la piel y al interior de los tejidos del cuerpo o la circulación sanguínea de un paciente. El flujo transdérmico de fármaco depende del estado de la piel, el tamaño y las propiedades fisicoquímicas de la molécula de fármaco, la presencia de diversos aumentadores de la permeación y el gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel con respecto a muchos fármacos, la administración transdérmica ha tenido unas aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato córneo, la capa más externa de la piel, constituido por células planas muertas llenas de fibras de queratina (queratinocitos) rodeadas de bicapas lipídicas. La estructura altamente ordenada de las bicapas lipídicas confiere un carácter relativamente impermeable al estrato córneo.
Un procedimiento para aumentar el flujo de fármaco por difusión transdérmica pasiva incluye penetrar o perforar mecánicamente las capas más externas de la piel, creando caminos hacia el interior de la piel con el fin de aumentar la cantidad de agente que se suministra transdérmicamente. Los primeros dispositivos de vacunación, conocidos como escarificadores, habitualmente incluían una serie de púas o agujas que se aplican sobre la piel para arañarla o provocar pequeños cortes en el área de aplicación. La vacuna se aplicaba tópicamente sobre la piel, tal como se da a conocer en Rabenau, patente US nº 5.487.726, o como líquido aplicado a las púas del escarificador, tal como se da a conocer en Galy, patente US nº 4.453.926, Chacornac, patente US nº 4.109.655, y Kravitz, patente US nº 3.136.314, o como revestimiento seco dispuesto sobre y entre las púas del escarificador, tal como se da a conocer en Kravitz, patente US nº 3.351.059. Se han propuesto los escarificadores para el suministro intradérmico de vacunas, en parte porque sólo deben administrarse cantidades muy pequeñas de la vacuna para que sea efectiva la inmunización del paciente. Además, la cantidad de vacuna administrada no resulta particularmente crítica, ya que una cantidad en exceso alcanza una inmunización satisfactoria, al igual que una cantidad mínima.
Sin embargo, una seria desventaja al utilizar un escarificador para administrar un fármaco consiste en la dificultad de determinar el flujo transdérmico de fármaco y la dosis resultante administrada. Además, debido a la naturaleza elástica, deformante y resiliente de la piel, que desvía y se resiste a la perforación, frecuentemente los elementos de penetración de la piel muy pequeños (por ejemplo, con longitudes menores de aproximadamente 0,5 mm) no penetran en la piel uniformemente y/o en los mismos se elimina un revestimiento, particularmente un revestimiento líquido, de un agente durante la penetración de la piel. Adicionalmente, debido al proceso de autocuración de la piel, las perforaciones o ranuras realizadas en la piel tienden a cerrarse tras retirar los elementos de penetración del estrato córneo. De este modo, la naturaleza elástica de la piel actúa eliminando el revestimiento de agente activo de los pequeños elementos de perforación después de la misma. Además, las pequeñas ranuras formadas por los elementos de perforación se curan rápidamente tras retirar el dispositivo, limitando de este modo el paso del agente a través de los pasajes creados por los elementos de perforación y, en consecuencia, limitando el flujo transdérmico de estos dispositivos.
Otros dispositivos que utilizan pequeños elementos de perforación de la piel con el fin de aumentar la administración transdérmica de fármacos se dan a conocer en la patente europea EP 0407063A1, Godshall et al, en la patente US nº 5.879.326; Ganderton et al, en la patente US nº 3.814.097; Gross et al, en la patente US nº 5.279.544; Lee et al, en la patente US nº 5.250.023; Gerstel et al, en la patente US nº 3.964.482; Kravitz et al, en la reedición de la patente US nº 25.637 y en las publicaciones PCT Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365. Estos dispositivos utilizan elementos de perforación de formas y tamaños diversos con el fin de perforar la capa más externa de la piel (es decir, el estrato córneo). Generalmente, los elementos de perforación dados a conocer en estas referencias se extienden perpendicularmente a partir de un elemento fino y plano, tal como un parche o una lámina. En algunos de estos dispositivos, los elementos de perforación son extremadamente pequeños, presentando algunos unas dimensiones (es decir, una longitud y anchura de la microproyección) de aproximadamente sólo 25-400 \mum, y un grosor de microproyección de aproximadamente sólo 5-50 \mum. Estos pequeños elementos de corte/perforación producen microrranuras/microcortes correspondientemente pequeños en el estrato córneo para la administración transdérmica mejorada de agente a través de los mismos.
Más recientemente, Cormier et al, en la solicitud de patente US con número de serie 10/045.842, presentada el 26 de octubre de 2001, han dado a conocer un dispositivo para la administración transdérmica de un fármaco potente. El dispositivo presenta una serie de microproyecciones de perforación de la piel que presentan un revestimiento seco del fármaco. Cormier et al dan a conocer técnicas de revestimiento microfluídico, tal como la imprimación por chorro de tinta, con el fin de revestir selectivamente con el fármaco únicamente las microproyecciones de perforación de la piel en lugar de otras partes/superficies del dispositivo que no penetran en la piel. A pesar de estas aproximaciones, Cormier et al no se ocupan de las dificultades de dirigir el pulverizador microfluídico o de depositar el revestimiento únicamente sobre las partes del dispositivo que perforan la piel. De este modo, existe una necesidad de un procedimiento de revestimiento controlado con precisión que pueda revestir de forma reproducible sólo zonas predeterminadas de las microproyecciones, que típicamente incluirán las partes de perforación de la piel de las microproyecciones.
Trautman y Wright han dado a conocer un procedimiento y un dispositivo para revestir microcuchillas (número de serie 10/099.604, presentada el 15 de marzo de 2002). Esta solicitud da a conocer diversas formas de realización de procedimientos y dispositivos para controlar de forma muy precisa el grosor de una capa de una formulación de revestimiento y, a continuación, para sumergir las series de microproyecciones finalizadas a través de esta capa controlada de formulación. Estos procedimientos requieren que las microproyecciones se hayan doblado hacia fuera de la lámina, y generalmente perpendicularmente a la misma, utilizada para realizar las microproyecciones por ataque químico o troquelado.
La patente US nº 200/0177839 A1, de la que emanan las reivindicaciones 1 y 20, da a conocer un dispositivo de administración transdérmica que comprende, como mínimo, una microproyección de perforación del estrato córneo. La microproyección tiene una parte que presenta un revestimiento hidrofílico que comprende un agente biológicamente activo.
Consecuentemente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un revestimiento con un agente biológicamente activo sobre una microproyección.
Otro objetivo de la invención consiste en revestir de forma fiable las zonas deseadas de una microproyección.
Otro objetivo de la presente invención consiste en minimizar la cantidad de agente biológicamente activo utilizado para revestir una microproyección controlando qué partes de la misma se recubren.
Estos objetivos se alcanzan mediante un dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1 y mediante un procedimiento según la reivindicación 20 para formar dicho dispositivo. En las reivindicaciones subordinadas se describen las formas de realización preferidas de la invención.
Sumario de la presente invención
El procedimiento según la presente invención supera las dificultades de la técnica anterior dando a conocer unos medios para aplicar un revestimiento líquido sobre zonas y lugares controlados con precisión de las microproyecciones. El procedimiento según la presente invención es útil para revestir con un líquido una microproyección, controlándose la zona del revestimiento en una localización precisa. La presente invención también da a conocer el secado posterior de los revestimientos líquidos anteriores con el fin de formar un revestimiento seco dispuesto sobre lugares predeterminados y precisos de la microproyección o microproyecciones de una serie de microproyecciones.
Inicialmente, las microproyecciones se forman por ataque químico o troquelado a partir de una lámina, preferentemente una lámina metálica, generándose las microproyecciones realizando aberturas en la lámina por ataque químico o troquelado. En este punto, la lámina se denominará "lámina atacada". A continuación, las microproyecciones se doblan o curvan fuera del plano de la lámina. Una vez que se han doblado las microproyecciones, la lámina se denominará "serie de microproyecciones formadas".
El procedimiento incluye la aplicación de un líquido de revestimiento hidrofílico con contenido en un agente y la disposición del líquido sobre una lámina atacada, sobre la cual se ha aplicado una máscara de revestimiento hidrofóbica. Esta máscara de revestimiento hidrofóbica reviste todas las zonas de la lámina atacada, excepto las zonas sobre las cuales debe disponerse el líquido hidrofílico con contenido en agente. Una ventaja importante de la presente invención consiste en que para los agentes caros o raros (por ejemplo, fármacos o vacunas), el agente se recubre únicamente en las partes del dispositivo que penetran en la piel, es decir, que únicamente se recubren con gente las microproyecciones y no otras partes de la lámina atacada. Debido a la forma precisa en la que puede disponerse el revestimiento hidrofílico, pueden seleccionarse diversas configuraciones del revestimiento de agente con el fin de alcanzar objetivos deseados de ingeniería y diseño.
Una forma de realización preferida de la invención es un dispositivo de administración transdérmica para administrar un agente biológicamente activo que comprende, por lo menos, una microproyección que perfora el estrato córneo, presentando dicha microproyección una primera parte con un revestimiento hidrofóbico y una segunda parte con un revestimiento hidrofílico que comprende dicho agente biológicamente activo. Preferentemente, la segunda parte comprende una parte distal de la microproyección.
Alternativamente, el dispositivo de administración transdérmica para administrar un agente biológicamente activo comprende una serie de microproyecciones con una pluralidad de microproyecciones que penetran el estrato córneo, presentando, por lo menos, una parte de las microproyecciones un revestimiento hidrofílico que comprende el agente biológicamente activo y presentando una parte del dispositivo un revestimiento hidrofóbico. El revestimiento hidrofílico puede aplicarse a una parte distal de la microproyección o sustancialmente a toda la microproyección.
En cada una de las formas de realización indicadas, la microproyección está configurada con el fin de penetrar en el estrato córneo hasta una profundidad inferior a aproximadamente 500 micrómetros. Preferentemente, la microproyección tiene una longitud inferior a aproximadamente 500 micrómetros y un grosor inferior a aproximadamente 25 micrómetros.
En una forma de realización, la microproyección que perfora el estrato córneo se forma por ataque químico de la microprotuberancia a partir de una lámina fina y doblando dicha microproyección fuera de un plano de la lámina. La lámina fina puede comprender un material metálico, tal como acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio y otros metales biocompatibles.
En otra forma de realización de la invención, el revestimiento hidrofóbico se aplica a la microproyección utilizando fotolitografía. En las formas de realización indicadas, el revestimiento hidrofóbico se dispone sobre una parte de la microproyección de la que se ha lavado el fotoresist no expuesto, y el revestimiento hidrofílico se dispone sobre una parte de la microproyección de la que se ha lavado el fotoresist solubilizado expuesto.
En algunas formas de realización de la invención, el revestimiento hidrofílico tiene una viscosidad inferior a aproximadamente 0,5 Pa\cdots (500 centipoise).
En otras formas de realización de la invención, el dispositivo comprende diversas microproyecciones que presentan el revestimiento hidrofóbico y el revestimiento hidrofílico.
Preferentemente, dichas formas de realización tienen una densidad de microproyecciones por lo menos de aproximadamente 10 microproyecciones/cm^{2}, y más preferentemente entre aproximadamente 200 y 2.000 microproyeccio-
nes/cm^{2}.
La invención también comprende procedimientos de formación de dichos dispositivos, incluyendo las etapas de formación de, como mínimo, una microproyección que perfora el estrato córneo en una lámina fina de material, de aplicación de un revestimiento hidrofóbico a una primera parte de la microproyección, de doblado de la microproyección fuera de un plano formado por la lámina fina, y de aplicación de un revestimiento hidrofílico que comprende el agente biológicamente activo a una segunda parte de la microproyección. La microproyección puede formarse por ataque químico o por troquelado, por ejemplo. Generalmente, el revestimiento hidrofóbico se elimina de la segunda parte del elemento de microproyección antes de aplicar el revestimiento hidrofílico.
En las formas de realización indicadas, el revestimiento hidrofóbico se elimina de la segunda parte del elemento de microproyección vaporizando el revestimiento hidrofóbico con radiación. Alternativamente, el revestimiento hidrofóbico se elimina de la segunda parte de la microproyección haciendo contactar dicha parte con un micropunzón.
En otras formas de realización de la invención, la etapa de aplicación de un revestimiento hidrofóbico a una primera parte de la microproyección comprende revestir la microproyección con fotoresist, enmascarar la segunda parte de la microproyección, exponer la microproyección a radiación, lavar el fotoresist no expuesto de la primera parte del elemento de microproyección, aplicar el revestimiento hidrofóbico a la primera y segunda partes de la microproyección, solubilizar el fotoresist expuesto en la segunda parte de la microproyección, y lavar el fotoresist solubilizado expuesto de la segunda parte de la microproyección.
En otras formas de realización de la invención, el dispositivo de administración transdérmica se forma proporcionando un dispositivo que presenta por lo menos una microproyección configurada con el fin de perforar el estrato córneo, aplicando un fotoresist al dispositivo, enmascarando el dispositivo de tal modo que una primera parte de la microproyección está descubierta, exponiendo el dispositivo enmascarado a radiación, lavando el fotoresist no expuesto del dispositivo, aplicando un revestimiento hidrofóbico al dispositivo, disolviendo el fotoresist expuesto de la primera parte, lavando el fotoresist solubilizado de la primera parte con el fin de eliminar el revestimiento hidrofóbico, y aplicando un revestimiento hidrofílico que comprende el agente biológicamente activo a la primera parte de la microproyección.
El agente biológicamente activo para revestir las microproyecciones se selecciona preferentemente con el fin de tener una potencia suficiente para ser terapéuticamente efectivo al ser administrado transdérmicamente en una cantidad inferior a aproximadamente 1 mg, y más preferentemente inferior a aproximadamente 0,25 mg, de agente activo. Los agentes más preferidos son las vacunas y los fármacos potentes.
\newpage
Dichos agentes incluyen agentes terapéuticos en todas los ámbitos terapéuticos importantes, incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, antiinfecciosos, tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos, incluyendo fentanilo, sufentanilo, remifentanilo, buprenorfina y combinaciones analgésicas; anestésicos; anoréxicos; antiartríticos; agentes antiasmáticos, tales como terbutalina; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; preparaciones contra la enfermedad del movimiento, tales como escopolamina y ondansetron; agentes antináuseas; antineoplásicos; fármacos contra el Parkinson; antipuríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos, incluyendo gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares, incluyendo bloqueantes del canal de calcio, tales como nifedipina; bloqueantes beta; agonistas beta, tales como dobutamina y ritodrina; antiarritmias; antihipertensivos, tales como atenolol; Inhibidores ACE tales como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones contra la tos y el resfriado; anticongestivos; diagnósticos; hormonas, tales como la hormona paratiroidea; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; parasimpatomiméticos; prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes. Otros agentes adecuados incluyen vasoconstrictores, agentes anticicatrizantes y moduladores de accesibilidad del recorrido.
Otros ejemplos específicos de agentes incluyen, sin limitación, hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insultropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de desmopresina, etc), luteoides foliculares, aANF, factores de crecimiento tales como factor liberador de factor de crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagón, HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucinas, interleucina-10 (IL-10), eritropoyetina (EPO), factor estimulador de colonias de granulocitos y macrofágos (GM-CSF), factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), glucagón, hormona liberadora de luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), oxitocina, estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa, vasopresina, deamino [Va14, D-Arg8] arginina vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), ANP, inhibidores de la desaparición de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), enquefalinas, fragmentos de FAB, inhibidores de péptidos de IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores de estimulación de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de hormona paratiroidea, hormona paratiroidea (PTH), análogos de PTH tales como PTH (1-34), antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), y TGF-beta.
Los agentes biológicamente activos indicados también pueden encontrarse en diversas formas, tales como bases libres, ácidos libres, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales no irritantes y farmacológicamente aceptables. Además, pueden utilizarse derivados simples de los agentes activos (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.), que se hidrolizan fácilmente al pH corporal, enzimas, etc.
En una forma de realización de la invención, el elemento de microproyección tiene una densidad de microproyecciones por cm^{2} de aproximadamente 10 microproyecciones/cm^{2}, más preferentemente comprendida aproximadamente entre 200 y 2.000 microproyecciones/cm^{2}.
En una forma de realización, el elemento de microproyección se realiza en acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio, o materiales biocompatibles similares.
En otra forma de realización, el elemento de microproyección se realiza en un material no conductor. Alternativamente, el elemento de microproyección puede estar revestido con un material no conductor, tal como Parylene®, o un material hidrofóbico, tal como Teflón®, silicona u otro material de baja energía.
Las formulaciones de revestimiento aplicadas al elemento de microproyección con el fin de formar revestimientos sólidos biocompatibles pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas que tienen, por lo menos, un agente que puede solubilizarse o suspenderse dentro de un portador biocompatible.
En determinadas formas de realización de la invención, la viscosidad de una formulación de agente biológicamente activo para revestir microproyecciones se mejora añadiendo contraiones de baja volatilidad. En una forma de realización, el agente tiene una carga positiva al pH de la formulación y el contraión mejorador de la viscosidad comprende un ácido que tiene, por lo menos, dos pKa ácidos. Los ácidos adecuados incluyen ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido succínico, ácido citramálico, ácido tartrónico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico, ácido etilendiaminotetraacético, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico.
Otra forma de realización preferida se refiere a una mezcla de contraiones mejoradora de la viscosidad en la que el agente tiene carga positiva al pH de la formulación y, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido con, por lo menos, dos pKa ácidos. El otro contraión es un ácido con uno o más pKa. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfurito, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico, ácido carbónico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido levulínico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido tricarbalílico y etilendiaminotetraacético ácido.
Generalmente, en las formas de realización indicadas de la invención la cantidad de contraión debe neutralizar la carga del agente biológicamente activo. En estas formas de realización, el contraión o mezcla de contraiones está presente en las cantidades necesarias con el fin de neutralizar la carga presente en el agente al pH de la formulación. Puede añadirse un exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al péptido con el fin de controlar el pH y de proporcionar una capacidad de tampón suficiente.
En otra forma de realización preferida, el agente tiene carga positiva y el contraión es una mezcla mejoradora de la viscosidad de contraiones seleccionados de entre el grupo de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido clorhídrico, ácido glicólico y ácido acético. Preferentemente, se añaden contraiones a la formulación con el fin de alcanzar una viscosidad comprendida aproximadamente entre 2x10^{-2} y 0,2 Pa\cdots (20-200 cp).
En una forma de realización preferida, el contraión mejorador de la viscosidad es un contraión ácido, tal como un ácido débil de baja volatilidad. Los contraiones de ácido débil de baja volatilidad presentan, por lo menos, un pKa ácido y un punto de fusión superior a aproximadamente 50ºC, o un punto de ebullición superior a aproximadamente 170ºC a P_{atm}. Ejemplos de estos ácidos incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico y ácido fumárico.
En otra forma de realización preferida, el contraión es un ácido fuerte. Los ácidos fuertes pueden definirse como que presentan, por lo menos, un pKa inferior a aproximadamente 2. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico y ácido metansulfónico.
Otra forma de realización preferida se refiere a una mezcla de contraiones en la que, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido fuerte y, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido débil de baja volatilidad.
Otra forma de realización preferida se refiere a una mezcla de contraiones en la que, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido fuerte y, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido débil de alta volatilidad. Los ácidos débiles volátiles presentan, por lo menos, un pKa superior a aproximadamente 2 y un punto de fusión inferior a aproximadamente 50ºC, o un punto de ebullición superior a aproximadamente 170ºC a P_{atm}. Ejemplos de estos ácidos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico y similares.
El contraión ácido está presente en las cantidades necesarias con el fin de neutralizar la carga positiva presente en el fármaco al pH de la formulación. Puede añadirse un exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al fármaco con el fin de controlar el pH y de proporcionar una capacidad de tampón suficiente.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un tampón. Ejemplos de dichos tampones incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico; ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido, citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido b-hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrilico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina o mezclas de los mismos.
En una forma de realización de la invención, las formulaciones de revestimiento incluyen, por lo menos, un antioxidante, que puede ser un agente secuestrante, tal como citrato sódico, ácido cítrico, EDTA (ácido etilendinitrilotetraacético) o un captor de radicales libres, tal como ácido ascórbico, metionina, ascorbato sódico y similares.
En una forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un tensioactivo, que puede ser zwitteriónico, anfótero, catiónico, aniónico o no iónico, incluyendo, sin limitarse a los mismos, lauroanfoacetato sódico, dodecilsulfato sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro amónico de dodeciltrimetilo (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitán, tales como laurato de sorbitán, y alcoholes alcoxilados, tales como laureth-4.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un material polimérico o polímero con propiedades anfifílicas, que puede comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos.
En otra forma de realización, la formulación de revestimiento incluye un polímero hidrofílico seleccionado de entre el grupo siguiente: hidroxietil almidón, dextrano, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, 2-hidroxietilpolimetacrilato, n-polivinilpirrolidona, polietilenglicol y mezclas de los mismos, y polímeros similares.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye un portador biocompatible, que puede comprender, sin limitación, albúmina humana, albúmina humana obtenida por bioingeniería, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, poliaminoácidos, sucrosa, trehalosa, melecitosa, rafinosa y estaquiosa.
En otra forma de realización, la formulación de revestimiento incluye un agente estabilizante, que puede comprender, sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor. Azúcares no reductores adecuados para su utilización en los procedimientos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, sucrosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa. Polisacáridos adecuados para su utilización en los procedimientos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina, e insulina. Azúcares reductores adecuados para su utilización en los procedimientos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo, apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, manosa, tagatosa, y similares; y disacáridos tales como, por ejemplo, primaverosa, vicianosa, rutinosa, scillabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa, y similares.
En otra forma de realización, la formulación de revestimiento incluye un vasoconstrictor, que puede comprender, sin limitación, amidafrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un "modulador de accesibilidad del recorrido", que puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro sódico), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes antiinflamatorios, tales como betametasone 21-fosfato disódico, triamcinolona acetonida 21 fosfato disódico, hidrocloruro de hidrocortamato, hidrocortisona 21-fosfato disódico, metilprednisolona 21-fosfato disódico, metilprednisolona 21-succinato sódico, parametasona fosfato disódico y prednisolona 21-succinato sódico, y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato sódico), dextrina sulfato sódico, aspirina y EDTA.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye un agente solubilizante/complejante, que puede comprender alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutileter-alfa-ciclodextrina, sulfobutileter-betaciclodextrina, y sulfobutileter-gamma-ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y sulfobutileter-beta-ciclodextrina.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un disolvente no acuoso, tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, propilenglicol, dimetilsulfoxida, glicerina, N,N-dimetilformamida y polietilenglicol 400.
Preferentemente, las formulaciones de revestimiento tienen una viscosidad inferior a aproximadamente 0,5 Pa\cdots (500 centipoise) y superior a 3x10^{-3} Pa\cdots (3 centipoise).
En una forma de realización de la invención, el grosor del revestimiento biocompatible es inferior a 25 micrones, más preferentemente inferior a 10 micrones, medido desde la superficie de microproyecciones.
Breve descripción de los dibujos
A continuación se describe la invención con superior atalle haciendo referencia a las formas de realización preferidas ilustradas en los dibujos y las figuras adjuntos, en los que:
la figura 1A es una vista en perspectiva de una parte de un ejemplo de una serie de microproyecciones formada;
la figura 1B es una vista en perspectiva de la serie de microproyecciones formada de la figura 1 con un revestimiento depositado sobre las microproyecciones;
las figuras 2 a 8 son representaciones esquemáticas del procedimiento de revestimiento con máscara registrado según la invención, describiéndose las etapas de dicho procedimiento tal como sigue:
la figura 2 muestra una lámina tratada mediante ataque químico en la que ya se han creado las microproyecciones; todas las superficies mostradas son del metal descubierto que forma la serie;
la figura 3 muestra la lámina tratada mediante ataque químico de la figura 2 después de haber sido completamente revestida con un resist fotosensible;
la figura 4 muestra la fotomáscara;
la figura 5 muestra la lámina tratada mediante ataque químico de la figura 3 después de haber sido expuesta a la luz a través de la máscara;
la figura 6 muestra la lámina tratada mediante ataque químico de la figura 5 después de haberse eliminado las partes del resist que no se han expuesto a la luz;
la figura 7 muestra la lámina tratada mediante ataque químico de la figura 6 después de haber sido revestida con una segunda capa hidrofóbica, que recubre la serie de microproyecciones formadas completamente, excepto en las partes que han sido expuestas a la luz a través de la máscara;
la figura 8 muestra la lámina tratada mediante ataque químico de la figura 7 después de haberse eliminado las zonas restantes de la capa de resist.
Descripción detallada de la invención Definiciones
El término "transdérmico" significa la administración de un agente (por ejemplo, un fármaco o vacuna) al interior y/o a través de la piel para una terapia local o sistémica.
El término "flujo transdérmico" significa la velocidad de administración transdérmica.
El término "microproyecciones" se refiere a elementos de perforación que están adaptados para perforar o cortar a través del estrato córneo hasta la capa epidérmica inferior, o las capas de epidermis y dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un humano. Los elementos de perforación no deben perforar la piel hasta una profundidad que provoque un sangrado significativo. Típicamente, los elementos de perforación presentan una longitud de cuchilla inferior a 500 \mum, y preferentemente inferior a 400 \mum. Típicamente, las microproyecciones tienen una anchura entre aproximadamente 75 y 500 \mum, y un grosor entre aproximadamente 5 y 50 \mum. Las microproyecciones pueden conformarse con formas diferentes, tales como agujas, agujas huecas, cuchillas, púas, punzones, o combinaciones de los mismos. Los términos "microproyecciones", "microprotuberancias", "microcuchillas" y "microagujas" se utilizan indistintamente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "serie de microproyecciones" se refiere a una pluralidad de microproyecciones dispuestas en una serie para perforar el estrato córneo. La serie de microproyecciones puede crearse por ataque químico o troquelado de una pluralidad de microproyecciones a partir de una lámina fina, y por doblado o curvatura de las microproyecciones fuera del plano de la lámina con el fin de formar una configuración tal como la mostrada en la figura 1A. La serie de microproyecciones también puede fabricarse de otros modos conocidos, tales como fabricando una o más tiras que presentan microproyecciones a lo largo de un borde de cada tira o tiras, tal como se da a conocer en Zuck, patente US nº 6.050.988.
El término "agente biológicamente activo" comprende cualquier agente o fármaco con un efecto terapéutico o biológico. Dichos agentes incluyen agentes en todos los principales ámbitos terapéuticos, incluyendo, sin limitarse a los mismos: antiinfecciosos, tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos, incluyendo fentanilo, sufentanilo, remifentanilo, buprenorfina y combinaciones analgésicas; anestésicos; anoréxicos; antiartríticos; agentes antiasmáticos, tales como terbutalina; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; preparaciones contra la enfermedad del movimiento, tales como escopolamina y ondansetron; agentes antináuseas; antineoplásicos; fármacos contra el Parkinson; antipuríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos, incluyendo gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares, incluyendo bloqueantes del canal de calcio, tales como nifedipina; bloqueantes beta; agonistas beta, tales como dobutamina y ritodrina; antiarritmias; antihipertensivos, tales como atenolol; Inhibidores ACE tales como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones contra la tos y el resfriado; anticongestivos; diagnósticos; hormonas, tales como hormona paratiroidea; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; parasimpatomiméticos; prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes. Otros agentes adecuados incluyen vasoconstrictores, agentes anticicatrizantes y moduladores de accesibilidad del recorrido.
Otros ejemplos específicos de agentes incluyen, sin limitación, hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insultropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de desmopresina, etc), luteoides foliculares, aANF, factores de crecimiento tales como factor liberador de factor de crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagón, HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucinas, interleucina-10 (IL-10), eritropoyetina (EPO), factor estimulador de colonias de granulocitos y macrofágos (GM-CSF), factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), glucagón, hormona liberadora de luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), oxitocina, estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa, vasopresina, deamino [Va14, D-Arg8] arginina vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), ANP, inhibidores de la desaparición de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquina, ceredasa, CSI, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), enquefalinas, fragmentos de FAB, inhibidores de péptidos de IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores de estimulación de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de hormona paratiroidea, hormona paratiroidea (PTH), análogos de PTH tales como PTH (1-34), antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), y TGF-beta.
Los agentes biológicamente activos indicados también pueden encontrarse en diversas formas, tales como bases libres, ácidos libres, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales no irritantes y farmacológicamente aceptables. Además, pueden utilizarse derivados simples de los agentes activos (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.), que se hidrolizan fácilmente al pH corporal, enzimas, etc.
El término "cantidad biológicamente efectiva" o "velocidad biológicamente efectiva" se utiliza cuando el agente biológicamente activo es un agente farmacológicamente activo y se refiere a la cantidad o velocidad de agente farmacológicamente activo necesaria para efectuar el resultado terapéutico deseado, frecuentemente beneficioso. La cantidad de agente activo empleada en las formulaciones y revestimientos de hidrogel según la invención será la cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo con el fin de alcanzar el resultado terapéutico deseado.
En la práctica, esto dependerá ampliamente en función del agente biológicamente activo administrado en particular, del lugar de administración, de la gravedad del estado que se trata, del efecto terapéutico deseado y de las cinéticas de disolución y de liberación para la administración del agente desde el revestimiento a los tejidos de la piel.
La presente invención da a conocer un procedimiento para aplicar selectivamente un revestimiento hidrofílico con contenido en agente sobre las partes perforadoras de la piel de un dispositivo de microproyecciones. Este revestimiento hidrofílico con contenido en agente puede aplicarse antes de doblar las microproyecciones hacia abajo. La desventaja de este procedimiento consiste en la probabilidad de que el revestimiento que contiene el agente resulte dañado durante el procedimiento de doblado. Dichos daños pueden minimizarse aplicando el revestimiento únicamente sobre una cara de las microproyecciones, pero esto reduce a la mitad la cantidad total de carga de fármaco.
El procedimiento preferente consiste en doblar las microproyecciones hacia abajo en la lámina después de la aplicación de la máscara de revestimiento hidrofóbico, pero antes de la aplicación del revestimiento hidrofílico con contenido en agente.
Las microproyecciones están adaptadas con el fin de perforar el estrato córneo hasta la capa epidérmica inferior, o las capas de epidermis y dermis, pero sin penetrar a una profundidad tal que alcancen los lechos capilares y provocar un sangrado significativo. Típicamente, las microproyecciones tienen una longitud tal que permite la penetración de la piel hasta una profundidad de hasta aproximadamente 500 \mum, preferentemente de hasta aproximadamente 400 \mum. Al perforar la capa de estrato córneo de la piel, el revestimiento con contenido en agente es disuelto por los fluidos corporales (fluidos intracelulares y fluidos extracelulares tales como fluido intersticial, sangre, o mezclas de los mismos) y se libera al interior de la piel para la terapia local o sistémica.
La figura 1A ilustra una forma de realización de un elemento 10 de una serie de microproyecciones formadas para perforar el estrato córneo, tal como se utiliza habitualmente en la técnica. La figura 1A muestra una parte de un elemento 10 que tiene una pluralidad de microproyecciones 12. Las microproyecciones 12 se extienden sustancialmente a un ángulo de 90º con respecto a una lámina 14 que presenta unas aberturas 16. En la forma de realización del elemento 10 de una serie de microproyecciones formadas mostrada en las figuras 1A y 1B, las microproyecciones 12 se forman por ataque químico o troquelado de una pluralidad de microproyecciones 12 a partir de una lámina metálica fina 14 y por doblado de las microproyecciones 12 fuera de un plano de la lámina. Son preferidos metales tales como acero inoxidable y titanio. Debe entenderse que las referencias del presente documento a láminas tratadas por ataque químico y a series de microproyecciones realizadas en titanio incluyen no sólo el titanio, sino el acero inoxidable y otros metales. En Trautman et al, patente US nº 6.083.196; Zuck, patente US nº 6.050.988; y Daddona et al, patente US nº 6.091.975 se describen elementos de microproyección y procedimientos de realización de los mismos.
Otros elementos de microproyección que pueden utilizarse con la presente invención se forman por ataque químico de silicio, utilizando técnicas de ataque químico de chips de silicio, o moldeando plásticos utilizando micromoldes tratados por ataque químico. En Godshall et al, patente US nº 5.879.326, se describen elementos de microproyección de silicio y de plástico.
La figura 1B ilustra el elemento de microproyección 10 con microproyecciones 12 que presentan un revestimiento 18 que contiene un agente farmacológicamente activo. El revestimiento 18 puede cubrir parcial o completamente las microproyecciones 12.
De acuerdo con estos procedimientos según la técnica anterior, el revestimiento que contiene agente se aplica después de formarse las microproyecciones 12 (es decir, formarse por ataque químico) y doblarse fuera del plano de la lámina metálica 14.
El procedimiento según la presente invención se refiere a la aplicación de modificaciones superficiales a la lámina tratada por ataque químico con el fin de controlar y/o limitar la zona de las microproyecciones que retendrán una formulación que contiene un agente. Este procedimiento requiere la aplicación de un revestimiento hidrofóbico a las microproyecciones en las zonas en las que no debe aplicarse el revestimiento que contiene el agente. Existen dos procedimientos generales para controlar cómo se aplica este revestimiento hidrofóbico.
El primer procedimiento consiste en aplicar el revestimiento hidrofóbico sobre toda la lámina tratada por ataque químico y, a continuación, eliminar selectivamente el revestimiento hidrofóbico de las zonas en las que debe aplicarse el revestimiento que contiene el agente. La eliminación puede llevarse a cabo tratando las zonas deseadas de la capa hidrofóbica con radiación láser. El tratamiento con láser vaporizará literalmente las regiones del revestimiento hidrofóbico que deben eliminarse. Dado que la capa hidrofóbica se aplica a una capa relativamente fina en comparación con el metal inferior, es posible ajustar la potencia aplicada por el láser para vaporizar la capa hidrofóbica sin dañar el metal inferior.
Alternativamente, es posible utilizar la técnica de impresión por microcontacto para la eliminación de las zonas deseadas de la capa hidrofóbica. En primer lugar se recubre completamente la lámina tratada por ataque químico con una capa hidrofóbica. A continuación se aplica un micropunzón que se corresponde con las zonas de la capa hidrofóbica que se necesita eliminar. Tras la aplicación del micropunzón, sólo las zonas de la lámina tratada por ataque químico que deben ser revestidas con el revestimiento hidrofílico que contiene el agente no están revestidas por la máscara de revestimiento hidrofóbico. Esto resulta en una capa hidrofóbica que recubre la lámina tratada por ataque químico en todas partes menos en las que debe aplicarse la formulación que contiene el agente. Esta técnica ha sido descrita en "Soft Lithografy", de Younan Xi y George M. Whiteside, en Ann. Rev. Mater. Sci. 1998,
28:153-84.
También es posible utilizar la técnica de microimpresión mencionada anteriormente para aplicar la capa hidrofóbica directamente al metal descubierto de la lámina tratada por ataque químico. En este caso, el micropunzón se corresponde con las zonas sobre las que debe aplicarse el revestimiento hidrofóbico. Las zonas restantes de la lámina tratada por ataque químico no estará revestida, exponiendo el metal descubierto. La zona de metal descubierto expuesto retendrá el revestimiento que contiene el agente.
En otra forma de realización alternativa, un tercer procedimiento implica una técnica fotolitográfica multietapa que utiliza una máscara que expone las zonas que deben revestirse con la formulación que contiene el agente.
Esta forma de realización del procedimiento según la presente invención se basa en diversas etapas de aplicación de diversos resist a la lámina de titanio, lo que finalmente conlleva que el titanio presenta un revestimiento hidrofóbico que cubre la mayoría de la lámina de titanio, tal como se ilustra en las figuras 2 a 7. Las partes de la lámina de titanio que no están cubiertas por este revestimiento presentan el metal descubierto expuesto. La etapa final consiste en aplicar una formulación de revestimiento acuoso hidrofílico a la lámina. La capa hidrofóbica repelerá la solución acuosa de las partes de la lámina que no se pretende revestir. Esto provoca que únicamente las partes de metal descubierto de la lámina retengan la formulación de revestimiento. Tras secar la formulación de revestimiento líquida mediante uno de los muchos procedimientos convencionales, la lámina metálica y las microproyecciones formadas en la misma están revestidas en las zonas específicamente destinadas a ello. Típicamente, la zona seleccionada para ser revestida es una zona cercana a la mitad más distal de la microproyección. Típicamente, los bordes penetrantes de la microproyección no se recubren con el revestimiento hidrofílico que contiene agente, de tal modo que el mismo no interfiere con la acción de corte de los bordes de penetración.
La figura 2 muestra la lámina metálica 35 con la serie de microproyecciones, con las microproyecciones 36 formadas en la misma por ataque químico o por troquelado. Típicamente, el procedimiento de ataque químico o troquelado da lugar a la formación de una o más aberturas 37 que se extienden a lo largo de toda la lámina 35 con la serie de microproyecciones. En este instante, la lámina 35 con la serie de microproyecciones no está revestida con ningún resist o capa.
La figura 3 muestra la lámina 35 con la serie de microproyecciones revestida con una capa de fotoresist 39. La capa de fotoresist 39 se aplica completamente sobre toda la superficie de la lámina 35 con la serie de microproyecciones.
La figura 4 muestra la máscara 40 que presenta unas aberturas 42 dispuestas en la misma. Cuando la máscara 40 se dispone cuidadosamente encima de la lámina 35 con la serie de microproyecciones, las aberturas de la máscara 42 están alineadas sobre las zonas de la lámina 35 con la serie de microproyecciones que finalmente estarán revestidas con un revestimiento que contiene un agente. Aunque, típicamente, la zona revestida corresponderá a las partes distales de las microproyecciones 36, el procedimiento según la presente invención permite que cualquier zona de la lámina 35 con la serie de microproyecciones esté finalmente revestida. La combinación serie de microproyecciones/máscara está expuesta a la luz. La combinación se orienta de tal modo que la máscara está dispuesta entre la capa de fotoresist 39 y la fuente de luz. La longitud de onda, intensidad y longitud de exposición específicas se determinan fácilmente haciendo referencia a las especificaciones del fabricante para el fotoresist específico seleccionado. Habitualmente, la capa de fotoresist 39 es soluble en disolventes estándar. Sin embargo, las zonas de la capa de fotoresist 39 que estaban expuestas a la luz ya no son solubles en estos disolventes estándar.
La figura 5 muestra la lámina 35 con la serie de microproyecciones después de que la capa de fotoresist 39 se ha expuesto a la luz a través de la máscara 40, y habiéndose retirado sucesivamente la máscara 40. Las zonas que han estado expuestas a la luz se muestran en negro como resist expuesto a la luz 45.
Las partes de la capa de fotoresist 39 que no han sido expuestas a la luz pueden eliminarse por lavado fácilmente utilizando los disolventes y técnicas estándares. Para esta forma de realización particular, este procedimiento de lavado tiene como resultado la presencia de metal descubierto a lo largo de la mayoría de la lámina 35 con la serie de microproyecciones (el metal expuesto se muestra rayado en diagonal en la figura 6). Las zonas de la lámina 35 con la serie de microproyecciones que estaban expuestas a la luz y que dieron lugar al resist insoluble se muestran rayadas horizontalmente en la figura 6 y corresponden al fotoresist expuesto 45, mostrado en la figura 5.
La siguiente etapa, mostrada en la figura 7, consiste en revestir la lámina 35 con la serie de microproyecciones con una segunda capa hidrofóbica 49. Esta capa revestirá toda la serie de microproyecciones, incluyendo las zonas que aún están revestidas por el fotoresist expuesto 45. Esta segunda capa se muestra en la figura 7 rayada verticalmente. La segunda capa hidrofóbica 49 puede estar compuesta por Teflón®, silicona u otro material de baja energía o hidrofóbico.
A continuación, se elimina por lavado de las zonas restantes el fotoresist expuesto utilizando un disolvente y una técnica especiales que solubilizarán el fotoresist expuesto 45 y la parte de la segunda capa hidrofóbica 49 superpuesta que recubre las zonas de fotoresist expuesto 45. Tal como se muestra en la figura 8, el resultado final es una lámina 35 con la serie de microproyecciones revestida mayoritariamente con la segunda capa hidrofóbica 49, y regiones más pequeñas de metal hidrofílico descubierto. En este instante del procedimiento, las regiones más pequeñas se encuentran en los extremos distales de las microproyecciones 36, y están comprendidas por el metal expuesto de la lámina 35 con la serie de microproyecciones.
En este momento, esta lámina 35 con la serie de microproyecciones especialmente preparada puede exponerse a una formulación que contiene un agente. La segunda capa hidrofóbica 49 limitará la extensión del revestimiento por parte de esta formulación a las regiones de metal expuesto de la lámina 35 con la serie de microproyecciones.
Una vez que la formulación se ha secado sobre la lámina 35 con la serie de microproyecciones, el resultado es una serie que presenta un revestimiento seco del agente dispuesto de forma precisa sobre las microproyecciones.
En todos los casos, a continuación de la exposición a la formulación de revestimiento de la lámina 35 tratada con la serie de microproyecciones, la formulación de revestimiento se seca sobre las microproyecciones mediante diversos medios. En una forma de realización preferida, el dispositivo revestido se seca en condiciones ambiente. Sin embargo, pueden utilizarse diversos niveles de temperatura y humedad con el fin de secar la solución de revestimiento sobre las microproyecciones. Adicionalmente, los dispositivos pueden calentarse, liofilizarse, secarse por congelación o se les pueden aplicar técnicas similares utilizadas para eliminar el agua del revestimiento.
En este instante es posible eliminar la segunda capa hidrofóbica 49, dejando únicamente el revestimiento que contiene el agente sobre las microproyecciones. Sin embargo, resulta ventajoso dejar la segunda capa hidrofóbica 49 sobre las microproyecciones. Una vez que la serie de microproyecciones se ha aplicado a la piel, la segunda capa hidrofóbica 49 minimizará el flujo de fluido intersticial hacia la base de la cuchilla, que tiende a llevarse el agente disuelto de la piel y reducir la cantidad de agente realmente absorbida sistémicamente.
En algunas formas de realización de la invención, la viscosidad de una formulación de agente biológicamente activo para revestir las microproyecciones se mejora añadiendo contraiones de baja volatilidad. En una forma de realización, el agente tiene una carga positiva al pH de la formulación y el contraión mejorador de la viscosidad comprende un ácido que presenta, por lo menos, dos pKa ácidos. Los ácidos adecuados incluyen maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido succínico, ácido citramálico, ácido tartrónico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico, ácido etilendiaminotetraacético, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico.
Otra forma de realización preferida se refiere a una mezcla de contraiones mejoradora de la viscosidad en la que el agente tiene carga positiva al pH de la formulación y, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido con, por lo menos, dos pKa ácidos. El otro contraión es un ácido con uno o más pKa. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfurito, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico, ácido carbónico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido levulínico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido tricarbalílico y etilendiaminotetraacético ácido.
Generalmente, en las formas de realización indicadas de la invención la cantidad de contraión debe neutralizar la carga del agente biológicamente activo. En estas formas de realización, el contraión o mezcla de contraiones está presente en las cantidades necesarias con el fin de neutralizar la carga presente en el agente al pH de la formulación. Puede añadirse un exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al péptido con el fin de controlar el pH y de proporcionar una capacidad de tampón suficiente.
En una forma de realización preferida, el agente tiene carga positiva y el contraión es una mezcla mejoradora de la viscosidad de contraiones seleccionados de entre el grupo de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido clorhídrico, ácido glicólico y ácido acético. Preferentemente, se añaden contraiones a la formulación con el fin de alcanzar una viscosidad comprendida aproximadamente entre 2x10^{-2} y 0,2 Pa\cdots (20-200 cp).
En una forma de realización preferida, el contraión mejorador de la viscosidad es un contraión ácido, tal como un ácido débil de baja volatilidad. Los contraiones de ácido débil de baja volatilidad presentan, por lo menos, un pKa ácido y un punto de fusión superior a aproximadamente 50ºC, o un punto de ebullición superior a aproximadamente 170ºC a P_{atm}. Ejemplos de estos ácidos incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico y ácido fumárico.
En otra forma de realización preferida, el contraión es un ácido fuerte. Los ácidos fuertes pueden definirse como que presentan, por lo menos, un pKa inferior a aproximadamente 2. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico y ácido metansulfónico.
Otra forma de realización preferida se refiere a una mezcla de contraiones en la que, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido fuerte y, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido débil de baja volatilidad.
Otra forma de realización preferida se refiere a una mezcla de contraiones en la que, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido fuerte y, por lo menos, uno de los contraiones es un ácido débil de alta volatilidad. Los ácidos débiles volátiles presentan, por lo menos, un pKa superior a aproximadamente 2 y un punto de fusión inferior a aproximadamente 50ºC, o un punto de ebullición superior a aproximadamente 170ºC a P_{atm}. Ejemplos de estos ácidos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico y similares.
El contraión ácido está presente en las cantidades necesarias con el fin de neutralizar la carga positiva presente en el fármaco al pH de la formulación. Puede añadirse un exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al fármaco con el fin de controlar el pH y de proporcionar una capacidad de tampón suficiente.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un tampón. Ejemplos de dichos tampones incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico; ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido, citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido b-hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrilico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina o mezclas de los mismos.
En una forma de realización de la invención, las formulaciones de revestimiento incluyen, por lo menos, un antioxidante, que puede ser un agente secuestrante, tal como citrato sódico, ácido cítrico, EDTA (ácido etilendinitrilotetraacético) o un captor de radicales libres, tal como ácido ascórbico, metionina, ascorbato sódico y similares.
En una forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un tensioactivo, que puede ser zwitteriónico, anfótero, catiónico, aniónico o no iónico, incluyendo, sin limitarse a los mismos, lauroanfoacetato sódico, dodecilsulfato sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro amónico de dodeciltrimetilo (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitán, tales como laurato de sorbitán, y alcoholes alcoxilados, tales como laureth-4.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un material polimérico o polímero con propiedades anfifílicas, que puede comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos.
En otra forma de realización, la formulación de revestimiento incluye un polímero hidrofílico seleccionado de entre el grupo siguiente: hidroxietil almidón, dextrano, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, 2-hidroxietilpolimetacrilato, n-polivinilpirrolidona, polietilenglicol y mezclas de los mismos, y polímeros similares.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye un portador biocompatible, que puede comprender, sin limitación, albúmina humana, albúmina humana obtenida por bioingeniería, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, poliaminoácidos, sucrosa, trehalosa, melecitosa, rafinosa y estaquiosa.
En otra forma de realización, la formulación de revestimiento incluye un agente estabilizante, que puede comprender, sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor. Azúcares no reductores adecuados para su utilización en los procedimientos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, sucrosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa. Polisacáridos adecuados para su utilización en los procedimientos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina, e insulina. Azúcares reductores adecuados para su utilización en los procedimientos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo, apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, manosa, tagatosa, y similares; y disacáridos tales como, por ejemplo, primaverosa, vicianosa, rutinosa, scillabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa, y similares.
En otra forma de realización, la formulación de revestimiento incluye un vasoconstrictor, que puede comprender, sin limitación, amidafrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina.
Como apreciará el experto en la materia, la adición de un vasoconstrictor a las formulaciones de revestimiento y, en consecuencia, revestimientos biocompatibles sólidos según la invención, es particularmente útil con el fin de impedir el sangrado que puede producirse tras la aplicación del elemento o serie de microproyecciones y con el fin de prolongar las propiedades farmacocinéticas del agente biológicamente activo mediante la reducción del flujo sanguíneo en el lugar de aplicación y la reducción de la velocidad de absorción desde el lugar de la piel a la circulación del sistema.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un "modulador de accesibilidad del recorrido", que puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro sódico), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes antiinflamatorios, tales como betametasona 21-fosfato disódico, triamcinolona acetonida 21 fosfato disódico, hidrocloruro de hidrocortamato, hidrocortisona 21-fosfato disódico, metilprednisolona 21-fosfato disódico, metilprednisolona 21-succinato sódico, parametasona fosfato disódico y prednisolona 21-succinato sódico, y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato sódico), dextrina sulfato sódico, aspirina y EDTA.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye un agente solubilizante/complejante, que puede comprender alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutileter-alfa-ciclodextrina, sulfobutileter-betaciclodextrina, y sulfobutileter-gamma-ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y sulfobutileter-beta-ciclodextrina.
En otra forma de realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un disolvente no acuoso, tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, propilenglicol, dimetilsulfoxida, glicerina, N,N-dimetilformamida y polietilenglicol 400.
Preferentemente, las formulaciones de revestimiento tienen una viscosidad inferior a aproximadamente 0,5 Pa\cdots (500 centipoise) y superior a 3x10^{-3} Pa\cdots (3 centipoise).
En una forma de realización de la invención, el grosor del revestimiento biocompatible es inferior a 25 micrones, más preferentemente inferior a 10 micrones, medido desde la superficie de microproyecciones.
El grosor deseado del revestimiento depende de diversos factores, incluyendo la dosis requerida y, en consecuencia, del grosor de revestimiento necesario para administrar dicha dosis, de la densidad de las microproyecciones por unidad de área de la lámina, de la viscosidad y concentración de la composición de revestimiento y del procedimiento de revestimiento seleccionado.

Claims (28)

1. Dispositivo de administración transdérmica para la administración de un agente biológicamente activo que comprende por lo menos una microproyección (36) que perfora el estrato córneo, en el que dicha microproyección presenta una primera parte con un revestimiento hidrofóbico y una segunda parte con un revestimiento hidrofílico que comprende dicho agente biológicamente activo.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que dicha segunda parte comprende una parte distal de dicha microproyección.
3. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además múltiples microproyecciones que presentan dicho revestimiento hidrofóbico y dicho revestimiento hidrofílico.
4. Dispositivo según la reivindicación 3, en el que dicha parte de cada una de dichas microproyecciones comprende una parte distal de cada una de dichas microproyecciones.
5. Dispositivo según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicha parte de cada una de dichas microproyecciones comprende sustancialmente toda la microproyección.
6. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha microproyección se configura para perforar a través del estrato córneo hasta una profundidad inferior a aproximadamente 500 micrómetros.
7. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha microproyección presenta una longitud inferior a aproximadamente 500 micrómetros y un grosor inferior a aproximadamente 25 micrómetros.
8. Dispositivo según la reivindicación 7, en el que dicho revestimiento hidrofílico presenta un grosor igual o inferior al grosor de dicha microproyección.
9. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha microproyección que perfora el estrato córneo se forma por ataque térmico de dicha microprotuberancia a partir de una lámina fina y doblando dicha microproyección fuera de un plano de la lámina.
10. Dispositivo según la reivindicación 9, en el que dicha lámina fina comprende un material metálico.
11. Dispositivo según la reivindicación 10, en el que dicho material metálico se selecciona de entre el grupo constituido por acero inoxidable, titanio y aleaciones de níquel y titanio.
12. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho agente se selecciona de entre el grupo constituido por hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), factor de liberación de hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de desmopresina, etc), luteoides foliculares, aANF, factores de crecimiento, tales como el factor de liberación del factor de crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación plaquetaria), glucagón, HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucinas, interleucina-10 (IL-10), eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de las colonias de granulocitos (G-CSF), glucagón, hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH), análogos a la LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y nafarelina), menotropinas (urofolitropina (FSH) y (LH)), oxitocina, estreptoquinasa, activador tisular del plasminógeno, uroquinasa, vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), hormonas análogas a la ACTH, tales como ACTH (1-24), ANP, inhibidores de la desaparición de ANP, antagonistas de la angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la bradiquinina, ceredasa, CSI, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores de péptido IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores de estimulación de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, hormona paratiroidea (PTH), análogos de PTH, tales como PTH (1-34), antagonistas de la prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de la renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de la vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante) y TGF-beta.
13. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento hidrofóbico se dispone sobre una capa de fotoresist.
14. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento hidrofóbico se dispone sobre una parte de dicha microproyección que ha sido lavada libre del fotoresist no expuesto.
15. Dispositivo según la reivindicación 14, en el que dicho revestimiento hidrofílico se dispone sobre una parte de dicha microproyección que ha sido lavada libre del fotoresist solubilizado expuesto.
16. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento hidrofílico comprende un componente adicional seleccionado de entre el grupo de contraiones aumentadores de la viscosidad constituido por:
un antioxidante;
un polímero anfifílico;
un tensioactivo;
un polímero hidrofílico;
un portador biocompatible;
un agente estabilizante;
un vasoconstrictor;
un modulador de accesibilidad del recorrido; y
un agente solubilizante/complejante.
17. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento hidrofílico presenta una viscosidad inferior a aproximadamente 0,5 Pa\cdots (500 centipoise).
18. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 17, en el que la densidad de microproyecciones es por lo menos de aproximadamente 10 microproyecciones/cm^{2}.
19. Dispositivo según la reivindicación 18, en el que la densidad de microproyecciones es de aproximadamente 200 a 2.000 microproyecciones/cm^{2}.
20. Procedimiento para la formación de un dispositivo para la administración transdérmica de un agente biológicamente activo que comprende las etapas siguientes:
formar por lo menos una microproyección (36) de perforación del estrato córneo en una lámina fina de material;
aplicar un revestimiento hidrofóbico a una primera parte de dicha microproyección; y
aplicar un revestimiento hidrofílico que comprende dicho agente biológicamente activo a una segunda parte de dicha microproyección.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, que comprende además la etapa que consiste en doblar dicha microproyección fuera de un plano formado por dicha lámina fina después de aplicar dicho revestimiento hidrofóbico.
22. Procedimiento según la reivindicación 20 ó 21, en el que la etapa que consiste en formar dicha microproyección se selecciona de entre el grupo constituido por ataque químico y troquelado.
23. Procedimiento según la reivindicación 20 ó 21, en el que la etapa que consiste en formar dicha microproyección comprende el ataque químico.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, que comprende además la etapa que consiste en eliminar un revestimiento hidrofóbico de dicha segunda parte de dicho elemento de microproyección antes de aplicar dicho revestimiento hidrofílico.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que la etapa que consiste en eliminar un revestimiento hidrofóbico de dicha segunda parte de dicho elemento de microproyección comprende vaporizar dicho revestimiento hidrofóbico con radiación.
26. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que la etapa que consiste en eliminar un revestimiento hidrofóbico de dicha segunda parte de dicho elemento de microproyección comprende poner en contacto dicha segunda parte con un micropunzón.
27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en el que la etapa que consiste en aplicar un revestimiento hidrofóbico a una primera parte de dicha microproyección comprende:
revestir dicha microproyección con fotoresist;
enmascarar dicha segunda parte de dicha microproyección;
exponer dicha microproyección a radiación;
lavar el fotoresist no expuesto de dicha primera parte de dicho elemento de microproyección;
aplicar dicho revestimiento hidrofóbico a dichas primera y segunda partes de dicha microproyección;
solubilizar el fotoresist expuesto sobre dicha segunda porción de dicha microproyección; y
lavar dicho fotoresist solubilizado expuesto de dicha segunda parte de dicha microproyección.
28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en el que la etapa que consiste en aplicar un revestimiento hidrofóbico a una primera parte de dicha microproyección comprende poner en contacto dicha primera parte con un micropunzón.
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