ES2290738T3 - Procedimiento para revestir microproyecciones de perforacion de la piel. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo de administración transdérmica para la administración de un agente biológicamente activo que comprende por lo menos una microproyección (36) que perfora el estrato córneo, en el que dicha microproyección presenta una primera parte con un revestimiento hidrofóbico y una segunda parte con un revestimiento hidrofílico que comprende dicho agente biológicamente activo.
Description
Procedimiento para revestir microproyecciones de
perforación de la piel.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de revestimiento de microproyecciones de perforación
de la piel con el fin de proporcionar una administración
transdérmica de un agente al interior o a través de la piel. Más
particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para
realizar un sistema de administración de fármacos percutáneo para
administrar un agente terapéuticamente activo (por ejemplo, un
fármaco o una vacuna) al interior o a través de la piel utilizando
microproyecciones que perforan la piel, que presentan un
revestimiento seco del agente dispuesto de manera precisa en zonas
predeterminadas de las microproyecciones. La administración del
agente se consigue cuando las microproyecciones perforan la piel de
un paciente y el fluido intersticial del paciente contacta con el
agente activo y lo disuelve.
Habitualmente, los sistemas de administración
transdérmica de fármacos se basan en una difusión pasiva para
suministrar el fármaco, mientras que los sistemas activos de
administración transdérmica de fármacos se basan en una fuente
externa de energía (por ejemplo, electricidad, energía sónica o
calor) con el fin de suministrar el fármaco. Los sistemas pasivos
de administración transdérmica de fármacos son más frecuentes.
Típicamente, los sistemas transdérmicos pasivos incluyen un
depósito de fármaco que contiene una concentración elevada de
fármaco y está adaptado para contactar con la piel, difundiéndose el
fármaco a través de la piel y al interior de los tejidos del cuerpo
o la circulación sanguínea de un paciente. El flujo transdérmico de
fármaco depende del estado de la piel, el tamaño y las propiedades
fisicoquímicas de la molécula de fármaco, la presencia de diversos
aumentadores de la permeación y el gradiente de concentración a
través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel con
respecto a muchos fármacos, la administración transdérmica ha tenido
unas aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye
principalmente al estrato córneo, la capa más externa de la piel,
constituido por células planas muertas llenas de fibras de queratina
(queratinocitos) rodeadas de bicapas lipídicas. La estructura
altamente ordenada de las bicapas lipídicas confiere un carácter
relativamente impermeable al estrato córneo.
Un procedimiento para aumentar el flujo de
fármaco por difusión transdérmica pasiva incluye penetrar o perforar
mecánicamente las capas más externas de la piel, creando caminos
hacia el interior de la piel con el fin de aumentar la cantidad de
agente que se suministra transdérmicamente. Los primeros
dispositivos de vacunación, conocidos como escarificadores,
habitualmente incluían una serie de púas o agujas que se aplican
sobre la piel para arañarla o provocar pequeños cortes en el área
de aplicación. La vacuna se aplicaba tópicamente sobre la piel, tal
como se da a conocer en Rabenau, patente US nº 5.487.726, o como
líquido aplicado a las púas del escarificador, tal como se da a
conocer en Galy, patente US nº 4.453.926, Chacornac, patente US nº
4.109.655, y Kravitz, patente US nº 3.136.314, o como revestimiento
seco dispuesto sobre y entre las púas del escarificador, tal como
se da a conocer en Kravitz, patente US nº 3.351.059. Se han
propuesto los escarificadores para el suministro intradérmico de
vacunas, en parte porque sólo deben administrarse cantidades muy
pequeñas de la vacuna para que sea efectiva la inmunización del
paciente. Además, la cantidad de vacuna administrada no resulta
particularmente crítica, ya que una cantidad en exceso alcanza una
inmunización satisfactoria, al igual que una cantidad mínima.
Sin embargo, una seria desventaja al utilizar un
escarificador para administrar un fármaco consiste en la dificultad
de determinar el flujo transdérmico de fármaco y la dosis resultante
administrada. Además, debido a la naturaleza elástica, deformante y
resiliente de la piel, que desvía y se resiste a la perforación,
frecuentemente los elementos de penetración de la piel muy pequeños
(por ejemplo, con longitudes menores de aproximadamente 0,5 mm) no
penetran en la piel uniformemente y/o en los mismos se elimina un
revestimiento, particularmente un revestimiento líquido, de un
agente durante la penetración de la piel. Adicionalmente, debido al
proceso de autocuración de la piel, las perforaciones o ranuras
realizadas en la piel tienden a cerrarse tras retirar los elementos
de penetración del estrato córneo. De este modo, la naturaleza
elástica de la piel actúa eliminando el revestimiento de agente
activo de los pequeños elementos de perforación después de la misma.
Además, las pequeñas ranuras formadas por los elementos de
perforación se curan rápidamente tras retirar el dispositivo,
limitando de este modo el paso del agente a través de los pasajes
creados por los elementos de perforación y, en consecuencia,
limitando el flujo transdérmico de estos dispositivos.
Otros dispositivos que utilizan pequeños
elementos de perforación de la piel con el fin de aumentar la
administración transdérmica de fármacos se dan a conocer en la
patente europea EP 0407063A1, Godshall et al, en la patente
US nº 5.879.326; Ganderton et al, en la patente US nº
3.814.097; Gross et al, en la patente US nº 5.279.544; Lee
et al, en la patente US nº 5.250.023; Gerstel et al,
en la patente US nº 3.964.482; Kravitz et al, en la
reedición de la patente US nº 25.637 y en las publicaciones PCT Nos.
WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO
98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO
99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365. Estos
dispositivos utilizan elementos de perforación de formas y tamaños
diversos con el fin de perforar la capa más externa de la piel (es
decir, el estrato córneo). Generalmente, los elementos de
perforación dados a conocer en estas referencias se extienden
perpendicularmente a partir de un elemento fino y plano, tal como
un parche o una lámina. En algunos de estos dispositivos, los
elementos de perforación son extremadamente pequeños, presentando
algunos unas dimensiones (es decir, una longitud y anchura de la
microproyección) de aproximadamente sólo 25-400
\mum, y un grosor de microproyección de aproximadamente sólo
5-50 \mum. Estos pequeños elementos de
corte/perforación producen microrranuras/microcortes
correspondientemente pequeños en el estrato córneo para la
administración transdérmica mejorada de agente a través de los
mismos.
Más recientemente, Cormier et al, en la
solicitud de patente US con número de serie 10/045.842, presentada
el 26 de octubre de 2001, han dado a conocer un dispositivo para la
administración transdérmica de un fármaco potente. El dispositivo
presenta una serie de microproyecciones de perforación de la piel
que presentan un revestimiento seco del fármaco. Cormier et
al dan a conocer técnicas de revestimiento microfluídico, tal
como la imprimación por chorro de tinta, con el fin de revestir
selectivamente con el fármaco únicamente las microproyecciones de
perforación de la piel en lugar de otras partes/superficies del
dispositivo que no penetran en la piel. A pesar de estas
aproximaciones, Cormier et al no se ocupan de las
dificultades de dirigir el pulverizador microfluídico o de
depositar el revestimiento únicamente sobre las partes del
dispositivo que perforan la piel. De este modo, existe una
necesidad de un procedimiento de revestimiento controlado con
precisión que pueda revestir de forma reproducible sólo zonas
predeterminadas de las microproyecciones, que típicamente incluirán
las partes de perforación de la piel de las microproyecciones.
Trautman y Wright han dado a conocer un
procedimiento y un dispositivo para revestir microcuchillas (número
de serie 10/099.604, presentada el 15 de marzo de 2002). Esta
solicitud da a conocer diversas formas de realización de
procedimientos y dispositivos para controlar de forma muy precisa el
grosor de una capa de una formulación de revestimiento y, a
continuación, para sumergir las series de microproyecciones
finalizadas a través de esta capa controlada de formulación. Estos
procedimientos requieren que las microproyecciones se hayan doblado
hacia fuera de la lámina, y generalmente perpendicularmente a la
misma, utilizada para realizar las microproyecciones por ataque
químico o troquelado.
La patente US nº 200/0177839 A1, de la que
emanan las reivindicaciones 1 y 20, da a conocer un dispositivo de
administración transdérmica que comprende, como mínimo, una
microproyección de perforación del estrato córneo. La
microproyección tiene una parte que presenta un revestimiento
hidrofílico que comprende un agente biológicamente activo.
Consecuentemente, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar un revestimiento con un agente
biológicamente activo sobre una microproyección.
Otro objetivo de la invención consiste en
revestir de forma fiable las zonas deseadas de una
microproyección.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en minimizar la cantidad de agente biológicamente activo utilizado
para revestir una microproyección controlando qué partes de la misma
se recubren.
Estos objetivos se alcanzan mediante un
dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación
1 y mediante un procedimiento según la reivindicación 20 para formar
dicho dispositivo. En las reivindicaciones subordinadas se
describen las formas de realización preferidas de la invención.
El procedimiento según la presente invención
supera las dificultades de la técnica anterior dando a conocer unos
medios para aplicar un revestimiento líquido sobre zonas y lugares
controlados con precisión de las microproyecciones. El
procedimiento según la presente invención es útil para revestir con
un líquido una microproyección, controlándose la zona del
revestimiento en una localización precisa. La presente invención
también da a conocer el secado posterior de los revestimientos
líquidos anteriores con el fin de formar un revestimiento seco
dispuesto sobre lugares predeterminados y precisos de la
microproyección o microproyecciones de una serie de
microproyecciones.
Inicialmente, las microproyecciones se forman
por ataque químico o troquelado a partir de una lámina,
preferentemente una lámina metálica, generándose las
microproyecciones realizando aberturas en la lámina por ataque
químico o troquelado. En este punto, la lámina se denominará
"lámina atacada". A continuación, las microproyecciones se
doblan o curvan fuera del plano de la lámina. Una vez que se han
doblado las microproyecciones, la lámina se denominará "serie de
microproyecciones formadas".
El procedimiento incluye la aplicación de un
líquido de revestimiento hidrofílico con contenido en un agente y
la disposición del líquido sobre una lámina atacada, sobre la cual
se ha aplicado una máscara de revestimiento hidrofóbica. Esta
máscara de revestimiento hidrofóbica reviste todas las zonas de la
lámina atacada, excepto las zonas sobre las cuales debe disponerse
el líquido hidrofílico con contenido en agente. Una ventaja
importante de la presente invención consiste en que para los
agentes caros o raros (por ejemplo, fármacos o vacunas), el agente
se recubre únicamente en las partes del dispositivo que penetran en
la piel, es decir, que únicamente se recubren con gente las
microproyecciones y no otras partes de la lámina atacada. Debido a
la forma precisa en la que puede disponerse el revestimiento
hidrofílico, pueden seleccionarse diversas configuraciones del
revestimiento de agente con el fin de alcanzar objetivos deseados de
ingeniería y diseño.
Una forma de realización preferida de la
invención es un dispositivo de administración transdérmica para
administrar un agente biológicamente activo que comprende, por lo
menos, una microproyección que perfora el estrato córneo,
presentando dicha microproyección una primera parte con un
revestimiento hidrofóbico y una segunda parte con un revestimiento
hidrofílico que comprende dicho agente biológicamente activo.
Preferentemente, la segunda parte comprende una parte distal de la
microproyección.
Alternativamente, el dispositivo de
administración transdérmica para administrar un agente
biológicamente activo comprende una serie de microproyecciones con
una pluralidad de microproyecciones que penetran el estrato córneo,
presentando, por lo menos, una parte de las microproyecciones un
revestimiento hidrofílico que comprende el agente biológicamente
activo y presentando una parte del dispositivo un revestimiento
hidrofóbico. El revestimiento hidrofílico puede aplicarse a una
parte distal de la microproyección o sustancialmente a toda la
microproyección.
En cada una de las formas de realización
indicadas, la microproyección está configurada con el fin de
penetrar en el estrato córneo hasta una profundidad inferior a
aproximadamente 500 micrómetros. Preferentemente, la
microproyección tiene una longitud inferior a aproximadamente 500
micrómetros y un grosor inferior a aproximadamente 25
micrómetros.
En una forma de realización, la microproyección
que perfora el estrato córneo se forma por ataque químico de la
microprotuberancia a partir de una lámina fina y doblando dicha
microproyección fuera de un plano de la lámina. La lámina fina
puede comprender un material metálico, tal como acero inoxidable,
titanio, aleaciones de níquel y titanio y otros metales
biocompatibles.
En otra forma de realización de la invención, el
revestimiento hidrofóbico se aplica a la microproyección utilizando
fotolitografía. En las formas de realización indicadas, el
revestimiento hidrofóbico se dispone sobre una parte de la
microproyección de la que se ha lavado el fotoresist no expuesto, y
el revestimiento hidrofílico se dispone sobre una parte de la
microproyección de la que se ha lavado el fotoresist solubilizado
expuesto.
En algunas formas de realización de la
invención, el revestimiento hidrofílico tiene una viscosidad
inferior a aproximadamente 0,5 Pa\cdots (500 centipoise).
En otras formas de realización de la invención,
el dispositivo comprende diversas microproyecciones que presentan
el revestimiento hidrofóbico y el revestimiento hidrofílico.
Preferentemente, dichas formas de realización
tienen una densidad de microproyecciones por lo menos de
aproximadamente 10 microproyecciones/cm^{2}, y más
preferentemente entre aproximadamente 200 y 2.000
microproyeccio-
nes/cm^{2}.
nes/cm^{2}.
La invención también comprende procedimientos de
formación de dichos dispositivos, incluyendo las etapas de
formación de, como mínimo, una microproyección que perfora el
estrato córneo en una lámina fina de material, de aplicación de un
revestimiento hidrofóbico a una primera parte de la microproyección,
de doblado de la microproyección fuera de un plano formado por la
lámina fina, y de aplicación de un revestimiento hidrofílico que
comprende el agente biológicamente activo a una segunda parte de la
microproyección. La microproyección puede formarse por ataque
químico o por troquelado, por ejemplo. Generalmente, el
revestimiento hidrofóbico se elimina de la segunda parte del
elemento de microproyección antes de aplicar el revestimiento
hidrofílico.
En las formas de realización indicadas, el
revestimiento hidrofóbico se elimina de la segunda parte del
elemento de microproyección vaporizando el revestimiento
hidrofóbico con radiación. Alternativamente, el revestimiento
hidrofóbico se elimina de la segunda parte de la microproyección
haciendo contactar dicha parte con un micropunzón.
En otras formas de realización de la invención,
la etapa de aplicación de un revestimiento hidrofóbico a una
primera parte de la microproyección comprende revestir la
microproyección con fotoresist, enmascarar la segunda parte de la
microproyección, exponer la microproyección a radiación, lavar el
fotoresist no expuesto de la primera parte del elemento de
microproyección, aplicar el revestimiento hidrofóbico a la primera y
segunda partes de la microproyección, solubilizar el fotoresist
expuesto en la segunda parte de la microproyección, y lavar el
fotoresist solubilizado expuesto de la segunda parte de la
microproyección.
En otras formas de realización de la invención,
el dispositivo de administración transdérmica se forma
proporcionando un dispositivo que presenta por lo menos una
microproyección configurada con el fin de perforar el estrato
córneo, aplicando un fotoresist al dispositivo, enmascarando el
dispositivo de tal modo que una primera parte de la microproyección
está descubierta, exponiendo el dispositivo enmascarado a radiación,
lavando el fotoresist no expuesto del dispositivo, aplicando un
revestimiento hidrofóbico al dispositivo, disolviendo el fotoresist
expuesto de la primera parte, lavando el fotoresist solubilizado de
la primera parte con el fin de eliminar el revestimiento
hidrofóbico, y aplicando un revestimiento hidrofílico que comprende
el agente biológicamente activo a la primera parte de la
microproyección.
El agente biológicamente activo para revestir
las microproyecciones se selecciona preferentemente con el fin de
tener una potencia suficiente para ser terapéuticamente efectivo al
ser administrado transdérmicamente en una cantidad inferior a
aproximadamente 1 mg, y más preferentemente inferior a
aproximadamente 0,25 mg, de agente activo. Los agentes más
preferidos son las vacunas y los fármacos potentes.
\newpage
Dichos agentes incluyen agentes terapéuticos en
todas los ámbitos terapéuticos importantes, incluyendo, aunque sin
limitarse a los mismos, antiinfecciosos, tales como antibióticos y
agentes antivirales; analgésicos, incluyendo fentanilo,
sufentanilo, remifentanilo, buprenorfina y combinaciones
analgésicas; anestésicos; anoréxicos; antiartríticos; agentes
antiasmáticos, tales como terbutalina; anticonvulsivos;
antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos;
antihistaminas; agentes antiinflamatorios; preparaciones
antimigraña; preparaciones contra la enfermedad del movimiento,
tales como escopolamina y ondansetron; agentes antináuseas;
antineoplásicos; fármacos contra el Parkinson; antipuríticos;
antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos, incluyendo
gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos; simpatomiméticos;
derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares, incluyendo
bloqueantes del canal de calcio, tales como nifedipina; bloqueantes
beta; agonistas beta, tales como dobutamina y ritodrina;
antiarritmias; antihipertensivos, tales como atenolol; Inhibidores
ACE tales como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores, incluyendo
generales, coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del
sistema nervioso central; preparaciones contra la tos y el
resfriado; anticongestivos; diagnósticos; hormonas, tales como la
hormona paratiroidea; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes
musculares; parasimpatolíticos; parasimpatomiméticos;
prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes; y
tranquilizantes. Otros agentes adecuados incluyen
vasoconstrictores, agentes anticicatrizantes y moduladores de
accesibilidad del recorrido.
Otros ejemplos específicos de agentes incluyen,
sin limitación, hormona liberadora de hormona del crecimiento
(GHRH), factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF),
insulina, insultropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN,
NT-36 (nombre químico:
N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida),
liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de
desmopresina, etc), luteoides foliculares, aANF, factores de
crecimiento tales como factor liberador de factor de crecimiento
(GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina,
factor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas,
asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína,
colecistoquinina, gonadotropina coriónica, eritropoyetina,
epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagón,
HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón alfa, interferón beta,
interferón gamma, interleucinas, interleucina-10
(IL-10), eritropoyetina (EPO), factor estimulador de
colonias de granulocitos y macrofágos (GM-CSF),
factor estimulador de colonias de granulocitos
(G-CSF), glucagón, hormona liberadora de
luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina,
leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y napfarelina,
menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), oxitocina,
estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa,
vasopresina, deamino [Va14, D-Arg8] arginina
vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH
tales como ACTH (1-24), ANP, inhibidores de la
desaparición de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de
hormona antidiurética, antagonistas de bradiquina, ceredasa, CSI's,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP),
enquefalinas, fragmentos de FAB, inhibidores de péptidos de IgE,
IGF-1, factores neurotróficos, factores de
estimulación de colonias, hormona paratiroidea y agonistas,
antagonistas de hormona paratiroidea, hormona paratiroidea (PTH),
análogos de PTH tales como PTH (1-34), antagonistas
de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores
de renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF,
análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1
antitripsina (recombinante), y TGF-beta.
Los agentes biológicamente activos indicados
también pueden encontrarse en diversas formas, tales como bases
libres, ácidos libres, moléculas cargadas o no cargadas, componentes
de complejos moleculares o sales no irritantes y farmacológicamente
aceptables. Además, pueden utilizarse derivados simples de los
agentes activos (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.), que se
hidrolizan fácilmente al pH corporal, enzimas, etc.
En una forma de realización de la invención, el
elemento de microproyección tiene una densidad de microproyecciones
por cm^{2} de aproximadamente 10 microproyecciones/cm^{2}, más
preferentemente comprendida aproximadamente entre 200 y 2.000
microproyecciones/cm^{2}.
En una forma de realización, el elemento de
microproyección se realiza en acero inoxidable, titanio, aleaciones
de níquel y titanio, o materiales biocompatibles similares.
En otra forma de realización, el elemento de
microproyección se realiza en un material no conductor.
Alternativamente, el elemento de microproyección puede estar
revestido con un material no conductor, tal como Parylene®, o un
material hidrofóbico, tal como Teflón®, silicona u otro material de
baja energía.
Las formulaciones de revestimiento aplicadas al
elemento de microproyección con el fin de formar revestimientos
sólidos biocompatibles pueden comprender formulaciones acuosas y no
acuosas que tienen, por lo menos, un agente que puede solubilizarse
o suspenderse dentro de un portador biocompatible.
En determinadas formas de realización de la
invención, la viscosidad de una formulación de agente biológicamente
activo para revestir microproyecciones se mejora añadiendo
contraiones de baja volatilidad. En una forma de realización, el
agente tiene una carga positiva al pH de la formulación y el
contraión mejorador de la viscosidad comprende un ácido que tiene,
por lo menos, dos pKa ácidos. Los ácidos adecuados incluyen ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido
adípico, ácido citracónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido
itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido succínico, ácido
citramálico, ácido tartrónico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico,
ácido etilendiaminotetraacético, ácido aspártico, ácido glutámico,
ácido carbónico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico.
Otra forma de realización preferida se refiere a
una mezcla de contraiones mejoradora de la viscosidad en la que el
agente tiene carga positiva al pH de la formulación y, por lo menos,
uno de los contraiones es un ácido con, por lo menos, dos pKa
ácidos. El otro contraión es un ácido con uno o más pKa. Ejemplos de
ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfurito, ácido maleico, ácido fosfórico,
ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico, ácido
succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico,
ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido
tartrónico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
pentanoico, ácido carbónico, ácido malónico, ácido adípico, ácido
citracónico, ácido levulínico, ácido glutárico, ácido itacónico,
meglutol, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido
aspártico, ácido glutámico, ácido tricarbalílico y
etilendiaminotetraacético ácido.
Generalmente, en las formas de realización
indicadas de la invención la cantidad de contraión debe neutralizar
la carga del agente biológicamente activo. En estas formas de
realización, el contraión o mezcla de contraiones está presente en
las cantidades necesarias con el fin de neutralizar la carga
presente en el agente al pH de la formulación. Puede añadirse un
exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al péptido con el
fin de controlar el pH y de proporcionar una capacidad de tampón
suficiente.
En otra forma de realización preferida, el
agente tiene carga positiva y el contraión es una mezcla mejoradora
de la viscosidad de contraiones seleccionados de entre el grupo de
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido clorhídrico,
ácido glicólico y ácido acético. Preferentemente, se añaden
contraiones a la formulación con el fin de alcanzar una viscosidad
comprendida aproximadamente entre 2x10^{-2} y 0,2 Pa\cdots
(20-200 cp).
En una forma de realización preferida, el
contraión mejorador de la viscosidad es un contraión ácido, tal
como un ácido débil de baja volatilidad. Los contraiones de ácido
débil de baja volatilidad presentan, por lo menos, un pKa ácido y
un punto de fusión superior a aproximadamente 50ºC, o un punto de
ebullición superior a aproximadamente 170ºC a P_{atm}. Ejemplos
de estos ácidos incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido
glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido
málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico y ácido
fumárico.
En otra forma de realización preferida, el
contraión es un ácido fuerte. Los ácidos fuertes pueden definirse
como que presentan, por lo menos, un pKa inferior a aproximadamente
2. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido
maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico y ácido
metansulfónico.
Otra forma de realización preferida se refiere a
una mezcla de contraiones en la que, por lo menos, uno de los
contraiones es un ácido fuerte y, por lo menos, uno de los
contraiones es un ácido débil de baja volatilidad.
Otra forma de realización preferida se refiere a
una mezcla de contraiones en la que, por lo menos, uno de los
contraiones es un ácido fuerte y, por lo menos, uno de los
contraiones es un ácido débil de alta volatilidad. Los ácidos
débiles volátiles presentan, por lo menos, un pKa superior a
aproximadamente 2 y un punto de fusión inferior a aproximadamente
50ºC, o un punto de ebullición superior a aproximadamente 170ºC a
P_{atm}. Ejemplos de estos ácidos incluyen ácido acético, ácido
propiónico, ácido pentanoico y similares.
El contraión ácido está presente en las
cantidades necesarias con el fin de neutralizar la carga positiva
presente en el fármaco al pH de la formulación. Puede añadirse un
exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al fármaco con el
fin de controlar el pH y de proporcionar una capacidad de tampón
suficiente.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un tampón.
Ejemplos de dichos tampones incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico,
ácido succínico; ácido glicólico, ácido glucónico, ácido
glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido
tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico,
ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido
mesacónico, ácido, citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido
tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico,
ácido b-hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido
angélico, ácido hidracrilico, ácido aspártico, ácido glutámico,
glicina o mezclas de los mismos.
En una forma de realización de la invención, las
formulaciones de revestimiento incluyen, por lo menos, un
antioxidante, que puede ser un agente secuestrante, tal como citrato
sódico, ácido cítrico, EDTA (ácido etilendinitrilotetraacético) o
un captor de radicales libres, tal como ácido ascórbico, metionina,
ascorbato sódico y similares.
En una forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un tensioactivo,
que puede ser zwitteriónico, anfótero, catiónico, aniónico o no
iónico, incluyendo, sin limitarse a los mismos, lauroanfoacetato
sódico, dodecilsulfato sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio
(CPC), cloruro amónico de dodeciltrimetilo (TMAC), cloruro de
benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros
derivados de sorbitán, tales como laurato de sorbitán, y alcoholes
alcoxilados, tales como laureth-4.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un material
polimérico o polímero con propiedades anfifílicas, que puede
comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tales como
hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC),
hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC),
así como plurónicos.
En otra forma de realización, la formulación de
revestimiento incluye un polímero hidrofílico seleccionado de entre
el grupo siguiente: hidroxietil almidón, dextrano, alcohol
polivinílico, óxido de polietileno,
2-hidroxietilpolimetacrilato,
n-polivinilpirrolidona, polietilenglicol y mezclas
de los mismos, y polímeros similares.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye un portador biocompatible, que
puede comprender, sin limitación, albúmina humana, albúmina humana
obtenida por bioingeniería, ácido poliglutámico, ácido
poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán,
poliaminoácidos, sucrosa, trehalosa, melecitosa, rafinosa y
estaquiosa.
En otra forma de realización, la formulación de
revestimiento incluye un agente estabilizante, que puede comprender,
sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar
reductor. Azúcares no reductores adecuados para su utilización en
los procedimientos y composiciones de la invención incluyen, por
ejemplo, sucrosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa. Polisacáridos
adecuados para su utilización en los procedimientos y composiciones
de la invención incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble,
dextrina, e insulina. Azúcares reductores adecuados para su
utilización en los procedimientos y composiciones de la invención
incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo,
apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa,
quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa,
glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, manosa, tagatosa, y similares;
y disacáridos tales como, por ejemplo, primaverosa, vicianosa,
rutinosa, scillabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa,
maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa, y similares.
En otra forma de realización, la formulación de
revestimiento incluye un vasoconstrictor, que puede comprender, sin
limitación, amidafrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina,
epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina,
nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina,
fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina,
pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano,
timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos.
Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina,
nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina,
timazolina, oximetazolina y xilometazolina.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un "modulador
de accesibilidad del recorrido", que puede comprender, sin
limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro sódico),
compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes
antiinflamatorios, tales como betametasone
21-fosfato disódico, triamcinolona acetonida 21
fosfato disódico, hidrocloruro de hidrocortamato, hidrocortisona
21-fosfato disódico, metilprednisolona
21-fosfato disódico, metilprednisolona
21-succinato sódico, parametasona fosfato disódico
y prednisolona 21-succinato sódico, y
anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por
ejemplo, citrato sódico), dextrina sulfato sódico, aspirina y
EDTA.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye un agente
solubilizante/complejante, que puede comprender
alfa-ciclodextrina,
beta-ciclodextrina,
gamma-ciclodextrina,
glucosil-alfa-ciclodextrina,
maltosil-alfa-ciclodextrina,
glucosil-beta-ciclodextrina,
maltosil-beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina,
hidroxietil-beta-ciclodextrina,
metil-beta-ciclodextrina,
sulfobutileter-alfa-ciclodextrina,
sulfobutileter-betaciclodextrina, y
sulfobutileter-gamma-ciclodextrina.
Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos son
beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
y
sulfobutileter-beta-ciclodextrina.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un disolvente
no acuoso, tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol,
propilenglicol, dimetilsulfoxida, glicerina,
N,N-dimetilformamida y polietilenglicol 400.
Preferentemente, las formulaciones de
revestimiento tienen una viscosidad inferior a aproximadamente 0,5
Pa\cdots (500 centipoise) y superior a 3x10^{-3} Pa\cdots (3
centipoise).
En una forma de realización de la invención, el
grosor del revestimiento biocompatible es inferior a 25 micrones,
más preferentemente inferior a 10 micrones, medido desde la
superficie de microproyecciones.
A continuación se describe la invención con
superior atalle haciendo referencia a las formas de realización
preferidas ilustradas en los dibujos y las figuras adjuntos, en los
que:
la figura 1A es una vista en perspectiva de una
parte de un ejemplo de una serie de microproyecciones formada;
la figura 1B es una vista en perspectiva de la
serie de microproyecciones formada de la figura 1 con un
revestimiento depositado sobre las microproyecciones;
las figuras 2 a 8 son representaciones
esquemáticas del procedimiento de revestimiento con máscara
registrado según la invención, describiéndose las etapas de dicho
procedimiento tal como sigue:
la figura 2 muestra una lámina tratada mediante
ataque químico en la que ya se han creado las microproyecciones;
todas las superficies mostradas son del metal descubierto que forma
la serie;
la figura 3 muestra la lámina tratada mediante
ataque químico de la figura 2 después de haber sido completamente
revestida con un resist fotosensible;
la figura 4 muestra la fotomáscara;
la figura 5 muestra la lámina tratada mediante
ataque químico de la figura 3 después de haber sido expuesta a la
luz a través de la máscara;
la figura 6 muestra la lámina tratada mediante
ataque químico de la figura 5 después de haberse eliminado las
partes del resist que no se han expuesto a la luz;
la figura 7 muestra la lámina tratada mediante
ataque químico de la figura 6 después de haber sido revestida con
una segunda capa hidrofóbica, que recubre la serie de
microproyecciones formadas completamente, excepto en las partes que
han sido expuestas a la luz a través de la máscara;
la figura 8 muestra la lámina tratada mediante
ataque químico de la figura 7 después de haberse eliminado las
zonas restantes de la capa de resist.
El término "transdérmico" significa la
administración de un agente (por ejemplo, un fármaco o vacuna) al
interior y/o a través de la piel para una terapia local o
sistémica.
El término "flujo transdérmico" significa
la velocidad de administración transdérmica.
El término "microproyecciones" se refiere a
elementos de perforación que están adaptados para perforar o cortar
a través del estrato córneo hasta la capa epidérmica inferior, o las
capas de epidermis y dermis, de la piel de un animal vivo,
particularmente un humano. Los elementos de perforación no deben
perforar la piel hasta una profundidad que provoque un sangrado
significativo. Típicamente, los elementos de perforación presentan
una longitud de cuchilla inferior a 500 \mum, y preferentemente
inferior a 400 \mum. Típicamente, las microproyecciones tienen
una anchura entre aproximadamente 75 y 500 \mum, y un grosor entre
aproximadamente 5 y 50 \mum. Las microproyecciones pueden
conformarse con formas diferentes, tales como agujas, agujas
huecas, cuchillas, púas, punzones, o combinaciones de los mismos.
Los términos "microproyecciones", "microprotuberancias",
"microcuchillas" y "microagujas" se utilizan
indistintamente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "serie de microproyecciones" se refiere a una
pluralidad de microproyecciones dispuestas en una serie para
perforar el estrato córneo. La serie de microproyecciones puede
crearse por ataque químico o troquelado de una pluralidad de
microproyecciones a partir de una lámina fina, y por doblado o
curvatura de las microproyecciones fuera del plano de la lámina con
el fin de formar una configuración tal como la mostrada en la
figura 1A. La serie de microproyecciones también puede fabricarse
de otros modos conocidos, tales como fabricando una o más tiras que
presentan microproyecciones a lo largo de un borde de cada tira o
tiras, tal como se da a conocer en Zuck, patente US nº
6.050.988.
El término "agente biológicamente activo"
comprende cualquier agente o fármaco con un efecto terapéutico o
biológico. Dichos agentes incluyen agentes en todos los principales
ámbitos terapéuticos, incluyendo, sin limitarse a los mismos:
antiinfecciosos, tales como antibióticos y agentes antivirales;
analgésicos, incluyendo fentanilo, sufentanilo, remifentanilo,
buprenorfina y combinaciones analgésicas; anestésicos; anoréxicos;
antiartríticos; agentes antiasmáticos, tales como terbutalina;
anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos;
antidiarreicos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios;
preparaciones antimigraña; preparaciones contra la enfermedad del
movimiento, tales como escopolamina y ondansetron; agentes
antináuseas; antineoplásicos; fármacos contra el Parkinson;
antipuríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos,
incluyendo gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos;
simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones
cardiovasculares, incluyendo bloqueantes del canal de calcio, tales
como nifedipina; bloqueantes beta; agonistas beta, tales como
dobutamina y ritodrina; antiarritmias; antihipertensivos, tales
como atenolol; Inhibidores ACE tales como ranitidina; diuréticos;
vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y
cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central;
preparaciones contra la tos y el resfriado; anticongestivos;
diagnósticos; hormonas, tales como hormona paratiroidea;
hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares;
parasimpatolíticos; parasimpatomiméticos; prostaglandinas;
proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes.
Otros agentes adecuados incluyen vasoconstrictores, agentes
anticicatrizantes y moduladores de accesibilidad del recorrido.
Otros ejemplos específicos de agentes incluyen,
sin limitación, hormona liberadora de hormona del crecimiento
(GHRH), factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF),
insulina, insultropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN,
NT-36 (nombre químico:
N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida),
liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de
desmopresina, etc), luteoides foliculares, aANF, factores de
crecimiento tales como factor liberador de factor de crecimiento
(GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina,
factor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas,
asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína,
colecistoquinina, gonadotropina coriónica, eritropoyetina,
epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagón,
HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón alfa, interferón beta,
interferón gamma, interleucinas, interleucina-10
(IL-10), eritropoyetina (EPO), factor estimulador de
colonias de granulocitos y macrofágos (GM-CSF),
factor estimulador de colonias de granulocitos
(G-CSF), glucagón, hormona liberadora de
luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina,
leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y napfarelina,
menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), oxitocina,
estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa,
vasopresina, deamino [Va14, D-Arg8] arginina
vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH
tales como ACTH (1-24), ANP, inhibidores de la
desaparición de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de
hormona antidiurética, antagonistas de bradiquina, ceredasa, CSI,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP),
enquefalinas, fragmentos de FAB, inhibidores de péptidos de IgE,
IGF-1, factores neurotróficos, factores de
estimulación de colonias, hormona paratiroidea y agonistas,
antagonistas de hormona paratiroidea, hormona paratiroidea (PTH),
análogos de PTH tales como PTH (1-34), antagonistas
de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores
de renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF,
análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1
antitripsina (recombinante), y TGF-beta.
Los agentes biológicamente activos indicados
también pueden encontrarse en diversas formas, tales como bases
libres, ácidos libres, moléculas cargadas o no cargadas, componentes
de complejos moleculares o sales no irritantes y farmacológicamente
aceptables. Además, pueden utilizarse derivados simples de los
agentes activos (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.), que se
hidrolizan fácilmente al pH corporal, enzimas, etc.
El término "cantidad biológicamente
efectiva" o "velocidad biológicamente efectiva" se utiliza
cuando el agente biológicamente activo es un agente
farmacológicamente activo y se refiere a la cantidad o velocidad de
agente farmacológicamente activo necesaria para efectuar el
resultado terapéutico deseado, frecuentemente beneficioso. La
cantidad de agente activo empleada en las formulaciones y
revestimientos de hidrogel según la invención será la cantidad
necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva
del agente activo con el fin de alcanzar el resultado terapéutico
deseado.
En la práctica, esto dependerá ampliamente en
función del agente biológicamente activo administrado en particular,
del lugar de administración, de la gravedad del estado que se
trata, del efecto terapéutico deseado y de las cinéticas de
disolución y de liberación para la administración del agente desde
el revestimiento a los tejidos de la piel.
La presente invención da a conocer un
procedimiento para aplicar selectivamente un revestimiento
hidrofílico con contenido en agente sobre las partes perforadoras
de la piel de un dispositivo de microproyecciones. Este
revestimiento hidrofílico con contenido en agente puede aplicarse
antes de doblar las microproyecciones hacia abajo. La desventaja de
este procedimiento consiste en la probabilidad de que el
revestimiento que contiene el agente resulte dañado durante el
procedimiento de doblado. Dichos daños pueden minimizarse aplicando
el revestimiento únicamente sobre una cara de las
microproyecciones, pero esto reduce a la mitad la cantidad total de
carga de fármaco.
El procedimiento preferente consiste en doblar
las microproyecciones hacia abajo en la lámina después de la
aplicación de la máscara de revestimiento hidrofóbico, pero antes de
la aplicación del revestimiento hidrofílico con contenido en
agente.
Las microproyecciones están adaptadas con el fin
de perforar el estrato córneo hasta la capa epidérmica inferior, o
las capas de epidermis y dermis, pero sin penetrar a una profundidad
tal que alcancen los lechos capilares y provocar un sangrado
significativo. Típicamente, las microproyecciones tienen una
longitud tal que permite la penetración de la piel hasta una
profundidad de hasta aproximadamente 500 \mum, preferentemente de
hasta aproximadamente 400 \mum. Al perforar la capa de estrato
córneo de la piel, el revestimiento con contenido en agente es
disuelto por los fluidos corporales (fluidos intracelulares y
fluidos extracelulares tales como fluido intersticial, sangre, o
mezclas de los mismos) y se libera al interior de la piel para la
terapia local o sistémica.
La figura 1A ilustra una forma de realización de
un elemento 10 de una serie de microproyecciones formadas para
perforar el estrato córneo, tal como se utiliza habitualmente en la
técnica. La figura 1A muestra una parte de un elemento 10 que tiene
una pluralidad de microproyecciones 12. Las microproyecciones 12 se
extienden sustancialmente a un ángulo de 90º con respecto a una
lámina 14 que presenta unas aberturas 16. En la forma de
realización del elemento 10 de una serie de microproyecciones
formadas mostrada en las figuras 1A y 1B, las microproyecciones 12
se forman por ataque químico o troquelado de una pluralidad de
microproyecciones 12 a partir de una lámina metálica fina 14 y por
doblado de las microproyecciones 12 fuera de un plano de la lámina.
Son preferidos metales tales como acero inoxidable y titanio. Debe
entenderse que las referencias del presente documento a láminas
tratadas por ataque químico y a series de microproyecciones
realizadas en titanio incluyen no sólo el titanio, sino el acero
inoxidable y otros metales. En Trautman et al, patente US nº
6.083.196; Zuck, patente US nº 6.050.988; y Daddona et al,
patente US nº 6.091.975 se describen elementos de microproyección y
procedimientos de realización de los mismos.
Otros elementos de microproyección que pueden
utilizarse con la presente invención se forman por ataque químico
de silicio, utilizando técnicas de ataque químico de chips de
silicio, o moldeando plásticos utilizando micromoldes tratados por
ataque químico. En Godshall et al, patente US nº 5.879.326,
se describen elementos de microproyección de silicio y de
plástico.
La figura 1B ilustra el elemento de
microproyección 10 con microproyecciones 12 que presentan un
revestimiento 18 que contiene un agente farmacológicamente activo.
El revestimiento 18 puede cubrir parcial o completamente las
microproyecciones 12.
De acuerdo con estos procedimientos según la
técnica anterior, el revestimiento que contiene agente se aplica
después de formarse las microproyecciones 12 (es decir, formarse por
ataque químico) y doblarse fuera del plano de la lámina metálica
14.
El procedimiento según la presente invención se
refiere a la aplicación de modificaciones superficiales a la lámina
tratada por ataque químico con el fin de controlar y/o limitar la
zona de las microproyecciones que retendrán una formulación que
contiene un agente. Este procedimiento requiere la aplicación de un
revestimiento hidrofóbico a las microproyecciones en las zonas en
las que no debe aplicarse el revestimiento que contiene el agente.
Existen dos procedimientos generales para controlar cómo se aplica
este revestimiento hidrofóbico.
El primer procedimiento consiste en aplicar el
revestimiento hidrofóbico sobre toda la lámina tratada por ataque
químico y, a continuación, eliminar selectivamente el revestimiento
hidrofóbico de las zonas en las que debe aplicarse el revestimiento
que contiene el agente. La eliminación puede llevarse a cabo
tratando las zonas deseadas de la capa hidrofóbica con radiación
láser. El tratamiento con láser vaporizará literalmente las
regiones del revestimiento hidrofóbico que deben eliminarse. Dado
que la capa hidrofóbica se aplica a una capa relativamente fina en
comparación con el metal inferior, es posible ajustar la potencia
aplicada por el láser para vaporizar la capa hidrofóbica sin dañar
el metal inferior.
Alternativamente, es posible utilizar la técnica
de impresión por microcontacto para la eliminación de las zonas
deseadas de la capa hidrofóbica. En primer lugar se recubre
completamente la lámina tratada por ataque químico con una capa
hidrofóbica. A continuación se aplica un micropunzón que se
corresponde con las zonas de la capa hidrofóbica que se necesita
eliminar. Tras la aplicación del micropunzón, sólo las zonas de la
lámina tratada por ataque químico que deben ser revestidas con el
revestimiento hidrofílico que contiene el agente no están
revestidas por la máscara de revestimiento hidrofóbico. Esto resulta
en una capa hidrofóbica que recubre la lámina tratada por ataque
químico en todas partes menos en las que debe aplicarse la
formulación que contiene el agente. Esta técnica ha sido descrita
en "Soft Lithografy", de Younan Xi y George M. Whiteside, en
Ann. Rev. Mater. Sci. 1998,
28:153-84.
28:153-84.
También es posible utilizar la técnica de
microimpresión mencionada anteriormente para aplicar la capa
hidrofóbica directamente al metal descubierto de la lámina tratada
por ataque químico. En este caso, el micropunzón se corresponde con
las zonas sobre las que debe aplicarse el revestimiento hidrofóbico.
Las zonas restantes de la lámina tratada por ataque químico no
estará revestida, exponiendo el metal descubierto. La zona de metal
descubierto expuesto retendrá el revestimiento que contiene el
agente.
En otra forma de realización alternativa, un
tercer procedimiento implica una técnica fotolitográfica multietapa
que utiliza una máscara que expone las zonas que deben revestirse
con la formulación que contiene el agente.
Esta forma de realización del procedimiento
según la presente invención se basa en diversas etapas de aplicación
de diversos resist a la lámina de titanio, lo que finalmente
conlleva que el titanio presenta un revestimiento hidrofóbico que
cubre la mayoría de la lámina de titanio, tal como se ilustra en las
figuras 2 a 7. Las partes de la lámina de titanio que no están
cubiertas por este revestimiento presentan el metal descubierto
expuesto. La etapa final consiste en aplicar una formulación de
revestimiento acuoso hidrofílico a la lámina. La capa hidrofóbica
repelerá la solución acuosa de las partes de la lámina que no se
pretende revestir. Esto provoca que únicamente las partes de metal
descubierto de la lámina retengan la formulación de revestimiento.
Tras secar la formulación de revestimiento líquida mediante uno de
los muchos procedimientos convencionales, la lámina metálica y las
microproyecciones formadas en la misma están revestidas en las zonas
específicamente destinadas a ello. Típicamente, la zona
seleccionada para ser revestida es una zona cercana a la mitad más
distal de la microproyección. Típicamente, los bordes penetrantes de
la microproyección no se recubren con el revestimiento hidrofílico
que contiene agente, de tal modo que el mismo no interfiere con la
acción de corte de los bordes de penetración.
La figura 2 muestra la lámina metálica 35 con la
serie de microproyecciones, con las microproyecciones 36 formadas
en la misma por ataque químico o por troquelado. Típicamente, el
procedimiento de ataque químico o troquelado da lugar a la
formación de una o más aberturas 37 que se extienden a lo largo de
toda la lámina 35 con la serie de microproyecciones. En este
instante, la lámina 35 con la serie de microproyecciones no está
revestida con ningún resist o capa.
La figura 3 muestra la lámina 35 con la serie de
microproyecciones revestida con una capa de fotoresist 39. La capa
de fotoresist 39 se aplica completamente sobre toda la superficie de
la lámina 35 con la serie de microproyecciones.
La figura 4 muestra la máscara 40 que presenta
unas aberturas 42 dispuestas en la misma. Cuando la máscara 40 se
dispone cuidadosamente encima de la lámina 35 con la serie de
microproyecciones, las aberturas de la máscara 42 están alineadas
sobre las zonas de la lámina 35 con la serie de microproyecciones
que finalmente estarán revestidas con un revestimiento que contiene
un agente. Aunque, típicamente, la zona revestida corresponderá a
las partes distales de las microproyecciones 36, el procedimiento
según la presente invención permite que cualquier zona de la lámina
35 con la serie de microproyecciones esté finalmente revestida. La
combinación serie de microproyecciones/máscara está expuesta a la
luz. La combinación se orienta de tal modo que la máscara está
dispuesta entre la capa de fotoresist 39 y la fuente de luz. La
longitud de onda, intensidad y longitud de exposición específicas
se determinan fácilmente haciendo referencia a las especificaciones
del fabricante para el fotoresist específico seleccionado.
Habitualmente, la capa de fotoresist 39 es soluble en disolventes
estándar. Sin embargo, las zonas de la capa de fotoresist 39 que
estaban expuestas a la luz ya no son solubles en estos disolventes
estándar.
La figura 5 muestra la lámina 35 con la serie de
microproyecciones después de que la capa de fotoresist 39 se ha
expuesto a la luz a través de la máscara 40, y habiéndose retirado
sucesivamente la máscara 40. Las zonas que han estado expuestas a
la luz se muestran en negro como resist expuesto a la luz 45.
Las partes de la capa de fotoresist 39 que no
han sido expuestas a la luz pueden eliminarse por lavado fácilmente
utilizando los disolventes y técnicas estándares. Para esta forma de
realización particular, este procedimiento de lavado tiene como
resultado la presencia de metal descubierto a lo largo de la mayoría
de la lámina 35 con la serie de microproyecciones (el metal
expuesto se muestra rayado en diagonal en la figura 6). Las zonas
de la lámina 35 con la serie de microproyecciones que estaban
expuestas a la luz y que dieron lugar al resist insoluble se
muestran rayadas horizontalmente en la figura 6 y corresponden al
fotoresist expuesto 45, mostrado en la figura 5.
La siguiente etapa, mostrada en la figura 7,
consiste en revestir la lámina 35 con la serie de microproyecciones
con una segunda capa hidrofóbica 49. Esta capa revestirá toda la
serie de microproyecciones, incluyendo las zonas que aún están
revestidas por el fotoresist expuesto 45. Esta segunda capa se
muestra en la figura 7 rayada verticalmente. La segunda capa
hidrofóbica 49 puede estar compuesta por Teflón®, silicona u otro
material de baja energía o hidrofóbico.
A continuación, se elimina por lavado de las
zonas restantes el fotoresist expuesto utilizando un disolvente y
una técnica especiales que solubilizarán el fotoresist expuesto 45 y
la parte de la segunda capa hidrofóbica 49 superpuesta que recubre
las zonas de fotoresist expuesto 45. Tal como se muestra en la
figura 8, el resultado final es una lámina 35 con la serie de
microproyecciones revestida mayoritariamente con la segunda capa
hidrofóbica 49, y regiones más pequeñas de metal hidrofílico
descubierto. En este instante del procedimiento, las regiones más
pequeñas se encuentran en los extremos distales de las
microproyecciones 36, y están comprendidas por el metal expuesto de
la lámina 35 con la serie de microproyecciones.
En este momento, esta lámina 35 con la serie de
microproyecciones especialmente preparada puede exponerse a una
formulación que contiene un agente. La segunda capa hidrofóbica 49
limitará la extensión del revestimiento por parte de esta
formulación a las regiones de metal expuesto de la lámina 35 con la
serie de microproyecciones.
Una vez que la formulación se ha secado sobre la
lámina 35 con la serie de microproyecciones, el resultado es una
serie que presenta un revestimiento seco del agente dispuesto de
forma precisa sobre las microproyecciones.
En todos los casos, a continuación de la
exposición a la formulación de revestimiento de la lámina 35 tratada
con la serie de microproyecciones, la formulación de revestimiento
se seca sobre las microproyecciones mediante diversos medios. En
una forma de realización preferida, el dispositivo revestido se seca
en condiciones ambiente. Sin embargo, pueden utilizarse diversos
niveles de temperatura y humedad con el fin de secar la solución de
revestimiento sobre las microproyecciones. Adicionalmente, los
dispositivos pueden calentarse, liofilizarse, secarse por
congelación o se les pueden aplicar técnicas similares utilizadas
para eliminar el agua del revestimiento.
En este instante es posible eliminar la segunda
capa hidrofóbica 49, dejando únicamente el revestimiento que
contiene el agente sobre las microproyecciones. Sin embargo, resulta
ventajoso dejar la segunda capa hidrofóbica 49 sobre las
microproyecciones. Una vez que la serie de microproyecciones se ha
aplicado a la piel, la segunda capa hidrofóbica 49 minimizará el
flujo de fluido intersticial hacia la base de la cuchilla, que
tiende a llevarse el agente disuelto de la piel y reducir la
cantidad de agente realmente absorbida sistémicamente.
En algunas formas de realización de la
invención, la viscosidad de una formulación de agente biológicamente
activo para revestir las microproyecciones se mejora añadiendo
contraiones de baja volatilidad. En una forma de realización, el
agente tiene una carga positiva al pH de la formulación y el
contraión mejorador de la viscosidad comprende un ácido que
presenta, por lo menos, dos pKa ácidos. Los ácidos adecuados
incluyen maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico,
ácido adípico, ácido citracónico, ácido fumárico, ácido glutárico,
ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido succínico, ácido
citramálico, ácido tartrónico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico,
ácido etilendiaminotetraacético, ácido aspártico, ácido glutámico,
ácido carbónico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico.
Otra forma de realización preferida se refiere a
una mezcla de contraiones mejoradora de la viscosidad en la que el
agente tiene carga positiva al pH de la formulación y, por lo menos,
uno de los contraiones es un ácido con, por lo menos, dos pKa
ácidos. El otro contraión es un ácido con uno o más pKa. Ejemplos de
ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfurito, ácido maleico, ácido fosfórico,
ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico, ácido
succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico,
ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido
tartrónico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
pentanoico, ácido carbónico, ácido malónico, ácido adípico, ácido
citracónico, ácido levulínico, ácido glutárico, ácido itacónico,
meglutol, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido
aspártico, ácido glutámico, ácido tricarbalílico y
etilendiaminotetraacético ácido.
Generalmente, en las formas de realización
indicadas de la invención la cantidad de contraión debe neutralizar
la carga del agente biológicamente activo. En estas formas de
realización, el contraión o mezcla de contraiones está presente en
las cantidades necesarias con el fin de neutralizar la carga
presente en el agente al pH de la formulación. Puede añadirse un
exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al péptido con el
fin de controlar el pH y de proporcionar una capacidad de tampón
suficiente.
En una forma de realización preferida, el agente
tiene carga positiva y el contraión es una mezcla mejoradora de la
viscosidad de contraiones seleccionados de entre el grupo de ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido clorhídrico, ácido
glicólico y ácido acético. Preferentemente, se añaden contraiones a
la formulación con el fin de alcanzar una viscosidad comprendida
aproximadamente entre 2x10^{-2} y 0,2 Pa\cdots
(20-200 cp).
En una forma de realización preferida, el
contraión mejorador de la viscosidad es un contraión ácido, tal
como un ácido débil de baja volatilidad. Los contraiones de ácido
débil de baja volatilidad presentan, por lo menos, un pKa ácido y
un punto de fusión superior a aproximadamente 50ºC, o un punto de
ebullición superior a aproximadamente 170ºC a P_{atm}. Ejemplos
de estos ácidos incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido
glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido
málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico y ácido
fumárico.
En otra forma de realización preferida, el
contraión es un ácido fuerte. Los ácidos fuertes pueden definirse
como que presentan, por lo menos, un pKa inferior a aproximadamente
2. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido
maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico y ácido
metansulfónico.
Otra forma de realización preferida se refiere a
una mezcla de contraiones en la que, por lo menos, uno de los
contraiones es un ácido fuerte y, por lo menos, uno de los
contraiones es un ácido débil de baja volatilidad.
Otra forma de realización preferida se refiere a
una mezcla de contraiones en la que, por lo menos, uno de los
contraiones es un ácido fuerte y, por lo menos, uno de los
contraiones es un ácido débil de alta volatilidad. Los ácidos
débiles volátiles presentan, por lo menos, un pKa superior a
aproximadamente 2 y un punto de fusión inferior a aproximadamente
50ºC, o un punto de ebullición superior a aproximadamente 170ºC a
P_{atm}. Ejemplos de estos ácidos incluyen ácido acético, ácido
propiónico, ácido pentanoico y similares.
El contraión ácido está presente en las
cantidades necesarias con el fin de neutralizar la carga positiva
presente en el fármaco al pH de la formulación. Puede añadirse un
exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al fármaco con el
fin de controlar el pH y de proporcionar una capacidad de tampón
suficiente.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un tampón.
Ejemplos de dichos tampones incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico,
ácido succínico; ácido glicólico, ácido glucónico, ácido
glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido
tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico,
ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido
mesacónico, ácido, citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido
tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico,
ácido b-hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido
angélico, ácido hidracrilico, ácido aspártico, ácido glutámico,
glicina o mezclas de los mismos.
En una forma de realización de la invención, las
formulaciones de revestimiento incluyen, por lo menos, un
antioxidante, que puede ser un agente secuestrante, tal como citrato
sódico, ácido cítrico, EDTA (ácido etilendinitrilotetraacético) o
un captor de radicales libres, tal como ácido ascórbico, metionina,
ascorbato sódico y similares.
En una forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un tensioactivo,
que puede ser zwitteriónico, anfótero, catiónico, aniónico o no
iónico, incluyendo, sin limitarse a los mismos, lauroanfoacetato
sódico, dodecilsulfato sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio
(CPC), cloruro amónico de dodeciltrimetilo (TMAC), cloruro de
benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros
derivados de sorbitán, tales como laurato de sorbitán, y alcoholes
alcoxilados, tales como laureth-4.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un material
polimérico o polímero con propiedades anfifílicas, que puede
comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tales como
hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC),
hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC),
así como plurónicos.
En otra forma de realización, la formulación de
revestimiento incluye un polímero hidrofílico seleccionado de entre
el grupo siguiente: hidroxietil almidón, dextrano, alcohol
polivinílico, óxido de polietileno,
2-hidroxietilpolimetacrilato,
n-polivinilpirrolidona, polietilenglicol y mezclas
de los mismos, y polímeros similares.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye un portador biocompatible, que
puede comprender, sin limitación, albúmina humana, albúmina humana
obtenida por bioingeniería, ácido poliglutámico, ácido
poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán,
poliaminoácidos, sucrosa, trehalosa, melecitosa, rafinosa y
estaquiosa.
En otra forma de realización, la formulación de
revestimiento incluye un agente estabilizante, que puede comprender,
sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar
reductor. Azúcares no reductores adecuados para su utilización en
los procedimientos y composiciones de la invención incluyen, por
ejemplo, sucrosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa. Polisacáridos
adecuados para su utilización en los procedimientos y composiciones
de la invención incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble,
dextrina, e insulina. Azúcares reductores adecuados para su
utilización en los procedimientos y composiciones de la invención
incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo,
apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa,
quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa,
glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, manosa, tagatosa, y similares;
y disacáridos tales como, por ejemplo, primaverosa, vicianosa,
rutinosa, scillabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa,
maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa, y similares.
En otra forma de realización, la formulación de
revestimiento incluye un vasoconstrictor, que puede comprender, sin
limitación, amidafrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina,
epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina,
nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina,
fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina,
pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano,
timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos.
Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina,
nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina,
timazolina, oximetazolina y xilometazolina.
Como apreciará el experto en la materia, la
adición de un vasoconstrictor a las formulaciones de revestimiento
y, en consecuencia, revestimientos biocompatibles sólidos según la
invención, es particularmente útil con el fin de impedir el
sangrado que puede producirse tras la aplicación del elemento o
serie de microproyecciones y con el fin de prolongar las
propiedades farmacocinéticas del agente biológicamente activo
mediante la reducción del flujo sanguíneo en el lugar de aplicación
y la reducción de la velocidad de absorción desde el lugar de la
piel a la circulación del sistema.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un "modulador
de accesibilidad del recorrido", que puede comprender, sin
limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro sódico),
compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes
antiinflamatorios, tales como betametasona
21-fosfato disódico, triamcinolona acetonida 21
fosfato disódico, hidrocloruro de hidrocortamato, hidrocortisona
21-fosfato disódico, metilprednisolona
21-fosfato disódico, metilprednisolona
21-succinato sódico, parametasona fosfato disódico
y prednisolona 21-succinato sódico, y
anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por
ejemplo, citrato sódico), dextrina sulfato sódico, aspirina y
EDTA.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye un agente
solubilizante/complejante, que puede comprender
alfa-ciclodextrina,
beta-ciclodextrina,
gamma-ciclodextrina,
glucosil-alfa-ciclodextrina,
maltosil-alfa-ciclodextrina,
glucosil-beta-ciclodextrina,
maltosil-beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina,
hidroxietil-beta-ciclodextrina,
metil-beta-ciclodextrina,
sulfobutileter-alfa-ciclodextrina,
sulfobutileter-betaciclodextrina, y
sulfobutileter-gamma-ciclodextrina.
Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos son
beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
y
sulfobutileter-beta-ciclodextrina.
En otra forma de realización de la invención, la
formulación de revestimiento incluye, por lo menos, un disolvente
no acuoso, tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol,
propilenglicol, dimetilsulfoxida, glicerina,
N,N-dimetilformamida y polietilenglicol 400.
Preferentemente, las formulaciones de
revestimiento tienen una viscosidad inferior a aproximadamente 0,5
Pa\cdots (500 centipoise) y superior a 3x10^{-3} Pa\cdots (3
centipoise).
En una forma de realización de la invención, el
grosor del revestimiento biocompatible es inferior a 25 micrones,
más preferentemente inferior a 10 micrones, medido desde la
superficie de microproyecciones.
El grosor deseado del revestimiento depende de
diversos factores, incluyendo la dosis requerida y, en consecuencia,
del grosor de revestimiento necesario para administrar dicha dosis,
de la densidad de las microproyecciones por unidad de área de la
lámina, de la viscosidad y concentración de la composición de
revestimiento y del procedimiento de revestimiento
seleccionado.
Claims (28)
1. Dispositivo de administración transdérmica
para la administración de un agente biológicamente activo que
comprende por lo menos una microproyección (36) que perfora el
estrato córneo, en el que dicha microproyección presenta una
primera parte con un revestimiento hidrofóbico y una segunda parte
con un revestimiento hidrofílico que comprende dicho agente
biológicamente activo.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que dicha segunda parte comprende una parte distal de dicha
microproyección.
3. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2,
que comprende además múltiples microproyecciones que presentan
dicho revestimiento hidrofóbico y dicho revestimiento
hidrofílico.
4. Dispositivo según la reivindicación 3, en el
que dicha parte de cada una de dichas microproyecciones comprende
una parte distal de cada una de dichas microproyecciones.
5. Dispositivo según la reivindicación 3 ó 4, en
el que dicha parte de cada una de dichas microproyecciones
comprende sustancialmente toda la microproyección.
6. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha microproyección se
configura para perforar a través del estrato córneo hasta una
profundidad inferior a aproximadamente 500 micrómetros.
7. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha microproyección
presenta una longitud inferior a aproximadamente 500 micrómetros y
un grosor inferior a aproximadamente 25 micrómetros.
8. Dispositivo según la reivindicación 7, en el
que dicho revestimiento hidrofílico presenta un grosor igual o
inferior al grosor de dicha microproyección.
9. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha microproyección que
perfora el estrato córneo se forma por ataque térmico de dicha
microprotuberancia a partir de una lámina fina y doblando dicha
microproyección fuera de un plano de la lámina.
10. Dispositivo según la reivindicación 9, en el
que dicha lámina fina comprende un material metálico.
11. Dispositivo según la reivindicación 10, en
el que dicho material metálico se selecciona de entre el grupo
constituido por acero inoxidable, titanio y aleaciones de níquel y
titanio.
12. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho agente se selecciona
de entre el grupo constituido por hormona liberadora de hormona del
crecimiento (GHRH), factor de liberación de hormona del crecimiento
(GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida,
endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico:
N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida),
liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de
desmopresina, etc), luteoides foliculares, aANF, factores de
crecimiento, tales como el factor de liberación del factor de
crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina,
somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento
derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina,
quimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica,
eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación
plaquetaria), glucagón, HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón
alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucinas,
interleucina-10 (IL-10),
eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de las colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF),
factor de estimulación de las colonias de granulocitos
(G-CSF), glucagón, hormona de liberación de la
hormona luteinizante (LHRH), análogos a la LHRH (tales como
goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y
nafarelina), menotropinas (urofolitropina (FSH) y (LH)), oxitocina,
estreptoquinasa, activador tisular del plasminógeno, uroquinasa,
vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina
vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), hormonas análogas
a la ACTH, tales como ACTH (1-24), ANP, inhibidores
de la desaparición de ANP, antagonistas de la angiotensina II,
agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la
bradiquinina, ceredasa, CSI, péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores de
péptido IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores
de estimulación de colonias, hormona paratiroidea y agonistas,
antagonistas de la hormona paratiroidea, hormona paratiroidea (PTH),
análogos de PTH, tales como PTH (1-34),
antagonistas de la prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína
S, inhibidores de la renina, timosina alfa-1,
trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de la vasopresina,
antitripsina alfa-1 (recombinante) y
TGF-beta.
13. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento
hidrofóbico se dispone sobre una capa de fotoresist.
14. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento
hidrofóbico se dispone sobre una parte de dicha microproyección que
ha sido lavada libre del fotoresist no expuesto.
15. Dispositivo según la reivindicación 14, en
el que dicho revestimiento hidrofílico se dispone sobre una parte
de dicha microproyección que ha sido lavada libre del fotoresist
solubilizado expuesto.
16. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento
hidrofílico comprende un componente adicional seleccionado de entre
el grupo de contraiones aumentadores de la viscosidad constituido
por:
un antioxidante;
un polímero anfifílico;
un tensioactivo;
un polímero hidrofílico;
un portador biocompatible;
un agente estabilizante;
un vasoconstrictor;
un modulador de accesibilidad del recorrido;
y
un agente solubilizante/complejante.
17. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento
hidrofílico presenta una viscosidad inferior a aproximadamente 0,5
Pa\cdots (500 centipoise).
18. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 17, en el que la densidad de microproyecciones
es por lo menos de aproximadamente 10
microproyecciones/cm^{2}.
19. Dispositivo según la reivindicación 18, en
el que la densidad de microproyecciones es de aproximadamente 200 a
2.000 microproyecciones/cm^{2}.
20. Procedimiento para la formación de un
dispositivo para la administración transdérmica de un agente
biológicamente activo que comprende las etapas siguientes:
formar por lo menos una microproyección (36) de
perforación del estrato córneo en una lámina fina de material;
aplicar un revestimiento hidrofóbico a una
primera parte de dicha microproyección; y
aplicar un revestimiento hidrofílico que
comprende dicho agente biológicamente activo a una segunda parte de
dicha microproyección.
21. Procedimiento según la reivindicación 20,
que comprende además la etapa que consiste en doblar dicha
microproyección fuera de un plano formado por dicha lámina fina
después de aplicar dicho revestimiento hidrofóbico.
22. Procedimiento según la reivindicación 20 ó
21, en el que la etapa que consiste en formar dicha microproyección
se selecciona de entre el grupo constituido por ataque químico y
troquelado.
23. Procedimiento según la reivindicación 20 ó
21, en el que la etapa que consiste en formar dicha microproyección
comprende el ataque químico.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, que comprende además la etapa que consiste
en eliminar un revestimiento hidrofóbico de dicha segunda parte de
dicho elemento de microproyección antes de aplicar dicho
revestimiento hidrofílico.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que la etapa que consiste en eliminar un revestimiento
hidrofóbico de dicha segunda parte de dicho elemento de
microproyección comprende vaporizar dicho revestimiento hidrofóbico
con radiación.
26. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que la etapa que consiste en eliminar un revestimiento
hidrofóbico de dicha segunda parte de dicho elemento de
microproyección comprende poner en contacto dicha segunda parte con
un micropunzón.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 26, en el que la etapa que consiste en aplicar
un revestimiento hidrofóbico a una primera parte de dicha
microproyección comprende:
revestir dicha microproyección con
fotoresist;
enmascarar dicha segunda parte de dicha
microproyección;
exponer dicha microproyección a radiación;
lavar el fotoresist no expuesto de dicha primera
parte de dicho elemento de microproyección;
aplicar dicho revestimiento hidrofóbico a dichas
primera y segunda partes de dicha microproyección;
solubilizar el fotoresist expuesto sobre dicha
segunda porción de dicha microproyección; y
lavar dicho fotoresist solubilizado expuesto de
dicha segunda parte de dicha microproyección.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 26, en el que la etapa que consiste en aplicar
un revestimiento hidrofóbico a una primera parte de dicha
microproyección comprende poner en contacto dicha primera parte con
un micropunzón.
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