MX2007001667A - Aparato y metodo para el suministro transdermico de peptidos natriureticos. - Google Patents

Abstract

Un aparato y un metodo para suministrar transdermicamente un peptido natriuretico que comprende un sistema de suministro que tiene un miembro de microproyecciones que incluye una pluralidad de microproyecciones (o una disposicion de las mismas) que estan adaptadas para perforar a traves del estrato corneo a la capa epidermica subyacente, o las capas epidermicas y dermica; en una modalidad, el peptido natriuretico esta contenido en un revestimiento biocompatible que se aplica al miembro de microproyecciones; en una modalidad adicional, el sistema de suministro incluye una formulacion de hidrogel que contiene peptido natriuretico; en una modalidad alternativa, el peptido natriuretico esta contenido tanto en el revestimiento como en la formulacion de hidrogel; en otra modalidad todavia, el peptido natriuretico esta contenido en una formulacion en estado solido.

Description

APARATO Y MÉTODO PARA EL SUMINISTRO TRANSDERMICO DE PEPTIDOS NATRIURETICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalmente con sistemas y métodos para el suministro de un agente transdérmico. Más particularmente, la invención se relaciona con un aparato y un método para el suministro transdérmico de péptidos natriuréticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es bien conocido que la falla cardiaca aguda es la única causa más común de hospitalización en los Estados Unidos para pacientes de 65 años de edad y mayores. En realidad, la falla cardiaca aguada resulta en aproximadamente un millón de hospitalizaciones cada año. La nesiritida, una forma recombinante del péptido natriurético del tipo B humano (hBNP), se utiliza con frecuencia para tratar pacientes con falla cardiaca congestiva aguda que tienen disnea (es decir, falta de aliento) con el descanso o con una actividad mínima. El péptido indicado, hBNP, es una proteína natural que es secretada por el corazón en respuesta a la falla cardiaca aguda, por ejemplo, cuando el corazón es incapaz de bombear sangre de manera eficiente, se produce hBNP.

Los detalles del péptido natriurético hBNP y otros péptidos natriuréticos del cerebro (BNP) y las técnicas recombinantes para la producción de los mismos se exponen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,114,923 y 5,674,710. Las patentes indicadas se incorporan de manera expresa en la presente en su totalidad. Los estudios recientes indican que el hBNP proporciona varios efectos fisiológicos (o terapéuticos) adicionales, tales como la relajación de los vasos sanguíneos, (es decir, vasodilatación), mejora la excreción del sodio (es decir, natriuresis) y de los fluido (es decir, diuresis) y disminuye las neurohormonas (es decir, endotelina, aldosterona, angiotensina II). Todos los efectos (o acciones) fisiológicos indicados trabajan en concierto en los vasos, el corazón y el riñon para disminuir la carga de fluido en el corazón, lo cual mejora el rendimiento cardiaco. Los estudios recientes también han demostrado un papel para el BNP en el bloqueo de la proliferación del fibroblasto cardiaco mediado por TGF-B y la fibrosis miocárdica. La evidencia adicional sugiere además una capacidad para inhibir el remodelado cardiaco después del infarto al miocardio. Los efectos diuréticos y potencialmente antifibróticos de la nesiritida han conducido también a un interés significativo en su potencial para tratar la enfermedad aguda y crónica del riñon. La exploración histórica del BNP ha demostrado un beneficio potencial a largo plazo de la administración crónica, al disminuir la progresión de la enfermedad hacia ESRD y dependencia de la diálisis. En la actualidad, el hBNP se administra únicamente vía intravenosa (por ejemplo, infusión intravenosa infusión), rutas intranasal y transmucosa oral. Desafortunadamente, muchos agentes activos, tales como el hBNP, tienen eficacia reducida cuando se administran oralmente, puesto que no son absorbidos completamente o son afectados de manera adversa antes de entrar a la corriente sanguínea, y por lo tanto, no poseen la actividad deseada. Por otra parte, la inyección directa del agente en la corriente sanguínea, aunque asegura ninguna modificación del agente durante la administración, es un procedimiento difícil, inconveniente, doloroso e incómodo que algunas veces resulta en un cumplimiento deficiente por parte del paciente. El suministro transdérmico es por lo tanto, una alternativa viable para administrar agentes activos, particularmente, hBNP, que de otra manera necesitan suministrarse vía inyección hipodérmica o infusión intravenosa. La palabra "transdérmico" como se utiliza en la presente, es un término genérico que se refiere al suministro de un agente activo (por ejemplo, un agente terapéutico, tal como un péptido natriurético del cerebro humano o un agente inmunológicamente activo, tal como una vacuna) a través de la piel al tejido local o el sistema circulatorio sistémico sin corte sustancial o penetración de la piel, tal como el corte con un bisturí quirúrgico o perforación de la piel con una aguja hipodérmica. El suministro del agente transdérmico incluye así, suministro intracutáneo, intradérmico e intraepidérmico, vía la difusión pasiva, así como el suministro basándose en fuentes de energía externas, tales como electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonido (por ejemplo, fonoforesis). Los sistemas pasivos de suministro del agente transdérmico, que son más comunes, típicamente incluyen un depósito del fármaco que contiene una alta concentración de un agente activo. El depósito está adaptado para entrar en contacto con la piel, lo que permite que el agente se difunda a través de la piel y hacia los tejidos corporales o la corriente sanguínea de un paciente. Como en bien conocido en la técnica, el flujo del fármaco transdérmico depende de la condición de la piel, el tamaño y propiedades físicas/químicas de la molécula del fármaco y el gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos fármacos, el suministro transdérmico ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad es atribuida principalmente al estrato córneo, la capa de piel más externa que consiste de células planas, muertas, llenas con fibras de queratina (es decir, queratinocitos), rodeadas por bicapas de lípidos. Esta estructura altamente ordenada de las bicapas de lípidos confiere un carácter relativamente impermeable al estrato córneo. Un método común para incrementar el flujo del agente difusional transdérmico pasivo involucra penetrar mecánicamente las capas más externas de la piel, para crear microtrayectorias en la piel. Ha habido muchas técnicas y dispositivos desarrollados para penetrar o romper mecánicamente las capas más externas de la piel, para crear trayectorias en la piel. El dispositivo de suministro del fármaco ilustrativo de esto se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,964,482. Otros sistemas y aparatos que emplean elementos diminutos para perforar la piel para mejorar el suministro del agente transdérmico, se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,879,326, 3,814,097, 5,250,023, 3,964,482, Reexpedición No. 25,637, y Publicaciones del PCT Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 y WO 98/29365; todas incorporadas en la presente como referencia en su totalidad. Los sistemas y aparatos descritos, emplean elementos de perforación de varias formas y tamaños para perforar la capa más externa (es decir, el estrato córneo) de la piel. Los elementos de perforación descritos en estas referencias, generalmente se extienden perpendicularmente de un miembro delgado, plano, tal como una almohadilla o lámina. Los elementos de perforación en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos tienen una longitud de microproyección de sólo aproximadamente 25-400 mieras y un espesor de microproyección de sólo aproximadamente 5-50 mieras. Estos elementos diminutos de perforación/corte hacen microgrietas/microcortes pequeños de manera correspondiente en el estrato córneo para mejorar el suministro del agente transdérmico a través.

Los sistemas descritos incluyen además típicamente un depósito para sostener el agente, y también un sistema de suministro para transferir el agente del depósito a través del estrato córneo, tal como mediante puntas huecas del dispositivo mismo. Un ejemplo de tal dispositivo se describe en la WO 93/17754, que tiene un depósito para el agente líquido. El depósito debe, sin embargo, presurizarse para impulsar el agente líquido a través de elementos tubulares diminutos y hacia la piel. Las desventajas de tales dispositivos, incluyen la complicación y el gasto agregados para adicionar un depósito de líquido presurizable y complicaciones debido a la presencia de un sistema de suministro accionado por presión. Como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 10/045,842, la cual se incorpora completamente en la presente como referencia, es posible tener un agente activo que se suministre recubierto en las microproyecciones, en lugar de contenerse en un depósito físico. Esto elimina la necesidad de un depósito físico separado y desarrollar una formulación o composición del agente específicamente para el depósito. Como se indicó, el hBNP es en la actualidad suministrado únicamente vía rutas intravenosas. Por lo tanto, sería deseable proporcionar un sistema de suministro del agente que facilite la administración intracutánea del hBNP, así como de otros péptidos natriuréticos. Es por lo tanto, un objeto de la presente invención proporcionar un aparato y método para el suministro de un agente transdérmico que proporcione el suministro intracutáneo de péptidos natriuréticos a un paciente.

Es otro objeto de la invención proporcionar un aparato y método para el suministro de un agente transdérmico que proporciona un rápido inicio con una Cmax tolerable. Es otro objeto de la invención proporcionar un aparato y método para el suministro de un agente transdérmico que proporcione acción biológica del hBNP durante un periodo en el intervalo de 2-6 horas. Es otro objeto de la invención proporcionar un aparato y método para el suministro de un agente transdérmico que puede emplearse una o dos veces al día. Es otro objeto de la invención proporcionar una formulación basada en un péptido natriurético que tiene estabilidad mejorada para el suministro intracutáneo a un paciente. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un aparato y método para el suministro de un agente transdérmico que incluye microproyecciones recubiertas con un recubrimiento biocompatible, que incluye al menos un péptido natriurético, de manera preferida, hBNP. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un aparato y método para el suministro de un agente transdérmico, que incluye un paquete de gel adaptado para recibir una formulación de hidrogel que contiene al menos un péptido natriurético, de manera preferida, hBNP. Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar un aparato y método para el suministro de un agente transdérmico que incluye una forma en estado sólido de al menos un péptido natriurético, de manera preferida, hBNP, que está adaptada para reconstituirse antes del suministro mediante un hidrogel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con los objetos anteriores y aquéllos que se mencionarán y volverán evidentes a continuación, el aparato y método para el suministro transdérmico de un péptido natriuréutico, de acuerdo con esta invención, comprende generalmente un sistema de suministro que tiene un miembro de microproyección (o montaje), que incluye una pluralidad de microproyecciones (o arreglo de las mismas) que están adaptadas para perforar a través del estrato córneo en la capa de la epidermis subyacente, o las capas de la epidermis o la dermis. En una modalidad preferida, el miembro de microproyección incluye un recubrimiento biocompatible que tiene al menos un péptido natriurético. En otra modalidad, el miembro de microproyección incluye una formulación de hidrogel que tiene al menos un péptido natriurético. En aún otra modalidad, el miembro de microproyección incluye una formulación en estado sólido que tiene al menos un péptido natriurético y una formulación de hidrogel hidratante. El aparato y método proporciona una administración intracutánea de los péptidos natriuréticos con farmacocinética mejorada, incluyendo un inicio rápido con una Cmax tolerable y la acción biológica de los péptidos natriuréticos durante un periodo de 2-6 horas.

En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección tiene una densidad de microproyección de al menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, de manera más preferida, en el intervalo de al menos aproximadamente 200-2000 microproyecciones/cm2. En una modalidad, el miembro de microproyección está construido de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio o materiales biocompatibles similares. En otra modalidad, el miembro de microproyección se construye de un material no conductor, tal como materiales poliméricos. De manera alterna, el miembro de microproyección puede recubrirse con un material no conductor, tal como Parylene®, o un material hidrofóbico, tal como Teflon®, silicón u otro material de baja energía. Las formulaciones de recubrimiento aplicadas al miembro de microproyección para formar recubrimientos biocompatibles sólidos, pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas. En al menos una modalidad de la invención, las formulaciones incluyen al menos un péptido natriurético, que puede disolverse dentro de un portador biocompatible o suspenderse dentro del portador. De manera preferida, el péptido natriurético se selecciona de la familia que comprende péptidos natriuréticos artriales (ANP), péptidos natriuréticos del tipo B o del cerebro (BNP), péptidos natriuréticos del tipo C (CNP) y urodilatinas, y análogos, fragmentos activos, productos de la degradación, sales, variantes, derivados simples y combinaciones de los mismos. En una modalidad preferida, el péptido natriurético comprende un péptido natriurético del tipo B (BNP), de manera más preferida, hBNP (1-32). En una modalidad de la invención, el péptido natriurético comprende en el intervalo de aproximadamente 1-30% en peso de la formulación de recubrimiento. De manera preferida, la cantidad del péptido natriurético contenido en la formulación de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 1-2000 µg. De manera preferida, el pH de la formulación de recubrimiento está por debajo de aproximadamente pH 9. De manera más preferida, el pH de la formulación de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente pH 3-pH 8. Aún de manera más preferida, el pH de la formulación de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente pH 4 - pH 6. En otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un amortiguador. Los ejemplos de amortiguadores adecuados incluyen, de manera no exclusiva, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbal ílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido ß- hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hídracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina y mezclas de los mismos. En una modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un tensioactivo, que puede ser zwitteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico o no iónico, incluyendo, de manera no exclusiva, lauroanfoacetato de sodio, sulfato de dodecilo sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodecíltrimetíl amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitan, tales como laurato de sorbitan y alcoholes alcoxilados, tales como laureth-4. En una modalidad de la invención, la concentración del tensioactivo está en el intervalo de aproximadamente 0.001-2% en peso de la formulación de recubrimiento. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un material polimérico o un polímero que tiene propiedades anfifílicas, que puede comprender, de manera no exclusiva, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) o etilhidroxi-etilcelulosa (EHEC), así como plurónícos. En una modalidad de la invención, la concentración el polímero que presenta propiedades anfifílicas en la formulación de recubrimiento, está de manera preferida, en el intervalo de aproximadamente 0.01-20% en peso, de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 0.03-10% en peso de la formulación de recubrimiento. En otra modalidad, la formulación de recubrimiento incluye un polímero hidrofílico seleccionado del siguiente grupo: hidroxietil almidón, dextrano, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietil-metacrílato), poli(n-vinil pirrolídona), polietilenglicol y mezclas de los mismos y polímeros similares. En una modalidad preferida, la concentración del polímero hidrofílico en la formulación de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 20% en peso, de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 0.03-10% en peso de la formulación de recubrimiento. En otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye un portador biocompatible, que puede comprender, de manera no exclusiva, albúmina humana, albúmina humana biodiseñada, ácido políglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosano, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa, estaquiosa, manitol y alcoholes de azúcar similares. De manera preferida, la concentración del portador biocompatible en la formulación de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 2-70% en peso, de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 5-50% en peso de la formulación de recubrimiento.

En otra modalidad, la formulación de recubrimiento incluye un agente estabilizante, que puede comprender, de manera no exclusiva, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor. Los azúcares no reductores incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa. Los polisacáridos adecuados incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina. Los azúcar reductores adecuados incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo, apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, y lo similar; y disacáridos tales como primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa y lo similar. En otra modalidad, la formulación de recubrimiento incluye un vasoconstrictor, que puede comprender, de manera no exclusiva, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de los mismos. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. La concentración del vasoconstrictor, si se emplea, está de manera preferida, en el intervalo de aproximadamente 0.1 % en peso a 10% en peso de la formulación de recubrimiento. En otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un "modulador de la permeabilidad de la trayectoria", que puede comprender, de manera no exclusiva, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes antiinflamatorios, tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de triamcinolona acetónido 21 , clorhidrato de hidrocortamato, sal disódíca de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódíca de fosfato de metilprednisolona 21, sal de sodio del succinato de de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal de sodio del succinato de prednisolona 21 y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), sulfato de dextrina sódico, aspirina y EDTA. En aún otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye un agente solubilizante/complejante, que puede comprender Alfa-Ciclodextrina, Beta-Ciclodextrina, Gamma-Ciclodextrina, glucosil-alfa-Ciclodextrina, maltosil-alfa-Ciclodextrina, glucosil-beta- Ciclodextrina, maltosil-beta-Ciclodextrina, hidroxípropil beta-Ciclodextrina, 2-hidroxípropil-beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-Ciclodextrina, hidroxietil-beta-Ciclodextrina, metil-beta-Ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-Ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-Ciclodextrina y sulfobutiléter-gamma-Ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos comprenden la beta-Ciclodextrina, hidroxipropil beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Ciclodextrina y sulfobutiléter7 beta-Ciclodextrina. La concentración del agente solubilizante/complejante, si se emplea, está de manera preferida en el intervalo de aproximadamente 1 % en peso a 20% en peso de la formulación de recubrimiento. En otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un solvente no acuoso, tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, propilenglicol, sulfóxido de dimetilo, glicerina, N, N-dimetilformamida y polietilenglicol 400. De manera preferida, el solvente no acuoso está presente en la formulación del recubrimiento en el intervalo de aproximadamente 1 % en peso a 50% en peso de la formulación de recubrimiento. De manera preferida, las formulaciones de recubrimiento tienen una viscosidad menor que aproximadamente 500 centipoise y mayor que 3 centipoise. En una modalidad de la invención, el espesor del recubrimiento biocompatible es menor que 25 mieras, de manera más preferida, menor que 10 mieras, medido desde la superficie de microproyección.

En una modalidad adicional de la invención, el sistema de suministro incluye una formulación de hidrogel. De manera preferida, la formulación de hidrogel está contenida en un paquete de gel. En al menos una modalidad de la invención, la formulación de hidrogel contiene al menos un péptido natriurético. En una modalidad preferida, el péptido natriurético comprende en el intervalo de aproximadamente 0.1- 2% en peso de la formulación de hidrogel. De manera preferida, el pH de la formulación de hidrogel está por debajo de aproximadamente pH 6. De manera más preferida, el pH de la formulación de hidrogel está en el intervalo de aproximadamente pH 3-pH 6.

Aún de manera más preferida, el pH de la formulación de hidrogel está en el intervalo de aproximadamente pH 4 - pH 6. En una modalidad de la invención, la formulación de hidrogel incluye al menos uno de los amortiguadores mencionados anteriormente. De manera preferida, las formulaciones de hidrogel comprenden hidrogeles basados en agua, que tienen redes poliméricas macromoleculares. En una modalidad preferida de la invención, la red polimérica comprende, de manera no exclusiva, hidroxietil almidón, dextrano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietil-metilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílíco), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona) y plurónicos. La formulación de hidrogel incluye de manera preferida al menos un tensioactivo, que puede ser zwitteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico o no ¡ónico. En una modalidad de la invención, el tensioactivo comprende lauroanfoacetato de sodio, sulfato de dodecilo sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitan, tales como laurato de sorbitan y alcoholes alcoxilados, tales como laureth-4. En otra modalidad, la formulación de hidrogel incluye materiales poliméricos o polímeros que tienen propiedades anfifílicas, que pueden comprender, de manera no exclusiva, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxíetilmetilcelulosa (HEMC) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de hidrogel incluye un agente solubilizante/complejante, que puede comprender Alfa-Ciclodextrina, Beta-Ciclodextrina, Gamma-Ciclodextrina, glucosil-alfa-Ciclodextrina, maltosil-alfa-Ciclodextrina, glucosil-beta-Ciclodextrína, maltosil-beta-Ciclodextrina, hidroxipropil beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-Clclodextrina, hidroxietil-beta- Ciclodextrina, metil-beta-Ciclodextrina, sulfobutíléter-alfa-Ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-Ciclodextrina y sulfobutlIéter-gamma-Ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos comprenden la beta-Ciclodextrina, hidroxipropil beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Ciclodextrina y sulfobutiléter7 beta-Ciclodextrina. En otra modalidad de la invención, la formulación de hidrogel incluye al menos un solvente no acuoso, tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, propilen glicol, sulfóxido de dimetilo y polietilen glicol 400. De manera preferida, el solvente no acuoso comprende en el intervalo de aproximadamente 1 % en peso a 50% en peso de la formulación de hidrogel. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de hidrogel contiene al menos un modulador de la permeabilidad de la trayectoria, que puede comprender, de manera no exclusiva, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes antiinflamatorios, tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de triamcinolona acetónido 21 , clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal de sodio del succinato de de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal de sodio del succinato de prednisolona 21 y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), sulfato de dextrina sódico, aspirina y EDTA.

En aún otra modalidad de la invención, la formulación de hidrogel incluye al menos un vasoconstrictor, que puede comprender, de manera no exclusiva, epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, ¡ndanazollna, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazollna, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina y xilometazollna y las mezclas de los mismos. De acuerdo con aún otra modalidad de la invención, el sistema de suministro para suministrar un péptido natriurético incluye un miembro de microproyección que tiene superficies superior e ¡nferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microproyecciones que se proyectan desde la superficie inferior del miembro de microproyección. El miembro de microproyección incluye además una formulación de hidrogel y una formulación en estado sólido que tiene al menos un péptido natriurético, de manera preferida, hBNP (1-32). En una modalidad, la formulación en estado sólido se coloca próxima a la superficie superior del miembro de microproyección. En otra modalidad, la formulación en estado sólido se coloca próxima a la superficie inferior del miembro de microproyección.

En una modalidad de la invención, la formulación de hidrogel está desprovista de un péptido natriurético y por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. En una modalidad, la formulación en estado sólido comprende una película sólida. De manera preferida, la película sólida está hecha vaciando una formulación líquida que consiste de al menos un péptido natriurético, un material polimérico, tal como hidroxietil almidón, dextrano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxípropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetílcelulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona) y plurónicos, un agente plastificante, tal como glicerol, propilen glicol y polietilen glicol, un tensioactivo tal como Tween 20 y Tween 80, y un solvente volátil, tal como agua, isopropanol, metanol y etanol. En una modalidad, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida comprende: 0.1-20% en peso del péptido natriurético, 5-40% en peso del polímero, 5-40% en peso del plastificante, 0-2% en peso del tensioactivo, y el resto comprende un solvente volátil. De manera más preferida, la concentración del péptido natriurético en la formulación líquida utilizada para producir la película sólida es una concentración en el intervalo de aproximadamente 0.1-2% en peso. En las modalidades adicionales de la invención, la formulación en estado sólido se forma mediante un procedimiento seleccionado del grupo que consiste en secado por aspersión, secado por congelación y extracción con fluido supercrítico. Un procedimiento preferido actualmente es el secado por aspersión. En las modalidades indicadas, el recubrimiento biocompatible está adaptado para ser reconstituido por un solvente adecuado en hasta aproximadamente 15 minutos, y de manera preferida, en hasta aproximadamente 1 minuto. La formulación de recubrimiento también incluye, de manera preferida, un antioxidante. De manera preferida, el pH de la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido está por debajo de aproximadamente pH 6. De manera más preferida, el pH de la formulación utilizada para producir la formulación en estado sólido está en el intervalo de aproximadamente pH 3-pH 6. Aún de manera más preferida, el pH de la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido está en el intervalo de aproximadamente pH 4 - pH 6. En otra modalidad, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye un agente estabilizante, que puede comprender, de manera no exclusiva, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor. Los azúcares no reductores adecuados incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, estaquiosa o rafinosa. Los polisacáridos adecuados incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina e inulina.

Los azúcares reductores adecuados incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, y lo similar, y disacáridos, tales como primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa, y lo similar. En una modalidad de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye al menos uno de los amortiguadores mencionados anteriormente. En otra modalidad de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye al menos uno de los agentes complejantes/solubilizantes mencionados anteriormente. En una modalidad adicional de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye al menos uno de los vasoconstrictores mencionados anteriormente. En una modalidad adicional de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye al menos uno de los moduladores de la permeabilidad de la trayectoria mencionados anteriormente. De acuerdo con una modalidad de la invención, el método para suministrar un péptido natriurétíco a un paciente incluye los siguientes pasos: (i) proporcionar un sistema de suministro que tiene un miembro de microproyección, el miembro de microproyección incluye una pluralidad de microproyecciones y un recubrimiento biocompatible que tiene al menos un péptido natriurético, (ii) aplicar el miembro de microproyección recubierto a la piel del paciente, vía un accionador, por lo que las microproyecciones perforan la piel y el recubrimiento que contiene el agente se disuelve por el fluido corporal y se libera en la piel. El miembro de microproyección recubierto se deja de manera preferida en la piel durante un periodo que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección se retira de la piel. De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, el método para suministrar un péptido natriurético a un paciente incluye los siguientes pasos: (i) proporcionar un sistema de suministro que tiene un miembro de microproyección y un paquete de gel que incluye una formulación de hidrogel que tiene al menos un péptido natriurético, (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel del paciente vía un accionador, por lo que las microproyecciones perforan el estrato córneo y forman una pluralidad de microgrietas en el estrato córneo, y (iii) colocar el paquete de gel en la parte superior del miembro de microproyección aplicado, por lo que la formulación de hidrogel migra hacia y a través de las microgrietas formadas por las microproyecciones. El montaje del miembro de microproyección-paquete de gel se deja de manera preferida en la piel durante un periodo que dura de 5 minutos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el montaje del miembro de microproyeccíón-paquete de gel se retira de la piel. En un aspecto adicional de la modalidad indicada, el miembro de microproyección incluye un recubrimiento biocompatible que contiene un agente y la formulación de hidrogel está desprovista de un péptido natriurético y por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. De acuerdo con otra modalidad de la invención, el método para suministrar un péptido natriurético incluye los siguientes pasos: (i) proporcionar un sistema de suministro que tiene un miembro de microproyección y un paquete de gel que incluye una formulación de hidrogel que tiene al menos un péptido natriurético, (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel del paciente vía un accionador, por lo que las microproyecciones perforan el estrato córneo y forman una pluralidad de microgrietas en el estrato córneo, (iii) retirar el miembro de microproyección de la piel del paciente, y (iv) colocar el paquete de gel en la parte superior de la piel pretratada, por lo que la formulación de hidrogel migra hacia y a través de las microgrietas formadas por las microproyecciones. El paquete de gel se deja de manera preferida en la piel durante un periodo que dura de 5 minutos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el paquete de gel se retira de la piel. En una modalidad adicional de la invención, el método para suministrar un péptido natriurético incluye los siguientes pasos: (i) proporcionar un sistema de suministro que tiene un miembro de microproyección, una formulación de hidrogel y una formulación en estado sólido que tiene al menos un péptido natriurético, y (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel del paciente, vía un accionador, por lo que las microproyecciones perforan el estrato córneo, la formulación de hidrogel hidrata y libera la formulación del agente de la formulación en estado sólido y la formulación del agente migra hacia y a través de las microgrietas en el estrato córneo, formadas por las microproyecciones. El miembro de microproyección se deja de manera preferida en la piel durante un periodo que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección se retira de la piel. En aún otra modalidad de la invención, el miembro de microproyección que tiene un recubrimiento biocompatible que contiene un péptido natriurético se aplica a la piel del paciente, un paquete de gel que tiene una formulación de hidrogel que contiene el péptido natriurético se coloca entonces en la parte superior del miembro de microproyección aplicado, por lo que la formulación de hidrogel y el recubrimiento migra hacia y a través de las microgrietas en el estrato córneo, formadas por las microproyecciones. El montaje del miembro de microproyección-paquete de gel se deja de manera preferida en la piel durante un periodo que dura de 5 minutos a 24 horas, de manera más preferida, 1-6 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección y el paquete de gel se retiran.

De manera preferida, la dosis del péptido natriurético suministrado intracutáneamente vía los métodos del péptido natriurétíco mencionados anteriormente, está en el intervalo de aproximadamente 10- 2000 µg/día, de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 10-1000 µg/día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las características y ventajas adicionales se volverán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos acompañantes, y en los cuales los caracteres de referencia similares se refieren generalmente a las mismas partes o elementos a través de las vistas, y en los cuales: La Figura 1 es una vista en perspectiva de una porción de un ejemplo de un miembro de microproyeccíón; La Figura 2 es una vista en perspectiva del miembro de microproyección mostrado en la Figura 1 , que tiene un recubrimiento depositado en las microproyecciones, de acuerdo con la invención; La Figura 3 es una vista en sección lateral de un miembro de microproyección que tiene un refuerzo adhesivo; La Figura 4 es una vista en perspectiva en despiece de una modalidad de un paquete de gel de un sistema de microproyección; La Figura 5 es una vista en perspectiva en despiece de una modalidad de un miembro de microproyección de un sistema de microproyección; La Figura 6 es una vista en perspectiva de una modalidad de un montaje de microproyección que comprende el paquete de gel mostrado en la Figura 4 y el miembro de microproyección mostrado en la Figura 5; La Figura 7 es una vista en sección lateral de un retén que tiene un miembro de microproyección colocado en el mismo; Figura 8 es una vista en perspectiva del retén mostrado en la Figura 7; La Figura 9 es una vista en perspectiva en despiece de un aplicador y el retén; La Figura 10 es una gráfica que ilustra el perfil de la carga para el hBNP (1-32); La Figura 11 es una gráfica del contenido de hBNP en una formulación de recubrimiento de la invención, como una función del número de aplicaciones del recubrimiento; La Figura 12 muestra imágenes SEM de los arreglos de microproyección recubiertos, de acuerdo con la invención; La Figura 13 es una gráfica que compara la concentración en plasma de hBNP después del suministro transdérmico e intravenoso, de acuerdo con la invención; La Figura 14 es una gráfica que compara la respuesta farmacocinética y farmacodinámica después del suministro transdérmico del hBNP, de acuerdo con la invención; y La Figura 15 es una gráfica que compara la respuesta farmacodinámica después del suministro transdérmico e intravenoso de hBNP, de acuerdo con la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención con detalle, se entenderá que esta invención no está limitada a los materiales, métodos o estructuras ejemplificados de manera particular, que pueden variar, por supuesto. Así, aunque pueden utilizarse varios materiales y métodos similares o equivalentes a aquéllos descritos en la presente, en la práctica de la presente invención, los materiales y métodos preferidos se describen en la presente. También se entenderá que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares de la - invención únicamente, y que no pretende ser limitante. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos significados entendidos comúnmente por alguien que tiene experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece la invención.

Además, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, ya sea supra o infra, se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Finalmente, como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el, la", incluyen las referencias en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un péptido" incluye dos o más de tales péptidos; la referencia a "una microproyección" incluye dos o más de tales microproyecciones y lo similar.

Definiciones El término "transdérmico", como se utiliza en la presente, significa el suministro de un agente en y/o a través de la piel para la terapia local o sistémica. El término "transdérmico" significa por lo tanto e incluye suministro intracutáneo, intradérmico e intraepidérmico de un agente, tal como un péptido, en y/o a través de la piel, vía difusión pasiva, así como suministro difusional basado en energía, tal como iontoforesis y fonoforesis. El término "flujo transdérmico", como se utiliza en la presente, significa la velocidad del suministro transdérmico. El término "péptido natriurético", como se utiliza en la presente, significa así un péptido que exhibe actividad natriurética. El término "péptido natriurético" incluye así péptidos natriuréticos artriales (ANP), péptidos natriuréticos del tipo B o del cerebro (BNP), péptidos natriuréticos del tipo C (CNP), urodilatinas y péptidos análogos a las mismas, y análogos, fragmentos activos, productos de la degradación, sales, variantes, derivados y combinaciones de los mismos. El término "péptido natriurético del cerebro (BNP)", como se utiliza en la presente, se refiere a una secuencia de aminoácidos que es codificada por un ADN capaz de hibridarse a una porción efectiva del ADN mostrado en la Figura 1 de la Patente de E.U.A. No. 5,674,710 y que tiene actividad natriurética. Los términos "Nesiritida" y "hBNP", como se utilizan en la presente, se refieren a una forma recombinante de un péptido natriurético del tipo B humano, péptidos análogos al mismo y fragmentos activos del mismo. El término incluye, por lo tanto, sin limitación, hBNP (1-32). El término "cosuministro", como se utiliza en la presente, significa que un agente suplementario se administra transdérmicamente ya sea antes de que se suministra el péptido natriurético, antes y durante el flujo transdérmico del péptido natriurético, durante el flujo transdérmico del péptido natriurético, durante y después del flujo transdérmico del péptido natriurétíco, y/o después del flujo transdérmico del péptído natriurétíco. Además, dos o más péptidos natriuréticos pueden formularse en los recubrimientos y/o formulaciones, resultando en un cosuministro de los péptidos natriuréticos. Se entenderá que más de un péptido natriurético puede incorporarse en la fuente del agente, formulaciones y/o recubrimientos y/o formulaciones en estado sólido de esta invención, y que el uso del término "péptido natriurético" de ninguna manera excluye el uso de dos o más de tales péptidos. El término "microproyecciones", como se utiliza en la presente, se refiere a elementos de perforación que están adaptados para perforar o cortar a través del estrato córneo en la capa de epidermis subyacente, o las capas de epidermis y dermis de la piel de un animal viviente, particularmente un mamífero, y más particularmente un humano. En una modalidad de la invención, los elementos de perforación tienen una longitud de la proyección menor que 1000 mieras. En una modalidad adicional, los elementos de perforación tienen una longitud de la proyección de menos que 500 mieras, de manera más preferida, menos que 250 mieras. Las microproyecciones tienen además un ancho (designado "W" en la Figura 1) en el intervalo de aproximadamente 25-500 mieras y un espesor en el intervalo de aproximadamente 10-100 mieras. Las microproyecciones pueden formarse de diferentes formas, tales como agujas, cuchillas, puntas, punzones y combinaciones de los mismos. El término "miembro de microproyección", como se utiliza en la presente, connota generalmente un arreglo de microproyecciones que comprende una pluralidad de microproyecciones colocadas en un arreglo para perforar el estrato córneo. El miembro de microproyección puede formarse mediante la grabación o perforación de una pluralidad de microproyecciones de una lámina delgada y doblando o flexionando las microproyecciones fuera del plano de la lámina para formar una configuración, tal como aquélla mostrada en la Figura 1. El miembro de microproyeccíón puede también formarse de otras maneras conocidas, tales como formando una o más tiras que tienen microproyecciones a lo largo de un borde de cada una de las tiras, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,050,988, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. El término "formulación de recubrimiento", como se utiliza en la presente, pretende significar e ¡ncluir una composición o mezcla que fluye libremente, que se emplea para recubrir las microproyecciones y/o arreglos de las mismas. El péptido natriurético, si se coloca en las mismas, puede estar en solución o suspensión en la formulación. El término "recubrimiento biocompatible" y "recubrimiento sólido", como se utiliza en la presente, pretende significar e ¡ncluir una "formulación de recubrimiento" en un estado sustancialmente sólido. El término "formulación en estado sólido", como se utiliza en la presente, pretende significar e incluir películas sólidas formadas mediante vaciado, y polvos y tortas formadas mediante secado por aspersión, secado por congelación, secado por aspersión y congelación y extracción con fluido supercrítíco. Como se indicó anteriormente, la presente invención comprende generalmente un sistema de suministro que incluye un miembro de microproyección (o sistema) que tiene una pluralidad de microproyecciones (o arreglo de las mismas), que están adaptadas para perforar a través del estrato córneo en la capa de la epidermis subyacente, o las capas de la epidermis y la dermis. El miembro de microproyección (o sistema) incluye al menos una fuente del agente o un medio de suministro del agente (es decir, recubrimiento biocompatible, formulación de hidrogel, formulación en estado sólido). Como se discutió con detalle en la presente, el sistema de microproyección proporciona la administración intracutánea de péptidos natriuréticos con farmacocinética mejorada. La farmacocinética mejorada incluye el inicio rápido con una Cmax tolerable y una acción biológica sostenida del péptido natriurético durante un periodo en el intervalo de 2-6 horas. Una ventaja adicional de la presente invención es que las formulaciones empleadas como y para producir los medios de suministro, inhiben sustancialmente la oxidación de los péptidos natriuréticos colocados en las mismas. La estabilidad del medio que contiene el agente es mejorada por lo tanto. Refiriéndose ahora a la Figura 1 , se muestra una modalidad de un miembro de mícroproyección 30 para utilizarse con la presente invención. Como se ilustra en la Figura 1 , el miembro de microproyección 30 incluye un arreglo de microproyecciones 32, que tiene una pluralidad de microproyecciones 34. Las microproyecciones 34 se extienden de manera preferida a un ángulo de sustancialmente 90° desde la lámina, que en la modalidad indicada, incluye aberturas 38. De acuerdo con la invención, la lámina 36 puede incorporarse en un parche de suministro, que incluye un refuerzo 40 para la lámina 36, y puede incluir además un adhesivo 16 para adherir el parche a la piel (véase la Figura 3). En esta modalidad, las microproyecciones 34 se forman grabando o perforando una pluralidad de microproyecciones 34 de una lámina metálica delgada 36 y flexionando las microproyecciones 34 fuera del plano de la lámina 36. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección 30 tiene una densidad de microproyecciones de al menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, de manera más preferida, en el intervalo de al menos aproximadamente 200-2000 microproyecciones/cm2. De manera preferida, el número de aberturas por unidad de área a través de la cual pasa el agente, es de al menos aproximadamente 10 aberturas/cm2 y menos que aproximadamente 2000 aberturas/cm2. Como se indicó, las microproyecciones 34 de manera preferida tienen una longitud de la proyección menor que 1000 mieras. En una modalidad, las microproyecciones 34 tienen una longitud de la proyección de menos que 500 mieras, de manera más preferida, menos que 250 mieras. Las microproyecciones 34 también, de manera preferida, tienen un ancho en el intervalo de aproximadamente 25-500 mieras y un espesor en el intervalo de aproximadamente10-100 mieras. Para mejorar la biocompatibilidad del miembro de microproyección (por ejemplo, reducir al mínimo el sangrado y la irritación después de la aplicación a la piel de un sujeto), en una modalidad adicional, las microproyecciones 34 tienen de manera preferida una longitud menor que 145 µm, de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 50-145 µm, aún de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 70-140 µm. Además, el miembro de microproyección 30 comprende un arreglo, que tiene de manera preferida una densidad de microproyecciones mayor que 100 microproyecciones/cm2, y de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 200-3000 microproyecciones/cm2. El miembro de microproyección 30 puede fabricarse de varios metales, tales como acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio, o materiales biocompatibles similares. De acuerdo con la invención, el miembro de microproyección 30 puede también construirse de un material no conductor, tal como un polímero. De manera alterna, el miembro de microproyección puede recubrirse con un material no conductor, tal como Parylene®, o un material hidrofóbico, tal como Teflón®, silicón u otro material de baja energía. Los materiales hidrofóbicos indicados y las capas de base asociadas (por ejemplo, fotorresistencia), se exponen en la Solicitud de E.U.A. No. 60/484,142, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Los miembros de microproyección que pueden emplearse con la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, los miembros descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,083,196, 6,050,988 y 6,091,975, las cuales se incorporan como referencia en la presente en su totalidad. Otros miembros de microproyección que pueden emplearse con la presente invención, incluyen miembros formados mediante grabado con silicón, utilizando técnicas de grabado de una microplaqueta de silicón, o mediante moldeado de plástico utilizando micromoldes grabados, tales como los miembros descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,879,326, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. De acuerdo con la invención, el péptido natriurético a ser administrado a un hospedero puede contenerse en un recubrimiento biocompatible que se coloca en el miembro de microproyección 30 o contenido en una formulación de hidrogel o contenido tanto en el recubrimiento biocompatible como en la formulación de hidrogel. En una modalidad adicional, en donde el miembro de microproyección incluye una formulación en estado sólido que contiene el agente, el péptido natriurético puede contenerse en el recubrimiento biocompatible, la formulación de hidrogel o la formulación en estado sólido, o en los tres medios de suministro. De acuerdo con la invención, ai menos un péptido natriurético está contenido en al menos uno de los medios de suministro mencionados anteriormente. La cantidad del péptido natriurético que se emplea en el medio de suministro y por lo tanto, el sistema de microinyección, será aquella cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido natriurético para lograr el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del péptido natriurético particular, el sitio de suministro, la severidad de la condición y el efecto terapéutico deseado.

En una modalidad, el miembro de microproyección incluye un recubrimiento biocompatible que contiene al menos un péptido natriurético, de manera preferida, hBNP (1-32). Tras perforar la capa del estrato córneo de la piel, el recubrimiento que contiene el péptido natriurético se disuelve por un fluido corporal (fluidos intracelulares y fluidos extracelulares tales como fluido intersticial) y se libera en la piel (es decir, suministro de bolo) para la terapia sistémica. De manera preferida, la dosis total del péptido natriurético suministrado intracutáneamente está en el intervalo de aproximadamente 10-2000 µg/día, de manera más preferida, 10-1000 µg/día. Refiriéndose ahora a la Figura 2, se muestra un miembro de microproyección 31 que tiene microproyecciones 34 que incluyen un recubrimiento biocompatible 35. De acuerdo con la Invención, el recubrimiento 35 puede cubrir parcial o completamente cada microproyección 34. Por ejemplo, el recubrimiento 35 puede estar en un recubrimiento de patrón seco en las microproyeccíones 34. El recubrimiento 35 también puede aplicarse antes o después de que se forman las microproyecciones 34. De acuerdo con la invención, el recubrimiento 35 puede aplicarse a las microproyeccíones 34 mediante una variedad de métodos conocidos. De manera preferida, el recubrimiento se aplica únicamente a aquellas porciones del miembro de mícroproyección 31 o microproyecciones 34 que perforan la piel (por ejemplo, las puntas 39). Un método de recubrimiento tal, comprende el recubrimiento por inmersión. El recubrimiento por inmersión puede describirse como un medio para recubrir las microproyecciones sumergiendo parcial o totalmente las microproyecciones 34 en una solución de recubrimiento. Mediante el uso de una técnica de inmersión parcial, es posible limitar el recubrimiento 35 a únicamente las puntas 39 de las microproyecciones 34. Un método de recubrimiento adicional, comprende el recubrimiento con rodillo, que emplea un mecanismo de recubrimiento con rodillo que limita de manera similar el recubrimiento 35 a las puntas 39 de las microproyecciones 34. El método de recubrimiento con rodillo se describe en la Solicitud de E.U.A. No. 10/099,604 (Publicación No. 2002/0132054), que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Como se discutió con detalle en la solicitud indicada, el método de recubrimiento con rodillo descrito, proporciona un recubrimiento uniforme que no se desaloja fácilmente de las microproyecciones 34 durante la perforación de la piel. De acuerdo con la invención, las microproyecciones 34 pueden ¡ncluir además medios adaptados para recibir y/o mejorar el volumen del recubrimiento 35, tal como aberturas (no mostradas), muescas (no mostradas), irregularidades de la superficie (no mostradas) o modificaciones similares, en donde los medios proporcionan un área superficial incrementada en la cual puede depositarse una cantidad mayor de recubrimiento. Un método de recubrimiento adicional que puede emplearse dentro del alcance de la presente invención, comprende el recubrimiento por aspersión. De acuerdo con la invención, recubrimiento por aspersión puede abarcar la formación de una suspensión en aerosol de la composición de recubrimiento. En una modalidad, la suspensión en aerosol tiene un tamaño de gota de aproximadamente 10 a 200 picolitros, que se rocía en las microproyecciones 10 y a continuación se seca. El recubrimiento con patrón también puede emplearse para recubrir las microproyecciones 34. El recubrimiento con patrón puede aplicarse utilizando un sistema de distribución para colocar el líquido depositado en la superficie de la microproyección. La cantidad de líquido depositado está, de manera preferida, en el intervalo de 0.1 a 20 nanolitros/microproyección. Los ejemplos de distribuidores de líquido dosificados con precisión adecuados se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,916,524; 5,743,960; 5,741 ,554; y 5,738,728; las cuales se incorporan completamente como referencia en la presente. Las formulaciones o soluciones de recubrimiento de las microproyecciones también pueden aplicarse utilizando tecnología de chorro de tinta, utilizando distribuidores de válvula solenoide, conocidos, medios motores del fluido opcionales y medios de colocación que se controlan generalmente utilizando un campo eléctrico. Otra tecnología para distribuir líquidos de la industria de la impresión o una tecnología de distribución de líquidos similar conocida en la técnica, puede utilizarse para aplicar el recubrimiento con patrón de esta invención. Refiriéndose ahora a las Figuras 7 y 8, para el almacenamiento y la aplicación, el miembro de mícroproyección (por ejemplo, 30 ó 31 ) se suspende de manera preferida en un anillo de retén 40 mediante lengüetas adhesivas 6, como se describe con detalle en la Solicitud de E.U.A. No. 09/976,762 (Publicación No. 2002/0091357), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Después de la colocación del miembro de microproyección en el anillo de retén 40, el miembro de microproyección se aplica a la piel del paciente. De manera preferida, el miembro de microproyección se aplica a la piel del paciente utilizando un aplicador de impacto 45, tal como el mostrado en la Figura 8, y se describe en la Solicitud Copendiente de E.U.A. No. 09/976,978, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Como se indicó, de acuerdo con una modalidad de la invención, las formulaciones de recubrimiento aplicadas al miembro de microproyección 30 para formar recubrimientos biocompatibles sólidos, pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas que tienen al menos un péptido natriurético. De acuerdo con la invención, el péptido natriurético puede disolverse dentro de un portador biocompatible o suspenderse dentro del portador. En una modalidad preferida, el péptído natriurético del cerebro comprende un péptido natriurético del tipo B humano (BNP), incluyendo hBNP (1-32) y análogos, sales, variantes, fragmentos activos y derivados simples del mismo.

En una modalidad de la invención, el péptido natriurético comprende en el intervalo de aproximadamente 1-30% en peso de la formulación de recubrimiento. En una modalidad, la cantidad del péptido natriurético contenida en la formulación de recubrimiento está de manera preferida en el intervalo de aproximadamente 1-2000 µg. Refiriéndose ahora a la Figura 10, se muestra el perfil de carga predicho del hBNP (1-32), un péptido que presenta cuatro pKa básicas (Arg, Lys, Cys y Tyr), y tres pKa acidas (His, Asp y Glu). Como se ilustra en la Figura 10, a pH 11.5, el péptido presenta una carga eléctrica neta de cero.

Este punto también es llamado el punto isoeléctrico o pl. Puesto que el pl del hBNP (1-32) es tan alto, se anticipa que las especies neutras existen principalmente a un pH >8. En este intervalo de pH, se espera que el péptido precipite de la solución. En consecuencia, en una modalidad preferida, el pH de la formulación de recubrimiento está por debajo de aproximadamente pH 9. De manera más preferida, el pH de la formulación de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente pH 3-pH 8. Aún de manera más preferida, el pH de la formulación de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente pH 4 - pH 6. En una modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos uno de los amortiguadores mencionados anteriormente.

En una modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un tensioactivo. De acuerdo con la invención, el tensíoactivo puede ser zwitteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico o no iónico. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen, de manera no exclusiva lauroanfoacetato de sodio, sulfato de dodecilo sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitan, tales como laurato de sorbitan y alcoholes alcoxilados, tales como laureth-4. Los tensioactivos más preferidos incluyen Tween 20, Tween 80 y SDS. . En una modalidad de la invención, la concentración del tensioactivo está en el intervalo de aproximadamente 0.001-2% en peso de la formulación de recubrimiento. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un material polimérico o un polímero que tiene propiedades anfifílicas. Los ejemplos de los polímeros indicados incluyen, de manera no exclusiva, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En una modalidad de la invención, la concentración del polímero que presenta las propiedades anfifílicas está de manera preferida en el intervalo de aproximadamente 0.01-20% en peso, de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 0.03-10% en peso de la formulación de recubrimiento. Aún de manera más preferida, la concentración del polímero está en el intervalo de aproximadamente 0.1-5% en peso de la formulación de recubrimiento. De acuerdo con la invención, la formulación de recubrimiento puede ¡ncluir además un polímero hidrofílico. De manera preferida, el polímero hidrofílico se selecciona del siguiente grupo: hidroxi etil almidón, dextrano, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), po!i(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), polietilen glicol y mezclas de los mismos, y polímeros similares. Como es bien conocido en la técnica, los polímeros indicados incrementan la viscosidad. La concentración del polímero hídrofílico en la formulación de recubrimiento está de manera preferida en el intervalo de aproximadamente 0.01-20% en peso, de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 0.03-10% en peso de la formulación de recubrimiento. De acuerdo con la invención, la formulación de recubrimiento puede incluir además un portador biocompatible, tal como aquéllos descritos en la Solicitud Copendiente de E.U.A. No. 10/127,108, la cual se incorpora como referencia en su totalidad. Los ejemplos de portadores biocompatibles humanos incluyen, de manera no exclusiva, albúmina humana, albúmina humana biodiseñada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosano, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa.

La concentración del portador biocompatible en la formulación de recubrimiento está de manera preferida, en el intervalo de aproximadamente 2-70% en peso, de manera más preferida, en el intervalo de aproximadamente 5-50% en peso de la formulación de recubrimiento. En una modalidad adicional, la formulación de recubrimiento incluye un agente estabilizante, que puede comprender, de manera no exclusiva, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor. Los azúcares no reductores adecuados incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, estaquiosa o rafinosa. Los polisacáridos adecuados incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina. Los azúcar reductores adecuados incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo, apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, y lo similar; y disacáridos tales como primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa y lo similar. Las formulaciones de recubrimiento, y por lo tanto los recubrimientos biocompatibles de la invención pueden ¡ncluir además un vasoconstrictor, tal como aquéllos descritos en la Solicitud Copendiente de E.U.A. No. 10/674,626, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Como se expone en la Solicitud Copendiente indicada, el vasoconstrictor se utiliza para controlar el sangrado durante y después de la aplicación del miembro de microproyección. Los vasoconstrictores preferidos incluyen, de manera no exclusiva, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de los mismos. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. Como se apreciará por alguien que tiene experiencia ordinaria en la técnica, la adición de un vasoconstrictor a las formulaciones de recubrimiento y por lo tanto, a los recubrimientos biocompatibles sólidos de la invención (o las formulaciones de hidrogeles o la formulación en estado sólido, discutida a continuación) es particularmente útil para evitar el sangrado que puede ocurrir después de la aplicación del miembro de microproyección o arreglo, y para prolongar la farmacocinética del péptido natriurético a través de la reducción del flujo de sangre en el sitio de aplicación y la reducción de la velocidad de absorción de sitio de la piel en la circulación del sistema. La concentración del vasoconstrictor, si se emplea está de manera preferida, en el intervalo de aproximadamente 0.1 % en peso a 10% en peso de la formulación de recubrimiento.

En aún otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un "modulador de la permeabilidad de la trayectoria", tal como aquéllos descritos en la Solicitud Copendiente de E.U.A. No. 09/950,436, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Como se expone en la Solicitud Copendiente, los moduladores de la permeabilidad de la trayectoria evitan o disminuyen los procedimientos naturales de curación de la piel, evitando por lo tanto el cierre de las trayectorias o microgrietas formadas en el estrato córneo por el arreglo del miembro de microproyección. Los ejemplos de moduladores de la permeabilidad de la trayectoria incluyen, de manera no exclusiva, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio) y compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos). El término "modulador de la permeabilidad de la trayectoria", como se define en la Solicitud Copendientes, incluye además agentes antiinflamatorios, tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de triamcinolona acetónido 21 , clorhidrato de hidrocortamato, sal dísódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal de sodio del succinato de de metílprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal de sodio del succinato de prednisolona 21 y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), sulfato de dextrina sódico, aspirina y EDTA. En aún otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye un agente solubilizante/complejante que puede comprender Alfa-Ciclodextrina, Beta-Ciclodextrina, Gamma-Cíclodextrina, glucosil-alfa-Ciclodextrina, maltosil-alfa-Ciclodextrina, glucosil-beta- Ciclodextrina, maltosil-beta-Ciclodextrina, hidroxipropil beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-Ciclodextrina, hidroxietil-beta-Ciclodextrina, metil-beta-Ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-Ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-Ciclodextrina y sulfobutiléter-gamma-Ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos comprenden la beta-Ciclodextrina, hidroxipropil beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Ciclodextrina y sulfobutiléter7 beta-Ciclodextrina. La concentración del agente solubilizante/complejante, si se emplea, está de manera preferida en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a 20% en peso de la formulación de recubrimiento. En otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye al menos un solvente no acuoso, tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, propilenglicol, sulfóxido de dimetilo, glicerina, N, N-dimetilformamida y polietilenglicol 400. De manera preferida, el solvente no acuoso está presente en la formulación del recubrimiento en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a 50% en peso de la formulación de recubrimiento. Otros adyuvantes de la formulación conocidos, también pueden agregarse a las formulaciones de recubrimiento; con la condición de no afecten de manera adversa las características necesarias de solubilidad y viscosidad de la formulación de recubrimiento y la integridad física del recubrimiento seco. De manera preferida, las formulaciones de recubrimiento tienen una viscosidad menor que aproximadamente 500 centipoise y mayor que 3 centipose. En una modalidad de la invención, el espesor del recubrimiento es menor que 25 mieras, de manera más preferida, menor que 10 mieras, medido desde la superficie de la microproyección. El espesor deseado del recubrimiento depende de varios factores, incluyendo la dosificación requerida y por lo tanto, el espesor del recubrimiento necesario para suministrar la dosificación, la densidad de las microproyecciones por unidad de área de la lámina, la viscosidad y la concentración de la composición de recubrimiento y el método de recubrimiento utilizado. De acuerdo con la invención, después de que se ha aplicado una formulación de recubrimiento a las microproyecciones 34, la formulación de recubrimiento puede secarse por varios medios. En una modalidad preferida de la invención, el miembro de microproyección recubierto 30 se seca a condiciones ambientales. Sin embargo, varios niveles de temperaturas y humedades puede utilizarse para secar la formulación de recubrimiento en las microproyecciones. Además, el miembro recubíerto puede calentarse, almacenarse bajo vacío o sobre un desecante, liofilizarse, secarse por congelación o técnicas similares utilizadas para eliminar el agua del recubrimiento. Refiriéndose ahora a la Figura 6, se muestra un sistema de microproyección (o suministro) adicional (designado generalmente en "80") que puede emplearse dentro del alcance de la presente invención. Como se ¡lustra en la Figura 6, el sistema 80 incluye un paquete de gel 62 y un montaje de la microproyección 70, que tiene un miembro de microproyección, tal como el miembro de microproyección 30 mostrado en la Figura 1. Refiriéndose ahora a la Figura 5, el montaje de la microproyección 70 incluye un anillo de membrana de refuerzo 72 y un arreglo de microproyección similar 32. El montaje de la microproyección incluye además un anillo adhesivo para la piel 74. Refiriéndose ahora a la Figura 4, el paquete de gel 62 incluye un alojamiento o anillo 64 que tiene colocado centralmente un depósito o abertura 66 que está adaptado para recibir una cantidad predeterminada de una formulación de hidrogel 68 en el mismo. Como se ilustra en la Figura 4, el anillo 64 incluye además un miembro de refuerzo 65 que se coloca en la superficie plana externa del anillo 64. De manera preferida, el miembro de refuerzo 65 es impermeable a la formulación de hidrogel. En una modalidad preferida, el paquete de gel 62 incluye además un revestimiento de liberación desprendible 69 que se adhiere a la superficie externa del anillo del paquete de gel 64 vía un adhesivo convencional. Como se describe con detalle a continuación, el revestimiento liberable 69 se retira antes de la aplicación del paquete de gel 62 al montaje de la microproyección 70 aplicado (o acoplado). Los detalles adicionales del paquete de gel 62 y el montaje de la microproyección 70, ilustrados, así como las modalidades adicionales de los mismos, que pueden emplearse dentro del alcance de la presente invención se exponen en la Solicitud Copendiente No. 10/971,430, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Como se indicó anteriormente, en al menos una modalidad de la invención, la formulación de hidrogel contiene al menos un péptido natriurético. En una modalidad alterna de la invención, la formulación de hidrogel está desprovista de un péptido natriurético y por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. De acuerdo con la invención, cuando la formulación de hidrogel está desprovista de un péptido natriurético, el péptido natriurético se coloca ya sea en un recubrimiento en el arreglo de la microproyección 32, como se describió anteriormente, o está contenido en una formulación en estado sólido, tal como se describe en la Publicación del PCT No. WO 98/28037, que se incorpora de manera similar como referencia en la presente en su totalidad, en el lado de la piel del arreglo de la microproyección 32, tal como se describe en la Solicitud Copendiente No. 10/971,430 o en la superficie superior del arreglo 32. De manera preferida, las formulaciones de hidrogel de la invención comprenden hidrogeles basados en agua. Los hidrogeles son las formulaciones preferidas debido a su alto contenido de agua y su biocompatibilidad. Como es bien conocido en la técnica, los hidrogeles son redes poliméricas macromoleculares que se hinchan en agua. Los ejemplos de redes poliméricas adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, dextrano, hidroxietil almidón, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropílcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), pol¡(2-hidroxietilmetacrilato), polí(n-vinil pirrolídona) y plurónicos. Los materiales poliméricos más preferidos son derivados de celulosa. Estos polímeros pueden obtenerse en varios grados que presentan diferentes pesos moleculares promedio y por lo tanto, exhiben diferentes propiedades reológicas. De manera preferida, la concentración del material polimérico está en el intervalo de aproximadamente 0.5-40% en peso de la formulación de hidrogel. Las formulaciones de hidrogel de la invención tienen de manera preferida, suficiente actividad superficial para asegurar que las formulaciones exhiben características humectantes adecuadas, que son importantes para establecer un contacto óptimo entre la formulación y el arreglo de la microproyección y la piel, y opcionalmente la formulación en estado sólido.

De acuerdo con la invención, las propiedades humectantes adecuadas se logran incorporando un agente humectante, tal como un tensioactívo o un material polimérico que tiene propiedades anfifílicas, en la formulación de hidrogel. Opcionalmente, el agente humectante también puede incorporarse en la formulación en estado sólido. De acuerdo con la invención, los tensioactivos pueden ser zwitteriónicos, anfotéricos, catiónicos, aniónicos o no ¡ónicos. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, lauroanfoacetato de sodio, sulfato de dodecilo sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitan, tales como laurato de sorbitan y alcoholes alcoxilados, tales como laureth-4. Los tensioactivos más preferidos incluyen Tween 20, Tween 80 y SDS. Los ejemplos de polímeros adecuados incluyen, de manera no exclusiva, derivados de celulosa, tales como hidroxietil almidón, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónícos y dextrano. De manera preferida, la concentración del tensioactivo está en el intervalo de aproximadamente 0.001-2% en peso de la formulación de hídrogel. La concentración del polímero que exhibe propiedades anfifílicas está de manera preferida, en el intervalo de aproximadamente 0.01-20% en peso de la formulación de hidrogel. Como se apreciará por alguien que tiene experiencia ordinaria en la técnica, los agentes humectantes indicados pueden utilizarse de manera separada o en combinaciones. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de hidrogel incluye un agente solubilizante/complejante, que puede comprender Alfa-Ciclodextrina, Beta-Ciclodextrina, Gamma-Ciclodextrina, glucosil-alfa-Ciclodextrina, maltosil-alfa-Ciclodextrina, glucosil-beta-Ciclodextrina, maltosil-beta-Ciclodextrina, hidroxipropil beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-Clclodextrina, hidroxietil-beta- Ciclodextrina, metil-beta-Ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-Ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-Ciclodextrina y sulfobutiléter-gamma-Ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos comprenden la beta-Ciclodextrina, hidroxipropil beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Cíclodextrina y sulfobutiléter7 beta-Ciclodextrina. En otra modalidad de la invención, la formulación de hidrogel incluye al menos un solvente no acuoso, tal como etanol, ¡sopropanol, metanol, propanol, butanol, propilen glicol, sulfóxido de dimetilo y polietilen glicol 400. De manera preferida, la concentración del solvente no acuoso está en el intervalo de aproximadamente 1 % en peso a 50% en peso de la formulación de hidrogel.

De acuerdo con la invención, las formulaciones de hidrogel pueden incluir de manera similar al menos un modulador de la permeabilidad de la trayectoria, tal como aquéllos descritos en la Solicitud Copendiente de E.U.A. No. 09/950,436. Como se indicó anteriormente, el modulador de la permeabilidad de la trayectoria puede incluir, de manera no exclusiva, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos) y agentes antiinflamatorios, tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de triamcinolona acetónido 21 , clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal de sodio del succinato de de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal de sodio del succinato de prednisolona 21 y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), sulfato de dextrano sódico, y EDTA. La formulación de hidrogel puede ¡ncluir al menos un vasoconstrictor. Los vasoconstrictores adecuados incluyen, de manera no exclusiva epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolína, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina y xilometazolina y las mezclas de los mismos. Las formulaciones de hidrogel de la invención exhiben una viscosidad adecuada, de manera que la formulación puede contenerse en el paquete de gel 62, mantienen su integridad durante el procedimiento de aplicación y son suficientemente fluidas de manera que pueden fluir a través de las aberturas del montaje de la microproyección y hacia las trayectorias de la piel. Para las formulaciones de hidrogel que exhiben propiedades Newtonianas, la viscosidad de la formulación de hidrogel está de manera preferida en el intervalo de aproximadamente 2-300 poise (P), medida a 25°C. Para las formulaciones de hidrogel rebajadas por esfuerzo cortante, la viscosidad, medida a 25°C, está de manera preferida en el intervalo de 1.5-30 P o 0.5 y 10 P, a velocidades de esfuerzo cortante de 667/segundos y 2667/segundos, respectivamente. Para formulaciones dilatantes, la viscosidad, medida a 25°C, está de manera preferida en el intervalo de aproximadamente 1.5-30 P, a una velocidad de esfuerzo cortante de 667/segundos. Como se indica, en al menos una modalidad de la invención, la formulación de hidrogel contiene al menos un péptido natriurético. De acuerdo con la invención, cuando la formulación de hidrogel contiene un péptido natriurético, el péptido natriurético puede estar presente a una concentración en exceso de la saturación o debajo de la saturación.

En una modalidad de la invención, la concentración del péptido natriurético está de manera preferida, en el intervalo de al menos 0.1-2% en peso de la formulación de hidrogel. De manera preferida, la dosis del péptido natriurético suministrada intracutáneamente está en el intervalo de aproximadamente 10 -2000 µg/día, de manera más preferida, aproximadamente 10-1000 µg/día. De acuerdo con aún otra modalidad de la invención, el sistema de microproyección para suministrar un péptido natriurético comprende (i) un miembro de microproyección que tiene superficies superior e ¡nferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microproyecciones que se proyectan de la superficie inferior del miembro de mícroproyección, (¡i) un paquete de gel que contiene una formulación de hidrogel, y (iii) una formulación en estado sólido, que tiene al menos un péptido natriurético. Los detalles del sistema indicado se exponen en la Solicitud Copendiente No. 60/514,433, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. De acuerdo con una modalidad de la invención, la formulación en estado sólido se coloca próxima a la superficie superior del miembro de microproyección. En otra modalidad, la formulación en estado sólido se coloca próxima a la superficie ¡nferior del miembro de microproyección. En una modalidad preferida, la formulación de hidrogel está desprovista de un péptido natriurético y por lo tanto, funciona como un medio de hidratación.

En una modalidad, la formulación en estado sólido es una película sólida hecha vaciando una formulación líquida que comprende al menos un péptido natriurético, un material polimérico tal como hidroxietil almidón, dextrano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietílmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona) y plurónicos, un agente plastificante, tal como gllcerol, propilen glicol y polietilen glicol, un tensioactivo, tal como Tween 20 y Tween 80, y un solvente volátil, tal como agua, isopropanol, metanol y etanol. En una modalidad, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida comprende: 0.1-20% en peso del péptido natriurético, 5-40% en peso del polímero, 5-40% en peso del plastificante, 0-2% en peso del tensioactivo y el resto de solvente volátil. Después del vaciado y de la evaporación posterior del solvente, se produce una película sólida. De manera preferida, el péptido natriurético está presente en la formulación líquida utilizada para producir la película sólida a una concentración en el intervalo de aproximadamente 0.1-2% en peso. En otra modalidad de la invención, la formulación en estado sólido es una formulación en polvo o torta. Las formulaciones adecuadas se logran mediante secado por aspersión, secado por congelación, secado por aspersión y congelación y procesamiento con un fluido supercrítico. De acuerdo con la invención, estos métodos forman una formulación en estado sólido en polvo o torta con alta carga, que se reconstituye por la formulación de hidrogel antes del suministro transdérmico del péptido natriurético. De manera preferida, las formulaciones en polvo están adaptadas para tener una porosidad relativamente alta, para facilitar la reconstitución y mejorar el cumplimiento por parte del paciente. Los procedimientos indicados para hacer formulaciones en polvo y torta son altamente eficientes, típicamente tienen rendimientos de aproximadamente el 85%. Además, los procedimientos no requieren el uso de plastificantes que deprimen la Tg y en consecuencia, puedan reducir la vida útil. De manera preferida, las formulaciones sometidas a secado o a extracción con un fluido supercrítico en los métodos indicados, también comprenden un carbohidrato, tal como un sacárido o un alcohol de azúcar para ayudar a proteger el péptido natriurético. También, de manera preferida, la formulación incluye un antioxídante, tal como metionina. Las formulaciones específicas se discuten a continuación. El secado por aspersión, el secado por congelación y la extracción con un fluido supercrítico proporcionan un buen control sobre el tamaño y la distribución de la partícula, la forma y la morfología de la partícula. Las técnicas indicadas también son conocidas en el campo. Por ejemplo, el procedimiento de secado por aspersión es ideal para fármacos terapéuticos con alto valor, puesto que pueden producirse tamaños de lote tan pequeños como 300 mg con altos rendimientos. Como puede apreciarse, los procedimientos de secado por aspersión, secado por congelación, secado por congelación y aspersión y extracción con un fluido supercrítico generan una forma de torta que se incorpora fácilmente en el sistema de microproyección discutido anteriormente. De manera alterna, los procedimientos generan una forma en polvo, que se procesa adicionalmente para formar una torta. En otras modalidades, la forma en polvo se mantiene en un recipiente adaptado para comunicarse con el hidrogel. De manera preferida, tales modalidades incluyen revestimientos de liberación desprendibles para separar la forma en polvo del hidrogel hasta que se desea la reconstitución. En una modalidad de la invención, un procedimiento de secado por congelación adecuado involucra generalmente exponer una formulación líquida atomizada que contiene el péptido natriurético a nitrógeno líquido. Bajo la temperatura reducida, las gotas atomizadas se congelan en una escala de tiempo de milisegundos. Este procedimiento de congelación general cristales de hielo muy finos, que se liofilizan posteriormente. La técnica indicada genera un polvo que tiene una alta porosidad intrapartícula, permitiendo la rápida reconstitución en un medio acuoso. Los ejemplos de formulaciones adecuadas de nesiritida se proporcionan a continuación. En otra modalidad de la invención, un procedimiento con un fluido supercrítico adecuado involucra generalmente cristalizar una formulación líquida del péptido natriurético en un solvente que se mantiene por encima de su temperatura y presión crítica. El control de las condiciones del procedimiento de cristalización permite la producción de un polvo de péptido natriurético que tiene el tamaño y distribución de la partícula, la forma y morfología de la partícula, deseados. De manera preferida, el pH de la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido está por debajo de aproximadamente pH 6. De manera más preferida, el pH de la formulación utilizada para producir la formulación en estado sólido está en el intervalo de aproximadamente pH 3-pH 6. Aún de manera más preferida, el pH de la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido está en el intervalo de aproximadamente pH 4 - pH 6. En otra modalidad, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye un agente estabilizante, que puede comprender, de manera no exclusiva, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor. Los azúcares no reductores adecuados incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, estaquiosa o rafinosa. Los polisacáridos adecuados incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina. Los azúcares reductores adecuados incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, y los similar, y disacáridos tales como primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa, y lo similar. En una modalidad de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye al menos uno de los amortiguadores mencionados anteriormente. En otra modalidad de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye al menos uno de los agentes complejantes/solubilizantes mencionados anteriormente. En una modalidad adicional de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la formulación en estado sólido incluye al menos uno de los vasoconstrictores mencionados anteriormente. De acuerdo con una modalidad de la invención, el método para suministrar un péptido natriurético a un paciente comprende los siguientes pasos: (i) proporcionar un miembro de microproyección 31 que tiene una pluralidad de microproyecciones 34, el miembro de microproyección 31 incluye un recubrimiento biocompatible que tiene al menos un péptido natriurético colocado en el mismo, y (ii) aplicar el miembro de microproyección recubierto 31 a la piel del paciente vía un accionador, por lo que las microproyecciones 34 perforan el estrato córneo para lograr la terapia local o sistémica.

El miembro de microproyección recubierto 31 se deja de manera preferida en la piel durante un periodo que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección 31 se retira de la piel del paciente. De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, el método para suministrar un péptido natriurético a un paciente comprende los siguientes pasos: (i) proporcionar un montaje de la microproyección 70 que tiene un miembro de microproyección 30 y un paquete de gel 62, el miembro de microproyección 30 incluye una pluralidad de microproyecciones 34, el paquete de gel 62 incluye una formulación de hidrogel 68 que tiene al menos un péptido natriurético, (ii) aplicar el miembro de microproyección 30 a la piel del paciente, por lo que las microproyecciones 34 perforan el estrato córneo del paciente y forman una pluralidad de microgrietas en el mismo, (iii) retirar el revestimiento de liberación 69 del paquete de gel 62 (si se emplea), (iv) y colocar el paquete de gel 60 en el miembro de microproyección 30, por lo que la formulación de hidrogel 68 se libera del paquete de gel 62 y migra a través de las aberturas 38 en el arreglo de la microproyección 32, hacia debajo de las superficies externas de las microproyecciones 34 y hacia y a través de las microgrietas formadas por las microproyecciones 34 para lograr la terapia local o sistémica. De manera preferida, el paquete de gel 62 se deja en la piel del paciente durante un periodo en el intervalo de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el paquete de gel 62 y el miembro de microproyección 30 se retiran de la piel. En una modalidad de la invención, el montaje de la microproyección 70 incluye un recubrimiento biocompatible que tiene al menos un péptido natriurético, que se coloca en el miembro de microproyección 31 , de manera más preferida, las microproyecciones 34. En una modalidad adicional, al menos un péptido natriurético está contenido en la formulación de hidrogel 68 y el recubrimiento biocompatible colocado en el miembro de microproyección 31. De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, el miembro de microproyección 30 se aplica a la piel del paciente y se retira. El revestimiento de liberación 69 (si se emplea) se retira a continuación del paquete de gel 62 y el paquete de gel 62 se coloca en la piel pretratada, por lo que la formulación de hidrogel 68 que tiene al menos un péptido natriurético se libera del paquete de gel 62 y pasa a través de las microgrietas en el estrato córneo, formadas por las microproyecciones 34, para lograr la terapia local o sistémica. De manera preferida, el paquete de gel 62 se deja en la piel del paciente durante un periodo en el intervalo de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el paquete de gel 62 se retira de la piel. De acuerdo con otra modalidad de la invención, el método para suministrar un péptido natriurético a un paciente comprende los siguientes pasos: (i) proporcionar un montaje de la microproyección 70 que tiene un miembro de microproyección 30, un paquete de gel 62 y una formulación en estado sólido colocada próxima a (o encima) del miembro de microproyección 30, el miembro de microproyección 30 incluye una pluralidad de microproyecciones 34, el paquete de gel 62 incluye una formulación de hidrogel 68 y la formulación en estado sólido incluye al menos un péptido natriurético, (ii) aplicar el miembro de microproyección 30 a la piel del paciente, por lo que las microproyecciones 34 perforan el estrato córneo del paciente y forman una pluralidad de microgrietas en el mismo, (iii) retirar el revestimiento de liberación 69 del paquete de gel 62 (si se emplea), y (iv) colocar el paquete de gel 60 en el miembro de microproyección 30, por lo que la formulación de hidrogel 68 se libera del paquete de gel 62 y migra a través de la formulación en estado sólido y las aberturas 38 en el arreglo de la microproyección 32, hacia debajo de las superficies externas de las microproyecciones 34 y hacia y a través de las microgrietas formadas por las microproyecciones 34 para lograr una terapia local o sistémica. De manera preferida, el paquete de gel 62 se deja en la piel del paciente durante un periodo en el intervalo de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el paquete de gel 62 y el miembro de microproyección 30 se retiran de la piel. De manera preferida, la dosis del péptido natriurético suministrada intracutáneamente (por día), de acuerdo con cada una de las modalidades indicadas, está en el intervalo de aproximadamente 10 - 2000 µg/día, de manera más preferida, aproximadamente 10-1000 µg/día. De acuerdo con la invención, la dosificación indicada puede administrarse en varios regímenes. A manera de ejemplo, la dosificación indicada puede administrarse una o dos veces por semana durante 12-26 semanas o 12-24 días durante 12 semanas. Se apreciará por alguien que tiene experiencia ordinaria en la técnica, que con el fin de facilitar el transporte del fármaco a través de la barrera de la piel, la presente invención también puede emplearse en conjunto con . una amplia variedad de sistemas de iontoforesis o electrotransporte, puesto que la invención no está limitada de ninguna manera a este respecto. Los sistemas de suministro del fármaco de electrotransporte ilustrativos, se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,147,296, 5,080,646, 5,169,382 y 5,169383, las descripciones de las cuales se incorporan como referencia en la presente en su totalidad. El término "electrotransporte" se refiere, en general, al pasaje de un agente benéfico, por ejemplo, un fármaco o un precursor de un fármaco, a través de una superficie corporal tal como la piel, membranas mucosas, uñas y lo similar. El transporte del agente se induce o mejora mediante la aplicación de un potencial eléctrico, que resulta en la aplicación de una corriente eléctrica, que suministra o mejora el suministro del agente o, para el electrotransporte "inverso", toma muestra o mejora la toma de las muestras del agente. El electrotransporte de los agentes dentro o fuera del cuerpo humano puede lograrse de varias maneras. Un procedimiento de electrotransporte utilizado ampliamente, la iontoforesis, involucra el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de procedimiento de electrotransporte involucrado en el transporte transdérmico de moléculas no cargadas o cargadas de manera neutra (por ejemplo, toma de muestras transdérmica de glucosa), involucra el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, aún otro tipo de electrotransporte, involucra el paso de un agente a través de los poros formados, aplicando un impulso eléctrico, un impulso de alto voltaje a una membrana. En muchos casos, más de uno de los procedimientos indicados puede ocurrir de manera simultánea a diferentes grados. En consecuencia, el término "electrotransporte", se proporciona en la presente en su interpretación más amplia posible, para incluir el transporte -inducido o mejorado eléctricamente de al menos un agente cargado o no cargado o mezclas de los mismos, sin importar el mecanismo específico mediante el cual el agente se transporta realmente. Además, otros métodos para mejorar el transporte, tales como sonoforesis o dispositivos piezoeléctricos, pueden utilizarse en conjunto con la invención. Cuando la invención se emplea en conjunto con los sistemas de electrotransporte, sonoforesis o piezoeléctricos, el montaje de la microproyección 70 se aplica primera a la piel, como se explicó anteriormente. El revestimiento de liberación 69 se retira del paquete de gel 62, que es parte del sistema de electrotransporte, sonoforesis o piezoeléctrico. Este montaje se coloca a continuación en la plantilla de la piel, por lo que la formulación de hidrogel 68 se libera del paquete de gel 62 y pasa a través de las microgrietas en el estrato córneo, formadas por las microproyecciones 34 para lograr la terapia local o sistémica con la facilidad adicional del transporte del fármaco vía los procedimientos de electrotransporte, sonoforesis o piezoeléctrico. Cuando la invención se emplea en conjunto con uno de los sistemas indicados, el área de contacto total con al piel puede estar en el intervalo de aproximadamente 2-120 cm2.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a aquellos con experiencia en la técnica, entender más claramente y practicar la presente invención. No deben considerarse como que limitan el alcance de la invención, sino meramente como que se ilustran como representativos de la misma.

EJEMPLO 1 Factibilidad del Recubrimiento La factibilidad del recubrimiento de recubrir una formulación de sacarosa simple (es decir, 20% de hBNP, 20% de sacarosa, 0.05% de polisorbatos 20), se evaluó en una instalación de planta piloto en un recubridor que tiene un depósito de recubrimiento equipado con un tambor de 1.57 cm (0.621 pulgadas), que proporciona un hueco para la cuchilla rascadora de aproximadamente 100 µm. El recubridor se colocó en una campana de flujo de aire laminar (LAF) deshumidificado, ajustada para mantener un punto de rocío de aproximadamente 1°C. La temperatura de la película se mantuvo a 0.5-1 °C por encima del punto de rocío mediante la circulación de un fluido enfriado a través de un bloque de transferencia de calor montado debajo del depósito. El refrigerante se enfrió a -3.2°C. Para la factibilídad del recubrimiento, 500 µL de una solución de 20% de hBNP, 20% de sacarosa, 0.05% de polisorbatos, se agregó al depósito y la velocidad del tambor se incrementó a 50 RPM. Se pasaron tiras sobre la película a una altura de recubrimiento de 250 µm. Las tiras se recubrieron con varias pasadas que varían de 4 a 10 para determinar el nivel y la linealidad de la cantidad recubierta. Una muestra de la solución de recubrimiento se retiró del depósito después de una hora para evaluar la estabilidad del péptido bajo una tensión de esfuerzo cortante aplicada de manera sostenida del recubridor.

Las muestras de los arreglos recubiertos en cada nivel se analizaron mediante RP-HPLC, después de la extracción de las puntas de la microproyección mediante disolución en agua. Los resultados de los análisis se exponen en la Figura 11. La solución de recubrimiento también se analizó mediante RP- HPLC antes y después del experimento de recubrimiento y se almacenó a 2- 8°C durante la noche para determinar la estabilidad de la solución. Los resultados de este estudio se exponen en el Cuadro I.

CUADRO I Como se refleja en el Cuadro 1 , la solución de recubrimiento mostró buena estabilidad a través del estudio de recubrimiento y no mostró ninguna degradación incrementada bajo esfuerzo cortante sostenido durante una hora en el depósito del recubrimiento. Una muestra de la solución de postrecubrimiento indicadas se analizó también bajo un microscopio óptico. No se detectó evidencia de formación fibril.

Morfología de los arreglos recubiertos Los arreglos recubiertos con la formulación de 20% de hBNP, 20% de sacarosa, 0.05% de polisorbatos 20 se analizaron bajo microscopía electrónica con barrido (SEM, Hitachi S-2460N corriente de emisión 60 µA, voltaje de aceleración 16 kV). Las Imágenes de las muestras recubiertas con 10, 8 y 6 pasadas se muestran en la Figura 12 y se identifican como A, B y C, respectivamente. Como se ilustra en la Figura 12, las imágenes reflejan una buena morfología de recubrimiento de la punta.

EJEMPLO 2 El siguiente ejemplo demuestra las respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas en HGP machos después de la inyección transdérmica, intravenosa (IV) y subcutánea de hBNP. Refiriéndose primera a la Figura 13, se muestra la respuesta farmacocinética en HGP macho que reciben el hBNP administrado mediante ruta intravenosa (IV) (diamantes cerrados) y el suministro transdérmico utilizando microproyecciones recubiertas en seco con el fármaco (cuadros cerrados). Para la administración IV, el hBNP se preparó en suero fisiológico amortiguado con fosfato y se inyectó en los animales a 30 µh hBNP/kg. Los niveles en plasma de hBNP se determinaron a t=0, 2, 15, 30, 60 y 180 minutos postinyección. Para la administración transdérmica, el hBNP (31.65% [peso/peso]) se formuló con sacarosa (6.25% [peso/peso]), polisorbato 20 (6=0.10% [peso/peso]), y agua USP para inyección (62%), a continuación se recubrieron en los arreglos de las microproyecciones (2 cm2), formando una película seca delgada (112 µg hBNP/arreglo). Los arreglos de las microproyecciones de aplicaron en HGP (-149 µg hBNP/kg) durante 60 minutos, a continuación se retiraron. Los niveles en plasma de hBNP se determinaron a t=0, 5, 15, 30, 60 y 180 minutos después de la aplicación de la microproyección. Los resultados mostrados en la Figura 13 representan los niveles promedio de hBNP (n=5 HGP/grupo) medidos mediante inmunoensayo. Refiriéndose ahora a la Figura 14, se muestra la respuesta farmacocinética (cuadros cerrados) y farmacodinámica (diamantes cerrados) en HGP que reciben hBNP mediante suministro transdérmico, utilizando las microproyecciones recubiertas. El hBNP se formuló como se describió anteriormente.

Los arreglos de las microproyecciones se aplicaron en HGP (-149 µg hBNP/kg) durante 60 minutos, a continuación se retiraron. El plasma se recolectó a t=0, 5, 15, 30, 60 y 180 minutos después de la aplicación de la microproyección y se midió para hBNP y cGMP mediante inmunoensayo. Los resultados mostrados en la Figura 14 representan los niveles promedio de hBNP y cGMP (n=5 HGP). Refiriéndose ahora a la Figura 15, se muestra una comparación de la respuesta farmacodinámica entre la administración IV y el suministro transdérmico de hBNP utilizando las microproyecciones. La administración de hBNP mediante ruta IV y mediante los arreglos de las microproyecciones, así como la recolección del plasma, se realizó como se describió anteriormente. Los resultados mostrados en la Figura 15 representan los niveles promedio de cGMP (n=5 HGP/grupo) medidos mediante inmunoensayo.

EJEMPLO 3 Cinco formulaciones en estado sólido de hBNP se prepararon mediante procedimientos de secado por congelación y secado por aspersión, para valorar el tiempo de reconstitución. En cada dato, el medio de reconstitución fue agua desionizada y la cantidad agregada a cada formulación fue tal que la concentración resultante de hBNP fue de 100 mg/ml. El polvo secado por congelación de hBNP o la torta secada por congelación se dejó disolver sin la ayuda de agitación después de la adición de agua desionizada a las formulaciones en polvo de hBNP. Los resultados de la reconstitución se muestran en el Cuadro II. CUADRO II EJEMPLO 4 En este ejemplo, la estabilidad con el almacenamiento de las formulaciones en estado sólido en polvo y en torta se valoró. Se prepararon tres formulaciones y se distribuyeron en viales de vidrio bajo una atmósfera inerte. Los viales de vidrio se taparon y almacenaron a temperatura ambiente y 40°C durante un periodo de dos semanas para determinar la estabilidad. Como se muestra en el Cuadro lll, las formulaciones secadas por congelación y secadas por aspersión exhiben una estabilidad adecuada durante el periodo de almacenamiento.

CUADRO lll Como se apreciará por alguien que tiene experiencia ordinaria en la técnica, la presente invención proporciona numerosas ventajas. Entre las ventajas está la provisión de un aparato y métodos para la administración intracutánea de péptidos natriuréticos con farmacocinética mejorada, incluyendo el rápido inicio con CMAX tolerable y una acción biológica de los péptidos natriuréticos durante un periodo de 2-6 horas. Una ventaja adicional de la presente invención es que las formulaciones empleadas como, y para producir los medios de suministro inhiben sustancialmente la oxidación de los péptidos natriuréticos colocados en los mismos. La estabilidad del medio que contiene el agente se mejora por lo tanto de manera significativa. Las ventajas adicionales incluyen un riesgo disminuido de complicaciones, en comparación con las inyecciones parenterales y un cumplimiento incrementado por parte del paciente, en virtud de la conveniencia y tolerabilidad asociadas con la administración del miembro de microproyección (es decir, parche). El aparato y métodos de la invención también pueden emplearse en el tratamiento de varias dolencias, incluyendo, de manera no exclusiva, STEMI (Infarto al Miocardio por Elevación del Segmento ST), CKD (Enfermedad Crónica del Riñon), síndromes coronarios agudos (falla cardiaca de Clase lll/IV), hipertensión pulmonar y preeclampsia. Sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención, alguien con experiencia ordinaria puede hacer varios cambios y modificaciones a la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Por lo tanto, tales cambios y modificaciones están de manera apropiada y equiparable, y pretender estar, dentro de todo el intervalo de equivalencia de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un sistema de suministro para suministrar transdérmicamente un péptido natriurético a un paciente, que comprende: un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones que están adaptadas para perforar el estrato córneo del paciente y un recubrimiento biocompatible colocado en el miembro de microproyección, el recubrimiento está formado de una formulación de recubrimiento que tiene al menos un péptido natriurético colocado en el mismo. 2.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el recubrimiento está colocado en al menos una de la pluralidad de microproyecciones. 3.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento comprende una formulación acuosa. 4.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento comprende una formulación no acuosa. 5.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el péptido natriurético se selecciona del grupo que consiste de péptidos natriuréticos artriales (ANP), péptidos natriuréticos del tipo B (BNP), péptidos natriuréticos del tipo C y urodilatinas, y análogos, fragmentos activos, productos de la degradación, sales y derivados simples y combinaciones de los mismos. 6.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 5 5, caracterizado además porque el péptido natriurético comprende hBNP (1-32). 7 '.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el péptido natriurético comprende en el intervalo de aproximadamente 1-30% en peso de la formulación de ,10 recubrimiento. 8.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el péptido natriurético comprende en el intervalo de 1 µg - 2000 µg del recubrimiento biocompatible. 9.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 15 1 , caracterizado además porque el pH de la formulación de recubrimiento está por debajo de aproximadamente pH 9. 10.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento incluye al menos un amortiguador seleccionado del grupo que consiste de 20 ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido ß-hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina y mezclas de los mismos. 11.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento incluye al menos un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de lauroanfoacetato de sodio, sulfato de dodecilo sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos, derivados de sorbitan, alcoholes alcoxilados y mezclas de los mismos. 12.- El dispositivo de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la formulación de recubrimiento incluye al menos un material polimérico que tiene propiedades anfifílicas. 13.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento incluye un polímero hidrofílíco seleccionado del siguiente grupo que consiste de hidroxíetil almidón, dextrano, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), pol¡(2-hidroxietilmetacr¡lato), poli(n-vinil pirrolidona), polietilen glicol y mezclas de los mismos. 14.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento incluye un portador biocompatible seleccionado del grupo que consiste de albúmina humana, albúmina humana biodiseñada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosano, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa, estaquiosa, manitol y alcoholes de azúcar similares. 15.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento incluye un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste de un azúcar no reductor, un polisacárido y un azúcar reductor. 16.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento incluye al menos un vasoconstrictor seleccionado del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepínefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de los mismos. 17.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento incluye al menos un modulador de la permeabilidad de la trayectoria, seleccionado del grupo que consiste de agentes osmóticos, compuestos zwítteriónicos, agentes antiinflamatorios y anticoagulantes. 18.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento incluye un agente solubilizante/complejante seleccionado del grupo que consiste de Alfa-Ciclodextrina, Beta-Ciclodextrina, Gamma-Ciclodextrina, glucosil-alfa-Ciclodextrina, maltosil-alfa-Ciclodextrina, hidroxipropil beta-Ciclodextrina, metil-beta-Ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-Ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-Ciclodextrina y sulfobutiléter-gamma-Ciclodextrina. 19.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de recubrimiento tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 3-500 centipose. 20.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espesor del recubrimiento biocompatible es menor que aproximadamente 25 mieras. 21.- Un sistema de suministro para suministrar transdérmicamente un péptido natriurético a un paciente, que comprende: un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones que están adaptadas para perforar el estrato córneo del paciente, y una formulación de hidrogel que tiene al menos un péptido natriurético, la formulación de hidrogel está en comunicación con el miembro de microproyección. 22.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el péptido natriurético comprende en el intervalo de aproximadamente 0.1-2% en peso de la formulación de hidrogel. 23.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el péptido natriurético se selecciona del grupo que consiste de péptidos natriuréticos artriales (ANP), péptidos natriuréticos del tipo B (BNP), péptidos natriurétícos del tipo C y urodilatinas, y análogos, fragmentos activos, productos de la degradación, sales y derivados simples y combinaciones de los mismos. 24.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el péptido natriurético comprende hBNP (1-32). 25.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el pH de la formulación de hidrogel está por debajo de pH 6. 26.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la formulación de hidrogel comprende un hidrogel basado en agua que tiene una red polimérica macromolecular. 27.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la formulación de hidrogel incluye al menos un tensioactivo, seleccionado del grupo que consiste de lauroanfoacetato de sodio, sulfato de dodecilo sódico (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos, derivados de sorbitan y alcoholes alcoxilados. 28.- Un sistema de suministro para suministrar transdérmicamente un péptido natriurético a un paciente; que comprende: un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones que están adaptadas para perforar el estrato córneo del paciente; una formulación en estado sólido colocada próxima al miembro de microproyección; y una formulación de hidrogel, la formulación de hidrogel está adaptada para comunicarse con la formulación en estado sólido. 29.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la formulación en estado sólido es una película sólida hecha vaciando una formulación líquida que comprende al menos un péptido natriurético, un material polimérico, un agente plastificante, un tensoactivo y un solvente volátil. 30.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la formulación líquida comprende 0.1-20% en peso del péptido natriurético, 5-40% en peso del polímero, 5-40% en peso del plastificante, 0-2% en peso del tensioactivo, y el resto comprende un solvente volátil. 31.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la concentración del péptido natriurético en la formulación líquida está en el intervalo de aproximadamente 0.1-2% en peso. 32.- El sistema de suministro de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el pH de la formulación líquida está por debajo de aproximadamente pH 6. 33.- Un método para suministrar transdérmicamente un péptido natriurético a un paciente, que comprende los pasos de: proporcionar un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, el miembro de microproyección tiene un recubrimiento colocado en el mismo, el recubrimiento incluye al menos un péptido natriurético; aplicar el miembro de microproyección a un sitio en la piel del paciente, por lo que la pluralidad de microproyecciones perforan el estrato córneo y suministran el péptído natriurético al paciente; y retirar el miembro de microproyección del sitio de la piel. 34.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el miembro de microproyección permanece aplicado al sitio de la piel durante un periodo de tiempo en el intervalo de 5 segundos a 24 horas. 35.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el péptido natriurético se selecciona del grupo que consiste de péptidos natriuréticos artriales (ANP), péptidos natriuréticos del tipo B (BNP), péptidos natriuréticos del tipo C y urodilatinas, y análogos, fragmentos activos, productos de la degradación, sales y derivados simples y combinaciones de los mismos. 36.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el péptido natriurético comprende hBNP (1-32). 37.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el péptido natriurético comprende en el intervalo de aproximadamente 1 µg - 2000 µg del recubrimiento biocompatible. 38.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el suministro del péptido natriurético exhibe una farmacocinética mejorada en comparación con las características farmacocinéticas del suministro subcutáneo. 39.- Un método para suministrar transdérmicamente un péptido natriurético a un paciente, que comprende los pasos de: proporcionar un montaje de la microproyección que tiene un miembro de microproyección y un paquete de gel, el miembro de microproyección incluye una pluralidad de microproyecciones, el paquete de gel incluye una formulación de hidrogel que tiene al menos un péptido natriurético; aplicar el miembro de microproyección a un sitio en la piel del paciente, por lo que una pluralidad de microgrietas se forman en el estrato córneo del paciente; colocar el paquete de gel en el miembro de microproyección, por lo que la formulación de hidrogel se libera del paquete de gel y migra hacia y a través de las microgrietas formadas por las microproyecciones; y retirar el miembro de microproyección del sitio de la piel. 40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el paquete de gel incluye un revestimiento de liberación y el método incluye el paso de retirar el revestimiento de liberación antes de colocar el paquete de gel en el miembro de microproyección. 41.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el miembro de microproyección incluye un recubrimiento biocompatible que tiene al menos un péptido natriurético. 42.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el miembro de microproyección permanece aplicado al sitio de la piel durante un periodo de tiempo en el intervalo de 5 minutos a 24 horas. 43.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el péptido natriurético se selecciona del grupo que consiste de péptidos natriuréticos artriales (ANP), péptidos natriuréticos del tipo B (BNP), péptidos natriuréticos del tipo C y urodilatinas, y análogos, fragmentos activos, productos de la degradación, sales y derivados simples y combinaciones de los mismos. 44.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el péptido natriurético comprende hBNP (1-32). 45.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el péptldo natriurético comprende en el intervalo de aproximadamente 0.1-2% en peso de la formulación de hidrogel. 46.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el suministro del péptido natriurético exhibe una farmacocinética mejorada en comparación con las características farmacocinéticas del suministro subcutáneo. 47.- Un método para suministrar transdérmicamente un péptido natriurético a un paciente, que comprende los pasos de: proporcionar un montaje de la microproyección que tiene un miembro de microproyección y un paquete de gel, el miembro de microproyección incluye una pluralidad de microproyecciones, el miembro de microproyección incluye además un recubrimiento biocompatible que tiene al menos un péptido natriurético, el paquete de gel incluye una formulación de hidrogel; aplicar el miembro de microproyección al sitio de la piel del paciente, por lo que una pluralidad de microgrietas se forman en el estrato córneo del paciente; colocar el paquete de gel en el miembro de microproyección, por lo que la formulación de hidrogel se libera del paquete de gel y migra hacia y a través de las microgrietas formadas por las microproyecciones; y retirar el miembro de microproyección del sitio de la piel. 48.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el paquete de gel incluye un revestimiento de liberación y el método incluye el paso de retirar el revestimiento de liberación antes de colocar el paquete de gel en el miembro de microproyección. 49.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el miembro de microproyección permanece aplicado al sitio de la piel durante un periodo de tiempo en el intervalo de 5 minutos a 24 horas. 50.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el péptido natriurético se selecciona del grupo que consiste de péptidos natriuréticos artriales (ANP), péptidos natriuréticos del tipo B (BNP), péptidos natriuréticos del tipo C y urodilatinas, y análogos, fragmentos activos, productos de la degradación, sales y derivados simples y combinaciones de los mismos. 51.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el péptido natriurético comprende en el intervalo de aproximadamente 1 µg - 2000 µg del recubrimiento biocompatible. 52.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el péptido natriurético comprende hBNP (1-32). 53.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el suministro del péptido natriurético exhibe una farmacocinética mejorada en comparación con las características farmacocinéticas del suministro subcutáneo. 54.- Un método para suministrar transdérmicamente un péptido natriurético a un paciente, que comprende los pasos de: proporcionar un montaje de la microproyección que tiene un miembro de microproyección, un paquete de gel y una formulación en estado sólido, el miembro de microproyección incluye una pluralidad de microproyecciones, el paquete de gel incluye una formulación de hidrogel, la formulación en estado sólido está colocada próxima al miembro de microproyección e incluye al menos un péptido natriurético; aplicar el miembro de microproyección a un sitio en la piel del paciente, por lo que una pluralidad de microgrietas se forma en el estrato córneo del paciente; colocar el paquete de gel en el miembro de microproyección, por lo que la formulación de hidrogel se libera del paquete de gel y migra hacia y a través de las microgrietas formadas por las microproyecciones; y retirar el miembro de microproyección del sitio de la piel. 55.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el paquete de gel incluye un revestimiento de liberación y el método incluye el paso de retirar el revestimiento de liberación antes de colocar el paquete de gel en el miembro de microproyección. 56.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el miembro de microproyeccíón permanece aplicado al sitio en la piel durante un periodo de tiempo en el intervalo de 5 minutos a 24 horas. 57.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el péptido natriurético se selecciona del grupo que consiste de péptidos natriuréticos artriales (ANP), péptidos natriuréticos del tipo B (BNP), péptidos natriuréticos del tipo C y urodilatinas, y análogos, fragmentos activos, productos de la degradación, sales y derivados simples y combinaciones de los mismos. 58.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque la formulación en estado sólido se forma de una formulación líquida que tiene en el intervalo de 0.1-2% en peso del péptido natriurético. 59.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el péptido natriurético comprende hBNP (1-32). 60.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el suministro del péptido natriurético exhibe una farmacocinética mejorada en comparación con las características farmacocinéticas del suministro subcutáneo.