KR20070042573A - 나트륨 이뇨 펩티드의 경피 전달 장치 및 그 방법 - Google Patents

나트륨 이뇨 펩티드의 경피 전달 장치 및 그 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 각질층을 통해 그 밑에 있는 표피층, 또는 표피 및 진피층으로 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션 (또는 이의 어레이)을 포함하는 마이크로프로젝션 부재를 갖는 전달 시스템을 포함하는, 나트륨 이뇨 펩티드를 경피적으로 전달하기 위한 장치 및 그 방법을 제공한다. 일실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드는 마이크로프로젝션 부재에 도포되는 생체 적합성 코팅에 함유된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 전달 시스템은 나트륨 이뇨 펩티드 함유 하이드로겔 제제를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드는 코팅 및 하이드로겔 제제에 함유된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드는 고형 제제에 함유된다.

Description

나트륨 이뇨 펩티드의 경피 전달 장치 및 그 방법 {APPARATUS AND METHOD FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF NATRIURETIC PEPTIDES}
본 발명은 경피 약물 전달 시스템 및 그 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 나트륨 이뇨 펩티드의 경피 전달 장치 및 그 방법에 관한 것이다.
급성 심부전이 미국에서 65세 이상의 환자의 입원에 있어서의 가장 일반적인 한 원인인 것으로 알려져 있다. 실제로, 급성 심부전으로 매년 약 백만 입원을 가져온다.
B형 나트륨 이뇨 펩티드 (hBNP)의 재조합형인 네시리타이드는 종종 안정시 호흡 곤란 (즉, 숨가쁨) 또는 최소한의 활동을 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. 상술한 펩티드, hBNP는 급성 심부전에 응하여 심장에 의해 분비되는 천연 단백질로, 예를 들면 심장이 혈액을 효과적으로 펌프할 수 없을 때, hBNP가 생성된다.
나트륨 이뇨 펩티드 hBNP 및 다른 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 (BNPs)에 대한 세부 사항 및 상술한 펩티드 생산에 대한 재조합 기술은 미국 특허 제5,114,923호 및 제5,674,710호에 설명되어 있다. 상술한 특허는 특히 전체로서 본 명세서에 원용된다.
최근의 연구조사에 따르면, hBNP는 나트륨 배설 (즉, 나트륨 이뇨) 및 유체 배설 (즉, 이뇨)을 향상시키고 신경 호르몬 (즉, 엔도셀린, 알도스테론, 안지오텐신 II)을 감소시키는 혈관 이완 (즉, 혈관 확장) 등의 다수의 부가적인 생리적 (또는 치료) 효과를 부여하는 것을 알 수 있다. 상술한 모든 생리적 효과 (또는 작용)는 동시에 혈관, 심장 및 신장에 작용하여, 심장에 대한 유체 부하를 감소시키므로, 심기능을 개선시킨다.
최근의 연구조사에 따르면, TGF-B로 조절되는 심장 섬유 아세포 증식 및 심근 섬유증을 블로킹하는데 BNP의 역할도 입증되었다. 추가의 증거도 또한 심근 경색 후의 심장 리모델링을 저해하는 능력이 제시하고 있다.
네시리타이드의 이뇨 및 아마도 항섬유화 효과도 급성 및 만성 신장병을 치료하는 이의 가능성에 상당한 관심을 유도해왔다. BNP의 역사적 조사는 ESRD에 대한 질환 진행 및 투석 신뢰성을 지연시키는데 있어서의 장기 투여의 가능한 장기적인 효과를 입증하였다.
현재, hBNP는 다만 정맥내 (예를 들면, 정맥내 주사), 비강내 및 구강 점막 경로를 통해 투여된다. 불행하게도, hBNP 등의 많은 활성제는 경구 투여될 경우에 완전히 흡수되지 않거나 또는 혈류에 도달하기 전에 악영향을 받게 되므로, 원하는 활성을 지니지 못하게 되어, 효능이 감소된다. 한편, 상기 활성제를 투여하는 동안 해당 활성제의 어떠한 변성도 없는 것을 확보하면서 혈류에 해당 활성제를 직접 주사하는 것은, 난해한 동시에 불편하고 또한 불쾌감을 주는 방법인 바, 때때로 환자의 약제 복용 순응도가 나빠지게 된다.
그러므로, 경피 전달은 해당 경피 전달이 아니라면 피하 주사 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 필요가 있는 활성제, 특히 hBNP를 투여하기 위한 실행가능한 대체안이다. 본 명세서에서 사용되는 단어 "경피"란, 수술용 칼에 의한 절개나 피하 주사 바늘에 의한 피부의 피어싱 (piercing)과 같이 피부의 실질적인 절개나 침투 없이 국소 조직이나 전신 순환계통에 피부를 통해 활성제 (예를 들면, 인간 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 등의 치료제 또는 백신 등의 면역학적 활성제)를 전달하는 것을 의미하는 총칭이다. 따라서, 경피적 약물 전달은 수동적 확산을 통한 피내, 피부내 및 표피내 전달 뿐만 아니라, 전기 (예를 들면, 이온 도입 (iontophoresis)) 및 초음파 (예를 들면, 음파 영동) 등의 외부 에너지원에 의거한 전달도 포함한다.
보다 통상적인 수동적 경피 약물 전달 시스템은 전형적으로 고농도의 활성제를 수용하는 약물 저장소를 포함한다. 이 저장소는 피부와 접촉하여, 해당 활성제를 피부를 통해 환자의 체내 조직 혹은 혈류 속으로 확산시킬 수 있는데 적합하다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 경피 약물 유동량 (flux)은 피부 상태, 약물 분자의 크기 및 물리적/화학적 특성, 및 피부를 통한 농도 경사에 의존한다. 많은 약물에 대한 피부의 저 침투성으로 인해, 경피 전달은 적용이 제한되어 있었다. 이러한 저 침투성은 주로 각질층, 지질 이중층으로 둘러싸인 케라틴 섬유 (즉, 케라티노사이트)로 채워진 편평한 사세포로 구성되는 최외 피부층에 기인한다. 이러한 고도로 규칙적인 구조의 지질 이중층은 비교적 불침투성 특징을 각질층에 부여한다.
수동적 경피 확산제의 유동량을 증대시키는 통상적인 방법 중의 하나는 최외 피부층을 기계적으로 통과하여 피부에 미세 경로를 형성시키는 것을 포함한다. 최 외 피부층을 기계적으로 통과하거나 붕괴시켜 피부에 미세 경로를 형성시키도록 많은 기술 및 장치가 개발되어 왔다. 실례로는 미국 특허 제3,964,482호에 개시된 약물 전달 장치이다.
경피 약물 전달을 증대시키기 위해 미소한 피부 피어싱 엘리먼트를 사용하는 기타 시스템 및 장치는 미국 특허 제5,879,326호 공보, 미국 특허 제3,814,097호 공보, 미국 특허 제5,250,023호 공보, 미국 특허 제3,964,482호 공보, 재발행 특허 제25,637호, PCT 공개공보인 WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 및 WO 98/29365에 개시되어 있고, 이들 모두는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
상기 개시된 시스템 및 장치는 피부의 최외층 (예를 들면, 각질층)을 피어싱하기 위해 각종 형태와 크기의 피어싱 엘리먼트들을 사용한다. 이들 참조문헌에 개시된 피어싱 엘리먼트는 일반적으로 패드나 시트 등과 같은 얇고 편평한 부재로부터 수직으로 뻗어 있다. 이들 장치의 일부에 있어서의 피어싱 엘리먼트들은 매우 작고, 이들은 약 25 내지 400 마이크론에 불과한 마이크로프로젝션 길이와 약 5 내지 50 마이크론에 불과한 마이크로프로젝션 두께를 갖는다. 이에 대응해서 이들 미소한 피어싱/절개 엘리먼트는 이들을 통한 경피 약물 전달의 증대를 위해 각질층 내에 작은 마이크로슬릿 (microslit)/마이크로컷 (microcut)을 형성시킨다.
상기에 개시된 시스템은 전형적으로 약제를 보유하는 저장소 및 이 저장소로부터 각질층을 통해 약제를 전달하는 장치 자체의 중공 타인 (hollow tine) 등의 전달 시스템도 추가로 포함한다. 그러한 장치의 일례가 WO 93/17754에 기재되어 있으며, 이 공보에 기재된 장치는 액제 저장소를 갖고 있다. 그러나, 상기 저장소를 미소한 관상 엘리먼트를 통해 액제를 피부로 가압해야 한다. 이러한 장치의 단점은 가압가능한 액체 저장소를 추가하기 위한 추가의 복잡성 및 비용, 그리고 압력-구동 전달 시스템의 존재에 기인한 복잡성을 포함한다.
본 명세서에 참조로 전체로서 포함되어 있는 미국 특허 출원 제10/045,842호에 개시된 바와 같이, 물리적 저장소에 수용시키는 대신에 마이크로프로젝션 상에 코팅되는 전달 대상 활성제를 갖는 것도 가능하다. 이것은 별도의 물리적인 저장소의 필요성을 제거하여 저장소용으로 특별히 약제 또는 조성물을 개발시키는 일을 제거한다.
상술한 바와 같이, hBNP는 현재 다만 정맥내 주사에 의해 전달된다. 그리하여, hBNP 및 다른 나트륨 이뇨 펩티드의 피내 투여를 촉진시키는 약물 전달 시스템을 제공하는 것이 요망된다.
따라서, 본 발명의 목적은 환자에로의 나트륨 이뇨 펩티드의 피내 전달을 제공하는 경피 약물 전달 장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 허용가능한 Cmax를 갖는 신속한 온셋 (on-set)을 제공하는 경피 약물 전달 장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2 내지 6 시간 범위의 기간 동안에 hBNP의 생물학적 작용을 제공하는 경피 약물 전달 장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1일 1회 또는 2회 사용될 수 있는 경피 약물 전달 장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 환자에로의 피내 전달에 대한 향상된 안정성을 갖는 나트륨 이뇨 펩티드계 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드, 바람직하게는 hBNP를 포함하는 생체 적합성 코팅으로 피복된 마이크로프로젝션을 포함하는 경피 약물 전달 장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드, 바람직하게는 hBNP를 함유하는 하이드로겔 제제를 수용하기에 적합한 겔 팩을 포함하는 경피 약물 전달 장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하이드로겔에 의해 전달하기 전에 재구성하기에 적합한 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드, 바람직하게는 hBNP의 고체 형태를 포함하는 경피 약물 전달 장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적 및 하기에 기재되어 명백해지는 목적에 따르면, 본 발명에 의해 나트륨 이뇨 펩티드를 경피적으로 전달하기 위한 장치 및 그 방법은 일반적으로 각질층을 통해 그 밑에 있는 표피층, 또는 표피 및 진피층으로 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션 (또는 이의 어레이)을 포함하는 마이크로프로젝션 부재 (또는 어셈블리)를 갖는 전달 시스템을 포함한다. 일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함한다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 하이드로겔 제제를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 고형 제제 및 수화 하이드로겔 제제를 포함한다.
상기 장치 및 방법은 허용가능한 Cmax를 갖는 신속한 온셋 및 2 내지 6 시간 동안의 나트륨 이뇨 펩티드의 생물학적 작용을 포함하는, 약물 동태가 향상된 나트륨 이뇨 펩티드의 피내 투여를 제공한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 마이크로프로젝션 밀도가 적어도 약 10 마이크로프로젝션/㎠, 더욱 바람직하게는 적어도 약 200 내지 2000 마이크로프로젝션/㎠의 범위이다.
일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 스텐레스 강, 티탄, 니켈 티탄 합금, 또는 유사한 생체 적합성 재료로 구성된다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 폴리머 재료 등의 비전도성 재료로 구성된다.
또는, 마이크로프로젝션 부재는 파릴렌 (Parylene)® 등의 비전도성 재료, 또는 테플론®, 실리콘 또는 기타 저 에너지 재료 등의 소수성 재료로 코팅될 수 있다.
마이크로프로젝션 부재에 도포되어 고형 생체 적합성 코팅을 형성하는 코팅 제제는 수성 또는 비수성 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 생체 적합성 담체 내에 용해되거나 상기 담체 내에 현탁될 수 있는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 포함한다.
바람직하게는, 나트륨 이뇨 펩티드는 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), B형 또는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 (CNP) 및 유로딜라틴, 및 이들의 유사체, 활성 프래그먼트, 분해산물, 염, 변이체, 단순 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 패밀리 중에서 선택된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드는 B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), 더욱 바람직하게는 hBNP (1-32)를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드는 코팅 제제의 약 1 내지 30 중량%의 범위로 포함된다.
바람직하게는, 코팅 제제에 함유된 나트륨 이뇨 펩티드의 양은 약 1 내지 2000 ㎍의 범위이다.
바람직하게는, 코팅 제제의 pH는 약 pH 9 이하이다. 더욱 바람직하게는, 코팅 제제의 pH는 약 pH 3 내지 pH 8의 범위이다. 보다 바람직하게는, 코팅 제제의 pH는 약 pH 4 내지 pH 6의 범위이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 적어도 1종의 완충액을 포함한다. 적절한 완충액의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산 (glutaratic acid), 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸올프로피온산, 티글리산 (tiglic acid), 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, β-히드록시부티르산, 크로톤산, 안젤산 (angelic acid), 히드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 1종의 계면활성제를 포함하며, 그 예로는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4의 알콕시화 알콜류를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 계면활성제의 농도는 코팅 제제의 약 0.001 내지 2 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양친매성을 지닌 적어도 1종의 폴리머 재료 또는 폴리머를 포함하며, 그 예로는 플루로닉 뿐만 아니라, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC) 등의 셀룰로스 유도체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅 제제 중의 양친매성을 나타내는 폴리머의 농도는 바람직하게는 상기 코팅 제제의 약 0.001 내지 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 10 중량%의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 하기 그룹, 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 친수성 폴리머 및 유사 폴리머를 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 코팅 제제의 약 0.01 내지 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 생체 적합성 담체를 포함하며, 상기 생체 적합성 담체의 예로는 인간 알부민, 생체 공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 수크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스, 스타키오스, 만니톨 및 유사 당알콜을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 코팅 제제 중의 생체 적합성 담체의 농도는 코팅 제제의 약 2 내지 70 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 50 중량%의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 안정제를 포함하며, 상기 안정제의 예로는 비환원당, 다당류 또는 환원당을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
적절한 비환원당의 예로는 수크로스, 트레할로스, 스타키오스 및 라피노스를 들 수 있다.
적절한 다당류의 예로는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린, 및 인슐린을 들 수 있다.
적절한 환원당의 예로는 아피오스, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 디지톡소스, 푸코스, 퀘르시톨, 퀴노보스, 람노스, 알로스, 알트로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스 (gulose), 하마멜로스, 이도스 (idose), 만노스, 타가토스 등의 단당류; 및 프리메베로스, 비키아노스, 루티노스, 스킬라비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스, 소포로스, 및 투라노스 등의 이당류를 들 수 있다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 혈관수축제를 포함하며, 이러한 혈관수축제의 예로는 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 포함한다.
혈관수축제의 농도는 사용할 경우, 바람직하게는 코팅 제제의 약 0.1 중량% 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 적어도 하나의 "경로 개통 조정제 (pathway patency modulator)"를 포함하며, 상기 경로 개통 조정제의 예로는 삼투압제 (예를 들면, 염화나트륨), 양성 이온성 화합물 (예를 들면, 아미노산), 및 베타메타손 21-인산이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산나트륨염, 파라메타손 인산이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산나트륨염 등의 항염증제, 및 시트르산, 시트르산염 (예를 들면, 시트르산나트륨), 덱스트란 황산나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 가용화제/착화제를 포함하며, 상기 가용화제/착화제의 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 들 수 있다. 가장 바람직한 가용화제/착화제는 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
가용화제/착화제의 농도는 사용할 경우, 바람직하게는 코팅 제제의 약 1 중량% 내지 20 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 프로필렌글리콜, 디메틸설폭사이드, 글리세린, N,N-디메틸포름아미드 및 폴리에틸렌글리콜 400 등의 적어도 하나의 비수용매를 포함한다. 바람직하게는, 비수용매는 코팅 제제의 약 1 중량% 내지 50 중량%의 범위로 포함된다.
바람직하게는, 코팅 제제의 점도는 약 3 센티포아즈 내지 500 센티포아즈이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 생체 적합성 코팅의 두께는 마이크로프로젝션 표면에서 측정된 것으로, 25 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 10 마이크론 미만이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 전달 시스템은 하이드로겔 제제를 포함한다. 바람직하게는, 하이드로겔 제제는 겔 팩에 함유된다.
본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 함유한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드는 하이드로겔 제제의 약 0.1 내지 2 중량%의 범위로 포함된다.
바람직하게는, 하이드로겔 제제의 pH는 약 pH 6 이하이다. 더욱 바람직하게는, 하이드로겔 제제의 pH는 약 pH 3 내지 pH 6의 범위이다. 보다 바람직하게는, 하이드로겔 제제의 pH는 약 pH 4 내지 pH 6의 범위이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 상술한 완충액을 포함한다.
바람직하게는, 하이드로겔 제제는 고분자 네트워크를 갖는 수성 하이드로겔을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 고분자 네트워크는 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈) 및 플루로닉를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
하이드로겔 제제는 바람직하게는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 계면활성제는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4 등의 알콕시화 알콜류를 포함한다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 양친매성을 지닌 폴리머 재료 또는 폴리머를 포함하며, 그 예로는 플루로닉 뿐만 아니라, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC) 및 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC) 등의 셀룰로스 유도체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 가용화제/착화제를 포함하며, 상기 가용화제/착화제의 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 들 수 있다. 가장 바람직한 가용화제/착화제는 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 프로필렌글리콜, 디메틸설폭사이드 및 폴리에틸렌글리콜 400 등의 적어도 하나의 비수용매를 포함한다. 바람직하게는, 비수용매는 하이드로겔 제제의 약 1 중량% 내지 50 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 경로 개통 조정제를 포함하며, 상기 경로 개통 조정제의 예로는 삼투압제 (예를 들면, 염화나트륨), 양성 이온성 화합물 (예를 들면, 아미노산), 및 베타메타손 21-인산이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산나트륨염, 파라메타손 인산이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산나트륨염 등의 항염증제, 및 시트르산, 시트르산염 (예를 들면, 시트르산나트륨), 덱스트란 황산나트륨 및 EDTA 등의 항응고제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 혈관수축제를 포함하며, 이러한 혈관수축제의 예로는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신 및 크실로메타졸린, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드를 전달하기 위한 전달 시스템은 상하부면, 마이크로프로젝션 부재를 통해 뻗어있는 다수의 개구부 및 마이크로프로젝션 부재의 하부면으로부터 돌출하는 다수의 마이크로프로젝션을 갖는 마이크로프로젝션 부재를 포함한다. 마이크로프로젝션 부재는 또한 하이드로겔 제제 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드, 바람직하게는 hBNP (1-32)를 갖는 고형 제제를 포함한다.
일실시형태에 있어서, 고형 제제는 마이크로프로젝션 부재의 상부면에 인접하게 배치된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제는 마이크로프로젝션 부재의 하부면에 인접하게 배치된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하지 않기 때문에, 수화기구에 지나지 않는다.
일실시형태에 있어서, 고형 제제는 고체 필름을 포함한다. 바람직하게는 고체 필름은 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드, 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈) 및 플루로닉 등의 폴리머 재료, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등의 가소제, 트윈 20 및 트윈 80 등의 계면활성제, 및 물, 이소프로판올, 메탄올 및 에탄올 등의 휘발성 용매로 구성되는 액제를 캐스팅하여 제조된다.
일실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하기 위해 사용되는 액제는 나트륨 이뇨 펩티드 0.1 내지 20 중량%, 폴리머 5 내지 40 중량%, 가소제 5 내지 40 중량%, 계면활성제 0 내지 2 중량%, 및 휘발성 용매로 구성되는 잔부를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 고체 필름을 제조하기 위해 사용되는 액제 중의 나트륨 이뇨 펩티드의 농도는 약 0.1 내지 2 중량%의 범위이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 고형 제제는 분무 건조, 동결 건조, 분무 동결 건조 및 초임계 유체 추출로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 과정에 의해 형성된다. 현재 바람직한 과정은 분무 동결 건조이다. 상술한 실시형태에 있어서, 생체 적합성 코팅은 약 15분 이하, 바람직하게는 약 1분 이하로 적절한 용매에 의해 재구성되기에 적합하다. 코팅 제제는 또한 바람직하게는 산화방지제를 포함한다.
바람직하게는, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제의 pH는 약 pH 6 이하이다. 더욱 바람직하게는, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제의 pH는 약 pH 3 내지 pH 6의 범위이다. 보다 바람직하게는, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제의 pH는 약 pH 4 내지 pH 6의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 안정제를 포함하며, 상기 안정제의 예로는 비환원당, 다당류 또는 환원당을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
적절한 비환원당의 예로는 수크로스, 트레할로스, 스타키오스 및 라피노스를 들 수 있다.
적절한 다당류의 예로는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린, 및 인슐린을 들 수 있다.
적절한 환원당의 예로는 아피오스, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 디지톡소스, 푸코스, 퀘르시톨, 퀴노보스, 람노스, 알로스, 알트로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 하마멜로스, 이도스, 만노스, 타가토스 등의 단당류; 및 프리메베로스, 비키아노스, 루티노스, 스킬라비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스, 소포로스, 및 투라노스 등의 이당류를 들 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 완충액을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 착화제/가용화제를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 혈관수축제를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 경로 개통 조정제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 전달하기 위한 방법은 하기 단계, (i) 다수의 마이크로프로젝션 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함하는 마이크로프로젝션 부재를 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계 및 (ii) 코팅된 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 피부를 피어싱하고, 약제 함유 코팅이 체액에 의해 용해되어, 피부로 방출되는 단계를 포함한다.
코팅된 마이크로프로젝션 부재는 바람직하게는 5초 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재는 피부로부터 제거된다.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 전달하기 위한 방법은 하기 단계: (i) 마이크로프로젝션 부재 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩을 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, (ii) 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하고, 각질층에 다수의 마이크로슬릿을 형성하는 단계, 및 (iii) 사용된 마이크로프로젝션 부재의 상부에 겔 팩을 배치하여, 하이드로겔 제제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함한다.
마이크로프로젝션 부재-겔 팩 어셈블리는 바람직하게는 5분 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재-겔 팩 어셈블리는 피부로부터 제거된다.
상술한 실시형태의 한 측면에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 약제를 함유하는 생체 적합성 코팅을 포함하고, 하이드로겔 제제는 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하지 않기 때문에, 수화기구에 지나지 않는다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 따르면, 나트륨 이뇨 펩티드를 전달하기 위한 방법은 하기 단계: (i) 마이크로프로젝션 부재 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩을 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, (ii) 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하고, 각질층에 다수의 마이크로슬릿을 형성하는 단계, (iii) 마이크로프로젝션 부재를 환자의 피부로부터 제거하는 단계, 및 (iv) 전처리된 피부의 상부에 겔 팩을 배치하여, 하이드로겔 제제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함한다.
겔 팩은 바람직하게는 5분 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 겔 팩은 피부로부터 제거된다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드를 전달하기 위한 방법은 하기 단계, (i) 마이크로프로젝션 부재, 하이드로겔 제제 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 고형 제제를 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, 및 (ii) 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하고, 하이드로겔 제제가 약제를 수화시켜 고형 제제로부터 약제를 방출시켜, 약제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함한다.
마이크로프로젝션 부재는 바람직하게는 5초 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재는 피부로부터 제거된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하는 생체 적합성 코팅을 갖는 마이크로프로젝션 부재는 환자의 피부에 사용된 다음에, 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하는 하이드로겔 제제를 갖는 겔 팩은 사용된 마이크로프로젝션 부재의 상부에 배치하여, 하이드로겔 제제 및 코팅이 마이크로프로젝션에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동한다. 마이크로프로젝션 부재-겔 팩 어셈블리는 바람직하게는 5분 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재 및 겔 팩은 피부로부터 제거된다.
바람직하게는, 상술한 나트륨 이뇨 펩티드 방법을 통해 피내로 전달되는 나트륨 이뇨 펩티드의 용량은 약 10 내지 2000 ㎍/day의 범위, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 1000 ㎍/day의 범위이다.
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특히 예시된 재료, 방법 또는 구조 자체에 한정되지 않고, 이들은 물론 변경가능한 것은 당연하다. 따라서, 본 명세서에 기재된 것과 유사 혹은 등가의 다수의 재료 및 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있지만, 본 명세서에서는 바람직한 재료 및 방법에 대해 설명하기로 한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명의 특정 실시형태를 설명하기 위한 것일 뿐, 이것에 한정하고자 하는 것이 아님은 당연하다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 마찬가지의 의미를 지닌다.
또한, 앞에서 혹은 이하의 설명에 있어서 본 명세서에 인용된 모든 특허 공개, 특허 및 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
마지막으로, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수 형태는 그 내용이 달리 명확히 지적되지 않는 한 복수의 형태도 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들면 단수 형태로 기재된 "펩티드"는 이러한 펩티드를 2종 이상 포함하는 것을 의미하고, 단수 형태로 기재된 "마이크로프로젝션"은 이러한 마이크로프로젝션을 2개 이상 포함하는 것을 의미한다.
정의:
본 명세서에서 사용되는 용어 "경피"란, 국소 혹은 전신 치료를 위해 피부 속으로 및/또는 피부를 통해 약제를 전달하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "경피"란, 이온 도입 및 음파 영동 등의 에너지원 확산 전달뿐만 아니라, 수동적 확산을 통해 피부내로 및/또는 피부를 통해 펩티드 등의 약제를 피내, 피부내 및 표피내 전달을 의미하는 동시에 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "경피 유동"이란, 경피 전달의 속도를 의미한다.
따라서, 명세서에 사용되는 용어 "나트륨 이뇨 펩티드"란, 나트륨 이뇨 작용을 나타내는 펩티드를 의미한다. 용어 "나트륨 이뇨 펩티드"는 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), 뇌 또는 B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 (CNP), 유로딜라틴 및 이들과 유사한 펩티드, 및 이들의 유사체, 활성 프래그먼트, 분해산물, 염, 변이체, 유도체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "뇌 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP)"란, 미국 특허 제5,674,710호의 도 1에 도시된 DNA의 유효 부분에 하이브리다이즈할 수 있는 DNA에 의해 코드되고, 나트륨 이뇨 작용을 갖는 아미노산 서열을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "네시리타이드" 및 "hBNP"란, 인간 B형 나트륨 이뇨 펩티드의 재조합형, 이들과 유사한 펩티드류 및 이들의 활성 프래그먼트를 말한다. 따라서, 이 용어는 hBNP (1-32)를 포함하나, 이것에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "공전달"이란, 나트륨 이뇨 펩티드가 전달되기 전, 나트륨 이뇨 펩티드의 경피 유동전과 경피 유동시, 나트륨 이뇨 펩티드의 경피 유동시, 나트륨 이뇨 펩티드의 경피 유동시와 경피 유동후, 및/또는 나트륨 이뇨 펩티드의 경피 유동후에, 보충제(들)가 경피 투여되는 것을 의미한다. 또한, 2종 이상의 나트륨 이뇨 펩티드를 코팅 및/또는 하이드로겔 제제에 처방함으로써, 나트륨 이뇨 펩티드의 공전달을 할 수 있다.
하나 이상의 나트륨 이뇨 펩티드를 약제 공급원, 제제, 및/또는 본 발명의 코팅 및/또는 고형 제제로 혼입할 수 있고, 용어 "나트륨 이뇨 펩티드"의 사용은 결코 이러한 펩티드의 2종 이상의 사용을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "마이크로프로젝션"이란, 살아있는 동물, 특히 포유동물, 더욱 바람직하게는 각질층을 통해 인간의 피부의 하부의 표피층 또는 표피 및 진피층으로 피어싱하거나 절개하는데 적합한 피어싱 엘리먼트를 의미한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 피어싱 엘리먼트는 프로젝션 길이가 1000 마이크론 미만이다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 피어싱 엘리먼트는 프로젝션 길이가 500 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 250 마이크론 미만이다. 마이크로프로젝션은 또한 폭 (도 1에서 "W"로 나타냄)이 약 25 내지 500 마이크론의 범위이고, 두께가 약 10 내지 100 마이크론의 범위이다. 마이크로프로젝션은 니들, 블레이드, 핀, 펀치 및 이들의 조합 등의 상이한 형상으로 형성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "마이크로프로젝션 부재"란, 일반적으로 각질층을 피어싱하기 위한 어레이 형태로 배열된 다수의 마이크로프로젝션을 포함하는 마이크로프로젝션 어레이를 의미한다. 마이크로프로젝션 부재는 도 1에 도시된 바와 같이 얇은 시트로부터 다수의 마이크로프로젝션을 에칭하거나 펀칭하고, 이들 마이크로프로젝션을 해당 시트의 평면으로부터 접거나 구부려서 소정 형상을 형성함으로써 형성될 수 있다. 마이크로프로젝션 부재는 또한, 예를 들면 미국 특허 제6,050,988호에 개시된 바와 같은 스트립의 각각의 가장자리를 따라 마이크로프로젝션을 지닌 1개 이상의 스트립을 형성하는 방법과 같은 기타 공지의 방법으로 형성될 수 있고, 상기 미국 특허는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "코팅 제제"란, 마이크로프로젝션 및/또는 이의 어레이를 코팅하는데 사용되는 자유로이 유동하는 조성물 또는 혼합물을 의미하는 동시에 포함하는 것을 뜻한다. 나트륨 이뇨 펩티드가 그 내부에 배치되는 경우에는, 제제 중의 용액 또는 현탁액 상태일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생체 적합성 코팅" 및 "고체 코팅"이란, 실질적으로 고체 상태의 "코팅 제제"를 의미하는 동시에 포함하는 것을 뜻한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고형 제제"란, 캐스팅에 의해 형성된 고체 필름, 및 분무 건조, 동결 건조, 분무 동결 건조 및 초임계 유체 추출에 의해 형성된 분말 또는 케이크를 의미하는 동시에 포함하는 것을 뜻한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 각질층을 통해 하부 표피층, 또는 표피 및 진피층으로 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션 (또는 그의 어레이)을 갖는 마이크로프로젝션 부재 (또는 시스템)를 포함하는 전달 시스템을 포함한다. 상기 마이크로프로젝션 부재 (또는 시스템)는 적어도 하나의 약제 공급원 또는 약제 전달 매개물 (즉, 생체 적합성 코팅, 하이드로겔 제제, 고형 제제)을 포함한다.
본 명세서에서 상세히 논의되 바와 같이, 마이크로프로젝션 시스템은 향상된 약물 동태를 갖는 나트륨 이뇨 펩티드의 피내 투여를 제공한다. 향상된 약물 동태는 허용가능한 Cmax를 갖는 신속한 온셋 및 2 내지 6 시간 범위의 기간 동안에 나트륨 이뇨 펩티드의 지속된 생물학적 작용을 포함한다.
본 발명의 다른 이점은 제제가 그 내부에 배치된 나트륨 이뇨 펩티드의 산화를 실질적으로 저해하는 전달 매개물로서 사용된다는 것과, 이 전달 매개물을 제조한다는 것이다. 그리하여, 약제 함유 매개물의 안정성은 상당히 향상된다.
이제부터 도 1을 참조하면, 본 발명에 사용하기 위한 마이크로프로젝션 부재 (30)의 일실시형태가 도시되어 있다. 도 1에 예시된 바와 같이, 마이크로프로젝션 부재 (30)는 다수의 마이크로프로젝션 (34)을 갖는 마이크로프로젝션 어레이 (32)를 포함한다. 상기 마이크로프로젝션 (34)은 바람직하게는 상술한 실시형태에 있어서 개구부 (38)를 포함하는 시트로부터 실질적으로 90°각도로 뻗어 있다.
본 발명에 의하면, 상기 시트 (36)는 해당 시트 (36)용 이면 (40)을 포함한 전달용 패치에 혼입될 수 있고, 피부에 상기 패치를 붙이기 위한 접착제 (16)를 부가적으로 포함할 수 있다 (도 3 참조). 본 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 (34)은 얇은 금속제의 시트 (36)로부터 다수의 마이크로프로젝션 (34)을 에칭하거나 펀칭하여, 이들 마이크로프로젝션 (34)을 상기 시트 (36)의 평면으로부터 구부림으로써 형성된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 부재 (30)는 마이크로프로젝션 밀도가 적어도 약 10 마이크로프로젝션/㎠, 더욱 바람직하게는 적어도 약 200 내지 2000 마이크로프로젝션/㎠의 범위이다. 바람직하게는, 약제가 통과하는 단위 면적당 개구부의 개수는 적어도 약 10 개구부/㎠ 이상 약 2000 개구부/㎠ 미만이다.
상술한 바와 같이, 마이크로프로젝션 (34)은 프로젝션 길이가 바람직하게는 1000 마이크론 미만이다. 일실시형태에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 (34)는 프로젝션 길이가 500 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 250 마이크론 미만이다. 마이크로프로젝션 (34)은 또한 바람직하게는 폭이 약 25 내지 500 마이크론의 범위이고, 두께가 약 10 내지 100 마이크론의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재 (30)의 생체 적합성을 향상시키기 위해 (예를 들면, 피검자의 피부에 도포한 후의 출혈 및 자극을 최소화하기 위해), 마이크로프로젝션 (34)은 길이가 바람직하게는 145 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 145 ㎛, 보다 바람직하게는 약 70 내지 140 ㎛의 범위이다. 또한, 상기 마이크로프로젝션 부재 (30)는 마이크로프로젝션 밀도가 바람직하게는 약 100 마이크로프로젝션/㎠ 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 약 200 내지 3000 마이크로프로젝션/㎠의 범위를 갖는 어레이를 포함한다.
마이크로프로젝션 부재 (30)는 스텐레스 강, 티탄, 니켈 티탄 합금 등의 각종 금속 또는 유사한 생체 적합성 재료로 제작될 수 있다.
본 발명에 의하면, 마이크로프로젝션 부재 (30)는 폴리머 등의 비도전성 재료로 구성할 수도 있다.
또는, 마이크로프로젝션 부재는 파릴렌® 등의 비전도성 재료, 또는 테플론®, 실리콘 또는 기타 저 에너지 재료 등의 소수성 재료로 코팅될 수 있다. 상술한 소수성 재료 및 관련된 기준 (예를 들면, 포토레지스트) 층은 미국 특허 출원 제60/484,142호에 개시되어 있으며, 이 특허 공개는 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 마이크로프로젝션 부재는 미국 특허 제6,083,196호, 제6,050,988호 및 제6,091,975호에 개시된 부재를 포함하지만, 이들에 한정되지 않으며, 상기 미국 특허는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 마이크로프로젝션 부재는 실리콘 칩 에칭기술을 이용한 실리콘 에칭 또는 에칭된 마이크로몰드를 이용한 플라스틱 성형에 의해 형성된 부재를 포함하고, 이들 부재는 미국 특허 제5,879,326호에 개시되어 있으며, 이 특허는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명에 따르면, 숙주에게 투여되는 나트륨 이뇨 펩티드는 마이크로프로젝션 부재 (30)에 배치되는 생체 적합성 코팅에 함유되거나, 하이드로겔 제제에 함유되거나, 생체 적합성 코팅 및 하이드로겔 제제 양쪽에 함유될 수 있다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 약제 함유 고형 제제를 포함하고, 나트륨 이뇨 펩티드는 생체 적합성 코팅, 하이드로겔 제제 또는 고형 제제, 또는 이들 3개의 모든 전달 매개물에 함유될 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드는 적어도 하나의 상술한 전달 매개물에 함유된다. 전달 매개물, 따라서 마이크로프로젝션 시스템에 사용되는 나트륨 이뇨 펩티드의 양은 나트륨 이뇨 펩티드의 치료학적 유효량을 전달하여 원하는 결과를 달성하기에 필요한 양일 것이다. 실제로는, 이는 특정 나트륨 이뇨 펩티드, 전달 부위, 상태 중증도, 원하는 치료 효과에 따라 광범위하게 변화할 것이다.
일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드, 바람직하게는, hBNP (1-32)를 함유하는 생체 적합성 코팅을 포함한다. 피부의 각질층을 피어싱할 때에, 나트륨 이뇨 펩티드 함유 코팅은 체액 (세포내액 및 간질액 등의 세포외액)에 의해 용해되어, 전신 요법을 위해 피부로 방출된다 (예를 들면, 볼루스 (bolus) 전달). 바람직하게는, 피내로 전달된 나트륨 이뇨 펩티드의 총투여량은 약 10 내지 2000 ㎍/day의 범위, 더욱 바람직하게는 10 내지 1000 ㎍/day의 범위이다.
이제부터 도 2를 참조하면, 생체 적합성 코팅 (35)을 포함하는 마이크로프로젝션 (34)을 갖는 마이크로프로젝션 부재 (31)가 도시되어 있다. 본 발명에 의하면, 상기 코팅 (35)은 각 마이크로프로젝션 (34)을 부분적으로 또는 완전히 피복할 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅 (35)은 상기 마이크로프로젝션 (34) 상의 건식 패턴 코팅일 수 있다. 상기 코팅 (35)은 또한 상기 마이크로프로젝션 (34)을 형성하기 전후에 도포될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 코팅 (35)은 다양한 공지된 방법에 의해 마이크로프로젝션 (34)에 도포될 수 있다. 바람직하게는, 상기 코팅은 단지 피부를 피어싱하는 마이크로프로젝션 부재 (31) 또는 마이크로프로젝션 (34)의 부분 (예를 들면, 선단부 (39))에만 도포된다.
이러한 코팅 방법의 하나로서 침지 코팅법을 들 수 있다. 침지 코팅은 마이크로프로젝션 (34)을 코팅 용액으로 부분적으로 또는 완전히 침지함으로써 마이크로프로젝션을 피복하는 수법으로서 설명될 수 있다. 부분 침지 기술을 이용하면, 마이크로프로젝션 (34)의 선단부 (39)에만 상기 코팅 (35)을 제한하는 것이 가능하다.
또 다른 피복 방법으로는, 마찬가지로 마이크로프로젝션 (34)의 선단부 (39)에 코팅(35)을 제한하는 롤러 코팅 기구를 이용하는 롤러 피복법을 들 수 있다. 이 롤러 피복법은 예를 들면, 미국 특허 출원 제10/099,604호 (미국 특허 공개 제2002/0132054호)에 개시되어 있고, 이 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다. 상기 미국 특허 출원에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 개시된 롤러 피복법은 피부를 피어싱하는 동안 마이크로프로젝션 (34)으로부터 용이하게 제거되지 않는 평활한 코팅을 제공한다.
본 발명에 의하면, 마이크로프로젝션 (34)은 구멍 (도시 생략), 홈 (도시 생략), 표면 요철 (도시 생략) 또는 유사한 변형 형태와 같은 코팅 (35)의 용적을 수용 및/또는 증대시키는데 적합한 수단도 포함할 수 있고, 이러한 수단은 다량의 코팅이 침착될 수 있는 증대된 표면적을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서 사용할 수 있는 또 다른 피복 방법으로는 분무 피복법을 들 수 있다. 본 발명에 의하면, 분무 피복법은 코팅 조성물의 에어로졸 현탁액의 형성을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 약 10 내지 200 피코리터의 액적 크기를 지닌 에어로졸 현탁액이 마이크로프로젝션 (10) 상에 분무되고 나서 건조된다.
패턴 코팅은 마이크로프로젝션 (34)을 코팅하는데 사용될 수도 있다. 패턴 코팅은 마이크로프로젝션 표면상에 퇴적된 액체를 위치결정하기 위한 분배 시스템을 이용하여 도포될 수 있다. 상기 퇴적된 액체의 양은 바람직하게는 마이크로프로젝션 1개당 0.1 내지 20 나노리터의 범위이다. 적절한 정밀 계량 액체 디스펜서의 예는 미국 특허 제5,916,524호, 미국 특허 제5,743,960호, 미국 특허 제5,741,554호, 및 미국 특허 제5,738,728호에 개시되어 있고, 이들 특허는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
마이크로프로젝션 코팅 제제 또는 용액은 공지의 솔레노이드 밸브 디스펜서, 임의의 유체 가동 수단 및 일반적으로 전계를 이용해서 제어되는 위치결정수단을 이용하는 잉크 젯 수법에 의해 도포될 수도 있다. 인쇄 산업의 기타 액체 분배 수법 또는 당해 기술분야에 공지된 유사한 액체 분배 수법은 본 발명의 패턴 코팅을 도포하는데 사용될 수 있다.
이제부터 도 7 및 도 8을 참조하면, 보존 및 적용을 위해서, 마이크로프로젝션 부재 (예를 들면, 30 또는 31)는 미국 특허 출원 제09/976,762호 (특허 공개 제2002/0091357호)에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 바람직하게는 접착 탭 (6)에 의해 리테이너 링 (40)에 매달려 있으며, 상기 특허 출원은 참조로 전체로서 본 명세서에 포함된다.
리테이너 링 (40)에 마이크로프로젝션 부재를 배치한 후, 마이크로프로젝션 부재는 환자의 피부에 적용된다. 바람직하게는, 마이크로프로젝션 부재는 도 8에 도시되고 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제09/976,798호에 기재되어 있는 바와 같은 충격식 애플리케이터 (45)를 이용해서 피부에 적용되고, 상기 특허 출원은 참조로 전체로서 본 명세서에 포함된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 일실시형태에 의하면, 고체 생체 적합성 코팅을 형성하기 위해 마이크로프로젝션 부재 (30)에 도포된 코팅 제제는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 수성 및 비수성 제제를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 비수계 제제를 포함한다. 본 발명에 의하면, 나트륨 이뇨 펩티드는 생체 적합성 담체 내에 용해되거나 상기 담체 내에 현탁될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 뇌 나트륨 이뇨 펩티드는 hBNP (1-32) 및 유사체, 염, 변이체, 활성 프래그먼트 및 이의 단순 유도체를 포함하는 인간 B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP)를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드는 코팅 제제의 약 1 내지 30 중량%의 범위로 포함된다.
일실시형태에 있어서, 코팅 제제에 함유된 나트륨 이뇨 펩티드의 양은 바람직하게는 약 1 내지 2000 ㎍의 범위이다.
이제부터 도 10을 참조하면, hBNP (1-32), 4개의 염기성 pKa (Arg, Lys, Cys, 및 Tyr)를 나타내는 펩티드, 및 3개의 산성 pKa (His, Asp, 및 Glu)의 예측된 전하 프로파일을 도시한다. 도 10에 예시된 바와 같이, pH 11.5에서, 펩티드는 0의 알짜 전하를 나타낸다. 이 점은 등전점 또는 pI로도 불리운다. hBNP (1-32)의 pI가 너무 높기 때문에, 중성종은 대부분은 pH >8에서 존재한다. 이러한 pH 범위에 있어서, 펩티드는 용액으로부터 침전되는 것으로 예기된다.
따라서, 바람직한 실시형태에 있어서, 코팅 제제의 pH는 약 pH 9 이하이다. 더욱 바람직하게는, 코팅 제제의 pH는 약 pH 3 내지 pH 8의 범위이다. 보다 바람직하게는, 코팅 제제의 pH는 약 pH 4 내지 pH 6의 범위이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅 제제는 적어도 하나의 상술한 완충액을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅 제제는 적어도 1종의 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 따르면, 계면활성제(들)는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성, 또는 비이온성일 수 있다. 적절한 계면활성제의 예로는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4의 알콕시화 알콜류를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 계면활성제는 트윈 20, 트윈 80 및 SDS를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 계면활성제의 농도는 코팅 제제의 약 0.001 내지 2 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양친매성을 지닌 적어도 1종의 폴리머 재료 또는 폴리머를 포함하며, 상술한 폴리머의 예로는 플루로닉 뿐만 아니라, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC) 등의 셀룰로스 유도체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 양친매성을 나타내는 폴리머의 농도는 바람직하게는 상기 코팅 제제의 약 0.001 내지 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 10 중량%의 범위이다. 보다 바람직하게는, 폴리머의 농도는 상기 코팅 제제의 약 0.1 내지 5 중량%의 범위이다.
본 발명에 따르면, 코팅 제제는 추가로 친수성 폴리머를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 폴리머는 하기 그룹, 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물, 및 유사 폴리머 중에서 선택된다.
코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 바람직하게는 코팅 제제의 약 0.01 내지 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명에 따르면, 코팅 제제는 추가로 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제10/127,108호에 개시된 것과 같은 생체 적합성 담체를 포함할 수 있으며, 상기 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다. 적절한 생체 적합성 담체의 예로는 인간 알부민, 생체 공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 수크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
코팅 제제 중의 생체 적합성 담체의 농도는 바람직하게는 코팅 제제의 약 2 내지 70 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 50 중량%의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 적어도 1종의 안정제를 포함하며, 상기 안정제의 예로는 비환원당, 다당류 또는 환원당을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
적절한 비환원당의 예로는 수크로스, 트레할로스, 스타키오스 또는 라피노스를 들 수 있다.
적절한 다당류의 예로는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린, 및 인슐린을 들 수 있다.
적절한 환원당의 예로는 아피오스, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 디지톡소스, 푸코스, 퀘르시톨, 퀴노보스, 람노스, 알로스, 알트로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 하마멜로스, 이도스, 만노스, 타가토스 등의 단당류; 및 프리메베로스, 비키아노스, 루티노스, 스킬라비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스, 소포로스, 및 투라노스 등의 이당류를 들 수 있다.
본 발명의 코팅 제제 및 따라서, 생체 적합성 코팅은 공동 계류중인 미국 특허 출원 제10/674,626호에 개시된 바와 같은 혈관수축제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다. 상기 공동 계류 중인 특허 출원에 설명된 바와 같이, 혈관수축제는 마이크로프로젝션 부재 상에 도포시 및 도포후 출혈을 제어하는데 사용된다. 바람직한 혈관수축제의 예로는 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 포함한다.
당해 기술분야의 숙련가에 의해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 코팅 제제 및 따라서, 고체 생체 적합성 코팅 (또는 후술하는 하이드로겔 제제 또는 고형 제제)에로의 혈관수축제의 첨가는 마이크로프로젝션 부재 또는 어레이의 사용 후에 일어날 수 있는 출혈을 방지하고, 사용 부위에서의 혈류 감소 및 피부 부위로부터 시스템 순환으로의 흡수율의 감소를 통한 나트륨 이뇨 펩티드의 약물 동태를 연장시키는데 특히 유용하다.
혈관수축제의 농도는 사용할 경우, 바람직하게는 코팅 제제의 약 0.1 중량% 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제09/950,436호에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 "경로 개통 조정제"를 포함하고, 상기 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다. 상기 공동 계류 중인 특허 출원에 개시되어 있는 바와 같이, 상기 경로 개통 조정제는 피부의 자연적인 치유과정을 방지하거나 감소시킴으로써, 마이크로프로젝션 부재 어레이에 의해 각질층에 형성된 경로 혹은 마이크로슬릿의 폐쇄를 방지한다. 경로 개통 조정제의 예로는 삼투압제 (예를 들면, 염화나트륨) 및 양성 이온성 화합물(예를 들면, 아미노산)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
상기 공동 계류 중인 특허 출원에 정의된 바와 같이, 용어 "경로 개통 조정제"는 추가로 베타메타손 21-인산이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산나트륨염, 파라메타손 인산이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산나트륨염 등의 항염증제, 및 시트르산, 시트르산염 (예를 들면, 시트르산나트륨), 덱스트란 황산나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 가용화제/착화제를 포함하며, 상기 가용화제/착화제의 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 들 수 있다. 가장 바람직한 가용화제/착화제는 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
가용화제/착화제의 농도는 사용할 경우, 바람직하게는 코팅 제제의 약 1 중량% 내지 20 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 프로필렌글리콜, 디메틸설폭사이드, 글리세린, N,N-디메틸포름아미드 및 폴리에틸렌글리콜 400 등의 적어도 하나의 비수용매를 포함한다. 바람직하게는, 비수용매의 농도는 코팅 제제의 약 1 중량% 내지 50 중량%의 범위이다.
다른 공지의 제제 보조제도 이들이 코팅 제제의 필요한 용해도 및 점도 특성 및 건조된 코팅의 물리적 완전성에 악영향을 주지 않는 한, 코팅 제제에 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 코팅 제제의 점도는 약 3 센티포아즈 내지 500 센티포아즈이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅의 두께는 마이크로프로젝션 표면에서 측정된 것으로, 25 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 10 마이크론 미만이다.
원하는 코팅 두께는 필요한 용량, 따라서 그 용량을 전달하는데 필요한 코팅 두께, 시트의 단위 면적당 마이크로프로젝션의 밀도, 코팅 조성물의 점도와 농도 및 선택된 코팅 방법을 포함한 몇몇 인자에 의존한다.
본 발명에 따르면, 코팅 제제가 마이크로프로젝션 (34)에 도포된 후에, 코팅 제제는 각종 수단에 의해 건조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 코팅된 마이크로프로젝션 부재 (30)는 주변 실내 조건에서 공기 건조된다. 다른 실시형태에 있어서, 피복된 마이크로프로젝션 부재는 진공건조된다. 그러나, 각종 온도 및 습도 레벨이 마이크로프로젝션상의 코팅 제제를 건조시키는데 이용될 수 있다. 또한, 코팅된 마이크로프로젝션 부재는 코팅으로부터 잔류수를 제거하기 위해 가열되거나, 진공하에 또는 건조제에 보관되거나, 동결 건조되거나, 냉동 건조되거나 유사한 기술이 사용될 수 있다.
이제부터 도 6을 참조하면, 본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 또 하나의 마이크로프로젝션 (또는 전달) 시스템 (일반적으로 "80"으로 나타냄)이 도시되어 있다. 도 6에 예시된 바와 같이, 시스템 (80)은 겔 팩 (62), 및 도 1에 도시된 마이크로프로젝션 부재 (30)과 같은 마이크로프로젝션 부재를 갖는 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)를 포함한다.
이제부터 도 5를 참조하면, 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)는 백킹 멤브레인 링 (72) 및 유사 마이크로프로젝션 어레이 (32)를 포함한다. 마이크로프로젝션 어셈블리는 추가로 피부 접착링 (74)을 포함한다.
이제부터 도 4를 참조하면, 겔 팩 (62)은 그 내부에 소정량의 하이드로겔 제제 (68)를 수용하기에 적합한 중앙에 배치된 저장소 또는 개구부 (66)를 갖는 하우징 또는 링 (64)을 포함한다. 도 4에 예시된 바와 같이, 링 (64)은 추가로 링 (64)의 외부 평면에 배치된 백킹 부재 (65)를 포함한다. 바람직하게는, 백킹 부재 (65)는 하이드로겔 제제에 대하여 불침투성을 나타낸다.
바람직한 실시형태에 있어서, 겔 팩 (62)은 추가로 통상적인 접착제에 의해 겔 팩 링 (64)의 외면에 부착되는 박리성 릴리스 라이너 (69)를 포함한다. 하기에 상세히 설명되는 바와 같이, 릴리스 라이너 (69)는 사용된 (또는 맞물린) 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)에 겔 팩 (62)을 적용하기 전에 제거된다.
예시된 겔 팩 (62) 및 마이크로프로젝션 어셈블리 (70), 및 본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 이들의 추가 실시형태의 상세는 공동 계류 중인 특허 출원 제10/971,430호에 설명되어 있으며, 이 특허 출원은 본 명세서에 전체로서 참조로 포함된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 함유한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하지 않기 때문에, 수화기구에 지나지 않는다.
본 발명에 따르면, 하이드로겔 제제가 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하지 않는 경우에는, 나트륨 이뇨 펩티드는 상술한 바와 같이, 마이크로프로젝션 어레이 (32) 상의 코팅에 배치되거나, 또는 상술한 공동 계류 중인 특허 출원 제10/971,430호에 계시된 바와 같이, 마이크로프로젝션 어레이 (32)의 피부측 또는 어레이 (32)의 상부면에, 유사하게 본 명세서에 전체로서 참조로 포함되는 PCT 특허 공개 제WO 98/28037호에 개시된 바와 같은 고형 제제에 함유된다.
바람직하게는, 본 발명의 하이드로겔 제제는 수성 하이드로겔을 포함한다. 하이드로겔은 이들의 고 수분 함유량 및 생체 적합성 때문에 바람직한 제제이다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 하이드로겔은 물에서 팽윤하는 고분자 네트워크이다. 적절한 고분자 네트워크의 예로는 덱스트란, 히드록시에틸스타치, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈) 및 플루로닉를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
하이드로겔 제제는 바람직하게는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 가장 바람직한 폴리머 재료는 셀룰로스 유도체이다. 이들 폴리머는 상이한 평균 분자량을 나타내는 각종 등급으로 얻어질 수 있으므로, 상이한 레올로지 특성을 나타낸다.
바람직하게는, 폴리머 재료의 농도는 하이드로겔 제제의 약 0.5 내지 40 중량%의 범위이다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 바람직하게는 제제가 제제와, 마이크로프로젝션 어레이와, 피부와, 임의로 고형 제제 간의 최적 접촉을 달성하기 위해 중요한 충분한 습윤 특성을 나타내는 것을 확보하도록 충분한 표면 활성을 갖는다.
본 발명에 따르면, 충분한 습윤 특성은 하이드로겔 제제 중에 계면활성제 또는 양친매성을 갖는 폴리머 재료 등의 습윤제를 혼입함으로써 달성된다. 임의로, 습윤제는 또한 고형 제제에 혼입될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 계면활성제는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적절한 계면활성제의 예로는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4 등의 알콕시화 알콜류를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 계면활성제는 트윈 20, 트윈 80 및 SDS를 포함한다.
적절한 폴리머의 예로는 플루로닉 및 덱스트란 뿐만 아니라, 히드록시에틸스타치, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC) 등의 셀룰로스 유도체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 계면활성제의 농도는 하이드로겔 제제의 약 0.001 내지 2 중량%의 범위이다. 양친매성을 나타내는 폴리머의 농도는 바람직하게는 하이드로겔 제제의 약 0.01 내지 20 중량%의 범위이다.
당해 기술분야의 숙련가에 의해 알 수 있는 바와 같이, 상술한 습윤제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 가용화제/착화제를 포함하며, 상기 가용화제/착화제의 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 들 수 있다. 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7 베타-사이클로덱스트린이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 프로필렌글리콜, 디메틸설폭사이드 및 폴리에틸렌글리콜 400 등의 적어도 하나의 비수용매를 포함한다. 바람직하게는, 비수용매는 하이드로겔 제제의 약 1 중량% 내지 50 중량%의 범위이다.
본 발명에 따르면, 하이드로겔 제제는 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제09/950,436호에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 경로 개통 조정제를 포함한다. 상술한 바와 같이, 상기 경로 개통 조정제의 예로는 삼투압제 (예를 들면, 염화나트륨), 양성 이온성 화합물 (예를 들면, 아미노산), 및 베타메타손 21-인산이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산나트륨염, 파라메타손 인산이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산나트륨염 등의 항염증제, 및 시트르산, 시트르산염 (예를 들면, 시트르산나트륨), 덱스트란 황산나트륨 및 EDTA 등의 항응고제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
하이드로겔 제제는 추가로 적어도 하나의 혈관수축제를 포함한다. 적절한 혈관수축제의 예로는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신 및 크실로메타졸린, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 제제가 겔 팩 (62)에 함유될 수 있고, 적용 과정 시에 이의 완전성을 유지하며, 마이크로프로젝션 어셈블리 개구부를 통해 피부 경로로 유동할 수 있도록 충분한 유체 상태가 되도록 충분한 점도를 나타낸다.
뉴턴 특성을 나타내는 하이드로겔 제제에 대해서는, 하이드로겔 제제의 점도는 바람직하게는 25℃에서 측정된 것으로서, 약 2 내지 300 포아즈 (P)의 범위이다. 전단 박화 (shear-thinning) 하이드로겔 제제에 대해서는, 25℃에서 측정된 점도는 바람직하게는 각각 667/s 및 2667/s의 전단 속도에서 1.5 내지 30 P의 범위 또는 0.5 및 10 P이다. 팽창성 제제에 대해서는, 25℃에서 측정된 점도는 바람직하게는 667/s의 전단 속도에서 약 1.5 내지 30 P의 범위이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 함유한다. 본 발명에 따르면, 하이드로겔 제제가 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하는 경우에는, 나트륨 이뇨 펩티드는 포화 초과 또는 포화 이하의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드의 농도는 바람직하게는 하이드로겔 제제의 적어도 0.1 내지 2 중량%의 범위이다.
바람직하게는, 피내로 전달되는 나트륨 이뇨 펩티드의 용량은 약 10 내지 2000 ㎍/day의 범위, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 1000 ㎍/day의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 나트륨 이뇨 펩티드를 전달하기 위한 마이크로프로젝션 시스템은 (i) 상하부면, 마이크로프로젝션 부재를 통해 뻗어있는 다수의 개구부 및 마이크로프로젝션 부재의 하부면으로부터 돌출하는 다수의 마이크로프로젝션을 갖는 마이크로프로젝션 부재, (ii) 하이드로겔 제제를 함유하는 겔 팩, 및 (iii) 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 고형 제제를 포함한다. 상술한 시스템의 상세는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함되는 공동 계류 중인 특허 출원 제60/514,433호에 기재되어 있다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 고형 제제는 마이크로프로젝션 부재의 상부면에 인접하게 배치된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제는 마이크로프로젝션 부재의 하부면에 인접하게 배치된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하지 않기 때문에, 수화기구로서 작용한다.
일실시형태에 있어서, 고형 제제는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드; 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 에틸히드록시에틸셀룰로스(EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈) 및 플루로닉 등의 폴리머 재료; 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등의 가소제; 트윈 20 및 트윈 80 등의 계면활성제; 및 물, 이소프로판올, 메탄올 및 에탄올 등의 휘발성 용매를 포함하는 액제를 캐스팅함으로써 제조된 고체 필름이다.
일실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하기 위해 사용되는 액제는 나트륨 이뇨 펩티드 0.1 내지 20 중량%, 폴리머 5 내지 40 중량%, 가소제 5 내지 40 중량%, 계면활성제 0 내지 2 중량%, 및 휘발성 용매로 구성되는 잔부를 포함한다.
캐스팅 및 차후의 용매 증발 후에, 고체 필름이 제조된다.
바람직하게는, 나트륨 이뇨 펩티드는 약 0.1 내지 2 중량%의 범위의 농도로 고체 필름을 제조하기 위해 사용되는 액제 중에 존재한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제는 분말 또는 케이크 제제이다. 적절한 제제는 분무 건조, 동결 건조, 분무 동결 건조 및 초임계 유체 처리로 얻어진다. 본 발명에 따르면, 이들 방법은 나트륨 이뇨 펩티드의 경피 전달 이전에 하이드로겔 제제로 재구성되는 고 페이로드 분말 또는 케이크 고형 제제를 형성한다. 바람직하게는, 분말 제제는 재구성을 촉진시키고 환자의 약제 복용 순응도를 향상시키기 위해 비교적 높은 다공률을 갖기에 적합하다.
상술한 분말 및 케이크 제제를 제조하는 공정은 전형적으로 약 85%의 수율을 갖는 것으로 고도로 유효하다. 또한, 상기 공정은 Tg를 저하시키고, 보존기간을 감소시킬 수 있는 가소제의 사용을 요하지 않는다. 바람직하게는, 상술한 방법에서 건조 또는 초임계 유체 추출된 제제는 또한 나트륨 이뇨 펩티드를 보호하기 위한 당류 또는 당 알콜 등의 탄수화물을 포함한다. 바람직하게는, 제제는 메티오닌 등의 산화방지제를 포함한다. 구체적인 제제는 후술한다.
분무 건조, 동결 건조, 분무 동결 건조 및 초임계 유체 추출에 의해, 입경 및 입자 분포, 입자 형상 및 모르폴러지를 양하게 제어할 수 있다. 상술한 기술은 또한 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 분무 동결 건조 과정은 300 mg만한 작은 배치 사이즈 (batch size)가 고 수율로 제조될 수 있기 때문에, 가치가 높은 치료 약제에 이상적이다.
알 수 있는 바와 같이, 분무 건조, 동결 건조, 분무 동결 건조 및 초임계 유체 추출 과정은 상술한 마이크로프로젝션 시스템으로 용이하게 혼입되는 케이크 형태를 생성시킨다. 또는, 상기 공정은 분말 형태를 생성시키고, 추가로 처리되어, 케이크를 형성시킨다. 다른 실시형태에 있어서, 분말 형태는 하이드로겔과 연통하기에 적합한 컨테이너에 보유된다. 바람직하게는, 이러한 실시형태는 재구성이 요구될 때까지 분말 형태를 하이드로겔과 분리하도록 박리성 릴리스 라이너를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 적절한 분무 동결 건조 과정은 일반적으로 나트륨 이뇨 펩티드를 함유하는 분무 액제를 액체 질소에 노출시키는 것을 포함한다. 환산 온도하에서, 분무 액적은 밀리초의 시간 스케일에서 동결된다. 이러한 동결 과정은 매우 미세한 얼음 결정을 생성시키고, 이어서 동결건조된다. 상술한 기술은 입자내 다공률이 높은 분말을 생성시켜, 수성 매체에서 신속하게 재구성할 수 있다. 적절한 네시리타이드 제제의 예는 이하에 주어진다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 적절한 초임계 유체 과정은 일반적으로 이의 임계 온도 및 압력 이상에서 유지되는 용매 중에서 나트륨 이뇨 펩티드의 액제를 결정화하는 것을 포함한다. 결정화 과정의 조건을 제어함으로써, 원하는 입경 및 입자 분포, 입자 형상 및 모르폴러지를 갖는 나트륨 이뇨 펩티드 분말을 제조할 수 있다.
바람직하게는, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제의 pH는 약 pH 6 이하이다. 더욱 바람직하게는, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제의 pH는 약 pH 3 내지 pH 6의 범위이다. 보다 바람직하게는, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제의 pH는 약 pH 4 내지 pH 6의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 안정제를 포함하며, 상기 안정제의 예로는 비환원당, 다당류 또는 환원당을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
적절한 비환원당의 예로는 수크로스, 트레할로스, 스타키오스 또는 라피노스를 들 수 있다.
적절한 다당류의 예로는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린, 및 인슐린을 들 수 있다.
적절한 환원당의 예로는 아피오스, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 디지톡소스, 푸코스, 퀘르시톨, 퀴노보스, 람노스, 알로스, 알트로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 하마멜로스, 이도스, 만노스, 타가토스 등의 단당류; 및 프리메베로스, 비키아노스, 루티노스, 스킬라비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스, 소포로스, 및 투라노스 등의 이당류를 들 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 완충액을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 착화제/가용화제를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고형 제제를 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 혈관수축제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 전달하기 위한 방법은 하기 단계, (i) 다수의 마이크로프로젝션 (34) 및 그 내부에 배치된 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함하는 마이크로프로젝션 부재 (31)를 제공하는 단계 및 (ii) 코팅된 마이크로프로젝션 부재 (31)를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션 (34)이 각질층을 피어싱하여, 국소 또는 전신 요법을 달성하는 단계를 포함한다.
코팅된 마이크로프로젝션 부재 (31)는 바람직하게는 5초 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재 (31)는 환자의 피부로부터 제거된다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 따르면, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 전달하기 위한 방법은 하기 단계: (i) 다수의 마이크로프로젝션 (34)을 포함하는 마이크로프로젝션 부재 (30)를 갖는 마이크로프로젝션 어셈블리 (70), 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 하이드로겔 제제 (68)를 포함하는 겔 팩 (62)을 제공하는 단계, (ii) 마이크로프로젝션 부재 (30)를 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션 (34)이 환자의 각질층을 피어싱하고, 각질층에 다수의 마이크로슬릿을 형성하는 단계, (iii) 릴리스 라이너 (69)를 겔 팩 (62; 사용하는 경우)으로부터 제거하는 단계, 및 (iv) 겔 팩 (62)을 마이크로프로젝션 부재 (30) 상에 배치하여, 하이드로겔 제제 (68)가 겔 팩 (62)으로부터 방출되어, 마이크로프로젝션 어레이 (32)의 개구부 (38)를 통해, 마이크로프로젝션 (34)의 외측면 아래로, 마이크로프로젝션 (34)에 의해 형성된 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하여, 국소 또는 전신 요법을 달성하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 겔 팩 (62)은 바람직하게는 약 5분 내지 24 시간 동안 환자의 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 겔 팩 (62) 및 마이크로프로젝션 부재 (30)는 피부로부터 제거된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함하며, 상기 코팅은 마이크로프로젝션 부재 (31), 더욱 바람직하게는 마이크로프로젝션 (34) 상에 배치된다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드는 하이드로겔 제제 (68)와, 마이크로프로젝션 부재 (31) 상에 배치된 생체 적합성 코팅에 함유된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 마이크로프로젝션 부재 (30)는 환자의 피부에 사용되어, 제거된다. 그 다음에, 릴리스 라이너 (69; 사용하는 경우)는 겔 팩 (62)으로부터 제거되고, 겔 팩 (62)은 전처리된 피부에 배치하여, 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 하이드로겔 제제 (68)가 겔 팩 (62)으로부터 방출되어, 마이크로프로젝션 (34)에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통과하여, 국소 또는 전신 요법을 달성한다.
바람직하게는, 겔 팩 (62)은 바람직하게는 약 5분 내지 24 시간 동안 환자의 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 겔 팩 (62)은 피부로부터 제거된다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 따르면, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 전달하기 위한 방법은 하기 단계: (i) 다수의 마이크로프로젝션 (34)을 포함하는 마이크로프로젝션 부재 (30)를 갖는 마이크로프로젝션 어셈블리 (70), 하이드로겔 제제 (68)를 포함하는 겔 팩 (62), 및 마이크로프로젝션 부재 (30)에 인접하게 (또는 그 위에) 배치되고 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 포함하는 고형 제제를 제공하는 단계, (ii) 마이크로프로젝션 부재 (30)를 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션 (34)이 환자의 각질층을 피어싱하고, 각질층에 다수의 마이크로슬릿을 형성하는 단계, (iii) 릴리스 라이너 (69)를 겔 팩 (62; 사용하는 경우)으로부터 제거하는 단계, 및 (iv) 겔 팩 (62)을 마이크로프로젝션 부재 (30) 상에 배치하여, 하이드로겔 제제 (68)가 겔 팩 (62)으로부터 방출되어, 마이크로프로젝션 어레이 (32)의 개구부 (38) 및 고형 제제를 통해, 마이크로프로젝션 (34)의 외측면 아래로, 마이크로프로젝션 (34)에 의해 형성된 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하여, 국소 또는 전신 요법을 달성하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 겔 팩 (62)은 바람직하게는 약 5분 내지 24 시간 동안 환자의 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 겔 팩 (62) 및 마이크로프로젝션 부재 (30)는 피부로부터 제거된다.
바람직하게는, 상술한 각 실시형태에 따르면, 피내로 전달되는 나트륨 이뇨 펩티드의 용량 (1일당)은 약 10 내지 2000 ㎍/day의 범위, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 1000 ㎍/day의 범위이다.
본 발명에 따르면, 상술한 용량은 각종 요법으로 투여될 수 있다. 일례로서, 상술한 용량은 12 내지 26 주간, 또는 12 주간에 12 내지 24일간, 주당 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본 발명이 어떤 식으로든 이점에 관해서는 제한되지 않기 때문에, 피부 보호제를 통한 약물 수송을 촉진시키기 위해서는, 본 발명은 또한 다양한 이온 도입 또는 전기 수송 (electrotransport) 시스템과 함께 이용될 수 있음은 당해 기술분야의 숙련가에게 이해될 곳이다. 구체적인 전기 수송 약물 전달 시스템은 본 명세서에 참조로 전체로서 포함되어 있는 미국 특허 제5,147,296호, 제5,080,646호, 제5,169,382호 및 제5,169,383호에 개시되어 있다.
용어 "전기 수송"은 일반적으로 피부, 점막 또는 손발톱 등의 체표면을 통한 유익한 약제, 예를 들면 약물 또는 약물 전구체의 통과를 말한다. 약제의 수송은 전위의 인가에 의해 유도되거나 향상되어, 전류의 인가를 가져오고, 약제를 전달하거나 약제의 전달을 향상시키거나, "리버스" 전기 수송에 관해서는 약제를 샘플링하거나 약제의 샘플링을 향상시킨다. 약제의 인체 내 또는 인체 밖으로의 전기 수송은 각종 방법으로 달성될 수 있다.
광범위하게 이용되는 전기 수송법 중의 하나인 이온 도입은 전하를 띤 이온의 전기적으로 유도된 수송을 포함한다. 전하를 띠지 않거나 또는 자연적으로 전하를 띤 분자의 경피 수송 (예를 들면, 글루코스의 경피 샘플링)에 포함되는 전기 수송법의 다른 형태인 전기 침투법은 전계의 영향하에 약제를 지닌 용매의 막을 통한 이동을 포함한다. 전기 수송법의 또 다른 형태인 전기 천공법은 전기 펄스, 고전압 펄스를 막에 인가함으로써 형성되는 세공을 통한 약제의 통과를 포함한다.
많은 경우에 있어서, 상술한 과정들 중 한가지 이상이 동시에 상이한 정도로 일어날 수도 있다. 따라서, 용어 "전기 수송"이란 약제가 실제로 수송되는 특정 메카니즘(들)에 관계없이, 적어도 1종의 전하를 띤 또는 전하를 띠지 않는 약제 또는 그 혼합물의 전기적으로 유도되거나 향상된 수송을 포함하도록 본 명세서에서 가능한 가장 넓은 의미로 해석된다. 또한, 초음파 영동 (sonophoresis) 또는 압전 소자 등의 다른 수송 향상법은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다.
본 발명이 전기 수송, 초음파 영동 또는 압전 시스템과 관련하여 사용되는 경우에는, 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)는 처음에 상술한 바와 같이 피부에 사용된다. 릴리스 라이너 (69)는 전기 수송, 초음파 영동 또는 압전 시스템의 일부인 겔 팩 (62)으로부터 제거된다. 그 다음에, 상기 어셈블리는 피부 주형에 배치되어, 하이드로겔 제제 (68)가 겔 팩 (62)으로부터 방출되고, 마이크로프로젝션 (34)에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통과하여, 전기 수송, 초음파 영동 또는 압전 과정을 통한 약물 수송의 부가적인 촉진과 함께 국소 또는 전신 요법을 달성하는 것이다. 본 발명이 상술한 시스템 중 하나와 함께 사용되는 경우에는, 전체 피부 접촉 면적은 약 2 내지 120 ㎠일 수 있다.
본 발명의 추가 특징과 이점은 첨부도면에 예시된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시형태에 대한 하기의 더욱 구체적인 설명으로부터 명백해질 것이며, 전체 도면에 있어서 동일한 참조부호는 일반적으로 동일한 부분 혹은 엘리먼트를 나타낸다.
도 1은 마이크로프로젝션 부재의 일례의 일부분에 대한 사시도이다.
도 2는 본 발명에 의한 마이크로프로젝션에 부착된 코팅을 갖는 도 1에 도시된 마이크로프로젝션 부재의 사시도이다.
도 3은 접착 이면 (adhesive backing)을 갖는 마이크로프로젝션 부재의 측단면도이다.
도 4는 마이크로프로젝션 시스템의 겔 팩의 일실시형태에 대한 분해사시도이다.
도 5는 마이크로프로젝션 시스템의 마이크로프로젝션 부재의 일실시형태에 대한 분해사시도이다.
도 6은 도 4에 도시된 겔 팩 및 도 5에 도시된 마이크로프로젝션 부재를 포함하는 마이크로프로젝션 어셈블리의 일실시형태에 대한 사시도이다.
도 7은 그 내부에 배치된 마이크로프로젝션 부재를 갖는 리테이너의 측단면도이다.
도 8은 도 7에 도시된 리테이너의 사시도이다.
도 9는 애플리케이터 및 리테이너의 분해사시도이다.
도 10은 hBNP (1-32)에 전하 프로파일을 예시하는 그래프이다.
도 11은 코팅 사용 횟수의 함수로서의 본 발명의 코팅 제제 중의 hBNP 함량의 그래프이다.
도 12는 본 발명에 의한 코팅된 마이크로프로젝션 어레이의 SEM 화상을 도시한다.
도 13은 본 발명에 의한 경피 전달 및 정맥내 전달을 행한 hBNP의 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도 14는 본 발명에 의한 hBNP의 경피 전달을 행한 약물 동태학적 반응 및 약력학적 반응을 비교하는 그래프이다.
도 15는 본 발명에 의한 hBNP의 경피 전달 및 정맥내 전달을 행한 약력학적 반응을 비교하는 그래프이다.
하기 실시예는 당해 기술분야의 숙련가가 본 발명을 더욱 분명히 이해하여 실시할 수 있도록 주어진다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 단순히 대표적인 예로서 예시되는 것이다.
실시예 1: 코팅 가능성
단순한 수크로스 제제 (즉, 20% hBNP, 20% 수크로스, 0.05% 폴리소르베이트 20)를 코팅하는 코팅 가능성을 약 100 ㎛의 닥터 블레이드 갭을 제공하는 0.621 인치 드럼으로 조립된 코팅 저장소를 갖는 코터 상의 파일럿 플랜트 설비에서 평가하였다. 코터를, 약 1℃의 이슬점을 유지하도록 세트된 제습 층류 후드 (dehumidified laminar air-flow hood; LAF)에 배치하였다. 필름 온도를 저장소 아래에 설치된 열전달 블록을 통해 냉각한 유체를 순환시킴으로써 이슬점 이상의 0.5 내지 1℃로 유지되었다. 냉각제를 -3.2℃로 냉각하였다.
코팅 가능성에 대해서는, 20% hBNP, 20 % 수크로스, 0.05 % 폴리소르베이트의 용액 500 ㎕를 저장소에 가하고 드럼 속도를 50 RPM으로 증가시켰다. 스트립을 250 ㎛의 코팅 높이에서 필름에 통과시켰다. 스트립을 4 내지 10회 범위로 다양하게 통과시켜 코팅하여, 코팅된 양의 레벨 및 직선성을 측정하였다. 코팅 용액의 샘플을 1시간 후에 저장소로부터 제거하여, 코터의 지속된 인가 전단 응력하에 펩티드의 안정성을 평가하였다.
각 레벨에서의 코팅된 어레이의 샘플을, 물에 용해시켜 마이크로프로젝션 선단부로부터 추출한 후에, RP-HPLC로 분석하였다. 분석 결과는 도 11에 나타낸다.
코팅 용액을 또한 코팅 실험 전후에 RP-HPLC로 분석한 후, 2 내지 8℃에서 하룻밤 동안 저장하여, 용액 안정성을 측정하였다. 본 연구의 결과는 표 I에 나타낸다.
(표 I)
샘플 프리 코팅 포스트 코팅 초기 포스트 코팅 24 시간 ＠5℃
RP-HPCL BNP 양 (㎍/어레이) 200.47 202.64 203.30
BNP (% 순도) 97.78 97.81 97.91
불순물＠RRT:0.44 (%) 0.19 0.16 0.10
불순물＠RRT:0.60 (%) 0.29 0.26 0.21
불순물＠RRT:0.81 (%) 0.28 0.29 0.30
불순물＠RRT:0.84 (%) 0.17 0.17 0.17
불순물＠RRT:0.92 (%) 0.47 0.46 0.46
불순물＠RRT:0.96 (%) 0.26 0.27 0.27
불순물＠RRT:1.06 (%) 0.42 0.42 0.41
불순물＠RRT:1.27 (%) 0.14 0.16 0.16
표 I에 반영된 바와 같이, 코팅 용액은 코팅 연구를 통해 양호한 안정성을 나타내고, 코팅 저장소에서 1 시간의 지속된 전단 응력하에 증가된 분해를 나타내지 않았다.
상술한 포스트 코팅 용액의 샘플도 광학 현미경하에 분석하였다. 섬유 형성에 관한 어떠한 증거도 검출되지 않았다
코팅된 어레이의 모르폴러지:
20% hBNP, 20% 수크로스, 0.05% 폴리소르베이트 20 제제로 코팅된 어레이를 주사 전자 현미경법 (SEM, Hitachi S-2460N 방출 전류 60 ㎂, 가속 전압 16 kV)하에 분석하였다. 10, 8 및 6회 통과로 코팅된 샘플의 화상은 도 12에 도시되고, 각각 A, B 및 C로 동정된다.
도 12에 예시된 바와 같이, 화상은 양호한 선단부 코팅 모르폴러지를 반영한다.
실시예 2:
하기 실시예는 hBNP의 경피, 정맥내 (IV) 및 피하 주사 후에 메일 (male) HGPs에 있어서의 약물 동태학적 반응 및 약력학적 반응을 증명한다. 먼저 도 13을 참조하면, 정맥내 (IV) 주사 (클로즈드 다이아몬드) 및 약물로 건조 코팅된 마이크로프로젝션을 이용하는 경피 전달 (클로즈드 스퀘어)에 의해 투여된 hBNP를 수용하는 메일 HGPs에 있어서의 약물 동태학적 반응이 도시되어 있다. 정맥내 투여에 대해서는, hBNP를 인산 완충 생리식염수에서 제조하여, 30μh hBNP/kg으로 동물에게 주사하였다. 혈장 hBNP 레벨을 주사 후 t=0, 2, 15, 30, 60, 및 180분에서 측정하였다. 경피 투여에 대해서는, hBNP (31.65% [w/w])를 수크로스 (6.25%[w/w]), 폴리소르베이트 20 (6=0.10%[w/w]), 및 USP 주사용 증류수 (62%)로 처방한 다음에, 마이크로프로젝션 어레이 상에 코팅하여 (2 ㎠), 얇은 드라이 필름을 형성하였다 (112 ㎍ hBNP/어레이).
마이크로프로젝션 어레이를 60분간 HGPs (∼149 ㎍ hBNP/kg)에 사용한 다음에, 제거시켰다. 혈장 hBNP 레벨을 마이크로프로젝션 사용 후 t=0, 5, 15, 30, 60, 및 180분 후에 측정하였다. 도 13에 도시된 결과는 면역학적 검정에 의해 측정된 평균 hBNP 레벨 (n=5 HGP/그룹)을 나타낸다.
이제부터 도 14를 참조하면, 코팅된 마이크로프로젝션을 이용하는 경피 전달에 의해 hBNP를 수용하는 HGP에 있어서의 약물 동태학적 반응 (클로즈드 스퀘어) 및 약력학적 반응 (클로즈드 다이아몬드)이 도시되어 있다. hBNP를 상술한 바와 같이 처방하였다.
마이크로프로젝션 어레이를 60분간 HGPs (∼149 ㎍ hBNP/kg)에 사용한 다음에, 제거시켰다. 혈장을 마이크로프로젝션 사용 후 t=0, 5, 15, 30, 60, 및 180분 후에 수집하여, 면역학적 검정에 의해 hBNP 및 cGMP에 대하여 측정하였다 도 14에 도시된 결과는 평균 hBNP 및 cGMP 레벨 (n=5 HGP)을 나타낸다.
이제부터 도 15를 참조하면, hBNP의 정맥내 투여와 마이크로프로젝션을 이용한 hBNP의 경피 전달 사이의 약력학적 반응의 비교가 도시되어 있다. 혈장 수집 뿐만 아니라, 정맥내 주사 및 마이크로프로젝션 어레이에 의한 hBNP의 투여도 상술한 바와 같이 행하였다.
도 15에 도시된 결과는 면역학적 검정에 의해 측정된 평균 cGMP 레벨 (n=5 HGP/그룹)을 나타낸다.
실시예 3:
5개의 hBNP 고형 제제를 동결 건조 및 분무 동결 건조 과정에 의해 제조하여, 재구성 시간을 평가하였다. 각 경우에, 재구성 매질은 탈이온수이고, 각 제제에 가해진 양은 얻어진 hBNP의 농도가 100 mg/ml가 되는 양이었다. hBNP 분무 동결 건조된 분말 또는 동결 건조된 케이크를, 분말 hBNP 제제에 탈이온수를 가한 후에 교반하지 않고 용해시켰다. 재구성 결과는 표 II에 나타낸다.
(표 II)
로트 번호 조성물 과정 재구성 시간 (min) 재구성 후의 상태
8269166A 49% w/w hBNP, 49% w/w 수크로스, 2% 메티오닌 (50% 고형분) SFD 1 액체
8269166B 49% w/w hBNP, 49% w/w 수크로스, 2% 메티오닌 (30% 고형분) SFD 1 액체
8269170A 5.1% w/w hBNP, 5.1% w/w 수크로스, 1.3% w/w 만니톨, 0.2% w/w 메티오닌 FD 1.5 액체
8269170B 5.0% w/w hBNP, 5.0% w/w 수크로스, 2.5% w/w 만니톨, 0.2% w/w 메티오닌 FD 1.5 액체
8269170C 5.1% w/w hBNP, 2.6% w/w 수크로스, 2.6% w/w 만니톨, 0.2% w/w 메티오닌 FD 1.5 액체
실시예 4:
본 실시예에 있어서, 분말 및 케이크 고형 제제의 보존 안정성을 평가하였다. 3개의 제제를 제조하여, 불활성 분위기하에 유리 바이알에 분배시켰다. 유리 바이알에 마개를 하고, 2주간 상온 및 40℃로 보관하여, 안정성을 측정하였다. 표 III에 나타낸 바와 같이, 동결 건조 및 분무 동결 건조된 제제는 보존 기간에 대해서 충분한 안정성을 나타낸다.
(표 III)
과정 로트 번호 제제 조성 T = 0 hBNP 순도(%) T = 2주간 hBNP 순도(%)
FD 8520005A 43.5% w/w hBNP, 43.5% w/w 수크로스, 10.9% w/w 만니톨, 2.0% w/w 메티오닌 98.16 25℃-97.85 40℃-96.85
8520005A 49.0% w/w hBNP, 49.0% w/w 수크로스, 2.0% w/w 메티오닌 97.93 25℃-97.85 40℃-97.23
SFD 8520007 49% w/w hBNP, 49% w/w 수크로스, 2% w/w 메티오닌 (40% 고형분) 97.87 25℃-97.71 40℃-96.95
당해 기술분야의 숙련가에 의해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 다수의 이 점을 제공한다 이들 장점 중에서, 허용가능한 Cmax를 갖는 신속한 온셋 및 2 내지 6 시간 동안의 나트륨 이뇨 펩티드의 생물학적 작용을 포함하는, 약물 동태가 향상된 나트륨 이뇨 펩티드의 피내 투여용 장치 및 방법을 제공한다는 것이다.
본 발명의 다른 이점은 제제가 그 내부에 배치된 나트륨 이뇨 펩티드의 산화를 실질적으로 저해하는 전달 매개물로서 사용된다는 것과, 이 전달 매개물을 제조한다는 것이다. 그리하여, 약제 함유 매개물의 안정성은 상당히 향상된다.
본 발명의 추가적인 이점은 마이크로프로젝션 부재 (즉, 패치)의 투여와 관련된 편의 및 내성에 의해 비경구 주사에 비해 합병증의 위험성을 감소시키고 환자의 약제 복용 순응도를 증가시킨다는 것이다.
본 발명의 장치 및 방법은 또한 각종 질환에 사용될 수 있으며, 그 질환의 예로는 STEMI (ST 분절 상승 심근경색), CKD (만성 신질환), 급성 관상 동맥 증후군 (클래스 III/IV 심부전), 폐고혈압 및 자간전증을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 정신과 범위로부터 일탈하는 일없이, 당해 기술분야의 숙련가는 각종 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명에 대해 각종 변화와 변경을 행할 수 있다. 이와 같이 해서, 이들 변화와 변경은 적절한 동시에 정당한 것이며, 나아가서는, 이하의 청구의 범위와 등가의 범위 내에 들어가는 것으로 의도하고자 한다.

Claims (60)

  1. 환자의 각질층을 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션을 갖는 마이크로프로젝션 부재; 및
    마이크로프로젝션 부재에 배치되고, 그 내부에 배치된 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 코팅 제제로 형성되는 생체 적합성 코팅을 포함하는, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 경피적으로 전달하기 위한 전달 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅은 다수의 마이크로프로젝션 중 적어도 하나에 배치되는 전달 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 수성 제제를 포함하는 전달 시스템.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 비수성 제제를 포함하는 전달 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 및 유로딜라틴, 및 이들의 유사체, 활성 프래그먼트, 분해산물, 염 및 단순 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 전달 시스템.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 hBNP (1-32)를 포함하는 전달 시스템.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 코팅 제제의 약 1 내지 30 중량%의 범위로 포함되는 전달 시스템.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 생체 적합성 코팅의 1 ㎍ 내지 2000 ㎍의 범위로 포함되는 전달 시스템.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제의 pH는 약 pH 9 이하인 전달 시스템.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산 (glutaratic acid), 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸올프로피온산, 티글리산 (tiglic acid), 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, β-히드록시부티르산, 크로톤산, 안젤산 (angelic acid), 히드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 완충액을 포함하는 전달 시스템.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 폴리소르베이트류, 소르비탄 유도체, 알콕시화 알콜류 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 전달 시스템.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 양친매성을 갖는 적어도 하나의 폴리머 재료를 포함하는 전달 시스템.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 친수성 폴리머를 포함하는 전달 시스템.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 인간 알부민, 생체 공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 수크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스, 스타키오스, 만니톨 및 유사 당알콜로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 생체 적합성 담체를 포함하는 전달 시스템.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 비환원당, 다당류 및 환원당으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 안정제를 포함하는 전달 시스템.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 혈관수축제를 포함하는 전달 시스템.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 삼투압제, 양성 이온성 화합물, 항염증제 및 항응고제로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 경로 개통 조정제 (pathway patency modulator)를 포함하는 전달 시스템.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린으로 구성되는 그룹 중에서 선택되 는 가용화제/착화제를 포함하는 전달 시스템.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅 제제는 점도가 약 3 내지 500 센티포아즈의 범위인 전달 시스템.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 생체 적합성 코팅은 두께가 약 25 마이크론 미만인 전달 시스템.
  21. 환자의 각질층을 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션을 갖는 마이크로프로젝션 부재; 및
    적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖고, 마이크로프로젝션 부재와 연통하는 하이드로겔 제제를 포함하는, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 경피적으로 전달하기 위한 전달 시스템.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 하이드로겔 제제의 약 0.1 내지 2 중량%의 범위로 포함되는 전달 시스템.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 및 유로딜라틴, 및 이들의 유사체, 활성 프래그먼트, 분해산물, 염 및 단순 유도체 및 이들의 혼합물 로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 전달 시스템.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 hBNP (1-32)를 포함하는 전달 시스템.
  25. 제 21 항에 있어서, 상기 하이드로겔 제제의 pH는 pH 6 이하인 전달 시스템.
  26. 제 21 항에 있어서, 상기 하이드로겔 제제는 고분자 네트워크를 갖는 수성 하이드로겔을 포함하는 전달 시스템.
  27. 제 21 항에 있어서, 상기 하이드로겔 제제는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 폴리소르베이트류, 소르비탄 유도체, 및 알콕시화 알콜류로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 전달 시스템.
  28. 환자의 각질층을 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션을 갖는 마이크로프로젝션 부재;
    마이크로프로젝션 부재에 인접하게 배치되는 고형 제제; 및
    고형 제제와 연통하기에 적합한 하이드로겔 제제를 포함하는, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 경피적으로 전달하기 위한 전달 시스템.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 고형 제제는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드, 폴리머 재료, 가소제, 계면활성제 및 휘발성 용매를 포함하는 액제를 캐스팅하여 제조되는 고체 필름인 전달 시스템.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 액제는 나트륨 이뇨 펩티드 0.1 내지 20 중량%, 폴리머 5 내지 40 중량%, 가소제 5 내지 40 중량%, 계면활성제 0 내지 2 중량%, 및 휘발성 용매로 구성되는 잔부를 포함하는 전달 시스템.
  31. 제 29 항에 있어서, 상기 액제 중의 나트륨 이뇨 펩티드의 농도는 약 0.1 내지 2 중량%의 범위인 전달 시스템.
  32. 제 28 항에 있어서, 상기 액제의 pH는 약 pH 6 이하인 전달 시스템.
  33. 다수의 마이크로프로젝션, 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 포함하는 그 위에 배치된 코팅을 갖는 마이크로프로젝션 부재를 제공하는 단계;
    마이크로프로젝션 부재를 환자의 피부 부위에 사용하여, 다수의 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하여, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 전달하는 단계; 및
    마이크로프로젝션 부재를 피부 부위로부터 제거하는 단계를 포함하는, 나트 륨 이뇨 펩티드를 환자에게 경피적으로 전달하기 위한 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 부재는 5초 내지 24 시간 범위의 기간 동안 피부 부위에 사용한 채로 있는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 및 유로딜라틴, 및 이들의 유사체, 활성 프래그먼트, 분해산물, 염 및 단순 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  36. 제 33 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 hBNP (1-32)를 포함하는 방법.
  37. 제 33 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 생체 적합성 코팅의 약 1 ㎍ 내지 2000 ㎍의 범위로 포함되는 방법.
  38. 제 33 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드의 전달은 피하 전달의 약물 동태 특성과 비교하여, 향상된 약물 동태를 나타내는 방법.
  39. 다수의 마이크로프로젝션을 포함하는 마이크로프로젝션 부재를 갖는 마이크 로프로젝션 어셈블리, 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩을 제공하는 단계;
    마이크로프로젝션 부재를 환자의 피부 부위에 사용하여, 환자의 각질층에 다수의 마이크로슬릿을 형성하는 단계;
    겔 팩을 마이크로프로젝션 부재 상에 배치하여, 하이드로겔 제제가 겔 팩으로부터 방출되어, 마이크로프로젝션에 의해 형성된 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계; 및
    마이크로프로젝션 부재를 피부 부위로부터 제거하는 단계를 포함하는, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 경피적으로 전달하기 위한 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 겔 팩은 릴리스 라이너를 포함하고, 겔 팩을 마이크로프로젝션 부재에 배치하기 전에 릴리스 라이너를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제 39 항에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함하는 방법.
  42. 제 39 항에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 부재는 5분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 피부 부위에 사용한 채로 있는 방법.
  43. 제 39 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 및 유로딜라틴, 및 이들의 유사체, 활성 프래그먼트, 분해산물, 염 및 단순 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  44. 제 39 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 hBNP (1-32)를 포함하는 방법.
  45. 제 39 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 하이드로겔 제제의 약 0.1 내지 2 중량%의 범위로 포함되는 방법.
  46. 제 39 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드의 전달은 피하 전달의 약물 동태 특성과 비교하여, 향상된 약물 동태를 나타내는 방법.
  47. 다수의 마이크로프로젝션 및 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함하는 마이크로프로젝션 부재를 갖는 마이크로프로젝션 어셈블리, 및 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩을 제공하는 단계;
    마이크로프로젝션 부재를 환자의 피부 부위에 사용하여, 환자의 각질층에 다수의 마이크로슬릿을 형성하는 단계;
    겔 팩을 마이크로프로젝션 부재 상에 배치하여, 하이드로겔 제제가 겔 팩으 로부터 방출되어, 마이크로프로젝션에 의해 형성된 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계; 및
    마이크로프로젝션 부재를 피부 부위로부터 제거하는 단계를 포함하는, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 경피적으로 전달하기 위한 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 겔 팩은 릴리스 라이너를 포함하고, 겔 팩을 마이크로프로젝션 부재에 배치하기 전에 릴리스 라이너를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제 47 항에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 부재는 5분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 피부 부위에 사용한 채로 있는 방법.
  50. 제 47 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 및 유로딜라틴, 및 이들의 유사체, 활성 프래그먼트, 분해산물, 염 및 단순 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  51. 제 47 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 생체 적합성 코팅의 약 1 ㎍ 내지 2000 ㎍의 범위로 포함되는 방법.
  52. 제 47 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 hBNP (1-32)를 포함하는 방법.
  53. 제 47 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드의 전달은 피하 전달의 약물 동태 특성과 비교하여, 향상된 약물 동태를 나타내는 방법.
  54. 다수의 마이크로프로젝션을 포함하는 마이크로프로젝션 부재를 갖는 마이크로프로젝션 어셈블리, 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩, 및 마이크로프로젝션 부재에 인접하게 배치되고 적어도 하나의 나트륨 이뇨 펩티드를 포함하는 고형 제제를 제공하는 단계;
    마이크로프로젝션 부재를 환자의 피부 부위에 사용하여, 환자의 각질층에 다수의 마이크로슬릿을 형성하는 단계;
    겔 팩을 마이크로프로젝션 부재 상에 배치하여, 하이드로겔 제제가 겔 팩으로부터 방출되어, 마이크로프로젝션에 의해 형성된 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계; 및
    마이크로프로젝션 부재를 피부 부위로부터 제거하는 단계를 포함하는, 나트륨 이뇨 펩티드를 환자에게 경피적으로 전달하기 위한 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 겔 팩은 릴리스 라이너를 포함하고, 겔 팩을 마이크로프로젝션 부재에 배치하기 전에 릴리스 라이너를 제거하는 단계를 포함하는 방 법.
  56. 제 54 항에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 부재는 5분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 피부 부위에 사용한 채로 있는 방법.
  57. 제 54 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), B형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 및 유로딜라틴, 및 이들의 유사체, 활성 프래그먼트, 분해산물, 염 및 단순 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  58. 제 54 항에 있어서, 상기 고형 제제는 0.1 내지 2 중량% 범위의 나트륨 이뇨 펩티드를 갖는 액제로 형성되는 방법.
  59. 제 54 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드는 hBNP (1-32)를 포함하는 방법.
  60. 제 54 항에 있어서, 상기 나트륨 이뇨 펩티드의 전달은 피하 전달의 약물 동태 특성과 비교하여, 향상된 약물 동태를 나타내는 방법.
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