CN1756575A - 具有组合构件的活性剂给药装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种将微探针阵列应用于人或动物的皮肤透皮递送生物活性剂的装置和方法，该系统具有一个组合涂药器尖端和/或组合的微探针阵列系统。

Description

具有组合构件的活性剂给药装置
技术领域
本发明涉及调节和增强生物活性剂通过皮肤的透皮给药。尤其是，本发明涉及将生物活性剂通过角质层的透皮给药系统，其方法为使用一系列具有生物活性剂干包衣的皮肤穿孔微探针(microprojection)。换而言之，生物活性制剂包含在粘附于微探针阵列两面的贮库或基体中。对患者皮肤应用微探针时增加穿透皮肤的微探针数量和微探针穿透深度的一致性将有助于活性剂的透皮给药。
背景技术
活性剂或药物通常通过口服或注射给药。不幸的是，许多活性剂在口服吸收时完全失活或活性急剧降低，因为其在进入血循环之前不被吸收或受到负面影响而失去期望的活性。另一方面，对制剂不进行任何修饰就直接注射到血液中既困难和不便，又令患者痛苦和不舒服，有时令患者难以接受。
大体而言，透皮给药可以替代皮下注射或静脉注射的施用活性剂的方法。相对于上面两种给药方法，透皮给药提供了改进之处。相对于口服给药，透皮给药避开了消化道苛刻的环境，绕开了胃肠道对药物的代谢，减少了首过效应，避免了消化酶和肝脏中酶可能对药物造成的失活作用。透皮给药还避免了一些活性剂对消化道产生的副作用，例如阿司匹林。相对于注射给药，透皮给药消除了给药时的痛苦，减少了感染了几率。然而，在许多情况下，许多活性剂通过被动透皮途径输送或溢出的速率非常有限，难以获得治疗活性。
在该领域众所周知，术语“透皮”是个通用术语，是指活性剂通过皮肤。此处使用的术语“透皮”是指活性剂(例如，治疗剂，比如药物，或免疫活性剂，比如疫苗)不经过对皮肤实质上的切割或穿刺，例如用手术刀切割或皮下注射针穿刺皮肤，通过皮肤传输到靶向组织或体循环系统。
透皮给药包括被动扩散给药和基于外部能源的给药，包括电流(例如，离子透入疗法)，超声(例如，超声透入疗法)和加热。许多透皮给药系统通常依靠被动扩散给予活性剂。典型的被动透皮传输(或给药)系统通常包括含有高浓度活性剂的药物贮库。该贮库易于和皮肤接触，能够使制剂通过皮肤扩散到患者的体内组织或血液中。
当活性剂被动扩散通过角质层和表皮时，通过角质层的扩散速率通常是限速步骤。许多化合物需要比简单被动透皮扩散所能达到的传输速率更高的传输速率以便获得产生治疗活性的剂量。因此，在这种情况下，一种或多种上面提到的外部能源或主动传输系统应运而生。
理论上讲，透皮给药途径有利于许多治疗蛋白的给药，因为蛋白不仅易于被胃肠道所降解还难于被胃肠道所吸收，而且透皮装置相较于注射更易于被患者所接受。然而，药用多肽、蛋白、多糖和DNA的透皮流量通常受到这些分子相对较大的大小和分子量的影响不足以产生治疗活性。通常传输速率或流量不足以产生期望的活性或活性剂在到达靶向位点之前就降解掉了，例如在患者的血液中。
该领域众所周知，透皮的活性剂流量依赖于皮肤的情况，活性剂分子的大小和物理/化学性质，皮肤两侧的浓度梯度。由于许多活性剂的皮肤渗透性低，被动透皮给药的应用具有局限性。这种低渗透性主要归因于皮肤最外层的角质层，包括由脂质双层包裹的含有角质纤维的扁平死亡细胞(例如，角质形成细胞)。脂质双层的高度有序排列结构使得角质层具有相对非渗透性的特点。
增加被动透皮扩散活性剂流量的一种常用方法包括用皮肤渗透增强剂对皮肤进行预处理或与活性剂协同给药。当渗透性增强剂应用到给予活性剂的皮肤表面时可以增强该部位活性剂的流量。但是，这些方法对于增强透皮多肽和蛋白的流量的作用却十分有限。
如上面所说，主动传输系统使用外部能源增强活性剂通过角质层的流量。增强透皮给药的方法之一被称作“电流传输”。其机理是应用电位能，使得电流通过人体表面增强活性剂传输通过角质层的能力。
还有许多方法可以穿透或打乱最外层皮肤从而为进入皮肤开启通道，结果增加了透皮给药量。早期的疫苗接种器，或者划痕器，通常包括在接种区域划痕或产生小的切口的叉或针。疫苗不仅局部应用于皮肤，例如授权给Rabenau的美国专利5,487,726，还可以以液体形式应用于划痕器的叉上，例如授权给Galy的美国专利4,453,926，授权给Chacornac的美国专利4,109,655，授权给Kravitz的美国专利3,136,314。划痕器用作真皮内疫苗的接种部分原因是经皮肤吸收很少量的疫苗就可以使患者获得免疫力。
然而，使用划痕器给药的严重缺陷是很难设计一个系统，能够给予准确预定的剂量。而且，由于皮肤具有伸缩、变形和弹性的性质从而使穿刺受到偏移和抵制影响，微小的穿刺器械通常不能均一的穿透皮肤和/或在皮肤穿刺时制剂的液体包层被擦掉。
其它使用微小皮肤穿刺器械来增强透皮给药的装置参见欧洲专利EP 0407063A1，授权给Godshall等的美国专利5,879,326，授权给Ganderton等的美国专利3,814,097，授权给Gross等的美国专利5,279,544，授权给Lee等的美国专利5,250,023，授权给Gerste等的美国专利3,964,482，授权给Krayitz等的Reissue 25,637，以及PCT公开WO 96/37155，WO 96/37256，WO 96/17648，WO 97/03718，WO98/11937，WO 98/00193，WO 97/48440，WO 97/48441，WO 97/48442，WO 98/00193，WO 99/64580，WO 98/28037，WO 98/29298，and WO98/29365；此处将它们的全文用作参考文献。典型的装置使用不同形状和大小的穿刺器械对皮肤的最外层(例如，角质层)进行穿刺。
引用文献中提到的穿刺元件通常由薄而扁平的构件垂直延伸出去。一些装置的穿刺元件非常小，微探针长约25-400微米，厚约5-50微米。这些微小的穿刺/切割元件在角质层产生相应的微小的裂缝/切口，从而增加了该处透皮给药量。
通常，这些系统包括储存活性剂的贮库和将活性剂由槽转移通过角质层的传输系统，比如装置自身的空叉。PCT公开号WO 93/17754中有一个包含液体活性剂贮库的装置的例子。然而，必须对活性剂贮库加压才能使得液体制剂通过微管元件进入皮肤。这种装置的缺点包括增加可加压液体贮库所带来的复杂性和额外支出以及加压给药系统造成的复杂性。
除了物理贮库，还可以用被传输的活性剂作为贮库包裹微探针，参见此处作为参考文献引用的美国专利10/045,842。这样消除了单独使用物理贮库的必要，开发出一种活性剂形式或构成的贮库。
因此，需要控制和增加阵列中穿透皮肤的微探针的百分率，同时提供一种使用阵列时控制微探针穿刺深度偏差的方法。
具有这些能力的装置提供了一种以很少偏差传输某一剂量活性剂的方法。这种系统对患者来说是比较安全的，因为传输剂量的实际变化要小的多。此外，由于可以更精确的估计使用活性剂的量将减少浪费，使得该系统的制造费用更低。
本发明的装置和方法克服了将微探针阵列和机械冲击式涂药器联合应用进行透皮传输生物活性剂所具有的局限性，其中当应用微探针阵列时，它和/或冲击式涂药器适于增加阵列中实际穿透皮肤的微探针的数量。此外，还会增加微探针穿透皮肤的深度的均一性。
针对包衣微探针阵列的有效给药设计方案要求为了有效的预测给药情况，必须尽可能的控制和统一穿透皮肤的微探针的数量和穿刺的深度。穿刺微探针的百分含量和穿刺深度的变化能够显著的改变进入皮肤的活性剂包衣的总量，因而显著改变从包衣传输的生物活性剂的量。
协助微探针阵列实现平稳的可重现的皮肤穿刺的一种方法为是通过使用机械冲击式涂药器将微探针阵列应用到皮肤或其它身体表面。设计该装置产生恒定的和可重现的动力作用于微探针阵列。这不仅减少了同一患者每次应用之间的差异还减少了不同患者之间的差异。该装置包括一个涂药器尖端，它的外表面用来冲击式微探针阵列系统的某个部分，产生预定的和可重现的力量使其进入皮肤。几个即将生效的美国申请中描述了冲击式涂药器的设计和方法的几点变化，包括申请09/976,798和09/976,763，它们在此处作为参考文献引用。
本发明通过应用微探针阵列和冲击式涂药器尖端的不同构造之一增加穿刺的百分率和穿刺的均一性。
本发明应用组合微探针阵列和/或组合冲击式涂药器尖端。组合微探针阵列包括粘附于微探针阵列皮肤远端表面的双组分层。在优选的例子中，双组分层包括环绕硬质基质圆盘的可压缩物质圆环，其直径与微探针阵列的直径大体相同。
组合的冲击式涂药器尖端包括位于冲击式涂药器尖端四周的凹陷部位的可压缩物质环。凹陷部位的大小和可压缩环的厚度要使得可压缩环的暴露的远离皮肤的表面和冲击式涂药器尖端的远离皮肤表面的中心部分基本上共平面。
应用基于微探针的给药系统包括组合元件的一个或全部，可以导致穿透皮肤的微探针数量的增加以及微探针穿刺深度均一性的增加。
包衣厚度最好低于微探针的厚度。优选的厚度应当小于50微米，最好是小于25微米。总之，包衣的厚度是被包衣的微探针区域的平均厚度。
最优选的活性剂选自ACTH(1-24)，降钙素，去氨加压素，LHRH，LHRH类似物，戈舍瑞林，亮丙瑞林，甲状旁腺激素(PTH)，加压素，去氨基精氨酸加压素[缬氨酸4，D-精氨酸8]，布舍瑞林，曲普瑞林，干扰素α，干扰素β，干扰素γ，FSH，EPO，GM-CSF，G-CSF，IL-10，胰高血糖素，生长激素释放因子(GHF)及其类似物，包括它们的药用盐。优选的活性剂还包括传统的疫苗，重组蛋白疫苗，DNA疫苗，抗癌疫苗和小分子量强效药例如芬太尼，舒芬太尼，雷米芬太尼，其它阿片类似物和尼古丁。
采用已知的包衣方法对微探针进行包衣。例如，按照即将生效的美国申请10/099,604所述，微探针浸入到或部分浸入到活性剂包衣的水溶液中。
还可以将包衣溶液喷雾到微探针上。喷雾的液滴的大小优选介于10-200微微升。更优选使用印刷技术来精确控制液滴的大小和位置保证包衣溶液直接放置到微探针上，而不是喷到有微探针的构件的其它非穿刺部分。
本发明的另一方面，用于穿刺角质层的微探针由薄板制成，其中通过蚀刻或钻凿薄板而形成微探针，再将微探针折叠弯曲伸出薄板平面。尽管在微探针形成之前就可以用生物活性剂对薄板进行包衣，但优选在微探针被切出或蚀刻出之后折叠伸出薄板平面之前进行包衣。最优选地，在微探针折叠弯曲伸出薄板平面之后再进行包衣。
附图简述
下面将参考附图中优选的实施方案更详细的描述本发明，其中：
图1是微探针阵列的一个实例的某一部分的透视图；
图2是图1中微探针阵列包衣后的透视图；
图3A、3B和3C以图形形式表示现有技术(图3A)和本发明(图3B和3C)中不同的冲击式涂药器尖端和微探针阵列；
图4表示通过使用几个本发明实施方案当微探针阵列应用于皮肤时穿刺深度的变化；
图5表示应用本发明几个不同实施方案时感觉的变化。
本发明的具体实施方式
除非另有说明，否则下面的术语具有下列含义。
术语“透皮”是指活性剂为了达到局部或全身治疗进入和/或穿过皮肤的给药方式。
术语“透皮流量”是指透皮给药的速率。
此处使用的术语“其同给药”是指在活性剂给药之前，在活性剂透皮溢出之前和过程中，在活性剂透皮溢出过程中，在活性剂透皮溢出过程中和之后，和/或在活性剂透皮溢出之后再透皮吸收部分活性剂作为补充。此外，可将两种或多种生物活性剂包衣到微探针上从而共同给予生物活性剂。
此处使用的术语“生物活性剂”是指包含服用治疗剂量可以产生药理活性的药物的物质的组合或混合物。具体的活性剂包括下列物质，但不限于此，促黄体素释放激素(LHRH)，LHRH类似物(戈舍瑞林，亮丙瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林，戈那瑞林，napfarelin，尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))，加压素，去氨加压素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，ACTH类似物比如(1-24)，降钙素，甲状旁腺激素(PTH)，加压素，去氨基精氨酸加压素[缬氨酸4，D-精氨酸8l，干扰素α，干扰素β，干扰素γ，促红细胞生成素(EPO)，粒状巨噬细胞增生刺激因子(GM-CSF)，粒细胞增生刺激因子(G-CSF)，白介素-10(IL-10)和胰高血糖素。
可以认为一种以上的活性剂可以合并到本发明的制剂中，使用术语“活性剂”并不排除使用两种或更多种该类活性剂或药物。
活性剂可以采用多种形式，例如游离碱，酸，带电荷或不带电荷分子，分子络合物或非刺激性，可以药用的盐的组分。还可以应用这些活性剂的简单衍生物(例如醚，酯，酰胺等)，它们在生理PH条件下易于水解，还可以应用酶。
此处使用的术语“生物活性剂”还可以指包含疫苗或其它免疫活性剂或能够激发生成免疫活性剂和给予免疫活性剂量之后可以直接或间接产生免疫活性的制剂。
当生物活性剂是药理活性剂时可以使用术语“生物活性剂量”或“生物活性率”，它们是指产生期望的治疗并且通常有益的结果所需要的药理活性剂的数量或比率。包衣中使用的活性剂的量要保证给予治疗活性剂量的活性剂以便获得期望的治疗结果。实际上该剂量随着给予的特定药理活性剂，给药部位，病情严重程度，期望的治疗效果和活性剂由包衣层进入皮肤组织的扩散和释放动力学的不同变化较大。因而根据此处描述的方法定义并入微探针并透皮给药的药理活性剂的有效治疗剂量的准确范围是不切实际的。
当生物活性剂是免疫活性剂时也可以使用术语“生物活性剂量”或“生物活性率”，它们是指激发或产生期望的免疫以及通常有益的结果所需要的免疫活性剂的数量或比率。包衣中使用的免疫活性剂的量要保证获得期望的免疫结果。实际上该剂量随着给予的特定免疫活性剂，给药部位和活性剂由包衣层进入皮肤组织的扩散和释放动力学的不同变化较大。
术语“微探针”是指穿刺元件，它们易于穿透或切入角质层进入下面的表皮层或者是进入动物，特别是哺乳动物尤其是人，皮肤的表皮或真皮层。通常，穿刺元件的探针长度小于500微米，更优选小于250微米。通常微探针的宽度和厚度大约5至50微米。微探针可以制作成不同形状，例如针状，空心针，刀片状，别针状，孔状，其它皮肤穿透或穿刺形状或它们的组合形式。
此处使用的术语“微探针阵列”或“微探针构件”是以阵列形式排列的能够穿透角质层的多个微探针。通过蚀刻或钻凿薄板形成多个微探针，再将微探针折叠或弯曲伸出薄板平面形成图1所示形式微探针阵列。薄板主要是圆形的，但也可以应用其它形状。还可以用其它方法制备微探针阵列，例如Zuck，的美国专利6,050,988中描述的在条状薄板的两侧边缘形成微探针。微探针阵列包括含有干燥药理活性剂的空心针。
薄板或元件区域和单位面积区域薄板或元件的一些性质是指由外部环境或薄板边缘包围的区域。
术语“溶液”不仅包括完全溶解的组分，还包括，但不限于蛋白病毒颗粒，非活性病毒和分散的病毒颗粒的混悬液。
此处使用的术语“模式包衣”是指将活性剂包衣到选定的微探针区域。一个微探针阵列可以模式包衣多种活性剂。可以使用已知的微液滴分散技术例如微量加样和喷墨包衣对微探针进行模式包衣。
此处使用的术语“微探针阵列系统”至少是指微探针阵列，背膜和多层吸附层的组合。如果该系统包括可压缩物质环和硬质盘，该系统就可以称作“组合微探针阵列系统”。如果系统不包括可压缩环和硬质盘，该系统就称作“标准微探针阵列系统”。
此处使用的术语“组合涂药器尖端”是指具有四周接触涂药器尖端近皮肤端的可压缩物质环的冲击式涂药器尖端。如果涂药器尖端不包括可压缩环，那么称其为“标准涂药器尖端”。
可压缩物质优选在朝向被穿刺的皮肤方向上含有大于约50μm的可压缩泡沫体。可压缩泡沫体最好包括闭孔或开孔泡沫体。
泡沫体优选包括，但不限于聚乙烯，聚氨基甲酸酯，氯丁橡胶，天然橡胶，SBR，丁基合成橡胶(butyl)，丁二烯，腈，EPDM，ECH，聚苯乙烯，聚酯，聚醚，聚丙烯，EVA，EMA，茂金属树脂，PVC和它们的混合物。
此处使用的术语“基于微探针的给药系统”是指冲击式涂药器和微探针阵列系统的组合。本发明中基于微探针阵列系统的给药系统包括(i)组合微探针阵列系统或(ii)具有组合涂药器尖端的涂药器或(iii)是二者的联合应用。
详细描述
本发明通过使用基于微探针的给药系统提供了一种向患者透皮给予生物活性剂的仪器装置。该仪器装置包括许多能穿透角质层的微探针。微探针易于穿透角质层进入下面的表皮层或表皮和真皮层。
微探针上面的干燥包衣至少包含一种生物活性剂。含有活性剂的包衣一旦穿透皮肤的角质层就会被体液溶解(细胞间液和细胞外液例如间质液)，释放进入皮肤内，进而实现局部或全身治疗。
图1表明了本发明应用的一个实施方案，穿透角质层的微探针元件5。图1显示了具有多个微探针10的元件5的一部分。微探针10从有孔14的薄板12沿90度方向垂直伸出。薄板12与具有支撑的传输部分合用，还包括粘附剂将该部分与皮肤粘在一起。在这个例子中，通过蚀刻或凿刻金属薄板12形成大量微探针，再将微探针10伸出薄板平面外。金属优选不锈钢和钛。金属微探针在Trautman等的美国专利6,083,196；Zuck的美国专利No.6,050,988；和Daddona等的美国专利No.6,091,975中有阐述；此处作为参考文献引用。
本发明所应用的其它微探针元件可以采用硅芯片蚀刻技术蚀刻硅或采用蚀刻好的微基体制成塑料基体来制备。Godshall等在美国专利5,879,326中揭示了硅制或塑料微探针元件，此处作为参考文献。
图2表示了具有大量微探针10的微探针元件5的一部分，它具有包含生物活性剂的包衣18、19和20。依据本发明，这些包衣部分(包衣19)或全部(包衣20)包裹着微探针10。微探针在形成之后就进行包衣。
微探针可以通过许多方法进行包衣。一种方法是浸渍包衣。浸渍包衣是将微探针部分或全部浸入到包衣溶液中对微探针进行包衣。或者，将全部装置浸入到包衣溶液中。优选只对那些穿透皮肤的微探针元件部分进行包衣。最好只对那些和细胞间液接触的微探针元件部分进行包衣。
使用上面描述的部分浸入技术可能将包衣限制在微探针的头部。还有滚动包衣装置可以限制只对微探针头部进行包衣。此处作为参考文献引用的美国专利10/099,604对这种技术进行了描述。
其它包衣方法包括将包衣溶液喷到微探针上面。喷雾包括包衣组分喷雾混悬液的制备。在首选的例子中，将液滴大小是10到200微微升的喷雾混悬液喷到微探针上并进行干燥。
在另外的例子中，如图2所示，模式包衣18是将痕量包衣溶液附着到微探针10上。模式包衣18采用的是将附着的液体放置到微探针表面的分散系统。附着的液体数量优选在0.5至20毫微升/微探针。此处作为参考文献的美国专利5,916,524；5,743,960；5,741,554和5,738,728阐述了适于精确测量的液体分样器。
微探针包衣溶液还可以使用采用已知的电磁线圈管分样器，随机液体驱动方法和电场控制的定位技术的喷墨技术进行包衣。其它来自印刷工业或本领域熟悉的类似液体分散技术也可以应用于本发明的模式包衣。
期望的包衣厚度取决于单位薄板上微探针的密度和包衣组分的粘度和浓度以及所选的包衣方法。总之，由于较厚的包衣易于从穿透角质层的微探针上脱落，因此包衣厚度应当小于50微米。从微探针表面测量优选的包衣厚度为小于10微米。总的包衣厚度是指覆盖包衣微探针的包衣的平均厚度。特别优选的包衣厚度是大约1至10微米。
本发明要求给微探针阵列所有微探针包衣所用活性剂总量在1微克至1毫克。数量在该范围内的活性剂可以对图1所示的薄板面积为10cm2，微探针密度达1000个微探针/cm2的微探针阵列进行包衣。
优选的具有上述特性的生物活性剂包括但不限于去氨加压素、促黄体素释放激素(LHRH)，LHRH类似物(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林)，PTH，降钙素，加压素，去氨基精氨酸加压素[缬氨酸4，D-精氨酸8]，干扰素α，干扰素β，干扰素γ，尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和促黄体素(LH))，促红细胞生成素(EPO)，GM-CSF，G-CSF，IL-10，GRF，胰高血糖素，传统疫苗和DNA疫苗。
总之，包衣结束后，使用多种方法干燥微探针上的包衣溶液。在优选的例子中，包衣装置在周围室温条件下干燥。然而，可以使用多种温度和湿度条件来干燥微探针上的包衣溶液。此外，装置可以加热，冻干，冷冻干燥或使用类似技术来除去包衣中的水分。
其它已知的制剂辅料只要不会对包衣溶液必要的溶解性和粘性以及干燥包衣的物理完整性产生负面效应就可以添加到包衣溶液中去。
如上面所示，本发明要求使用组合微探针阵列和/或具有组合涂药器尖端的冲击式涂药器。参照图3A，标准的基于微探针给药系统10包括冲击式微探针阵列系统13近皮肤表面的标准涂药器尖端12。支撑膜14通过粘附层16粘附于微探针阵列18上。
图3B显示了基于微探针的给药系统20，它是本发明的第一个变化，其中冲击式涂药器尖端22与图3A相同。组合微探针阵列系统23包括粘附于可压缩泡沫体29和硬质基体25的支撑膜24。可压缩泡沫体29含有圆环，环绕着硬质基体25形成一个圆盘。微探针阵列28粘附于硬质基体25。支撑膜24和微探针阵列28通过粘附层26粘附于可压缩泡沫体29和硬质基体25的两面。
图3C显示基于微探针给药系统30，它是本发明的第二个变化，其中微探针阵列系统33与图3A所示的微探针系统13相同。然而，该变化包括组合冲击式涂药器尖端35。组合尖端35包括位于冲击式涂药器尖端32四周的圆环形和位于尖端32边缘圆环36内的可可压缩泡沫体39。36的深度和可可压缩泡沫体的厚度基本一致。因而，可可压缩泡沫体39的近皮肤表面和尖端32基本上共平面。
尽管没有列出，本发明的另一个例子是图3B所示的组合微探针阵列系统和图3C所示组合冲击式涂药器尖端的联合应用。
实施例
下面的实施例帮助那些专业人士更清楚的理解和实践本发明。它们并不限制本发明的范围，只是作为代表被列举而已。
使用三个给药系统进行检测。参见表1，第一个系统是标准的给药系统(元件10，图3A)，包括硬质涂药器尖端和标准微探针阵列。第二个系统包括标准涂药器尖端和组合微探针阵列(元件20，图3B)。第三个给药系统包括组合涂药器尖端和标准微探针阵列(元件30，图3C)。
表1
  图号   涂药器尖端   微探针阵列
  图3A   标准   标准
  图3B   标准   组合
  图3C   组合   标准
在无毛豚鼠(HGP)和人体志愿者身上对每个系统进行检测。
穿刺和均匀性检测
为了检测上面每个给药系统产生的穿刺程度的变化情况，在HGP身上对三种系统排列方法进行检测。每个系统用三只HGP检测，每只动物检测一个系统。这样就将九只动物分三组进行检测，每组包括三个重复测定。
实际检测的系统包括的微探针阵列的微探针长度为214微米，直径1.6cm，面积2cm2，每2cm2面积上有585个为探针。给系统使用的冲击式给药装置在10毫秒内就可以产生0.42焦耳的能量。
该系统应用于动物的肋腹部。给药部位在应用该系统之前受到人为的双重拉伸。在互相呈90度的方向上用两对反向力进行拉伸。该系统在给药部位保持5秒钟，然后移开。给药部位立刻用1％的亚甲基蓝水溶液进行染色。洗去多余的亚甲基蓝，对给药部位拍照。基于对照片的评估来判断染色的程度，从而对给药部位进行评估。
由于只有真正穿刺的皮肤才能被亚甲基蓝染色，因此所有的染色评估都是基于对每一个微探针穿刺部位颜色深浅的评估基础上的。微探针穿透皮肤越深，形成的穿刺裂缝越宽，微探针穿刺部位染色的也就越深。
每个穿刺部位的染色强度可以分为四个级别：没有染色、轻微染色、中度染色和深度染色。这些级别分别用数值0-3表示。对于每一个级别都评估该级别的染色给药部位占总的染色给药部位的百分比。例如，如果给药部位的染色平均分成四个强度等级，那么总的染色给药部位的25％是级别0，25％是级别1，25％是级别2和25％是级别3。如通过3个级别评估的每个级别的百分比取平均值。原始数据见下面的表II：
表2
  组成   强度
  系统   涂药器尖端   微探针系统   水平0   水平1   水平2   水平3
  A   标准   标准   2.8±2％   13.3±6.3％   43.3±8.8％   40.6±16％
  B   标准   组合   0±0％   2.8±0.6％   61.1±6.8％   36.1±6.4％
  C   组合   标准   0±0％   3.9±0.6％   46.1±2.4％   50±2.9％
上面每一个百分比是三个不同人的评估值的平均值。数值以图形方式列于图4中。每个系统方法所得平均值以柱簇的形式显示，三个柱簇代表检测的三个系统方法。每个柱簇最多可以含有4个柱子，每个柱子代表落入4个级别中一个的全部穿刺部位的百分比。
图4是对数据的总结，显示柱簇A有属于级别0的一些穿刺部位区域。与柱簇B和柱簇C相比，柱簇A的属于级别1的穿刺部位具有相对较高的百分比。与柱簇B和柱簇C相比，方法A中的穿刺部位具有更大比例的几乎没有或没有染色的部分。
由于无论是柱簇B还是柱簇C都没有属于级别0的穿刺部位，因此它们的柱簇只有三个柱子。此外，它们的级别1的百分比更小，级别2和3的百分比更大。柱簇B的级别3的百分比最高，达61.1％。柱簇C没有属于级别0的染色区域，相对于柱簇B而言级别3的百分比更高。这些结果证实系统A比系统B或系统C而言对皮肤的穿刺更不均匀。
知觉的降低
在人体上进行进一步研究以便确定使用系统给药时不同的给药系统方法对可以察觉的痛觉的影响。
上面表1给出的每个方法在三个人体志愿者身上进行检测。每个志愿者使用一个系统给药。系统应用到不同的皮肤位置例如腹前臂，两个前臂的任意之一。除了系统不含有微探针阵列和对给药部位不进行染色以外系统与上面描述的完全相同。
当应用三个系统时，要求每个志愿者评价他们感觉到的痛觉。评定等级分成0-3的数值，分别代表无感觉、轻微感觉、中度感觉或严重疼痛。
对三个志愿者进行感觉研究的原始数据列于下面的表III。
表3
  组成   感觉到的强度分值
  系统   涂药器端   微探针系统   V1   V2   V3
  图3A   标准   标准   2   2   2
  图3B   标准   组合   1   1   1
  图3C   组合   标准   1   1   1
计算得出每个系统方法的平均值，结果以图形方式列于图5中。
请注意，由于数据的一致性，每个平均值的SEM是零，因而图形显示没有误差的柱子。结果显示含有组合端或组合微探针阵列系统的给药系统产生的能被应用系统的人所感知的知觉比较小。
虽然本发明以由生物活性剂包衣的微探针阵列为例，但是本发明的原理同样可以应用于生物活性剂包含在粘附于微探针阵列两面的贮库或基体中的微探针系统。美国临时申请60/514,433和60/514,387以及PCT公开号WO98/28037中列举了贮库和微探针类似物。
尽管这里列举的被认为是本发明最好的例子，但该领域的专业人士知道在不背离本发明实质的基础上，可以对其进行更改和修饰，所有的更改和修饰都在本发明的正确范围内。

Claims (111)

1.一种组合微探针系统，所述系统包括：具有上表面和远离皮肤表面的微探针元件，所述微探针元件包括由所述的远离皮肤表面伸出用于穿刺角质层的多个微探针；放置于上面所说微探针元件上表面的基本上刚性的基体元件；放置于所述微探针元件上表面并环绕刚性基体元件的可压缩圆环；和放置于所述的刚性基体元件和可压缩圆环上的支撑元件。
2.权利要求1的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针长度小于大约500微米。
3.权利要求1的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针的厚度大约在5-50微米的范围内。
4.权利要求1的微探针系统，其中所述刚性基体和可压缩圆环构成基本上平坦的圆盘。
5.权利要求1的微探针系统，其中所述可压缩圆环包含可压缩泡沫体。
6.权利要求5的微探针系统，其中所述可压缩泡沫体的可压度大于50μm。
7.权利要求5的微探针系统，其中所述可压缩泡沫体包括基本上开孔泡沫体。
8.权利要求5的微探针系统，其中所述可压缩泡沫体包括基本上闭孔泡沫体。
9.权利要求5的微探针系统，其中所述泡沫体包含选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
10.权利要求1的微探针系统，其中所述微探针元件由包括至少一种生物活性剂的生物相容的包衣材料包衣。
11.权利要求10的微探针系统，其中所述生物活性剂包括ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐。
12.权利要求10的微探针系统，其中所述生物活性剂选自传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
13.权利要求10的微探针系统，其中所述生物活性剂选自芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼和尼古丁。
14.权利要求10的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针包括1微克至1毫克的生物活性剂。
15.权利要求1的微探针系统，其中所述微探针元件包含贮库。
16.权利要求15的微探针元件，其中所述贮库包含至少一种生物活性剂。
17.权利要求16的微探针系统，其中所述生物活性剂包括ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐。
18.权利要求16的微探针系统，其中所述生物活性剂选自传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
19.权利要求16的微探针系统，其中所述生物活性剂选自芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼和尼古丁。
20.权利要求1的微探针系统，其中所述微探针元件包括含有活性剂的基体。
21.权利要求20的微探针系统，其中所述基体贴近微探针元件上表面放置。
22.权利要求20的微探针系统，其中所述基体贴近微探针元件的远离皮肤表面放置。
23.权利要求20的微探针系统，其中所述基体包含至少一种生物活性剂。
24.权利要求23的微探针系统，其中所述生物活性剂包括ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐。
25.权利要求23的微探针系统，其中所述生物活性剂选自传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
26.权利要求23的微探针系统，其中所述生物活性剂选自芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼和尼古丁。
27.一种组合微探针系统，所述系统包括：具有上表面和远离皮肤表面的微探针元件，所述微探针元件包括由远离皮肤表面伸出用于穿刺角质层的多个微探针，所述微探针元件由包括至少一种生物活性剂的生物相容的包衣材料包衣；放置于所述微探针元件上表面的基本上刚性的基体元件；放置于所述微探针元件上表面并环绕刚性基体元件的可压缩圆环；和放置于所述刚性基体元件和可压缩圆环上的支撑元件。
28.权利要求27的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针长度小于大约500微米。
29.权利要求27的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针厚度在大约5-50微米的范围内。
30.权利要求27的微探针系统，其中硬质基体和可压缩环组成基本上平坦的圆盘。
31.权利要求27的微探针系统，其中可压缩圆环包含可压缩泡沫体。
32.权利要求31的微探针系统，其中所述泡沫体包含的材料包括选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
33.权利要求27的微探针系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
34.权利要求33的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针包括1微克至1毫克的生物活性剂。
35.一种组合微探针系统，所述系统包括：具有上表面和远离皮肤表面的微探针元件，所述的微探针元件包括由远离皮肤表面伸出用于穿刺角质层的多个微探针，所述微探针元件还包括含有至少一种生物活性剂的贮库；放置于所述微探针元件上表面的基本上刚性的基体元件；放置于所说微探针元件上表面并环绕刚性基体元件的可压缩圆环；和放置于所述的刚性基体元件和可压缩圆环上的支撑元件。
36.权利要求35的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针长度小于大约500微米。
37.权利要求35的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针厚度在大约5-50微米的范围内。
38.权利要求35的微探针系统，其中硬质基体和可压缩环组成基本上平坦的圆盘。
39.权利要求35的微探针系统，其中可压缩圆环包含可压缩泡沫体。
40.权利要求39的微探针系统，其中所述泡沫体包含的材料包括选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
41.权利要求35的微探针系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
42.一种组合微探针系统，所述系统包括：具有上表面和远离皮肤表面的微探针元件，所述的微探针元件包括由远离皮肤表面伸出用于穿刺角质层的多个微探针，所述微探针还包括含有至少一种生物活性剂的基体；放置于所述微探针元件上表面的基本上刚性的基体元件；放置于所述微探针元件上表面并环绕刚性基体元件的可压缩圆环；和放置于所述刚性基体元件和可压缩圆环上的支撑元件。
43.权利要求42的微探针系统，其中所述基体贴近于微探针元件上表面放置。
44.权利要求42的微探针系统，其中所述基体贴近微探针元件远离皮肤表面放置。
45.权利要求42的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针长度小于大约500微米。
46.权利要求42的微探针系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针厚度在大约5-50微米的范围内。
47.权利要求42的微探针系统，其中硬质基体和可压缩环组成基本上平坦的圆盘。
48.权利要求42的微探针系统，其中可压缩圆环包含可压缩泡沫体。
49.权利要求48的微探针系统，其中所述泡沫体包括选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
50.权利要求42的微探针系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
51.适于应用微探针元件的涂药器的组合涂药器尖端，所述涂药器尖端包括：适于与涂药器协作具有远离皮肤表面的尖端元件；和放置于尖端元件远离皮肤表面的可压缩元件。
52.权利要求51的涂药器尖端，其中尖端元件包括尖端元件远离皮肤表面上的基本上连续凹陷区域。
53.权利要求52的涂药器尖端，其中可压缩元件置于上面所述凹陷区域内。
54.权利要求51的涂药器尖端，其中可压缩元件包含可压缩泡沫体。
55.权利要求54的涂药器尖端，其中可压缩泡沫体包含基本上开孔的泡沫体。
56.权利要求54的涂药器尖端，其中可压缩泡沫体包含基本上闭孔的泡沫体。
57.权利要求54的涂药器尖端，其中所述泡沫体包括选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
58.适于应用微探针元件的涂药器组合涂药器尖端，所述涂药器尖端包括：适于与涂药器协作具有远离皮肤表面的尖端元件，该尖端元件在远离皮肤表面上包括基本上连续凹陷区域；放置于尖端元件远离皮肤表面的可压缩元件。
59.权利要求58的涂药器尖端，其中凹陷区域放置于贴近尖端元件远离皮肤表面的外周。
60.权利要求58的涂药器尖端，其中可压缩元件包括可压缩泡沫体。
61.权利要求58的涂药器尖端，其中所述泡沫体包含的材料包括选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
62.一种透皮给药系统，所述系统包括：具有上表面和远离皮肤表面的微探针元件，该微探针元件包括多个由远离皮肤表面伸出的用于穿刺角质层的微探针、放置于微探针元件上表面的基本上刚性的基体元件、放置于微探针元件上表面上并环绕所述刚性基体元件的可压缩圆环和放置于所述刚性基体元件和可压缩圆环上的支撑膜；适宜于应用微探针元件的涂药器，该涂药器包括当将涂药器应用于施用微探针元件时适于与微探针元件接触的涂药器尖端。
63.权利要求62的给药系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针长度小于大约500微米。
64.权利要求62的给药系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针厚度在大约5-50微米的范围内。
65.权利要求62的给药系统，其中可压缩圆环包含可压缩泡沫体。
66.权利要求65的给药系统，其中所述泡沫体包括选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
67.权利要求62的给药系统，其中所述微探针元件由包含至少一种生物活性剂的生物相容性包衣材料包衣。
68.权利要求67的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
69.权利要求67的给药系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针包含1微克至1毫克的生物活性剂。
70.权利要求62的给药系统，其中微探针元件包括贮库。
71.权利要求70的给药系统，其中贮库包括至少一种生物活性剂。
72.权利要求71的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
73.权利要求62的给药系统，其中微探针元件包括含有活性剂的基体。
74.权利要求73的给药系统，其中基体贴近微探针元件上表面放置。
75.权利要求73的给药系统，其中基体贴近微探针元件远离皮肤表面放置。
76.权利要求73的给药系统，其中基体包含至少一种生物活性剂。
77.权利要求76的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
78.一种透皮给药系统，所述系统包括：具有上表面和远离皮肤表面的微探针元件，该微探针元件包括多个由远离皮肤表面伸出的用于穿刺角质层的微探针；和适宜于应用微探针元件的涂药器，该涂药器包括具有在将涂药器应用于施用微探针元件时适于与微探针元件接触的远离皮肤表面的涂药器尖端，该涂药器尖端包括放置于涂药器尖端远离皮肤表面上的可压缩元件。
79.权利要求78的给药系统，其中涂药器尖端包括涂药器尖端远离皮肤表面上的基本上连续凹陷区域。
80.权利要求79的给药系统，其中可压缩元件放置于凹陷区域内。
81.权利要求78的给药系统，其中可压缩元件包括可压缩泡沫体。
82.权利要求81的给药系统，其中所述泡沫体包括选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
83.权利要求78的给药系统，其中所述微探针元件由包含至少一种生物活性剂的生物相容性包衣材料包衣。
84.权利要求83的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
85.权利要求83的给药系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针包含1微克至1毫克的生物活性剂。
86.权利要求78的给药系统，其中微探针元件包括贮库。
87.权利要求86的给药系统，其中贮库包含至少一种生物活性剂。
88.权利要求87的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
89.权利要求78的给药系统，其中微探针元件包括含有活性剂的基体。
90.权利要求89的给药系统，其中基体贴近微探针元件上表面放置。
91.权利要求89的给药系统，其中基体贴近微探针元件远离皮肤表面放置。
92.权利要求89的给药系统，其中基体包含至少一种生物活性剂。
93.权利要求92的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
94.一种透皮给药系统，所述系统包括：具有上表面和远离皮肤表面的微探针元件，该元件包括多个由远离皮肤表面伸出的用于穿刺角质层的微探针、放置于微探针元件上表面的基本上刚性的基体元件、放置于微探针元件上表面上并环绕刚性基体元件的第一可压缩元件和放置于刚性基体元件和第一可压缩元件上的支撑元件；和适宜于应用微探针元件的涂药器，该涂药器包括具有在将涂药器应用于施用微探针元件时适于与微探针元件接触的远离皮肤表面的涂药器尖端，该涂药器尖端包括放置于涂药器尖端远离皮肤表面上的第二可压缩元件。
95.权利要求94的给药系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针长度小于大约500微米。
96.权利要求94的给药系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针厚度在大约5-50微米的范围内。
97.权利要求94的给药系统，其中涂药器尖端包括在涂药器尖端远离皮肤表面上的基本上连续凹陷区域。
98.权利要求97的给药系统，其中可压缩元件放置于凹陷区域内。
99.权利要求97的给药系统，其中第一和第二可压缩元件包括可压缩泡沫体。
100.权利要求99的给药系统，其中所述泡沫体包括选自下列的材料：聚乙烯、聚氨基甲酸酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SPR、丁基合成橡胶、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVE、EMA、茂金属树脂、PVC以及它们的混合物。
101.权利要求94的给药系统，其中所述微探针元件由包含至少一种生物活性剂的生物相容性包衣材料包衣。
102.权利要求101的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
103.权利要求101的给药系统，其中每一个所述多个用于穿刺角质层的微探针包含1微克至1毫克的生物活性剂。
104.权利要求94的给药系统，其中微探针元件包括贮库。
105.权利要求104的给药系统，其中贮库包含至少一种生物活性剂。
106.权利要求104的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
107.权利要求94的给药系统，其中微探针元件包括含有活性剂的基体。
108.权利要求107的给药系统，其中基体贴近微探针元件上表面放置。
109.权利要求107的给药系统，其中基体贴近微探针元件远离皮肤表面放置。
110.权利要求107的给药系统，其中基体包含至少一种生物活性剂。
111.权利要求110的给药系统，其中所述生物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、布舍瑞林、曲普瑞林、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、胰高血糖素、生长激素释放因子(GRF)及其类似物，包括药用盐，传统疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和抗癌疫苗。
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