CN1239212C - 具有涂敷的微突出物的经皮肤的给药装置 - Google Patents

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Abstract

提供一种装置(12)和方法，用于高效药物活性剂的经皮肤递送。该药剂溶解在水中形成具有合适粘度的涂敷水溶液，用于涂敷微小的皮肤刺穿元件(10)。使用已知的涂敷技术把涂敷溶液涂敷到皮肤刺穿元件(10)上，然后干燥。把该装置施用到活体动物(例如人)的皮肤，导致微突出物(10)刺穿角质层，并把药物有效剂量的药剂递送到动物中。

Description

具有涂敷的微突出物的经皮肤的给药装置
                     技术领域
本发明涉及穿过皮肤给药或增强药剂的经皮肤递送。更具体地，本发明涉及经皮肤的药物递送系统，用于使用皮肤刺穿微突出物通过角质层给服有效的药物活性剂，所述微突出物具有药物活性剂的干涂层。当微突出物刺穿患者皮肤并且患者的间液接触和溶解活性剂时，促进了药剂的递送。
                     背景技术
药物通常通过口服或注射给药。遗憾的是，许多药物在口服时完全无效或者极端降低的效力，因为它们或者不能被吸收，或者在进入血液之前受到不良影响，因此没有希望的活性。另一方面，药物直接注射到血液中虽然保证在给药过程中没有药物的改变，但是是困难的、不方便的、疼痛的且不舒服的过程，有时产生较差的患者顺应性。
因此，一般来说，经皮肤给药提供一种给药方法，这些药物否则需要通过皮下注射或者静脉注入来给药。经皮肤给药提供了在这两个领域中的改进。与口服给药相比，经皮肤给药避免了消化道的苛刻环境、绕过胃肠药物代谢、降低首过效应，并且避免了由消化和肝酶可能的减活作用。反过来，在经皮肤给药过程中，消化道不受药物影响。实际上，许多药物如阿司匹林对消化道有不良影响。但是，在许多情况下，许多药剂通过被动的经皮肤途径的给药速度或流量太有限，以致于不是治疗有效的。
本文所用词语“经皮肤”作为一般性术语，是指药剂通过皮肤层。词语“经皮肤”是指药剂(例如治疗剂如药物)通过皮肤到达局部组织或全身循环系统的递送，而没有皮肤的切割或刺穿，如用手术刀切割或用皮下注射器针头刺穿皮肤。经皮肤给药包括通过被动扩散以及通过外部的能源包括电(例如离子电渗疗法)和超声波(例如声波电渗疗法)来给药。虽然药物确实通过角质层和表层扩散，但是通过角质层的扩散速度通常是限制步骤。为了获得治疗剂量，许多化合物需要比简单的被动经皮肤扩散更高的递送速度。与注射相比，经皮肤给药消除了相关的疼痛并减少了感染的可能性。
理论上，药剂给药的经皮肤途径在许多治疗性蛋白质的递送中可能是有利的，因为蛋白质对于肠胃降解敏感并且表现出较差的肠胃吸收，经皮肤的装置对于蛋白质比注射更容易接受。但是，由于其分子尺寸/分子量大，药用肽和蛋白质的经皮肤流量常常不足以达到治疗有效量。给药速度或流量常常不足以产生希望的效果，或者药剂在到达目标位置之前被降解，例如在患者血液中时被降解。
经皮肤给药系统一般依赖被动扩散来施用药物，并且有效的经皮肤给药系统依赖外部能源(例如电)来给药。被动的经皮肤给药系统是更常见的。被动经皮肤系统有含高浓度药物的药物储存处，其适合与皮肤接触，其中药物通过皮肤扩散并进入患者的身体组织或血液中。经皮肤的药物流量取决于皮肤的条件、药物分子的尺寸和物理/化学性质，以及在皮肤上的浓度梯度。由于皮肤对许多药物的渗透性低，所以，经皮肤给药具有有限的用途。这种低渗透性主要归因于角质层，”由被双分子脂膜包围的充满角质纤维的平的、死细胞(角化细胞)组成的最外层皮肤层。双分子脂膜的这种高度有序结构为角质层赋予了相对不渗透的特性。
提高被动经皮肤扩散药物流量的一种常见方法涉及用皮肤渗透增强剂预处理皮肤，或者与药物共同给药。渗透增强剂在应用到通过其给药的皮肤表面上时，提高药物通过的流量。但是，这些方法在提高经皮肤的蛋白质流量方面的效果由于其尺寸而受到限制，至少对于较大的蛋白质是这样。
有效的输送系统使用外加能源促进药物通过角质层的流动。经皮肤给药的一种此类增强方法称为“电迁移”。这种机理使用电势，电势导致施加电流帮助药剂通过身体表面如皮肤的输送。其它有效的传输系统使用超声波(声波电渗疗法)和热量作为外加能源。
还有许多努力，”机械穿透或破坏最外层皮肤从而产生进入皮肤的通道，以提高经皮肤给药的药剂量。早期的接种疫苗装置称为划痕器，一般有许多作用在皮肤上的尖齿或针，在作用的区域中刮伤或产生小的切口。疫苗或者局部施加到皮肤上，如授予Rabenau的美国专利5,487,726，或者作为侵润液体施加到划痕器尖齿上，如授予Galy的美国专利4,453,926或授予Chacornac的美国专利4,109,6455，或授予Kravitz的美国专利3,136,314。划痕器已经提出供皮下疫苗递送，部分是因为在使患者有效免疫过程中，仅需要向皮肤递送非常少量的疫苗。此外，递送的疫苗量不特别重要，因为过量与最小量一样良好的实现满意的免疫作用。但是，使用划痕器递送药物的严重缺点是难以确定经皮肤的药物流量和所得的递送剂量。还由于皮肤的弹性、变形和回弹性使刺穿偏转并抵抗刺穿，微小的刺穿元件通常不能均匀穿过皮肤和/或在皮肤刺穿时擦掉药剂的液体涂层。另外，由于皮肤的自愈合过程，在皮肤上产生的穿孔或切口往往在从角质层上移开穿刺元件后闭合。因此，皮肤的弹性作用是在这些元件刺入皮肤时除去已经施加到微刺穿元件的活性药剂涂层。此外，通过刺穿元件形成的微小切口在所述装置移开后迅速愈合，因此限制了药剂通过由刺穿元件产生的通道，并且转而限制这样的装置的经皮肤给药流量。
使用微小皮肤刺穿元件促进经皮肤给药的其它装置公开在欧洲专利0407063A1、授予Godshall等人的美国专利5,879,326、授予Ganderton等人的美国专利3,814,097、授予Gross等人的5,279,544、授予Lee等人的5,250,023、授予Gerstel等人的3,964,482、授予Kravitz等人的补发专利25,637、和PCT公开WO96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365；这些专利全部整体引入本文作为参考。这些装置使用各种形状和尺寸的刺穿元件来刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺穿元件一般从细的扁平部件如垫或薄板垂直延伸。在这些装置的一些中的刺穿元件非常小，有些的尺寸(即微刀片的长度和宽度)仅为约25-400μm，微刀片的厚度仅为约5-50μm。这些微小的刺穿/切割元件在角质层中相应产生小切口/微切口，用于促进通过它们的经皮肤给药。
一般来说，这些系统包括保持药物的储存处以及使药物从储存处通过角质层输送的递送系统，例如装置本身的空心尖齿。这样的装置的一个实例公开在WO 93/17754中，其具有液体药物储存器。该储存器必须加压迫使液体药物通过微小的管状元件和进入皮肤。诸如这些的装置的缺点包括由于存在压力驱动递送系统，增加了复杂性和添加可加压液体储存器的费用以及复杂性。
                      发明内容
本发明的装置和方法通过使用微突出物装置经皮肤递送药物活性剂克服了这些局限性，所述微突出物装置具有涂敷含药剂干涂层的微突出物。本发明涉及通过用高效药物活性剂涂敷许多角质层刺穿微突出物来递送药物活性剂通过角质层的装置和方法，所述角质层优选是哺乳动物的，最优选是人的角质层。当以许多皮肤刺穿微突出物上的干涂层形式递送时，选择所述药剂为足够高效的，以便是治疗有效的。此外，该药剂必须具有足够的水溶解性，以形成具有必要溶解度和粘度的涂敷水溶液，用于涂敷所述微突出物。
本发明的一个优选的实施方案由一种通过角质层递送有益药剂的装置组成。该装置包括一种具有许多，优选为多个角质层刺穿性微突出物的元件。每个微突出物的长度小于500μm，或者如果大于500μm，则提供保证微突出物刺穿皮肤达到不超过500μm深度的装置。这些微突出物上面有干涂层。该涂层在干燥前包含高效药物活性剂的水溶液。所述药物活性剂在小于1mg且优选小于约0.25mg/次施用的剂量时，具有药物有效性的足够效力。选择所述药物活性剂使其具有大于约50mg/ml的水溶解度并且组合物的粘度小于约500厘泊(cp)，以便有效地涂敷所述微突出物。所述溶液一旦涂敷在微突出物表面上，就会提供药物有效量的药物活性剂。使用本领域已知的干燥方法在微突出物上进一步干燥所述涂层。
本发明的另一个实施方案由一种制造经皮肤递送药物活性剂的装置的方法组成。该方法包括提供一种具有许多角质层刺穿性微突出物的元件。把药物活性剂的水溶液涂敷到微突出物上，然后干燥在其上形成含有干药剂的涂层。所述药物活性剂在小于1mg/次施用且优选小于约0.25mg/次施用的剂量时，具有药物有效性的足够效力。药物活性剂必须具有大于约50mg/ml，优选大于100mg/ml的水溶解度并且组合物的粘度必须小于约500厘泊(cp)，优选小于50cp，以便有效地涂敷所述微突出物。组合物可以在任何温度下制备，只要不会由于这些条件使药物活性剂失活。所述溶液一旦涂敷在微突出物表面上，就会提供药物有效量的药物活性剂。
涂层厚度优选小于微突出物的厚度，更优选小于50μm，最优选小于25μm。一般来说，涂层厚度是在整个微突出物上测量的平均厚度。
选择用于涂敷微突出物的药物活性剂，使其在按小于约1mg，优选小于约0.25mg的量经皮肤给药时，具有药物有效的足够药力。
最优选的药剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、LHRH类似物、性瑞林、亮丙瑞林、PTH、加压素、脱氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、buserelin、triptorelin、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、生长激素释放因子(GRF)和这些药剂的类似物，包括其可药用盐。
使用已知的涂敷技术可以把涂层涂敷到微突出物上。例如，微突出物可以浸渍到药剂的涂敷水溶液中。另外，涂敷溶液可以喷涂到微突出物上。优选地，喷涂的液滴尺寸为约10-200皮升。更优选地，使用印刷技术可以精确控制液滴尺寸和位置，使得涂敷溶液直接沉积到微突出物上，并且不会沉积到具有微突出物的元件的其它“非刺穿性”部分上。
在本发明的另一方面，角质层刺穿性微突出物用一种板材形成，其中通过腐蚀或冲压该板材形成所述微突出物，然后把微突出物从板材的平面上折出或弯出。虽然药物活性剂涂层可以在形成微突出物之前涂敷到板材上，但是优选的是该涂层在微突出物被切出或腐蚀出来后但在从板材平面折出或弯出之前涂敷。更优选的是在微突出物已经从板材平面折出或弯出之后涂敷。
                      附图说明
现参考在附图中举例说明的优选实施方案更详细描述本发明。
图1是微突出物阵列的一个实施例的一部分的透视图；
图2是具有在微突出物上沉积的涂层的图1的微突出物阵列的透视图；
图3是表示通过微突出物阵列递送的去氨加压素量的图；
图4是表示通过微突出物阵列递送的去氨加压素量的图；
图5是表示对于不同敷用时间，通过微突出物阵列递送的卵清蛋白量的图；
图6是表示使用不同的卵清蛋白涂敷溶液，通过微突出物阵列递送的卵清蛋白量的图；
图7是实施例1中所述的系统的侧截面图；
图8是表示通过实施例2B中所述的尖端涂敷的微突出物阵列递送的人生长激素量的图；
图9是表示通过实施例4B中所述的尖端涂敷的微突出物阵列递送的人生长激素量的图；和
图10是表示通过实施例6B中所述的尖端涂敷的微突出物阵列递送的卵清蛋白量的图。
                     实施本发明的方式
定义：
除非另外说明，本文所用的下列术语具有以下含义。
术语“经皮肤“是指把药剂递送到皮肤中和/或通过皮肤，用于局部或全身治疗。
术语“经皮肤流量”是指经皮肤给药的速度。
本文所用的“共同递送”是指辅助药剂在所述药剂递送之前、在所述药剂经皮肤流过之前或期间、在所述药剂经皮肤流过期间、在所述药剂经皮肤流动期间或之后、和/或在所述药剂经皮肤流过后经皮肤给药。另外，两种或多种药剂可以涂敷在微突出物上，产生药剂的共同递送。
本文所用的“药物活性剂”是指非免疫性药物或含有非免疫药物的物质或混合物的组合物，当以小于约1mg，且优选小于约0.25mg的量给药时，它是药物有效的。因此，术语“药物活性剂”仅包括非常有效的药物，这些药物在非常低剂量时是药物有效的，并且具体排除疫苗。这样的高效药物活性剂包括但不限于黄体激素释放激素(LHRH)、LHRH同类物(如性瑞林、亮丙瑞林、buserelin、triptorelin、亮纳瑞林和纳发阮林、绝经促性素(urofollitropin(FSH)和LH))、加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH同类物如ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、加压素、脱氨素[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、红细胞生成素(EPO)、粒性白细胞巨噬细胞群刺激因子(GM-CSF)、粒性白细胞刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-10(IL-10)和高血糖素。应该理解，可以向本发明方法的药剂制剂中引入一种以上的药剂，并且使用术语“药物活性剂”绝不排除使用两种或多种这样的药剂或药物。药剂可以是各种形式的，如游离碱、酸、带电或不带电的分子、分子配合物的成分或无刺激性的可药用盐。还可以使用在身体pH、酶等条件下容易水解的药剂的简单衍生物(如醚、酯、酰胺等)。
术语“治疗有效量”或“治疗有效速度”是指获得希望的治疗，通常是有益的结果所需的药物活性剂的量和速度。在涂层中所用的药剂量是获得希望的治疗结果必须递送的药剂的治疗有效量的量。实际上，取决于递送的特定药物活性剂、递送部位、治疗的症状严重程度、希望的治疗效果以及从涂层向皮肤组织中递送药物的溶解和释放动力学，这可以很宽地变化。限定根据本文所述方法引入到微突出物并经皮肤递送的药物活性剂的治疗有效量的精确范围是不实际的。但是在本发明的装置中利用的这样的药剂一般限定为有效的药物活性剂，因为微突出物携带涂层的表面积有效。一般来说，实现希望的治疗所需的药剂量小于约1mg，更优选小于0.25mg。
术语“微突出物”是指用来刺穿或切开活体动物(特别是人)皮肤的角质层到下面的表皮层、或表皮和真皮层的刺穿元件。该刺穿元件不应该刺穿皮肤到引起流血的深度。刺穿元件通常具有约500μm，优选小于250μm的刀片长度。微突出物通常具有约5-50μm的宽度和厚度。微突出物可以用不同的形状形成，如针、空心的针、刀片、钉、刺(punch)、及其组合。
本文所用术语“微突出物阵列”是指在一个阵列中排列的许多微突出物，用于刺穿角质层。通过从薄板上腐蚀或冲压许多微突出物，并把微突出物折叠或弯出薄板平面，以形成图1中所示的结构，可以形成微突出物阵列。微突出物阵列也可以用其它已知的方法形成，如通过沿着每个带的边缘形成一个或多个有微突出物的带。如在Zuck的美国专利6,050,988中所公开的。微突出物阵列可以包括其中装有药物活性剂的空心针。
提及薄板或元件的面积和通过薄板或元件的面积提及的一些性质是指由薄板的外周边或边界限定的面积。
术语“有图案的涂层”是指把药剂涂敷到微突出物的选定区域上。一种以上的药剂可以有图案地涂敷在单一的微突出物阵列上。使用已知的微流体分配技术如微吸管和喷墨涂敷可以把有图案的涂层涂敷到微突出物上。
                    发明详述
本发明提供一种向需要的患者经皮肤递送药物活性剂的装置。该装置有许多由其伸出的角质层刺穿性微突出物。微突出物用来刺穿角质层到达下面的表皮层、或表皮和真皮层，但是刺穿深度不会达到毛细血管床而导致明显的出血。微突出物上面有干燥的涂层，该涂层含有药物活性剂。在刺穿皮肤的角质层时，含药剂的涂层被体液(胞内液和胞外液如间液)溶解并释放到皮肤中用于局部或全身治疗。
含药剂涂层的溶解和释放动力学取决于许多因素，包括药物的性质、涂敷方法、涂层厚度和涂层组成(例如涂层制剂添加剂的存在)。取决于释放动力学特征，必须保持涂敷的微突出物与皮肤长时间保持刺穿关系(例如最多约8小时)。这可以通过使用粘合剂把微突出物元件固定到皮肤上或者通过使用如WO 97/48440中所述的固定的微突出物来实现，WO 97/48440整体引入本文作为参考。
图1举例说明用于本发明的角质层刺穿性微突出物元件的一个实施方案。图1表示具有许多微突出物10的元件的一部分。微突出物10以基本为90°角从具有开口14的板12伸出。板12可以引入到包括用于板12的背衬的递送贴片中，并且可以另外包括把该贴片粘合到皮肤上的粘合剂。在该实施方案中，通过从薄金属板12腐蚀或冲压许多微突出物10并把微突出物10从薄板平面中弯出来形成微突出物。金属如不锈钢和钛是优选的。金属微突出物元件公开于Trautman等人的美国专利6,083,196、Zuck的美国专利6,050,988和Daddona等人的美国专利6,091,975中，其公开内容引入本文作为参考。通过使用硅芯片腐蚀技术腐蚀硅或通过使用腐蚀的微模型模塑成型塑料，形成了可以用于本发明的其它微突出物元件。硅和塑料微突出物元件公开于Godshall等人的美国专利5,879,326中，其内容并入本文作为参考。
图2举例说明具有微突出物10的微突出物元件，微突出物10具有含药物活性剂的涂层16。涂层16可以部分或完全覆盖微突出物10。例如，涂层可以是微突出物上的干燥有图案涂层。涂层可以在微突出物形成之前或之后涂敷。
在微突出物上的涂层可以通过许多已知方法形成。一种这样的方法是浸涂。浸涂可以描述为一种通过把微突出物部分或全部浸入含药物涂敷溶液中来涂敷微突出物的方法。另外，整个装置可以浸入涂敷溶液中。仅涂敷微突出物元件刺穿皮肤的那些部分是优选的。
利用上述部分浸渍技术，可以把涂层仅限制于微突出物尖端。还存在把涂层限制到微突出物尖端的辊涂机理。这些技术描述于2001年3月16日提交的美国临时专利(系列号60/276,762)中，其完全并入本文作为参考。
其它涂敷方法包括把涂敷溶液喷涂到微突出物上。喷涂可以包括形成涂敷组合物的气溶胶悬浮剂。在一个优选的实施方案中，把形成约10-200皮升的液滴尺寸的气溶胶悬浮液喷涂到微突出物上，然后干燥。在另一个实施方案中，非常少量的涂敷组合物可以以有图案的涂层18形式沉积到微突出物上。可以使用用于把沉积液滴定位到微突出物表面上的分配系统涂敷有图案的涂层18。沉淀的液体优选在0.5-20纳升/个微突出物范围内。合适的精确计量液体分配器的实例公开在美国专利5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728中，这些专利的公开内容并入本文作为参考。使用已知的电磁阀分配器，一般利用电场控制的任选液体移动装置和定位装置，用喷墨技术也可以涂敷微突出物涂敷溶液。来自印刷工业的其它液体分配技术和本领域已知的类似液体分配技术可以用来涂敷本发明的有图案涂层。
本发明中所用的涂敷溶液是药物活性剂的水溶液。溶液必须具有小于约500cp且优选小于约50cp的粘度，以便有效涂敷微小的角质层刺穿元件到合适的厚度。如上所述，药物活性剂在涂敷溶液中必须具有大于约50mg/ml并且优选大于约100mg/ml的水溶解度。
希望的涂层厚度取决于单位面积薄板的微突出物密度和涂敷溶液的粘度和浓度以及所选择的涂敷方法。一般来说，涂敷厚度必须小于50微米，因为更厚的涂层在刺穿角质层时有脱落的趋势。优选的涂层厚度小于10微米，从微突出物表面开始测量。一般来说，涂层厚度是指在涂敷的微突出物上测量的平均涂层厚度。更优选的涂层厚度约1-10微米。
本发明中所用的药剂是需要约1mg或更少，优选约0.25mg或更少的高效药剂。在该范围内的量可以涂敷到图1所示类型的微突出物阵列上，其具有面积最高为10cm2的板12，微突出物密度最高为每平方厘米500个微突出物。
具有上述性质的优选的药物活性剂选自去氨加压素、黄体激素释放激素(LHRH)和LHRH同类物(例如性瑞林、高丙瑞林、buserelin、triptorelin)、PTH、降钙素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、绝经促性素(urofollotropin(FSH)和黄体激素(LH)、红细胞生成素(EPO)、GM-CSF、G-CSF、IL-10、GRF和高血糖素。
在所有的情况下，在涂敷涂层后，涂敷溶液通过各种装置干燥到微突出物上。在一个优选的实施方案中，在常温条件下干燥涂敷装置。但是，各种温度和湿度水平可以用来干燥涂敷溶液到微突出物上。此外，这些装置可以加热、冻干、冷冻干燥或类似的技术，用来从涂层中除去水。
可以向涂敷溶液中加入其它已知的制剂助剂，只要它们不会不利地影响涂料溶液必需的溶解度和粘度特性以及干燥涂层的物理完整性。
给出以下实施例使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。这些实施例不应当被认为限制本发明的范围，而仅仅作为其代表性的举例说明。
                     实施例1
用以下方法制备经皮肤递送去氨加压素的涂敷的微突出物装置。通过向无菌蒸馏水中加入去氨加压素单乙酸盐(由Diosynth，Inc.ofDes Plaines，IL销售)制备浓度为300mg/ml的去氨加压素水溶液。把氚标记的去氨加压素加入到去氨加压素溶液中作为标记物。使用图1中所示类型的钛微突出物元件。微突出物元件具有圆形形状(面积为2cm2的直径1.16cm板)，微突出物具有360μm的长度，并且微突出物密度为190个微突出物/cm2。把该微突出物元件简短地浸渍在去氨加压素水溶液中，并使其在室温下整夜干燥。该过程产生去氨加压素涂敷的微突出物元件，并且涂层含有150-250μg/cm2板的去氨加压素。
在12只无毛豚鼠(HGPs)中进行递送动力学研究以评价来自如上所述制备的涂敷的微突出物元件的药物通过皮肤吸收的动力学。所应用的系统表示在图7中。系统25包括涂敷的圆形微突出物元件20，其附着在低密度聚乙烯(LDPE)板22的中间部分上，所述低密度聚乙烯板在板22与微突出物元件之间在LDPE板22的靠近皮肤面上有粘合剂薄膜24。LDPE板22和粘合剂薄膜24作为粘合剂覆盖层，其保持微突出物元件粘合到动物皮肤上。在向动物施加微突出物元件时，把一只HGP肋腹的皮肤手工双向拉伸(和 )。使用弹簧加载的压紧涂药器把该系统对着动物皮肤压紧，这使得微突出物刺穿角质层。在系统施加后，释放在皮肤上的拉伸张力，用VetwrapTM绷带包扎HPG，并且各自装在代谢笼中1、2或4小时。在每个时间点上，把4只HGP去掉它们的系统并从皮肤上彻底清洗残余药物，并把该动物放回它的笼子中。在去掉系统后2天，通过测定排尿的放射性确定在这些时间间隔过程中系统递送的药物总量，并用静脉注射(以前的研究已经表明，在48小时期间在尿中排泄3H-去氨加压素的注射剂量的60％)后排泄的百分比进行校正。在施用1、2和4小时期间递送到HGPs的平均去氨加压素量(Mavg)在图3中给出。在最先的两个小时后，没有额外量的药物被吸收。所递送的总去氨加压素量为约10微克，这已知为人体中治疗夜遗尿的治疗有效剂量。
                      实施例2A
对无毛豚鼠(HGPs)进行第二个实验。所有的动物施用与前面实施例1中所述的相同的系统。一组动物(A组)施用系统1小时。在两个另外的组(B和C组)中，在施用5秒后去掉微突出物装置。在B组中，在系统去掉后，立即清洗治疗部位。在C组中，不清洗治疗位置但是在系统去掉后用粘合剂背衬封闭1小时。在A、B和C组中递送给动物的平均去氨加压素量表示在图4中。B组(5秒递送并立即清洗)产生约5μg去氨加压素的平均递送量。C组(在5秒递送后封闭)与B组相比没有明显增大递送量。A组(1小时递送)产生18μg的去氨加压素平均递送量。这些结果表明，保持涂敷的微突出物与皮肤处于刺穿关系仅仅约5秒就产生了显著的尽管不是最佳的去氨加压素递送，并且通过清洗没有去掉递送到皮肤中的药物。此外，微突出物与皮肤的延长(1小时)接触产生甚至更大的去氨加压素递送量。
                        实施例2B
评价用药物去氨加压素涂敷微突出物阵列的可行性。在这些研究中，涂层限于微突出物的尖端。使用在美国临时专利(系列号：60/276,762，2001年3月16日提交)中所述的装置用3H去氨加压素示踪的40重量％去氨加压素乙酸盐溶液针尖涂敷一些微突出物阵列(S250Ti，微突出物长度250μm，321个微突出物/cm2，2cm2圆盘)。分析表明，每个微突出物阵列涂敷187±30μg去氨加压素。SEM研究表明，涂层以玻璃状无定形基质形式存在，并且从一个微突出物到另一个微突出物具有良好的涂层均匀性。该涂层限于250μm微突出物的前115μm。在微突出物本身上发现涂层不均匀分布。大多数固体涂层似乎位于涂层的圆形顶部区域，称为帽，中心在微突出物涂敷区域的面的几何中心上。涂层的最大测定厚度为约18μm，而在整个涂敷区域上的平均计算厚度仅为约13μm。
在无毛豚鼠中进行研究来评价来自去氨加压素针尖涂敷微突出物阵列系统通过皮肤的药物吸收的动力学。用压紧涂药器以小于10ms的时间施加0.26J的能量，在所述动物的肋腹进行系统施用。所施用的系统包含涂敷的微突出物阵列装置，其用粘合剂粘附到LDPE背衬中心(7cm2圆盘)。系统在皮肤上保持5秒或1小时。对这两个时间点，使用每组三个动物的组。在去掉所述系统时，彻底清洗施用位置，并评价洗液的放射性含量，把HGPs放回它们各自的代谢笼。收集尿2天并计算放射性含量。通过在去掉系统后测量放射性的尿排泄2天来确定系统递送的药物总量，并用静脉注射(以前的研究已经表明，在48小时期间在尿中排泄3H-去氨加压素的注射剂量的60％)后排泄的百分比进行校正。提取所用的系统，用于残余放射性测定。在5秒(无阴影条)和1小时(有阴影的条)施用时间后系统递送的去氨加压素总量分别为49±3μg(26％的药物利用率)和97±11μg(52％的药物利用率)(图8)。在皮肤表面上仅发现少量药物(5秒时为6％，1小时时为9％)，余量由残留在微突出物上的去氨加压素组成。
                       实施例3
用下列方式评价去氨加压素涂层的性质。把荧光素钠盐加入到去氨加压素在水中的300mg/ml溶液中。加入足够的荧光素钠盐，以获得0.001M的最终浓度。
把钛箔(0.025mm厚)短暂浸在该溶液中并使其在室温整夜干燥。荧光显微镜分析表明，去氨加压素的干燥薄膜性质上是无定形的并且更像透明玻璃。约2μm厚的涂层在柔软性和对钛板的附着性方面似乎表现最好。发现厚度大于10μm的涂层是脆性的并且容易开裂。
                       实施例4A
把人生长激素(hGH)加入到无菌蒸馏水中，形成hGH浓度为约200mg/ml且粘度小于50cp的hGH水溶液。把钛箔浸在该溶液中，然后在室温整夜干燥，形成hGH涂层。利用前面讨论的方法，通过显微镜分析证明了钛箔的充分涂敷。虽然用这种策略，hGH不能用于治疗目的，因为它需要大的治疗剂量，但是可以认为它是需要远远更小的治疗剂量的细胞因子，特别是干扰素的良好模型。类似地，把钛箔涂敷卵清蛋白的水溶液，卵清蛋白是含有低聚糖侧链的45,000道尔顿多肽。溶液的卵清蛋白浓度为约300mg/ml并且粘度小于50厘泊。利用前面讨论的方法，通过显微镜分析证明了钛箔的充分涂敷。虽然卵清蛋白不是用于治疗或如本文所定义的药物活性剂，但是可以认为它是诸如促卵泡成熟激素(FSH)和红细胞生成素的大药剂的良好模型。
                    实施例4B
评价用药物hGH涂敷微突出物阵列的可行性。在这些研究中，涂层限于微突出物的尖端。使用在美国临时专利申请(系列号：60/276,762，2001年3月16日提交)中所述的装置用20重量％hGH、20重量％蔗糖涂敷溶液针尖涂敷一些微突出物阵列(S250Ti，微突出物长度250μm，321个微突出物/cm2，2cm2圆盘)。分析表明，每个微突出物阵列涂敷了9.5±0.9μg的hGH。SEM研究表明，涂层从一个微突出物到另一个微突出物具有良好的涂层均匀性，涂层深度约100μm。但是，在微突出物本身上发现涂层不均匀分布。大多数固体涂层似乎位于帽中，中心在微突出物涂敷区域的面的几何中心上。在真空室中储存2天后，固体涂层产生没有开裂的非常光滑的表面，并且证明它非常牢固地附着到微突出物上。涂层的最大测定厚度约4μm，而在整个涂敷区域上的平均计算厚度仅为约1.7μm。
在无毛豚鼠中进行研究来评价来自hGH针尖涂敷微突出物阵列系统通过皮肤的药物吸收的动力学。用压紧涂药器以小于10毫秒的时间施加0.26J的能量，在所述动物的肋腹进行系统施用。所施用的系统包含涂敷的微突出物阵列装置，其用粘合剂粘附到LDPE背衬中心(7cm2圆盘)。系统在皮肤上保持5秒(n＝3)或5分钟(n＝5)。一组动物(n＝5)接受10μg hGH的皮下注射。按一些时间间隔收集血液样品用于通过ELISA的血浆hGH测定。所递送的hGH剂量基于在曲线(AUC)计算下的面积外推，与hGH的静脉给药比较。结果表明，用5秒(空心三角)和5分钟(实心圆)的施用时间(图9)，用微突出物阵列的hGH递送相同。在每只动物中平均递送5μg的hGH，占所涂敷剂量的大约50％。这与hGH皮下给药后65％的生物利用度进行比较，其结果表示为“X”(图9)。
                     实施例5
评价用蛋清蛋白涂敷微突出物装置的可行性。制备包含200mg/ml荧光素标记的蛋清蛋白在水中的溶液。把实施例1中所用类型的微突出物元件短暂浸渍在涂敷溶液中，吹干，并在室温下整夜干燥。随后的分析表明，该涂敷过程产生涂敷了200-250μg/cm2微突出物元件的微突出物元件。
用无毛豚鼠(HGPs)进行研究，评价来自涂敷的微突出物装置到皮肤中的蛋清蛋白吸收的动力学。所施用的系统包含涂敷的微突出物装置，其用粘合剂粘附到LDPE背衬中心，装在3.8cm2圆盘上。在施用系统时，把一个HGP肋腹的皮肤用手工双向拉伸(和 )。使用弹簧加载涂药器进行微突出物施用，所述涂药器把系统对着动物皮肤压紧。在施用后，释放拉伸张力，用VetwrapTM绷带包扎HGPs，并各自装在代谢笼中30分钟或1小时．在每个时间点，把4只HGPs去掉系统并从皮肤上彻底清洗残余药物，使该动物返回到它的笼子中。在一组HGPs中，微突出物装置在施用后5秒钟去掉(0小时时间点)。通过在施用位置取8mm皮肤活组织切片，确定在这些时间间隔期间递送到皮肤中的蛋清蛋白的平均总量(Mavg)。皮肤活组织切片样品然后溶解在季铵氢氧化物(二异丁基甲苯氧基乙氧基乙基)二甲基)苄基氢氧化铵在乙醇中的1M溶液中，其由J.T.Baker(NJ，USA)销售，用荧光测定法确定所存在的蛋清蛋白量。结果表明，在1小时施用期间，皮内递送了最多80μg的蛋清蛋白。5秒刺穿产生约25μg的皮内递送蛋清蛋白。这些结果表示在图5中。虽然蛋清蛋白不是用于治疗的药剂，但是它对于诸如促卵泡成熟激素和红细胞生成素的大效力药物活性剂是良好的模型。
                     实施例6A
使用涂敷了蛋清蛋白浓度为200、50和10mg/ml蛋清蛋白的相同微突出物系统在HGPs中进行与实施例1中所述类似的实验。在所有的组中，微突出物装置在施用后立即去掉。与实施例1所述相同地进行施用和分析。结果表明，通过控制涂敷在微突出物上的量可以控制蛋清蛋白的递送。对于三种溶液浓度([C])的每一种递送的蛋清蛋白的平均量(Mavg)表示在图6中。
                  实施例6B
评价用药物蛋清蛋白涂敷微突出物阵列的可行性。在这些研究中，涂层限于微突出物的尖端。使用在美国临时专利申请(系列号：60/276,762，2001年3月16日提交)中所述的装置用20重量％用荧光素异硫氰酸盐标记的蛋清蛋白针尖涂敷一些微突出物阵列(S250Ti，微突出物长度250μm，321个微突出物/cm2，2cm2圆盘)。分析表明，每个微突出物阵列涂敷了4.6±0.5μg的蛋清蛋白。SEM研究表明，涂层以玻璃状无定形基质形式存在，从一个微突出物到另一个微突出物具有良好的涂层均匀性。该涂层限于微突出物的最初150μm。
在无毛豚鼠中进行研究来评价来自蛋清蛋白针尖涂敷微突出物阵列系统通过皮肤的药物吸收动力学。用压紧涂药器以小于10毫秒的时间施加0.26J的能量，在所述动物的侧面进行系统施用。所施用的系统包含涂敷的微突出物阵列装置，其用粘合剂粘附到LDPE背衬中心(7cm2圆盘)。系统在皮肤上保持5秒或1小时。对于这两个时间点，使用每组三只动物的组。在穿用时间结束时，去掉系统并从皮肤上清洗掉任何残余药物。通过把8mm皮肤活体组织溶解在季铵氢氧化物中(10％的甲醇溶液)，确定在这些时间间隔期间在皮肤中递送的蛋清蛋白总量。通过荧光测定法进行定量。在图10中给出的结果表明，在5秒的施用时间(空心条)后递送了蛋清蛋白剂量的大于80％。在1小时施用时间后(实心条)，已经递送了接近100％的剂量。
虽然已经参考具体实施例描述了本发明，但是应当理解，本领域技术人员可以容易地进行各种改进和变化而不脱离本发明的实质和范围。因此，前面的公开内容应该解释为只是举例说明，并且不应当解释为有限制性意义。

Claims (36)

1.一种经皮肤递送药物活性剂的装置，该装置包括：
一种具有许多角质层刺穿性微突出物的元件；和
一种在该元件上的干燥涂层，该涂层在干燥前包含一定量药物活性剂的水溶液；并且该涂层仅在所述微突出物上；
其中，所述药物活性剂当以小于1mg的量给药时具有足够的效力，从而是药物有效的，所述药剂具有大于50mg/ml的水溶解度并且所述水溶液具有小于500厘泊的粘度。
2.权利要求1的装置，其中，所述微突出物用来刺穿角质层到达小于500微米的深度。
3.权利要求1的装置，其中，所述涂层的厚度等于或小于微突出物的厚度。
4.权利要求1的装置，其中，所述微突出物具有小于500微米的长度和小于25微米的厚度。
5.权利要求1的装置，其中，通过从薄板中腐蚀许多微突出物并把微突出物从板的平面中折出形成所述角质层刺穿微突出物。
6.权利要求1的装置，其中，药物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、性瑞林、亮丙瑞林、buserelin、triptorelin、其它LHRH同类物、PTH、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、GRF及其可药用盐。
7.权利要求1的装置，其中，所述药物活性剂是去氨加压素。
8.权利要求1的装置，其中，所述涂层通过浸涂涂敷。
9.权利要求1的装置，其中，所述涂层通过喷涂涂敷。
10.权利要求1的装置，其中，所述涂层通过用体积为10皮升-200皮升的液滴喷涂涂敷。
11.权利要求1的装置，其中，所述涂层是不邻接的。
12.权利要求1的装置，其中，所述药物活性剂足够有效，当以小于0.25毫克的量给药时是药物有效的。
13.权利要求1的装置，其中，所述水溶液的粘度小于50厘泊。
14.权利要求1的装置，其中，在所述元件表面上的所述涂层厚度小于50μm。
15.权利要求1的装置，其中，在所述元件表面上的所述涂层厚度小于25μm。
16.权利要求1的装置，其中，所述涂层还包含助剂。
17.一种制备经皮肤递送药物活性剂的装置的方法，该方法包括：
提供一种有许多角质层刺穿性微突出物的元件；
向该元件上施加药物活性剂水溶液；和
干燥所述水溶液，以便在该元件上形成含干燥药剂的涂层；
其中，该药剂是足够有效的，当用小于1mg的量给药时是药物有效的，所述药剂具有大于50mg/ml的水溶解度并且所述水溶液的粘度小于500厘泊。
18.权利要求17的方法，其中，所述水溶液仅涂敷到所述微突出物的一个或多个上。
19.权利要求17的方法，其中，所述微突出物用来刺穿角质层到达小于500微米的深度。
20.权利要求17的方法，其中，所述涂层的厚度小于微突出物的厚度。
21.权利要求17的方法，其中，所述微突出物具有小于500微米的长度和小于25微米的厚度。
22.权利要求17的方法，其中，药物活性剂选自ACTH(1-24)、降钙素、去氨加压素、LHRH、性瑞林、亮丙瑞林、buserelin、triptorelin、其它LHRH同类物、PTH、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸后叶加压素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、GRF及其可药用盐。
23.权利要求17的方法，其中，所述药物活性剂是去氨加压素。
24.权利要求17的方法，其中，所述涂层通过浸涂涂敷。
25.权利要求17的方法，其中，所述涂层通过喷涂涂敷。
26.权利要求17的方法，其中，所述涂层通过用体积为10皮升-200皮升的液滴喷涂涂敷。
27.权利要求17的方法，其中，所述涂层是不邻接的。
28.权利要求17的方法，其中，所述药物活性剂足够有效，当以小于0.25毫克的量给药时是药物有效的。
29.权利要求17的方法，其中，所述水溶液的粘度小于50厘泊。
30.权利要求17的方法，其中，在所述元件表面上的所述涂层厚度小于50微克。
31.权利要求17的方法，其中，在所述元件表面上的所述涂层厚度小于25微克。
32.权利要求17的方法，其中，所述涂层还包含助剂。
33.权利要求17的方法，其中，所述涂层还包含小于1mg/cm2所述元件的所述药物活性剂负载量。
34.权利要求17的方法，其中，所述涂层还包含小于500微克/cm2所述元件的所述药物活性剂负载量。
35.权利要求17的方法，其中，所述涂敷组合物通过微流体沉积技术涂敷到微突出物上。
36.权利要求35的方法，其中，所述微流体沉积技术是喷墨打印。
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Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6230051B1 (en) * 1996-06-18 2001-05-08 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
US6918901B1 (en) * 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
NZ524646A (en) * 2000-09-08 2004-10-29 Alza Corp Methods for inhibiting decrease in transdermal drug flux by inhibition of pathway closure
CN1250171C (zh) * 2000-10-13 2006-04-12 阿尔扎公司 利用微凸起刺入皮肤的装置和方法
MXPA03003303A (es) * 2000-10-13 2004-12-13 Johnson & Johnson Retenedor del miembro de microprotrusion para aplicador de impacto.
US7419481B2 (en) * 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
WO2002074173A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Alza Corporation Method and apparatus for coating skin piercing microprojections
MXPA03009603A (es) * 2001-04-20 2004-12-06 Johnson & Johnson Arreglo de microproyeccion que tiene un agente benefico que contiene un recubrimiento.
US20020193729A1 (en) * 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
EP1485317A2 (en) * 2001-11-30 2004-12-15 Alza Corporation Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
DE60223844T2 (de) * 2001-12-20 2008-08-28 Alza Corp., Mountain View Mikrovorsprünge zum durchstechen der haut mit stechtiefensteuerung
US6908453B2 (en) * 2002-01-15 2005-06-21 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods of manufacture
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
AR040819A1 (es) * 2002-08-08 2005-04-20 Alza Corp Dispositivo de administracion transdermica de vacuna que tiene microproyecciones revestidas
US20040115167A1 (en) * 2002-09-30 2004-06-17 Michel Cormier Drug delivery device and method having coated microprojections incorporating vasoconstrictors
AR042815A1 (es) * 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
CA2530531A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Alza Corporation Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions
US20050123507A1 (en) * 2003-06-30 2005-06-09 Mahmoud Ameri Formulations for coated microprojections having controlled solubility
ATE369802T1 (de) * 2003-06-30 2007-09-15 Alza Corp Verfahren zum beschichten von mikrovorsprüngen zum durchstechen der haut
AR044985A1 (es) * 2003-07-02 2005-10-12 Alza Corp Metodo y parche de inmunizacion por disposicion de microproyeccion
US20050049549A1 (en) * 2003-08-04 2005-03-03 Wong Patrick S.L. Method and device for enhancing transdermal agent flux
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
CA2536443A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Alza Corporation Device and method for intradermal cell implantation
WO2005042702A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Alza Corporation Compositions of stabilized dna for coating microprojections
JP2007508914A (ja) * 2003-10-24 2007-04-12 アルザ・コーポレーシヨン 経皮薬剤送達を促進するための装置及び方法
JP2007510445A (ja) 2003-10-24 2007-04-26 アルザ・コーポレーシヨン 経皮薬剤送達促進用の前処置法及びシステム
BRPI0415986A (pt) 2003-10-28 2007-01-23 Alza Corp método e aparelho para reduzir a incidência do uso de tabaco
JP4682144B2 (ja) * 2003-10-31 2011-05-11 アルザ・コーポレーシヨン 微小突起列のための自己−作動性アプリケーター
EP1682012A4 (en) * 2003-11-13 2008-09-24 Alza Corp COMPOSITION AND APPARATUS FOR TRANSDERMAL DELIVERY
DE10353629A1 (de) * 2003-11-17 2005-06-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen
CN1886171A (zh) * 2003-11-28 2006-12-27 艾克若克斯Dds有限公司 快速经皮施用的方法和系统
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
WO2005075016A1 (ja) * 2004-02-03 2005-08-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮薬物投与装置用インタフェース
WO2005099751A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-27 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
KR20070011481A (ko) * 2004-04-13 2007-01-24 알자 코포레이션 다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법
AU2005244734A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
CA2566759A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Alza Corporation Method and formulation for transdermal delivery of immunologically active agents
US20060030811A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-09 Wong Patrick S Method and device for enhancing transdermal agent flux
US20060100584A1 (en) * 2004-08-10 2006-05-11 Orest Olejnik Needleless microprotrusion elastoplast system
AR050608A1 (es) * 2004-08-19 2006-11-08 Alza Corp Aparato y metodo para administracion transdermica de factores de crecimiento endotelial vascular
KR20070099540A (ko) * 2004-09-08 2007-10-09 알자 코포레이션 향상된 피부 점착성 및 순응도를 갖는 미세돌출부 어레이
WO2006047198A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Caritas St. Elizabeth Medical Center Of Boston, Inc. Composition and method for using a cytokine to treat restenosis
US20060093658A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Gayatri Sathyan Apparatus and method for transdermal delivery of desmopressin
BRPI0517749A (pt) * 2004-11-18 2008-10-21 3M Innovative Properties Co dispositivo de aplicação para aplicar um dispositivo de micro-agulha a uma superfìcie de pele, e, método para usar um dispositivo de aplicação
JP5015787B2 (ja) * 2004-11-18 2012-08-29 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイの接触コーティング法
KR101224257B1 (ko) * 2004-11-18 2013-01-18 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 마이크로니들 어레이를 코팅하기 위한 마스킹 방법
US8057842B2 (en) * 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
US7588705B2 (en) * 2004-12-28 2009-09-15 Nabtesco Corporation Skin needle manufacturing apparatus and skin needle manufacturing method
WO2006079019A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion
AU2006214236A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of erythropoetin-based agents
JP2008529750A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 アルザ コーポレイション 生体適合性が改善されたマイクロプロジェクションアレイ
WO2006105233A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Alza Corporation Microprojections with capillary control features and method
US20070270738A1 (en) * 2005-04-25 2007-11-22 Wu Jeffrey M Method of treating ACNE with stratum corneum piercing patch
US20060253078A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-09 Wu Jeffrey M Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device
US20080009802A1 (en) * 2005-04-25 2008-01-10 Danilo Lambino Method of treating acne with stratum corneum piercing device
US20060280644A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-14 Scott Sellers Method for terminal sterilization of transdermal delivery devices
WO2006130869A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Alza Corporation Method for terminal sterilization of transdermal delivery devices
EP1904158B1 (en) * 2005-06-24 2013-07-24 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
US20070078414A1 (en) 2005-08-05 2007-04-05 Mcallister Devin V Methods and devices for delivering agents across biological barriers
EP2537657A3 (en) 2005-08-09 2016-05-04 The University of North Carolina At Chapel Hill Methods and materials for fabricating microfluidic devices
CN101242869B (zh) * 2005-09-02 2010-05-26 Iomai公司 经皮递送疫苗和透皮递送药物的装置及其应用
CN101267896A (zh) * 2005-09-12 2008-09-17 阿尔扎公司 可涂覆的透皮给药微突起组合件
WO2007061964A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 3M Innovative Properties Company Methods for coating microneedles
WO2007064486A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of use thereof
WO2007075614A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 3M Innovative Properties Company Microneedle devices
AU2006336187A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-26 Alza Corporation Stable therapeutic formulations
US8944804B2 (en) 2006-01-04 2015-02-03 Liquidia Technologies, Inc. Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof
AU2007225056A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents to prevent or treat osteopenia
US20070224252A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Trautman Joseph C Microprojections with capillary control features and method
WO2007124411A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
US20070293816A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-20 Alza Corporation Microprojection Array Application with Grouped Microprojections for High Drug Loading
WO2007127815A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Alza Corporation Microprojection array application with multilayered microprojection member for high drug loading
JP4821993B2 (ja) * 2006-07-21 2011-11-24 芳一 飛永 マイクロインプリメント及びその製造方法
WO2008130587A2 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
JP5298011B2 (ja) 2007-05-15 2013-09-25 久光製薬株式会社 マイクロニードルのコーティング方法
CA2690945C (en) * 2007-06-21 2015-07-21 Fujimoto Co., Ltd. Transdermal or transmucosal pharmaceutical composition comprising 1-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane
RU2472539C2 (ru) 2007-08-06 2013-01-20 Аллерган, Инк. Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина
ES2612061T3 (es) * 2007-09-28 2017-05-11 The Queen's University Of Belfast Dispositivo y método de suministro
US7806878B2 (en) * 2007-10-17 2010-10-05 Cascio Gregory R Medicament applicator
US20090105673A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Cascio Gregory R Medicament applicator
JP5538897B2 (ja) * 2007-11-21 2014-07-02 株式会社バイオセレンタック 体表適用製剤、並びに、体表適用製剤保持シート
EP2231257A4 (en) * 2007-12-24 2013-11-06 Univ Queensland APPLICATION METHOD
WO2009097660A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 The University Of Queensland Patch production
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
LT3225249T (lt) 2008-05-21 2019-01-10 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas pirminio miego periodo, nepertraukiamo nikturija, pailginimui
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
WO2009140735A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 The University Of Queensland Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents.
US8834446B2 (en) * 2008-06-12 2014-09-16 DePuy Synthes Products, LLC Pulsatile flux drug delivery
CN102325563A (zh) 2008-12-22 2012-01-18 昆士兰大学 贴剂制备
EP2429627B1 (en) * 2009-04-24 2017-06-14 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
US20100286600A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Bommannan D Bommi Transdermal patch device
DE102009056746A1 (de) 2009-12-04 2011-06-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden
DE102009056745A1 (de) 2009-12-04 2011-06-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden
US20110144591A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Ross Russell F Transdermal Delivery Device
US8911422B2 (en) * 2010-02-24 2014-12-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Micro-needle device
AU2011248108B2 (en) 2010-05-04 2016-05-26 Corium Pharma Solutions, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
US9687640B2 (en) * 2010-05-04 2017-06-27 Corium International, Inc. Applicators for microneedles
US20130053448A1 (en) 2010-05-12 2013-02-28 Louis O'Dea Therapeutic Regimens
EP2575845B1 (en) 2010-05-28 2017-02-15 3M Innovative Properties Company Aqueous formulations for coating microneedle arrays
US9943673B2 (en) 2010-07-14 2018-04-17 Vaxxas Pty Limited Patch applying apparatus
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EP3970723A1 (en) 2011-02-18 2022-03-23 Asana BioSciences, LLC Aminoindane compounds for use in treating urological pain
US20120222979A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware Glassy compositions
US8301238B2 (en) * 2011-03-31 2012-10-30 Incline Therapeutics, Inc. Two-part electrotransport device
JP2013043034A (ja) * 2011-08-26 2013-03-04 Dainippon Printing Co Ltd マイクロニードルデバイスの製造方法
JP5870551B2 (ja) * 2011-08-26 2016-03-01 大日本印刷株式会社 マイクロニードルデバイスの製造方法
WO2013053022A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 The University Of Queensland Delivery device
ES2596215T3 (es) 2011-10-24 2017-01-05 Asana Biosciences, Llc Ciclohexilaminas
KR101392947B1 (ko) 2011-12-13 2014-05-12 주식회사 스몰랩 섬유를 포함하는 미세돌기 마사지 패치 및 그 제조 방법
US20130296824A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-07 Uc Biodevices Corporation Microneedle based transdermal drug delivery device and method
CA2875227C (en) * 2012-06-15 2021-09-14 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Microstructure-based wound closure devices
CN105073178B (zh) 2012-12-21 2019-07-30 考里安国际公司 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法
WO2014164314A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Corium International, Inc. Microprojection applicators
EP2968118B1 (en) 2013-03-15 2022-02-09 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
EP2968116A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
US20150038897A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Zosano Pharma, Inc. Low-Profile Microneedle Patch Applicator
US9782344B2 (en) 2013-08-22 2017-10-10 Zp Opco, Inc. Stable glucagon peptide formulations
US9173924B2 (en) 2013-08-22 2015-11-03 Zp Opco, Inc. Stable glucagon peptide formulations
AU2014365823B2 (en) 2013-12-16 2019-05-02 Abs Development 1, Inc. P2X3 and/or P2X2/3 compounds and methods
US10232160B2 (en) * 2014-04-30 2019-03-19 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal drug delivery apparatus and methods
GB201410270D0 (en) 2014-06-10 2014-07-23 Univ Belfast Cell delivery system and method
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP6906885B2 (ja) 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
CA2975275C (en) 2015-02-02 2023-08-29 Vaxxas Pty Limited Microprojection array applicator and method
EP4039253A1 (en) 2015-04-29 2022-08-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer
EP3310425B1 (en) * 2015-05-22 2021-01-20 L'Oréal Applicators for treating skin conditions
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017045031A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with microprojections having large surface area profiles
WO2017079611A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Zp Opco, Inc. Stable glucagon peptide formulations
WO2017143345A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Zp Opco, Inc. Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines
EP3998061A1 (en) 2016-04-18 2022-05-18 Radius Health, Inc. Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof
WO2017223115A1 (en) 2016-06-22 2017-12-28 Radius Health, Inc. Ar+ breast cancer treatment methods
EP3528813A4 (en) 2016-09-30 2020-06-03 Asana BioSciences, LLC P2X3 AND / OR P2X2 / 3 CONNECTIONS AND METHOD
US11351348B2 (en) * 2016-12-12 2022-06-07 Medrx Co., Ltd. Microneedle patch
EP3565542B1 (en) 2017-01-05 2024-04-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of rad1901-2hcl
EP4306803A3 (en) 2017-03-31 2024-04-10 Vaxxas Pty Limited Device and method for coating surfaces
US11175128B2 (en) 2017-06-13 2021-11-16 Vaxxas Pty Limited Quality control of substrate coatings
AU2018309562A1 (en) 2017-08-04 2020-02-20 Vaxxas Pty Limited Compact high mechanical energy storage and low trigger force actuator for the delivery of microprojection array patches (MAP)
US11660264B2 (en) 2017-08-23 2023-05-30 Emergex USA Corporation Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches
KR20210155817A (ko) 2017-08-23 2021-12-23 조사노 파마 코포레이션 편두통 및 군발성 두통의 치료를 위한 졸미트립탄의 치료적 농도를 신속하게 달성하는 방법
US11660265B2 (en) 2018-06-28 2023-05-30 Emergex USA Corporation Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches
JP7473486B2 (ja) 2018-07-04 2024-04-23 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形形態

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123212A (en) 1964-03-03 Multiple disposable intracutaneous injector package
US25637A (en) * 1859-10-04 Cooking-stove
USRE25637E (en) 1964-09-08 Means for vaccinating
US2619962A (en) 1948-02-19 1952-12-02 Res Foundation Vaccination appliance
US2893392A (en) 1958-01-08 1959-07-07 American Cyanamid Co Article of manufacture for intracutaneous injections
US3072122A (en) 1959-01-15 1963-01-08 Rosenthal Sol Roy Package for transcutaneous injection
US3136314A (en) 1960-08-01 1964-06-09 Kravitz Harvey Vaccinating devices
US3221739A (en) 1962-03-26 1965-12-07 Rosenthal Sol Roy Injection device
US3221740A (en) 1962-08-31 1965-12-07 Rosenthal Sol Roy Injection device
US3470011A (en) * 1967-02-07 1969-09-30 American Cyanamid Co Process for applying liquid biologicals to applicators for intracutaneous injection
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
US3678150A (en) 1971-07-27 1972-07-18 American Cyanamid Co Process for improving the stability of ppd, qt and histoplasmin on tine applicators
CH580961A5 (en) * 1972-01-13 1976-10-29 Alza Corp Dispenser - functioning by osmotic pressure using active agents in solid or semi solid form
BE795384A (fr) * 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
OA05448A (fr) 1975-10-16 1981-03-31 Manufrance Manufacture Francai Dispositif vaccinateur multipénétrant.
FR2474856A1 (fr) 1980-01-31 1981-08-07 Merieux Inst Dispositif scarificateur
SE8501990D0 (sv) 1985-04-24 1985-04-24 Pharmacia Ab Beleggningsforfarande
US4878892A (en) * 1987-02-10 1989-11-07 Drug Delivery Systems Inc. Electrolytic transdermal delivery of polypeptides
CA2016900A1 (en) 1989-07-06 1991-01-06 Ronald J. Filipski Tines structure in clinical applicator
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5321008A (en) * 1991-01-10 1994-06-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diabetes mellitus, hypoglycemia, and other conditions
US5298256A (en) * 1992-04-28 1994-03-29 Corint, Ltd. Desmopressin buccal patch composition
US5457041A (en) * 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5487726A (en) 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
PL184068B1 (pl) 1994-08-04 2002-08-30 Quadrant Holdings Cambridge Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej stabilności i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej stabilności
EP0782614A1 (en) 1994-09-30 1997-07-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct introduction of foreign materials into cells
DE59505328D1 (de) 1994-12-09 1999-04-15 Novartis Ag Transdermales system
US5985316A (en) * 1995-04-28 1999-11-16 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
AU5740496A (en) 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
WO1996037256A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical patch for enhancing the delivery of compounds through the skin
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US6143037A (en) 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
US6230051B1 (en) 1996-06-18 2001-05-08 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
DE69722414T2 (de) 1996-07-03 2004-05-19 Altea Therapeutics Corp. Mehrfache mechanische mikroperforierung von haut oder schleimhäuten
US5743960A (en) 1996-07-26 1998-04-28 Bio-Dot, Inc. Precision metered solenoid valve dispenser
US5916524A (en) 1997-07-23 1999-06-29 Bio-Dot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
US5738728A (en) 1996-07-26 1998-04-14 Bio Dot, Inc. Precision metered aerosol dispensing apparatus
US5741554A (en) 1996-07-26 1998-04-21 Bio Dot, Inc. Method of dispensing a liquid reagent
US5983136A (en) 1996-09-17 1999-11-09 Deka Products Limited Partnership System for delivery of drugs by transport
GB9623634D0 (en) 1996-11-13 1997-01-08 Bpsi Holdings Inc Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use
CN1133472C (zh) 1996-12-20 2004-01-07 阿尔萨公司 增加经皮样剂流量的装置
DE19654391A1 (de) 1996-12-27 1998-07-02 Basf Ag Katalysator zur selektiven Herstellung von Propylen aus Propan
BR9714113A (pt) 1996-12-31 2000-03-21 Shell Int Research Plataforma de tirante
US6918901B1 (en) 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
JP2001525227A (ja) 1997-12-11 2001-12-11 アルザ・コーポレーション 経皮的薬剤流量を高めるための装置
DK1037686T3 (da) 1997-12-11 2006-01-02 Alza Corp Apparat til forögelse af transdermal gennemströmning af midler
ATE221400T1 (de) 1997-12-11 2002-08-15 Alza Corp Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
WO1999064580A1 (en) 1998-06-10 1999-12-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof
EP1109594B1 (en) 1998-08-31 2004-10-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Electrotransport device comprising blades
WO2000035530A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Minimed Inc. Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same
JP4072268B2 (ja) 1998-12-24 2008-04-09 キヤノン株式会社 皮膚吸収型薬液投与装置
EP1163024B1 (en) 1999-01-28 2003-12-17 Cyto Pulse Sciences, Inc. Delivery of macromolecules into cells
US6537242B1 (en) * 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
US6589202B1 (en) * 2000-06-29 2003-07-08 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
NZ524646A (en) * 2000-09-08 2004-10-29 Alza Corp Methods for inhibiting decrease in transdermal drug flux by inhibition of pathway closure
US7419481B2 (en) * 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
MXPA03003303A (es) 2000-10-13 2004-12-13 Johnson & Johnson Retenedor del miembro de microprotrusion para aplicador de impacto.
CN1250171C (zh) 2000-10-13 2006-04-12 阿尔扎公司 利用微凸起刺入皮肤的装置和方法
JP4198985B2 (ja) 2000-10-13 2008-12-17 アルザ・コーポレーシヨン マイクロブレードアレー衝撃アプリケータ。
WO2002074173A1 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Alza Corporation Method and apparatus for coating skin piercing microprojections
MXPA03009603A (es) * 2001-04-20 2004-12-06 Johnson & Johnson Arreglo de microproyeccion que tiene un agente benefico que contiene un recubrimiento.
EP1485317A2 (en) * 2001-11-30 2004-12-15 Alza Corporation Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
DE60223844T2 (de) * 2001-12-20 2008-08-28 Alza Corp., Mountain View Mikrovorsprünge zum durchstechen der haut mit stechtiefensteuerung
US7015262B2 (en) 2002-05-01 2006-03-21 Lifescan, Inc. Hydrophilic coatings for medical implements
JP2006500974A (ja) * 2002-06-28 2006-01-12 アルザ・コーポレーシヨン 被覆され微細突起物を有する経皮的薬物送達装置
AR042815A1 (es) * 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
US20050123507A1 (en) * 2003-06-30 2005-06-09 Mahmoud Ameri Formulations for coated microprojections having controlled solubility
CA2530531A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Alza Corporation Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions
AU2004287059A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Alza Corporation Delivery of polymer conjugates of therapeutic peptides and proteins via coated microporjections
JP4682144B2 (ja) * 2003-10-31 2011-05-11 アルザ・コーポレーシヨン 微小突起列のための自己−作動性アプリケーター
EP1682012A4 (en) * 2003-11-13 2008-09-24 Alza Corp COMPOSITION AND APPARATUS FOR TRANSDERMAL DELIVERY
AU2005244734A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
WO2006079019A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion
CN101151061B (zh) * 2005-01-31 2011-05-25 阿尔扎公司 可变性减小的经涂覆的微凸起及其制作方法

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