CZ20031164A3

CZ20031164A3 - Zařízení s potaženými mikrovýčnělky pro transdermální přenos léku

Info

Publication number: CZ20031164A3
Application number: CZ20031164A
Authority: CZ
Inventors: Michel J. N. Cormier; Wendy A. Young; Kofi Nyam; Peter E. Daddona
Original assignee: Alza Corporation
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2004-04-14
Also published as: CA2427381A1; JP4659336B2; MA26061A1; RU2282468C2; PT1333880E; KR20030060922A; CN1239212C; NZ525551A; CN1501826A; AU2001297823B2; DK1333880T3; WO2002094368A1; US20060200069A1; ATE428466T1; JP2007075629A; IL155583A0; KR100812097B1; ZA200303988B; EP2085109A3; US7537795B2

Description

ZAŘÍZENÍ S POTAŽENÝMI MIKROVÝČNĚLKY PRO TRANSDERMÁLNÍ PŘENOS LÉKU.

OBLAST TECHNIKY

Tento vynález souvisí s podáváním a se zvýšením transdermálního přenosu činidla přes kůži. Tento vynález souvisí zejména s perkutánním systémem přenosu léku pro podávání účinného farmaceuticky aktivního činidla přes rohovitou vrstvu kůže, použitím propíchnutí . kůže mikrovýčnělky, které mají suchou obalovou vrstvu farmaceuticky aktivního činidla. Přenos takového činidla je usnadněn, když mikrovýčnělky propíchnou kůži pacienta a pacientova intersticiální kapalina se dostane do kontaktu s aktivním činidlem a rozpustí ho.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Nej obvykleji jsou léky podávány buď orálně nebo injekcí. Bohužel, mnoho léků, jsou-li podávány orálně, je zcela neúčinných nebo mají značně sníženou účinnost, a to proto, že buď nejsou absorbovány nebo jsou nepříznivě ovlivněny před dosažením krevního řečiště a proto nevykazují žádanou aktivitu. Na druhé straně, přímá injekce léku do krevního řečiště, zajišťující, že lék není během podávání modifikován, je obtížný, nevhodný, bolestivý a nepohodlný postup, který někdy pacient špatně snáší.

V principu, tedy transdermální přenos poskytuje způsob podávání léků, který by jinak musely být přeneseny pomocí injekční stříkačky nebo intravenózní infuzí. Transdermální přenos léku nabízí zlepšení v obou těchto oblastech. Transdermální přenos se ve srovnání s orálním přenosem vyhýbá drsnému prostředí trávicího traktu, obchází gastrointestinální metabolismus léku, snižuje účinky prvního průchodu a vyhýbá se možné inaktivaci trávicími enzymy nebo enzymy přítomnými • · · · · · • · • · · · · ·· ·« v játrech. Naopak, během transdermálního podávání není trávicí trakt vystaven léku. Mnoho léků, jako aspirin, mají skutečně nepříznivé účinky na trávicí trakt. V mnoha případech, je však rychlost přenosu nebo toku mnoha činidel pasivní transdermální cestou příliš omezena na to, aby byla terapeuticky účinná.

Slovo „transdermální je zde použito jako obecně používaný termín popisující průchod činidla přes vrstvy kůže. Slovo „transdermální označuje přenos činidla (např. terapeutického činidla, takového, jako lék) přes kůži do lokální tkáně nebo systémového oběhového systému bez značného pořezání nebo propíchnutí kůže, takových jako pořezání skalpelem nebo propíchnutí kůže injekční stříkačkou. Přenos transdermálního činidla zahrnuje přenos pomocí pasivní difúze jakož i pomocí externích zdrojů energie, zahrnujících elektřinu (např. iontoforéza) a ultrazvuk (např. fonoforéza). I když léky jak přes zrohovatělou vrstvu kůže (stratům tak přes epidermis, je rychlost difúze přes vrstvu kůže často limitujícím krokem. Mnoho sloučenin, které mají dosáhnout terapeutické dávky, vyžadují vyšší rychlosti přenosu, než mohou být dosaženy jednoduchou pasivní transdermální difúzí. Je-li porovnán transdermální přenos s injekcemi, pak u transdermální přenosu činidla se eliminuje bolest spojená s injekcí a snižuje se možnost infekce.

Teoreticky by transdermální cesta podávání činidla mohla být výhodná pro přenos mnoha terapeutických proteinů, protože proteiny jsou náchylné k degradaci v zažívacím ústrojí a vykazují slabý gastrointestinální příjem a transdermální zařízení jsou pro pacienty přijatelnější než injekce. Transdermální tok lékařsky užitečných peptidů a proteinů je však často nedostatečný na to, aby byl terapeuticky účinný, kvůli značné velikosti/molekulové váze těchto molekul. Často je rychlost přenosu nebo toku nedostatečná pro vytvoření žádaného účinku nebo je činidlo degradováno před tím, než difunduj í, corneum), rohovitou • · · · • · • · · cílového místa, například v pacientově krevním dosáhne řečišti.

Systémy pro transdermální přenos léku obecně, pro podávání léku, spoléhají na pasivní difúzi, zatímco systémy pro aktivní transdermální přenos léku spoléhají, pro přenos léku, na externí zdroje energie (např. elektřinu). Systémy pro pasivní transdermální přenos léku jsou běžnější. Pasivní transdermální systémy mají zásobník léku, obsahující vysokou koncentraci léku a je upraven tak, aby se dotýkal kůže tam, kde lék difunduje přes kůži a do tělní tkáně nebo krevního řečiště pacienta. Transdermální tok léku je závislý na stavu kůže, velikosti a fyzikálně-chemických vlastnostech molekuly léku a na koncentračním gradientu přes kůži. Kvůli nízké propustnosti kůže k mnoha lékům má transdermální přenos omezené aplikace. Tato nízká propustnost je přisuzována především zrohovatělé vrstvě kůže (stratům corneum), nejokraj ovější vrstvě kůže, která ' sestává z plochých, mrtvých buněk, vyplněných keratinovými vlákny (keratinocyty) a obklopených lipidovými Tato vysoce uspořádaná struktura uděluje zrohovatělé vrstvě kůže nepropustný charakter.

Jeden běžný způsob zvýšení pasivního transdermálního difúzního toku léku zahrnuje buď předúpravu kůže pomocí zesilovače propustnosti kůže nebo takový, který může být přenesen spolu s lékem. Zesilovač propustnosti, je-li aplikován na povrch těla způsobem, kterým je přenesen lék, zvyšuje tím tok léku. Účinnost těchto způsobů pro zvýšení transdermálního toku proteinu je však omezena, alespoň pro větší proteiny, kvůli jejich velikosti.

Systémy aktivního transportu používají externí zdroje energie pro usnadnění toku léku přes zrohovatělou vrstvu kůže. Jedno takové zlepšení pro transdermální přenos léku je označováno jako „elektrotransport. Tento mechanismus využívá elektrického potenciálu, který vede k aplikaci elektrického dvojvrstvami, dvojvrstev lipidových relativně • · · · · · • · ·· ·· ···· • ♦ · · ··· · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· proudu, který napomůže transportu činidla . přes tělní povrch, jako kůže. Další systémy aktivního transportu využívají ultrazvuku (fonoforéza) a zdroje tepelné a externí energie.

Byla provedena také celá řada pokusů mechanicky proniknout nebo narušit nejokraj ovější vrstvy kůže, čímž by se vytvořila cesta do kůže za účelem zvýšit množství činidla, které bylo transdermálně přeneseno. Počáteční vakcinační zařízení, známá jako ta, způsobující jizvy, měla obecně četné zuby nebo jehly, které byly aplikovány na kůži pro vytvoření vrypů nebo malých řezů v oblasti aplikace. Vakcína byla aplikována buď topikálně na kůži, tak jako v U.S. Patentu č. 5,487,726 vystavenému Rabenau, nebo na tekutinou navlhčené zuby zařízení způsobujícího jizvy, jako v U.S.Patentu č. 4,453,926 vystaveného Galy nebo U.S.Patentu č. 4,109,655 vystaveného Chacornac nebo U.S.Patentu č. 3,136,314 vystaveného Kravitz. Zařízení způsobující jizvy byla částečně doporučena pro intradermální přenos vakcíny, protože pro účinnou imunizaci pacienta jsou potřeba pouze velmi malá množství, do kůže přenesené vakcíny. Navíc, množství přenesené vakcíny není zvláště kritické, jelikož přebytečné množství dosahuje stejně uspokojivou imunizaci jako minimální množství. Vážnou nevýhodou použití zařízení způsobujícího jizvy pro přenos léku, je však v obtížnosti' určení transdermálního toku léku a výsledné přenesené dávky. Také díky elastickému, tvar měnícímu a pružnému charakteru kůže, díky jemuž odolává propíchnutí, nepronikají malé propichovací prvky do kůže stejnoměrně anebo je během penetrace do kůže setřena vrstva tekutého činidla. Kromě toho, díky samohojícímu se procesu kůže, mají otvory nebo řezy v kůži, po odstranění propichovacích prvků ze zrohovatělých vrstev kůže, tendenci se zavřít. Elastický charakter kůže tedy po proniknutí malých propichovacích prvků do kůže, způsobuje odstranění vrstvy aktivního činidla, které bylo aplikováno na tyto prvky. Navíc, malé řezy, vytvořené propichovacími prvky, se po odstranění zařízení hojí rychle, • · ·· · · • · čímž omezují průchod činidla přes průchodné cesty, vytvořené propichovacími prvky a následně omezují transdermální tok takových zařízení.

Další zařízení, která využívají malých propichovacích prvků pro zvýšení transdermálního přenosu léku jsou uvedena v Evropském Patentu EP 0407063A1, U.S.Patentu č. 5,879,326 vystaveném Godshall a kol., 3,814,097 vystaveném Ganderton a kol., 5,279,544 vystaveném Gross a kol., 5,250,023 vystaveném Lee a kol., 3,964,482 vystaveném Gerstel a kol., znovu vydaném 25,637 vystaveném Krawitz a kol. a PCT publikacím č. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 a WO 98/29365; všechny jsou zahrnuty citací v celém svém rozsahu. Tato zařízení používají pro propíchnutí nejokrajovější vrstvy (tj. zrohovatělá vrstva kůže) kůže propichovacích prvků různých tvarů a velikostí. Obecně, propichovací prvky uvedené v těchto citacích vyčnívají kolmo z tenkého, plochého členu, takového, jako podložka nebo deska. Propichovací prvky jsou v některých z těchto zařízení extrémně malé, některé mají rozměry (tj. délku a šířku mikroostří) pouze 25-400 pm a tloušťku mikroostří pouze přibližně 5-50 pm. Tyto malé propichovací/řezací prvky vytváří odpovídající malé mikrootvory/mikrořezy ve zrohovatělé vrstvě kůže pro zvýšení transdermálního přenosu činidla přes tuto vrstvu.

Obecně tyto systémy zahrnují zásobník pro uchování léku a také přenosový systém pro přenos léku ze zásobníku přes zrohovatělou vrstvu kůže, tak jako pomocí dutých zubů samotného zařízení. Jeden příklad takového zařízení je uveden v WO 93/17754, který má zásobník pro kapalný lék. Zásobník musí být natlakován, aby protlačil kapalný lék skrz malé tubulární prvky a do kůže. Nevýhody takovýchto zařízení zahrnují zvýšené komplikace a -výdaje pro přidání • · · ·

tlakovatelného zásobníku kapalin a komplikace způsobené přítomností přenosového systému řízeného tlakem.

POPIS VYNÁLEZU

Zařízení a způsob předkládaného vynálezu překonávají tato omezení transdermálního přenosu farmakologicky aktivního činidla, použitím zařízení s mikrovýčnělky, které má mikrovýčnělky potažené suchou vrstvou obsahující činidlo. Předkládaný vynález je orientován na zařízení a způsob přenosu farmakologicky aktivního činidla přes zrohovatšlou vrstvu kůže (stratům corneum) výhodně u savců a nejvýhodněji u člověka, pomocí vysoce účinným potažením četných, do zrohovatělé vrstvy kůže, propichovacích mikrovýčnělků, farmakologicky aktivním činidlem. Činidlo je vybráno tak, aby bylo dostatečně silné a terapeuticky účinné, je-li přeneseno jako suchá vrstva na četných, do kůže se propichujících, mikrovýčnělcích. Kromě toho, musí mít činidlo dostatečnou rozpustnost ve vodě, pro vytvoření vodného potahovacího roztoku, který má nezbytnou rozpustnost a viskozitu pro potažení mikrovýčnělků.

Přednostní forma tohoto vynálezu sestává ze zařízení pro přenos prospěšného činidla přes zrohovatělou vrstvu kůže. Zařízení zahrnuje člen, který má četné, a výhodně rozmanité, do zrohovatělé vrstvy kůže se propichující, mikrovýčnělky. Každý z těchto mikrovýčnělků má délku menší než 500 μπι nebo, pokud je delší než 500 μιη, potom jsou poskytnuty prostředky, které zajišťují, že mikrovýčnělky neproniknou hlouběji než 500 μτη. Tyto mikrovýčnělky mají na sobě suchou vrstvu. Tato vrstva před usušením obsahuje vodný roztok vysoce účinného farmakologicky aktivního činidla. Farmakologicky aktivní činidlo je dostatečně silné, aby bylo farmakologicky účinné v dávce nižší, než přibližně 1 mg a výhodně menší, než přibližně 0,25 mg, na aplikaci. Farmakologicky aktivní činidlo je vybráno tak, aby mělo rozpustnost ve vodě vyšší než přibližně 50 mg/ml a aby směs měla viskozitu nižší než

Βφ φφφφ • · φ φ φφφφ přibližně 0,5 Pa-s pro účinné potažení mikrovýčnělků. Roztok, mikrovýčnělků, farmakologicky poskytuj e aktivního povrchy množství činidla. Potažené mikrovýčnělky jsou dále sušeny použitím sušících metod, známých v oboru.

Další přednostní forma vynálezu sestává ze způsobu přípravy zařízení pro transdermální přenos farmakologicky aktivního činidla. Způsob zahrnuje poskytnutí členu, který má četné, do zrohovatělé vrstvy kůže se propichující, mikrovýčnělky. Vodný roztok farmakologicky aktivního činidla je aplikován na mikrovýčnělky a poté je usušen, aby na nich vytvořil suchou vrstvu obsahující činidlo. Farmakologicky aktivní činidlo je dostatečně silné, aby bylo farmakologicky účinné v dávce nižší než přibližně 1 mg na aplikaci a výhodně menší než přibližně 0,25 mg. Farmakologicky aktivní činidlo musí mít rozpustnost ve vodě vyšší než přibližně 50 mg/ml, výhodně vyšší než přibližně 100 mg/ml a potahovací roztok musí mít viskozitu nižší, než přibližně 0,5 Pa-s, výhodně nižší než přibližně 0,05 Pa-s, pro účinné potažení mikrovýčnělků. Směs při jakékoliv teplotě, pokud činidlo není za těchto podmínek jednou nanesený na účinné jednou nanesený na farmaceuticky účinné může být připravena farmakologicky aktivní inaktivováno.

mikrovýčnělků, povrchy množství tloušťka 5 0 μτη a

Roztok, poskytuje farmaceuticky farmakologicky aktivního činidla.

Tloušťka vrstvy je výhodně nižší než mikrovýčnělků, výhodněji je tloušťka menší než nej výhodněji menší než 25 μιη. Obecně je tloušťkou vrstvy průměrná tloušťka měřená přes mikrovýčnělky.

Farmakologicky aktivní činidlo pro potažení mikrovýčnělků je vybráno tak, aby mělo dostatečnou účinnost být terapeuticky účinným, když je podáváno transdermálně v množství nižším, než přibližně 1 mg a výhodně nižším, než přibližně 0,25 mg aktivního činidla.

• · · ·

.........

Nejpřednostnější činidla jsou vybrána ze skupiny sestávající z ACTH (1-24), kalcitoninu, desmopresinu, LHRH, LHRH analoga, goserelinu, leuprolidu, PTH, vasopresinu, deamino [Val4, DArg8]arginin vasopresinu, buserelinu, triptorelinu, interferonu alfa, interferonu beta, interferonu. gama, FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, glukagonu, faktoru uvolňující růstový hormon (GRF) a analogů těchto činidel, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vrstva může být aplikována na mikrovýčnělky použitím známých potahovacích způsobů. Například, mikrovýčnělky mohou být ponořeny do vodného potahovacího roztoku činidla. Alternativně, může být potahovací roztok na mikrovýčnělky nastříkán. Výhodně má sprej velikost kapičky přibližně 10-200 pikolitrů. Výhodněji je velikost kapiček a umístění přesně kontrolováno, použitím technik tisku tak, že potahovací roztok je nanesen přímo na mikrovýčnělky a ne na další „nepropichující části členu mající mikrovýčnělky.

V dalším aspektu vynálezu jsou mikrovýčnělky propichující zrohovatělou vrstvu kůže tvořeny deskou, kde jsou mikrovýčnělky vytvořeny rytím nebo propíchnutím desky a poté jsou mikrovýčnělky vyklopeny nebo ohnuty směrem ven, z roviny desky. Zatímco vrstva farmakologicky aktivního činidla může být aplikována na desku před vytvořením mikrovýčnělků, je výhodné, aby byla vrstva aplikována poté, co jsou mikrovýčnělky vyryty nebo propíchnuty, ale před tím, než jsou vyklopeny směrem ven z roviny desky. Přednostnější je potažení poté, co byly mikrovýčnělky vyklopeny nebo ohnuty směrem ven z roviny desky.

STRUČNÝ POPIS OBRÁZKŮ

Vynález bude nyní detailněji popsán s odkazy k přednostním formám, znázorněných v doprovodných grafech a obrázcích, kde: OBR. 1 je perspektivní pohled části jednoho příkladu sestavy mikrovýčnělků;

·· ····

OBR. 2 je perspektivní pohled sestavy mikrovýčnělků z OBR 1 s vrstvou umístěnou na mikrovýčnělcích;

OBR.	3 ’	je graf ukazující množství	desmopresinu,	přeneseného
sestavou	mikrovýčnělků;
OBR.	4	je graf ukazující množství	desmopresinu,	přeneseného
sestavou	mikrovýčnělků;
OBR.	5	graf ukazující množství	ovalbuminu,	přeneseného
sestavou	mikrovýčnělků za různých časů aplikace;
OBR.	6	graf ukazující množství	ovalbuminu,	přeneseného
sestavou	mikrovýčnělků, použitím různých potahovacích roztoků

ovalbuminu;

OBR. 7 je boční pohled z řezu systému popsaného v Příkladu 1; OBR. 8 je graf ukazující množství lidského růstového hormonu, přeneseného sestavou. mikrovýčnělků, které byly potaženy na špičkách, jak je popsáno v Příkladu 2B;

OBR. 9 je graf ukazující množství lidského růstového hormonu, přeneseného sestavou mikrovýčnělků, které byly potaženy na špičkách, jak je popsáno v Příkladu 4B; a

OBR. 10 je graf ukazující množství ovalbuminu, přeneseného sestavou mikrovýčnělků, které byly potaženy na špičkách, jak je popsáno v Příkladu 6B.

ZPŮSOBY PROVEDENÍ VYNÁLEZU DEFINICE

Pokud není uvedeno jinak, mají zde použité výrazy následující významy.

Výraz „transdermální znamená přenos činidla do anebo přes kůži pro lokální nebo systémovou terapii.

Výraz „transdermální tok znamená rychlost transdermálního přenosu.

Výraz „spolupřenesení (co-delivering), jak je použit zde znamená, že dodatečné(á) činidlo(a) je transdermálně podáno buď před přenesením činidla, před nebo během transdermálního toku činidla, během transdermálního toku činidla, během a po • · transdermálním toku činidla anebo po transdermálním toku činidla.

Kromě toho, na mikrovýčnělky mohou být naneseny dvě nebo více činidel, což má za výsledek spolupřenesení činidel.

Výraz „farmakologicky aktivní činidlo, jak je použit zde, označuje neimunogenní lék nebo směs látek nebo směs obsahující neimunogenní lék, který je farmaceuticky účinný, když je podáván v množství menším, než přibližně 1 mg a výhodněji menším než přibližně 0,25 mg. Výraz „farmakologicky aktivní činidlo tedy zahrnuje pouze velmi účinné léky, které jsou farmakologicky účinné při velmi nízkých dávkách a konkrétně vylučuje vakcíny. Příklady takových vysoce účinných farmakologicky aktivních činidel zahrnují, bez omezení, hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH), LHRH analoga (jako goserelin, leuprolid, buserelin, triptorelin, gonadorelin a nafarelin, menotropiny (urofolitropin (FSH) a LH), vasopresin, desmopresin, kortikotropin (ACTH), analoga ACTH, taková jako ACTH (1-24), kalcitonin, parathyroidový hormon (PTH), vasopresin, deamino [Val4, D-Arg8] arginin vasopresin, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, erythropoetin (EPO), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF), interleukin-10 (IL-10) a glukagon. Mělo by být rozuměno, že ve způsobu tohoto vynálezu, může být do směsi činidel vloženo více než jedno činidlo, a že použití výrazu „farmakologicky aktivní činidlo žádným způsobem nevylučuje použití dvou nebo více takových činidel nebo léků. Činidla mohou být v různých formách, takových jako volné báze, kyseliny, nabité nebo nenabité molekuly, složky molekulárních komplexů nebo nedráždivé, farmakologicky přijatelné soli. Mohou být také použity jednoduché deriváty činidel (takové jako ethery, estery, amidy, atd.), které mohou být snadno hydrolyzovány při tělním pH, enzymy atd.

·· 44<4 ♦· 4©

4 4

4 · · · ♦ · ♦ 4 · « • 4 4 · »· ·

Výraz „terapeuticky účinné množství nebo „terapeuticky účinná míra označuje množství nebo míru farmakologicky aktivního činidla z vrstvy neaktivního činidla, potřebného pro dosažení žádaného, často prospěšného, výsledku. Množství použitého činidla ve vrstvách bude takové množství, které je nezbytné pro přenos terapeuticky účinného množství činidla pro dosažení žádaného terapeutického výsledku. V praxi se toto bude hodně měnit v závislosti na konkrétním farmakologicky aktivním činidle, které je přenášeno, místu přenosu, vážnosti stavu, který má být léčen, žádaném terapeutickém účinku a na rozpuštění a kinetice uvolnění pro přenos do tkání kůže. Není praktické, definovat přesné rozmezí pro terapeuticky aktivní množství farmakologicky aktivního činidla, obsaženého v mikrovýčnělcích a transdermálně přeneseného, podle zde popsaných způsobů. Obecně jsou však taková činidla, použitá v zařízení předkládaného vynálezu, definována jako účinná farmakologicky aktivní činidla, protože mikrovýčnělký jsou dimenzovány na omezenou povrchovou plochu, pro provedení potažení. Obecně je množství činidla potřebného k dosažení, žádané terapie menší, než přibližně 1 mg, výhodněji menší, než 0,25 mg.

Výraz „mikrovýčnělký označuje propichovací prvky, které jsou upraveny pro propíchnutí nebo proříznutí zrohovatělé vrstvy kůže do spodnější vrstvy epidermu nebo vrstev epidermis a dermis, kůže živých živočichů, konkrétně člověka. Propichovací prvky by neměly propíchnou kůži do hloubky, která způsobuje krvácení. Většinou mají propichovací prvky délku ostří ne delší, než 500 pm a výhodněji menší, než 250 pm. Mikrovýčnělký mají většinou šířku a tloušťku přibližně 5 až 50 pm. Mikrovýčnělký mohou mít různé tvary, takové jako jehly, duté jehly, ostří, špendlíky, dírkovače a jejich kombinace.

Výraz „uspořádání mikrovýčnělků, jak je zde použit, označuje četné mikrovýčnělký, uspořádané ' v sestavě pro propíchnutí zrohovatělé vrstvy kůže. Uspořádání mikrovýčnělků • φ ·»·» může být tvořeno rytím nebo propíchnutím četných mikrovýčnělků z tenké desky a vyklopením nebo ohnutím mikrovýčnělků směrem ven z roviny desky, za vytvoření takového uspořádání, které je ukázáno na OBR.l. Uspořádání mikrovýčnělků může být tvořeno jinými známými způsoby, takovými, jako vytvořením jednoho nebo více pásů, které mají mikrovýčnělky podél okraje každého pásu(ů), jak je uvedeno v Zuck, US Patent č. 6,050,988. Uspořádání mikrovýčnělků může obsahovat duté jehly, které přechovávají suché farmakologicky aktivní činidlo.

Citace k této oblasti desky nebo členu a citace některých vlastností z oblasti desky nebo členu, popisují oblast spojenou vnějšími okolnostmi nebo hranicemi desky.

Výraz „vzor potažení označuje potažení činidla na vybrané plochy mikrovýčnělků. Na jednu sestavu mikrovýčnělků může být vzorově naneseno více než jedno činidlo. Vzor potažení může být aplikován na mikrovýčnělky použitím známých technik rozprašování mikrotekutin, takových, jako mikropipetování nebo potažení postřikem.

DETAILNÍ popis

Předkládaný vynález poskytuje zařízení pro transdermální přenos aktivního činidla u pacienta, který jej potřebuje. Zařízení má četné, zrohovatělou mikrovýčnělky, které z něj vystupují kůži propichující, Mikrovýčnělky jsou upraveny pro propíchnutí zrohovatělé vrstvy kůže do spodnější vrstvy epidermis nebo vrstev epidermis a dermis, ale nezanořují se tak hluboko, aby dosáhly lůžek vlásečnic a způsobily tak významně krvácení. Mikrovýčnělky mají na sobě suchou vrstvu, která obsahuje farmakologicky aktivní činidlo. Po propíchnutí zrohovatělé vrstvy kůže je vrstva obsahující činidlo rozpuštěna tělní tekutinou (intracelulárními tekutinami a extracelulárními tekutinami, takovými jako intersticiální tekutina) a uvolněna do kůže pro lokální nebo systémovou léčbu.

*· ·· • * · » · ··· > · · « ·· ··· · ·«*· ·· • · · • · • · • · ·«·« ·

Kinetika rozpuštění a uvolnění vrstvy obsahující činidlo bude záviset na mnoha faktorech, včetně původu léku, postupu potažení, tloušťce vrstvy a složení vrstvy (např. přítomnost přísad v potahovací směsi), V závislosti na kinetickém profilu uvolnění může být nezbytné, udržovat potažené mikrovýčnělky ve stavu propichování prodlouženou dobu (např. až přibližně 8 hodin). Toto může být provedeno zakotvením členu mikrovýčnělků ke kůži, použitím adhezních látek nebo použitím takových zakotvených mikrovýčnělků, které jsou popsány v WO 97/48440, který je zde vložen citací v celém svém rozsahu.

OBR. 1 znázorňuje jednu formu členu mikrovýčnělků propichujícího zrohovatělou vrstvu kůže, pro použití předkládaným vynálezem. OBR. 1 ukazuje část členu, který má množství mikrovýčnělků 10. Mikrovýčnělky 10 vystupují v podstatě v 90°úhlu z desky 12, která má otvory 14 . Deska 12 může být součástí přenosové náplasti, včetně podložení pro desku 12 a může navíc zahrnovat adhezivní látku pro přilepení náplasti ke kůži. V této formě jsou mikrovýčnělky tvořeny rytím nebo propíchnutím četných mikrovýčnělků 10 do tenké kovové desky 12 a ohnutím mikrovýčnělků 10 směrem ven z roviny desky. Kovy, takové jako nerezová ocel a titan, jsou přednostní. Kovové členy mikrovýčnělků jsou uvedeny v Trautman a kol., U.S. Patent 6,083,196; Zuck U.S. Patent 6,050,988 a Daddon a kol., U.S.Patent 6,091,975; jejichž popisy jsou zde vloženy citací. Další členy mikrovýčnělků, které mohou být použity předkládaným vynálezem jsou vytvořeny pomocí rytého silikonu použitím technik rytí silikonových kousků nebo pomocí vytvarování plastu, použitím rytých mikroforem. Silikonové a plastické členy mikrovýčnělků jsou uvedeny v Godshall a kol., U.S.Patent 5,879,326, jejichž popisy jsou zde vloženy citací.

OBR. 2 znázorňuje člen mikrovýčnělků, který má mikrovýčnělky 10, mající vrstvu obsahující f armakologicky aktivní činidlo 16. Vrstva 16 může částečně nebo úplně pokrývat mikrovýčnělek 10. Vrstva může být například suchý ·· · * * · » 4 ··

·· ····

vzor potažení na mikrovýčnělcích. Potažení mohou být aplikována před nebo po vytvoření mikrovýčnělků.

Potažení na mikrovýčnělcích může být vytvořeno celou řadou nejrůznějších známých způsobů. Jeden takový způsob je potažení ponorem. Potažení ponorem může být popsáno jako způsob pro potažení mikrovýčnělků, částečným nebo úplným ponořením mikrovýčnělků do potahovacího roztoku obsahujícího lék. Alternativně může být do potahovacího roztoku ponořeno celé zařízení. Potažení pouze těch částí členu mikrovýčnělků, které propichují kůži, je přednostní.

Použitím techniky částečného ponoření, popsané výše, je možné omezit potažení pouze na hroty mikrovýčnělků. Vyskytuje se zde také mechanismus navalování, který omezuje potažení na hroty mikrovýčnělků. Tato technika je popsána v prozatímním patentu Spojených Států (sériové číslo:60/276,762) podaného 16. března 2001, který je zde plně zahrnut odkazem.

Jiné způsoby potažení zahrnují nastříkání potahovacího roztoku na mikrovýčnělky. Nastříkaní může obsahovat tvorbu aerosolové suspenze potahovací směsi. V přednostní formě jsou vytvořené kapičky aerosolová suspenze, o velikosti přibližně 10 až 200 pikolitrů, nastříknuty na mikrovýčnělky a poté usušeny. V další formě může být velmi malé množství potahovacího roztoku naneseno na mikrovýčnělky jako vzor potažení 18 . Vzor potažení 18 může být aplikován použitím rozprašovacího ' systému pro umístění nanesené kapaliny na povrch mikrovýčnělků. Množství nanesené kapaliny je výhodně v rozmezí od 0,5 do 20 nanolitrů/mikrovýčnělek. Příklady vhodných přesných měřících kapalinových dávkovačů jsou uvedeny v U.S.Patentu 5,916,524; 5,743,960; 5741,554; a 5,738,728 jejichž popisy jsou zde vloženy citací. Roztoky pro potahování mikrovýčnělků mohou být aplikovány pomocí nastřikovacích technologií použitím známých solenoidových ventilových rozprašovačů, dle volby s prostředkem pro pohyb kapaliny a prostředkem pro umístění, které jsou obecně ovládány použitím «· ···· ·· · • · · ···» · · · ·· · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9999

-i r- · · ··· ·♦· ij 9999 9 99 999 99 9 elektrického pole. Pro aplikaci vzoru potažení tohoto vynálezu mohou být použity další technologie rozprašování kapalin z tiskařského průmyslu nebo podobné kapaliny rozprašující technologie, známé v oboru.

Potahovací roztoky používané v předkládaném vynálezu jsou vodné roztoky farmakologicky aktivního činidla. Proto, aby byly malé prvky propichující zrohovatělou vrstvu kůže efektivně pokryty vhodnou tloušťkou, musí mít roztok viskozitu menší, než přibližně 0,5 Pa*s a výhodněji menší než přibližně 0,05 Pa-s. Jak je uvedeno výše, musí mít farmakologicky aktivní činidlo rozpustnost ve vodě větší než přibližně 50 mg/ml a výhodněji vyšší než přibližně 100 mg/ml v potahovacím roztoku.

Žádaná tloušťka vrstvy je závislá na hustotě mikrovýčnělků na jednotku plochy desky a na viskozitě a koncentraci potahovací směsi a dále na vybraném způsobu potažení. Obecně musí být tloušťka vrstvy menší než 50 pm, protože tlustší vrstvy mají sklon se během propíchnutí zrohovatělé vrstvy kůže od mikrovýčnělků odloupnout. Přednostní tloušťka vrstvy je menší než přibližně 10 pm, měřeno od povrchu mikrovýčnělků. Přednostnější tloušťka vrstvy je přibližně od 1 pm do 10 pm.

Činidla, která jsou použita v předkládaném vynálezu, jsou vysoce účinná činidla vyžadující dávku přibližně 1 mg nebo méně, výhodněji přibližně 0,25 mg nebo méně. V tomto rozmezí mohou být množství potažena na typ uspořádání mikrovýčnělků ukázaný na OBR.l, který má desku 12 s plochou do 10 cm² a hustotu mikrovýčnělků do 500 mikrovýčnělků na cm².

Přednostní farmakologicky aktivní činidla, která mají shora uvedené vlastnosti, jsou vybrána ze skupiny obsahující desmopresin, hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH) a LHRH analoga (jako goserelin, leuprolid, buserelin, triptorelin) (PTH), kalcitonin, vasopresin, deamino [Val4, DArg8] arginin vasopresin, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, menotropiny (urofolotropin (FSH) luteinizační hormon (LH), erythropoetin (EPO), (GM-CSF), (GCSF) , (IL-10), GRF a glukagon.

Ve všech případech je po aplikování vrstvy potahovací β· «··· • « • · • · »··· · ·« ···* • · · « φ· · • · »·* · · · ϊ :: · · · · · ·· · * · · ·· ·· ·» ·· roztok na mikrovýčnělcích usušen různými prostředky. V přednostní formě je potažené zařízení usušeno za okolní teploty. Pro usušení potahovacího roztoku na mikrovýčnělcích však mohou být použity různé hladiny teploty a vlhkosti. Kromě toho, za účelem odstranění vody z vrstvy, mohou být zařízení zahřívána, lyofilizována, vysušena za mrazu nebo mohou být použity podobné techniky.

K potahovacímu roztoku mohou být přidány další známá adjuvans, pokud nepříznivě neovlivňují nezbytou rozpustnost a viskozitu potahovacího roztoku a fyzikální celistvost suché vrstvy.

Následující příklady jsou uvedeny, aby umožnily těm orientovaným v oboru, jasněji porozumět a vyzkoušet si předkládaný vynález. Tyto příklady by neměly být brány jako omezení rámce vynálezu, ale pouze jako znázornění jejich zástupců.

Příklad 1

Dle následujícího způsobu bylo připraveno zařízení potažených mikrovýčnělků pro transdermální přenos desmopresinu. Vodný roztok desmopresinu, který měl koncentraci 300 mg/ml byl připraven přídavkem monoacetátové soli desmopresinu (prodávaného Diosynth, Inc, of Des Plaines, IL) do sterilní destilované vody. Jako markér byl k roztoku desmopresinu přidán triciem značený desmopresin. Byl použit typ titanového členu mikrovýčnělků, jaký je znázorněný na OBR. 1. Člen mikrovýčnělků měl cirkulární tvar (průměr desky 1,16 cm o ploše 2 cm²) , mikrovýčnělky měly délku 360 μιη a hustota mikrovýčnělků byla 190 mikrovýčnělků/cm², Člen mikrovýčnělků byl krátce ponořen do vodného roztoku desmopresinu a ponechán uschnout při laboratorní teplotě. Tento postup poskytl člen • · • · ···· ·· · φ · φ φ φ φ φ φ φ · • · φφφφ φφφφ ·

-,/7 · · ········

X / ···· · ·· ΦΦ ΦΦ ·· mikrovýčnělku pokrytý desmopresinem, kde vrstva obsahovala desmopresin v množství 150 až 250 μς/οπι² desky.

Pro zhodnocení kinetik absorpce léku přes kůži z potaženého členu mikrovýčnělků, připraveného tak, jak je popsáno výše, byly provedeny studie kinetik přenosu ve dvanácti bezsrstých morčatech (HGP). Použitý systém je ukázán na OBR. 7. Systém 25 sestával z potaženého cirkulárního členu mikrovýčnělku 20, připevněného k středové části desky 22, z nízkohustotního polyethylenu (LDPE), která měla adhesivní film 24 na straně LDPE desky 22 blíže ke kůži, mezi deskou 22 a členem mikrovýčnělku 20. LDPE deska 22 a adhezivní film 24 působí jako adhezivní povlak, který udržuje člen mikrovýčnělku připevněný ke kůži živočicha. Kůže jednoho boku HGP byla ručně oboustranně vypnuta (<-> a $) v čase aplikace členu mikrovýčnělku živočichu. Systém byl tlačen proti kůže živočicha pomocí pérem opatřeného aplikátoru, který způsobil propíchnutí zrohovatělé vrstvy kůže mikrovýčnělky. Následně po aplikace systému bylo pnutí na kůži uvolněno, HGP byl zabalen použitím Vetwrap™ obvazu a byl umístěn jednotlivě v metabolické kleci po 1, 2 nebo 4 hodiny. V každém časovém bodu byly čtyřem HGP odstraněny jejich systémy a zbytkový lék byl z kůže pečlivě . umyt a zvíře bylo navráceno do své klece. Celkové množství systémově přeneseného léku v těchto časových intervalech bylo stanoveno měřením radioaktivity vyloučené moče po dva dny po odstranění systému a upraveno na procenta vyloučené moči po IV injekci (předešlé studie ukázaly, že 60% injektované dávky ³Hdesmopresinu bylo vyloučeno v moči během 48 hodin). Průměrné množství desmopresinu přeneseného do HGP (M_prů_m) během 1, 2 a 4 hodin nošení systému je znázorněn na OBR. 3. Během prvních dvou hodin nebylo absorbováno žádné další množství léku. Celkové množství přeneseného desmopresinu byl přibližně 10 mikrogramů, což, jak je známo, je terapeuticky účinná dávka u lidí, při léčbě nočního pomočování.

• · • · · ·

0 * · ···· · ·· ·· ··

Příklad 2A

Druhý experiment byl proveden na bezsrstých morčatech (HGP). Všechna zvířata nosila systém, který je identický tomu, popsanému v Příkladu 1. Jedna skupina zvířat (Skupina A) nosila systém 1 hodinu. Ve dvou dalších skupinách, (Skupina B a C) , bylo mikrovýčnělkové zařízení odstraněno 5 sekund po aplikaci. Ve Skupině B bylo ošetřené místo, okamžitě po odstranění systému, opláchnuto. Ve skupině C nebylo ošetřené místo opláchnuto, ale bylo uzavřeno adhesivní podporou po 1 hodinu po odstranění systému. Průměrná množství desmopresinu přenesená do zvířat Skupiny A, B a C jsou ukázána na OBR. 4. Skupina B (5 sekund přenosu a okamžité umytí) měla za výsledek průměrný přenos přibližně 5 μς desmopresinu. Skupina C (uzavření po 5 sekundách druhé aplikace) nezvýšila významně množství přenesené ve Skupině B. Skupina A (jedna hodina přenosu) měla za výsledek v průměru 18 μς přeneseného desmopresinu. Tyto výsledky naznačují, že přidržení potažených mikrovýčnělků v místě propíchnutí kůže po pouze přibližně 5 sekund vede ke značnému, ačkoliv ne optimálnímu, přenosu desmopresinu a že přenos léku není odstraněn omytím. Kromě toho, prodloužený (1 hodinový) kontakt mikrovýčnělků s kůží, vede k ještě většímu množství přeneseného desmopresinu.

Přiklad 2B

Byla vyhodnocena proveditelnost potažení sestavy mikrovýčnělků lékem desmopresinem. V těchto studiích bylo potažení omezeno na špičky mikrovýčnělků. Řada sestav mikrovýčnělků (S250 Ti, délka mikrovýčnělků 250 μτη, 321 mikrovýčnělků/cm², 2 cm² disk) bylo potaženo na špičce použitím zařízení, popsaného v prozatímním patentu Spojených států (sériové číslo 60/276,762, podané 16 března 2001) použitím 40% (váhových procent) roztoku octan desmopresinu s přídavkem ³Hdesmopresinu. Analýza ukázala, že každá sestava mikrovýčnělků byla potažena 187130 μς desmopresinu. SEM zkouška ukázala, že • · · · • · · · byla omezena mikrovýčnělku.

vrstva byla přítomna jako sklovitý amorfní matrix s dobrou rovnoměrností vrstvy od mikrovýčnělku k mikrovýčnělku. Vrstva na počátečních 115μτη z celkových 250μιη

Bylo zjištěno, že vrstva je nerovnoměrně rozdělena na samotném mikrovýčnělku. Bylo patrné, že většina pevné vrstvy je umístěna v kruhových klenutých oblastech vrstvy, nazývaných čepička, umístěných v geometrickém středu čelní plochy potažené části mikrovýčnělku. Maximum změřené tloušťky vrstvy bylo přibližně 18 μιη, zatímco průměrná vypočtená tloušťka celé potažené plochy byla pouze 13 μπι.

Pro zhodnocení kinetik absorpce léku přes kůži z hrotů, potažených desmopresinem, systémů sestav mikrovýčnělků, byly provedeny studie v bezsrstých morčatech. Systém aplikace byl proveden na boku zvířete pomocí aplikačního zařízení dodávajícího energii 0,26 J za méně než 10 ms. Aplikovaný systém zahrnoval zařízení potažené sestavy mikrovýčnělku, připevněného pomocí lepidla ke středu zadní strany LDPE (7 cm²disk). Systémy zůstaly na kůži 5 sekund nebo 1 hodinu. Pro obě časové periody byly použity skupiny tří zvířat. Po odstranění systému bylo místo aplikace pečlivě očištěno a v těchto promytí byl proměřen obsah radioaktivity a HGP byla vrácena do svých jednotlivých metabolických klecí. Po dva dny byla sbírána moč a byl spočítán obsah radioaktivity. Celkové množství systémově přeneseného léku bylo stanoveno měřením radioaktivity vyloučené moči dva dny po odstranění systému a bylo upraveno jako procenta vyloučená následně po iv injekci (předchozí studie ukázaly, že 60% vyloučeno v moči byla naměřena zbytková radioaktivita.

Celková množství systémově přeneseného desmopresinu byla 49 ± μιη (26% využití léku) po 5 sekundách nošení (prázdný sloupec) a 97 ± 11 pg (52% využití léku) po 1 hodině nošení (šrafovaný sloupec) (OBR. 8). Pouze malé procento léku bylo nalezeno na dávky hodin). U inj ektované během 48 desmopresinu bylo použitých systémů ·» • · • · • 9

9 ·· ···· • ·

999

9

9 9 9 9

9·99 9 9 9

9 povrchu kůže (6% po 5 s a 9% po 1 h) , zůstatek desmopresinu ulpívajícího na mikrovýčnělcích.

sestával z

Příklad 3

Vlastnosti vrstvy desmopresinu byly ohodnoceny následujícím způsobem. K roztoku desmopresinu 300 mg/ml ve vodě byla přidána sodná sůl fluoresceinu. Pro dosažení finální koncentrace 0,001M, byla přidána dostatečná sodná sůl fluoresceinu.

Do tohoto roztoku byla krátce ponořena titanová folie (0,025 mm silná) a byla ponechána uschnout přes noc při laboratorní teplotě. Fluorescenční mikroskopie ukázala, že suchý film desmopresinu byl amorfní povahy a choval se spíše jako průhledné sklo. Vrstva, silná přibližně 2μτη, se zdála, že se chová nejlépe ve smyslu flexibility a přilnavosti k titanové desce. Bylo zjištěno, že vrstvy silnější než přibližně 10 μπι jsou křehké a mají sklon praskat.

Příklad 4A

K sterilní destilované vodě byl přidán lidský růstový hormon (hGH), za vytvoření vodného roztoku hGH o koncentraci hGH přibližně 200 mg/ml a viskozitě nižší než 0,05 Pa-s. Titanová fólie byla ponořena do roztoku, následovalo usušení přes noc při laboratorní teplotě za vytvoření vrstvy hGH. Dostatečná vrstva fólie byla prokázána mikroskopicky, použitím dříve diskutovaným způsobem. Ačkoliv hGH nemohl být touto strategií použit pro terapeutické účely, kvůli potřebě velké terapeutické dávky, má se za to, že je dobrý model pro cytokiny, zejména interferony, které vyžadují mnohem menší terapeutickou dávku. Podobně, byla titanová fólie potažena vodným roztokem ovalbuminu, 45 000 Daltonového polypeptidu, obsahujícího oligosacharidový postranní řetězec. Roztok měl koncentraci ovalbuminu přibližně 300 mg/ml a viskozitu nižší než 0,05 Pa-s. Dostatečná vrstva na titanové fólii byla prokázána • · • · · · mikroskopicky, použitím dříve diskutovaným způsobem. Ačkoliv ovalbumin není používané farmakologicky aktivní činidlo v terapiích nebo jak je zde definováno, je to dobrý model pro velká farmakologická činidla jako folikuly stimulující hormon (FSH) a erytropoetin

Byla vyhodnocena mikrovýčnělků lékem hGH.

roztoku obsahujícího (váhových) sacharózy.

Příklad 4B proveditelnost potažení sestavy V těchto studiích bylo potažení omezeno na špičky mikrovýčnělků. Sestavy mikrovýčnělků (S250 Ti, délka mikrovýčnělků 250 μπι, 321 mikrovýčnělků/cm², 2 cm²disk) byly potaženy na špičce, použitím zařízení popsané v prozatímní patentové žádosti Spojených států (sériové číslo: 60/276,762, podané 16. března 2001) použitím potahovacího 20% (váhových procent) hGH, 20% Analýza ukázala, že každá sestava mikrovýčnělků byla potažena 9,5+0,9 μς hGH. SEM zkouška ukázala dobrou rovnoměrnost vrstvy od mikrovýčnělků k mikrovýčnělků, s výškou vrstvy přibližně 100 μη. Bylo však zjištěno, že na samotném mikrovýčnělků byla vrstva nerovnoměrně rozdělena. Bylo patrné, že většina pevné vrstvy je umístěna v čepičkách středu čelní plochy, potažené části Po dvou dnech skladování ve vakuové cele poskytla pevná vrstva velmi hladký povrch bez prasklin a bylo prokázáno, že velmi těsně přilne k mikrovýčnělkům. Maximum změřené tloušťky vrstvy bylo přibližně 4 μιπ, zatímco průměrná vypočtená tloušťka celé potažené plochy byla pouze 1,7 μπι.

v geometrickém mikrovýčnělků.

Pro zhodnocení kinetik absorpce léku přes kůži z hrotů, potažených hGH, systémů sestav mikrovýčnělků byly provedeny studie v bezsrstých morčatech. Systém aplikace byl proveden na boku uspaného zvířete pomocí aplikačního zařízení dodávajícího energii 0,26 J za méně než 10 ms. Aplikovaný systém zahrnoval zařízení potažené sestavy mikrovýčnělků, připevněného pomocí • » ·· ··· · to tototo lepidla ke středu zadní strany LDPE (7 cm² disk). Systémy zůstaly na kůži 5 sekund (n=3) nebo 5 minut (n=5). Skupina zvířat (n=5) obdržela subkutánní injekcí 10 pg hGH. Pro stanovení plasmatického hGH pomocí ELISA, byly sbírány vzorky krve v časových intervalech. Dávka přeneseného hGH byla extrapolována podle výpočtu plochy pod křivkou (AUC) v porovnání s iv podáváním hGH. Výsledky ukazují, že přenos hGH ze sestavy mikrovýčnělku byl stejný po 5 sekundách (prázdné trojúhelníky) a 5 minutách (plná kolečka) doby nošení (Obrázek 9) . Průměrně bylo v každém zvířeti přeneseno 5pg hGH, což odpovídá přibližně 50% potažené dávky. Toto by mělo být porovnáno s 65% biologickou dostupností po subkutánním podání hGH, jehož výsledky jsou ukázány jako „X (Obrázek 9).

Příklad 5

Byla vyhodnocena proveditelnost zařízení mikrovýčnělku s ovalbuminem. Byl připraven potahovací roztok obsahující 200 mg/ml fluorescenčně značeného ovalbuminu ve vodě. Člen mikrovýčnělku typu, který byl použit v Příkladu 1, byl krátce ponořen do potahovacího roztoku, byl osušen foukáním a poté byl nechán uschnout přes noc při laboratorní teplotě. Následná analýza ukázala, že tento potahovací postup vedl k potažení mikrovýčnělků ovalbuminem od 200 do 250 pg na cm² členu mikrovýčnělku.

Pro zhodnocení kinetik absorpce ovalbuminu přes kůži z potažených mikrovýčnělkových zařízení, byly provedeny studie v bezsrstých morčatech (HGP), Aplikovaný systém zahrnoval zařízení potaženého mikrovýčnělku, připevněného ke středu zadní strany LDPE lepidlem, umístěným na disku 3,8 cm². Kůže jednoho boku HGP byla ručně oboustranně vypnuta (*-» a J) v čase aplikace systému. Aplikace mikrovýčnělku byla provedena pomocí pérem opatřeného aplikátoru, který způsobil zatlačení systému proti kůži zvířete. Následně, po aplikace, bylo pnutí na kůži uvolněno, HGP byla zabalena použitím Vetwrap™ obvazu a byla • · · · · ·

• · · « · · · ·· ·· umístěna jednotlivě v metabolické kleci po 30 minut nebo 1 hodinu. V každém časovém bodu byly čtyřem HGP odstraněny jejich systémy a zbytkový lék byl z kůže pečlivě omyt a zvíře bylo navráceno do své klece. V jedné skupině HGP bylo mikrovýčnělkové zařízení odstraněno 5 sekund po aplikací (časový bod 0 hodin). Průměrné celkové množství ovalbuminu přeneseného do kůže (M_prů_m) během těchto časových intervalů bylo stanoveno provedením biopsie kůže 8 mm, v místě aplikace. Vzorek biopsie kůže byl poté rozpuštěn v hydroxidu hyaminu (diisobutylkresoxyethoxyethyl)dimethyl)benzylammonium hydroxidu, 1M v ethanolu, prodávaného J.T.Bakerem (NJ, USA) a množství přítomného ovalbuminu bylo stanoveno fluorometricky. Výsledky ukazují, že až do 80 μ9 ovalbuminu bylo přeneseno intrakutánně během 1 hodinové aplikační doby. 5 sekundové propíchnutí vedlo k intrakutánnímu přenosu přibližně 25 μς ovalbuminu. Tyto výsledky jsou ukázány na OBR.5. Ačkoliv ovalbumin není používané farmakologicky aktivní činidlo v terapiích, je to dobrý model pro velká účinná farmakologicky aktivní činidla, jako folikuly stimulující hormon (FSH) a erytropoetin.

Příklad 6A

Podobný pokus jako ten, popsaný v Příkladu 1, byl proveden v HGP použitím identických systémů mikrovýčnělků, které byly potaženy vodnými roztoky ovalbuminu o koncentracích ovalbuminu 200, 50 a 10 mg/ml ovalbuminu. Ve všech skupinách bylo zařízení mikrovýčnělků odstraněno ihned po aplikaci. Aplikace a analýza byly provedeny stejně, jak bylo popsáno v Příkladu

1. Výsledky ukazují, že přenos ovalbuminu může být kontrolován pomocí regulování množství, potaženého na mikrovýčnělcích. Průměrná množství ovalbuminu (M_prům) pro každý ze tří koncentračních roztoků (C) jsou ukázána na OBR. 6.

• · · · · ·

0/1 · » ·«·*·· ···· · ·· ·· ··

Přiklad 6B

Byla vyhodnocena proveditelnost sestavy mikrovýčnělku s lékem ovalbuminem. V těchto studiích bylo potažení omezeno pouze na špičky mikrovýčnělku. Sestavy mikrovýčnělku (S250 Ti, délka mikrovýčnělku 250 μιη, 321 mikrovýčnělků/cm², 2 cm² disk) byly potaženy na špičce, použitím zařízení popsané v prozatímní patentové žádosti Spojených států (sériové číslo: 60/276,762, podané 16. března 2001), použitím potahovacího roztoku obsahujícího 20% (váhových) ovalbuminu značeného fluorescein isothiokyanátem (FITC). Analýza ukázala, že každá sestava mikrovýčnělku byla potažena 4,6 ± 0,5 μ5 ovalbuminu. SEM zkouška ukázala, že vrstva byla přítomna jako sklovitý amorfní matrix s dobrou rovnoměrností vrstvy od mikrovýčnělku k mikrovýčnělku. Vrstva byla omezena na počátečních 150μιη mikrovýčnělku.

Pro zhodnocení kinetik absorpce léku přes kůži z ovalbuminem potažených hrotů systémů sestav mikrovýčnělků, byly provedeny studie v bezsrstých morčatech, podrobených eutanasii. Systém aplikace byl proveden na boku zvířete pomocí aplikačního zařízení, dodávajícího energii 0,26 J za méně než 10 ms. Aplikované systémy zahrnovaly potaženou sestavu mikrovýčnělku, připevněného ke středu zadní strany LDPE (disk 7 cm²). Systémy zůstaly na kůži 5 sekund nebo 1 hodinu. Skupiny tří zvířat byly použity pro obě časové doby. Na konci doby nošení, byl systém odstraněn a kůže byla setřena, aby neobsahovala žádný zbytkový lék. Celkové množství ovalbuminu přeneseného do kůže během těchto časových intervalů, bylo stanoveno rozpuštěním 8 mm kůže, získané biopsií, v v hydroxidu hyaminu (10% v methanolu). Kvantifikace byla provedena fluorometricky. Výsledky ukázané na Obrázku 10 ukazují, že vice než 80% dávky ovalbuminu bylo přeneseno po 5 sekundách doby nošení (prázdný sloupec). Skoro 100% dávky bylo přeneseno po 1 hodině doby aplikace (šrafovaný sloupec).

φ »· · • ·· · • · · · · · φ · φ φ φ φφφφφ φφ φ φ φ · φ φ · φφφφ φφφφ · φ· φφ φ· ·♦

Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán s odkazy na specifické příklady, mělo by být rozuměno, že osobou, běžně orientovanou v oboru, mohou být provedeny různé modifikace a obměny bez toho, že by se překročila povaha a rámec vynálezu. Podle toho, by předcházející popis měl být interpretován pouze jako ilustrativní a neměl by být interpretován v omezujícím smyslu. Předkládaný vynález je omezen pouze rámcem následujících nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zařízení pro transdermální přenos farmakologicky aktivního činidla, zařízení, které zahrnuje:

člen, který má četné, zrohovatělou vrstvu kůže propichující mikrovýčnělky; a suchou vrstvu na členu, vrstvu, před uschnutím obsahující vodný roztok množství farmakologicky aktivního činidla;

kde řečené farmakologicky aktivní činidlo je dostatečně účinné, aby bylo terapeuticky účinné, když je podáváno v množství menším než přibližně 1 mg, řečené činidlo mající rozpustnost ve vodě vyšší než přibližně 50 mg/ml a řečený vodný roztok mající viskozitu menší než přibližně 0,5 Pa·s.
2. Zařízení nároku 1, kde vrstva je pouze na řečených mikrovýčnělcích.
3. Zařízení nároku 1, kde mikrovýčnělky jsou přizpůsobené propíchnutí zrohovatělé vrstvy kůže do hloubky menší než přibližně 500 mikrometrů.
4. Zařízení nároku 1, kde tloušťka vrstva je stejná nebo menší než je tloušťka mikrovýčnělků.
5. Zařízení nároku 1, kde mikrovýčnělky mají délku menší než 500 mikrometrů a tloušťku menší než 25 mikrometrů.
6. Zařízení nároku .1, kde zrohovatělou vrstvu kůže propichující mikrovýčnělky jsou vytvořeny vyrytím četných mikrovýčnělků do tenké desky a poté ohnutím směrem ven z roviny desky.

• · • · · • · · · • ·

Zařízení nároku 1, kde farmakologicky aktivní činidlo je vybráno ze desmopresin, triptorelin, skupiny obsahující LHRH, goserelin, další analoga LHRH,

ACTH (1-24) , kalcitonin, leuroprolid, buserelin, PTH, vasopresin, deamino [Val4, D-Arg8]arginin vasopresin, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, glukagon, GRF, jejich akceptovatelné soli.

FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, analoga a jejich farmaceuticky
8. Zařízení nároku 1, kde řečené farmakologicky aktivní činidlo je desmopresin.
9. Zařízení nároku 1, kde řečená vrstva je potažena ponořením.
10. Zařízení nároku 1, kde řečená vrstva je aplikována nastříkáním.
11. Zařízení nároku 1, kde řečené vrstva je aplikována nastříkáním kapičkami, které mají objem přibližně 10 pikolitrů až přibližně 200 pikolitrů.
12. Zařízení nároku 1, kde řečená vrstva je nepřiléhající.
13. Zařízení nároku 1, kde řečené farmakologicky aktivní činidlo je dostatečně účinné, aby bylo terapeuticky účinné, je-li podáváno v množství menším než přibližně 0,25 miligramů.
14. Zařízení nároku 1, kde řečený vodný roztok má viskozitu menší než přibližně 0,05 Pa-s.

Zařízení nároku 1, kde řečená tloušťka vrstvy na povrchu řečeného členu je menší než přibližně 50 μτη.

« · • · · • · · · • · · · · povrchu zahrnuj e • · · • · · • · · · • · · • · *
16. Zařízení nároku 1, kde řečená tloušťka vrstvy na řečeného členu je menší než přibližně 25 μηκ
17. Zařízení nároku 1, kde řečená vrstva dále adj uvans.
18. Způsob přípravy zařízení pro transdermální farmakologicky aktivního činidla, způsob zahrnující:

poskytnutí členu, který má četné, zrohovatělou vrstvu kůže propichující mikrovýčnělky;

aplikování vodného roztoku farmakologicky aktivního činidla na člen; a usušení řečeného aplikovaného vodného roztoku za vytvoření suché, činidlo obsahující, vrstvy na členu;

kde činidlo je dostatečně účinné, aby bylo terapeuticky účinné, když je podáváno v množství menším než přibližně 1 mg, řečené činidlo mající rozpustnost ve vodě vyšší než přibližně 50 mg/ml a řečený vodný roztok mající viskozitu menší než přibližně 0,5 Pa-s.
19. Způsob nároku 18, kde vodný roztok je aplikován pouze na jeden nebo na více řečených mikrovýčnělků.
20. Způsob nároku 18, kde řečené mikrovýčnělky jsou přizpůsobené propíchnutí zrohovatělé vrstvy kůže do hloubky menší než přibližně 500 mikrometrů.
21. Způsob nároku 18, kde tloušťka řečené vrstva je menší než tloušťka mikrovýčnělků.
22. Způsob nároku 18, kde mikrovýčnělky mají délku menší než 500 mikrometrů a tloušťku menší než 25 mikrometrů.

přenos • · · • · · ·
23. Způsob nároku 18, kde farmakologicky aktivní činidlo je vybráno ze desmopresin, triptorelin, skupiny obsahující LHRH, goserelin, další analoga LHRH,

ACTH (1-24), kalcitonin, leuprolid, buserelin,

PTH, vasopresin, deamino [Val4, D-Arg8]arginin vasopresin, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, glukagon, GRF, jejich akceptovatelné soli.

FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, analoga a jejich farmaceuticky
24. Způsob nároku 18, kde řečené farmakologicky aktivní činidlo je desmopresin.

25 . Způsob nároku 18, kde řečená vrstva je potažena ponořením. 26. Způsob nároku 18, kde řečená vrstva je aplikována nastříkáním. 27 . Způsob nároku 18, kde řečená vrstva je aplikována nastříkáním kapičkami, které mají objem přibližně 10 pikolitrů

až přibližně 200 pikolitrů.
28. Způsob nároku 18, kde řečená vrstva je nepřiléhající.
29. Způsob nároku 18, kde řečené farmakologicky aktivní činidlo je dostatečně účinné, aby bylo terapeuticky účinné, je-li podáváno v množství menším než přibližně 0,25 miligramů.
30. Způsob nároku 18, kde řečený vodný roztok má viskozitu menší než přibližně 0,050 Pa-s.
31. Způsob nároku 18, kde tloušfka vrstvy na povrchu řečeného členu je menší než 50 mikrogramů.

• « * «·· • · · · · · • · · · ·«· · · · • · ·♦·«»··· · on ·· .··»··.»

30 ···· · ·· ·· ·· ♦·
32. Způsob nároku 18, kde tloušťka vrstvy na povrchu řečeného členu je menší než přibližně 25 mikrogramů.
33. Způsob nároku 18, kde řečená vrstva dále zahrnuje adjuvans.
34. Způsob nároku 18, kde řečená vrstva dále zahrnuje dávku řečeného farmakologicky aktivního činidla menší než 1 mg/cm²řečeného členu.
35. Způsob nároku 18, kde řečená dávka dále zahrnuje dávku řečeného farmakologicky aktivního činidla menší než 500 mikrogramů na cm² řečeného členu.
36. Způsob nároku 18, kde složení vrstvy je aplikováno na mikrovýčnělky pomocí techniky rozprašování mikrotekutin.
37. Způsob nároku 37, kde technika rozprašování mikrotekutin je nastříknutí tryskou (ink jet printing).