ES2271613T3 - Procedimiento de revestimiento de dispositivo de suministro transdermico de farmacos que presenta microportuberancias revestidas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una serie de microproyecciones que comprende las etapas siguientes: (i) proporcionar una serie de microproyecciones comprendida por una o más microproyecciones; (ii) tratar la superficie de una o más de dichas microproyecciones de dicha serie de microproyecciones con un procedimiento seleccionado de entre el grupo constituido por preataque químico, tratamiento con plasma, tratamiento térmico, enjuague con un detergente alcalino y enjuague con un agente humectante; (iii) proporcionar una formulación de revestimiento que comprende un agente activo; (iv) aplicar dicha formulación de revestimiento a dichas superficies tratadas de dichas una o más microproyecciones; y (v) secar dicha formulación de revestimiento sobre dichas superficies para formar un revestimiento.
Description
Procedimiento de revestimiento de dispositivos
de suministro transdérmico de fármacos que presenta
microprotuberancias revestidas.
La presente invención se refiere a la
administración y a la mejora del suministro transdérmico de un
agente a través de la piel. Más particularmente, la invención se
refiere a un sistema de suministro percutáneo de fármaco para
administrar un agente farmacológicamente activo a través de la capa
córnea utilizando microprotuberancias que perforan la piel que
presentan un revestimiento seco del agente farmacológicamente
activo. Habiéndose formado dicho revestimiento seco a partir de una
disolución que contiene tensioactivos y agentes humectantes y
aplicándose a microprotuberancias que se han tratado opcionalmente
en superficie. El suministro del agente se facilita cuando las
microprotuberancias perforan la piel de un paciente y el líquido
intersticial del paciente entra en contacto con y disuelve el agente
activo.
Los fármacos se administran de la manera más
convencional o bien por vía oral o mediante inyección.
Desgraciadamente, muchos medicamentos son completamente ineficaces o
presentan una eficacia radicalmente reducida cuando se administran
por vía oral, puesto que o bien no se absorben o resultan
adversamente afectados antes de entrar en el torrente circulatorio
y, por tanto, no presentan la actividad deseada. Por otra parte, la
inyección directa del medicamento en el torrente circulatorio,
aunque garantiza la ausencia de modificación del medicamento durante
su administración, es un procedimiento difícil, inconveniente,
doloroso e incómodo que en ocasiones da como resultado una escasa
conformidad del paciente.
Por tanto, en principio, el suministro
transdérmico proporciona un procedimiento para administrar fármacos
que, en cualquier caso, necesitarían suministrarse mediante
inyección hipodérmica o infusión intravenosa. El suministro
transdérmico de fármacos ofrece mejoras en ambas áreas. El
suministro transdérmico, cuando se compara con el suministro oral,
elude el riguroso entorno del tracto digestivo, evita el metabolismo
gastrointestinal de los fármacos, reduce los efectos de primer paso,
y evita la posible desactivación por las enzimas digestivas y
hepáticas. A la inversa, el tracto digestivo no se somete al fármaco
durante la administración transdérmica. En efecto, muchos fármacos
tales como la aspirina presentan un efecto adverso sobre el tracto
digestivo. Sin embargo, en muchos casos, la tasa de suministro o el
flujo de muchos agentes a través de la vía transdérmica pasiva es
demasiado limitada para que sea terapéuticamente eficaz.
La palabra "transdérmico" se utiliza en la
presente memoria como un término genérico que se refiere al paso de
un agente a través de las capas de la piel. La palabra
"transdérmico" se refiere al suministro de un agente (por
ejemplo, un agente terapéutico tal como un fármaco) a través de la
piel hasta el tejido local o el sistema circulatorio sistémico sin
corte o penetración sustancial de la piel, tal como corte con un
bisturí o perforación de la piel con una aguja hipodérmica. El
suministro transdérmico del agente incluye el suministro a través de
difusión pasiva así como el suministro basado en fuentes de energía
externas, incluyendo la electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y
ultrasonidos (por ejemplo, fonoforesis). Aunque los fármacos
difunden a través tanto de la capa córnea y como de la epidermis, la
tasa de difusión a través de la capa córnea a menudo es la etapa
limitante. Muchos compuestos, con el fin de lograr una dosis
terapéutica, requieren tasas de suministro superiores de las que
pueden lograrse mediante la difusión transdérmica pasiva simple.
Cuando se compara con las inyecciones, el suministro transdérmico
del agente elimina el dolor asociado y reduce la posibilidad de
infección.
Teóricamente, la vía transdérmica de
administración de un agente podría ser ventajosa en el suministro de
muchas proteínas terapéuticas, porque las proteínas son susceptibles
de degradación gastrointestinal y muestran escasa captación
gastrointestinal y los dispositivos transdérmicos resultan más
aceptables para los pacientes que las inyecciones. Sin embargo, el
flujo transdérmico de los péptidos y las proteínas médicamente
útiles a menudo es insuficiente para que sea terapéuticamente eficaz
debido al gran tamaño/peso molecular de estas moléculas. A menudo,
el flujo o tasa de suministro es insuficiente para producir el
efecto deseado o el agente se degrada antes de alcanzar el sitio
objetivo, por ejemplo, mientras que está en el torrente circulatorio
del paciente.
Los sistemas de suministro transdérmico de
fármacos generalmente se basan en la difusión pasiva para
administrar el fármaco, mientras que sistemas activos de
administración transdérmica de fármacos se basan en una fuente de
energía externa (por ejemplo, electricidad) para suministrar el
fármaco. Los sistemas pasivos de suministro transdérmico de fármacos
son más comunes. Los sistemas transdérmicos pasivos presentan un
depósito de fármaco que contiene una alta concentración del fármaco
adaptada para entrar en contacto con la piel en la que el fármaco
difunde a través de la piel y hacia los tejidos corporales o el
torrente circulatorio de un paciente. El flujo de fármaco
transdérmico depende del estado de la piel, del tamaño y las
propiedades físicas/químicas de la molécula del fármaco y del
gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja
permeabilidad de la piel a muchos fármacos, el suministro
transdérmico ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja
permeabilidad se atribuye principalmente a la capa córnea, la capa
más externa de la piel que consiste en células muertas planas,
llenas con fibras de queratina (queratinocitos) rodeadas por bicapas
lipídicas. Esta estructura sumamente ordenada de las bicapas
lipídicas confiere un carácter relativamente impermeable a la capa
córnea.
\newpage
Un procedimiento común de aumentar el flujo de
difusión transdérmica pasiva del fármaco supone pretratar la piel
con, o coadministrar con el fármaco, un potenciador de la permeación
de la piel. Un potenciador de la permeación, cuando se aplica a una
superficie corporal a través de cual se administra el fármaco,
mejora el flujo del fármaco a su través. Sin embargo, la eficacia de
estos procedimientos en potenciar el flujo transdérmico de proteínas
ha sido limitada, por lo menos para las proteínas más grandes,
debido a su tamaño.
Los sistemas de transporte activo utilizan una
fuente de energía externa para ayudar al flujo del fármaco a través
de la capa córnea. Una de estas mejoras para la administración
transdérmica de fármacos se denomina "electrotransporte". Este
mecanismo utiliza un potencial eléctrico, que da como resultado la
aplicación de corriente eléctrica para ayudar en el transporte del
agente a través de una superficie corporal, tal como la piel. Otros
sistemas de transporte activos utilizan ultrasonidos (fonoforesis) y
calor como la fuente de energía externa.
También ha habido muchos intentos para afectar o
penetrar mecánicamente en las capas más externas de la piel, creando
así rutas en la piel con el fin de aumentar la cantidad de agente
que se está suministrando por vía transdérmica. Los dispositivos de
vacunación iniciales conocidos como escarificadores presentaban
generalmente una pluralidad de dientes o agujas que se aplican a la
piel para y arañar o practicar pequeños cortes en la zona de la
aplicación. La vacuna se aplicaba o bien por vía tópica en la piel,
tal como en la patente US nº 5.487.726 concedida a Rabenau o como un
líquido humedecido aplicado a los dientes del escarificador, tal
como en la patente US nº 4.453.926 concedida a Galy, o en la patente
US nº 4.109.655 concedida a Chacornac, o en la patente US nº
3.136.314 concedida a Kravitz. Los escarificadores se han sugerido
para el suministro intradérmico de vacunas, en parte debido
únicamente a las pequeñas cantidades de la vacuna que es necesario
administrar a la piel para que sea eficaz en la inmunización del
paciente. Además, la cantidad de vacuna suministrada no es
particularmente crítica, puesto que una cantidad en exceso logra una
inmunización satisfactoria, así como una cantidad mínima. Sin
embargo, una grave desventaja en la utilización de un escarificador
para suministrar un fármaco es la dificultad en la determinación del
flujo transdérmico del fármaco y la dosis resultante suministrada.
Además, debido a la naturaleza elástica, deformante y con capacidad
de recuperación de la piel para desviar y resistir los pinchazos,
los minúsculos elementos de perforación a menudo no penetran
uniformemente en la piel y/o quedan libres de un revestimiento
líquido de un agente en la penetración a la piel. Adicionalmente,
debido al proceso de autocuración de la piel, los pinchazos o rajas
practicados en la piel tienden a acumularse tras la extracción de
los elementos de perforación de la capa córnea. Por tanto, la
naturaleza elástica de la piel actúa para eliminar el revestimiento
de agente activo que se ha aplicado a los minúsculos elementos de
perforación en la penetración de estos elementos en la piel. Además,
las minúsculas rajas practicadas por los elementos de perforación
cicatrizan rápidamente tras la extracción del dispositivo, limitando
así el paso del agente a través de las vías creadas por los
elementos de perforación y, a su vez, limitando el flujo
transdérmico de tales dispositivos.
Otros dispositivos que utilizan minúsculos
elementos de perforación de la piel para mejorar el suministro
transdérmico de fármacos se describen en la patente europea EP 0
407063A1, las patentes US nº 5.879.326 concedida a Godshall, et
al., nº 3.814.097 concedida a Ganderton, et al., nº
5.279.544 concedida a Gross, et al., nº 5.250.023 concedida a
Lee, et al., nº 3.964.482 concedida a Gerstel, et al.
Nueva presentación 25.637 concedida a Kravitz, et al., y
publicaciones PCT WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO
97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441. WO
97/48442, WO 98/00193, WO 99/54580, WO 98/28037, WO 96/29298 y WO
98/29365. Estos dispositivos utilizan elementos de perforación de
diversas formas y tamaños para perforar la capa más externa (es
decir, la capa córnea) de la piel. Los elementos de perforación
dados a conocer en estas referencias bibliográficas generalmente se
extienden perpendicularmente desde un elemento fino y plano, tal
como una almohadilla o lámina. Los elementos de perforación en
algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, teniendo
algunos dimensiones (es decir, una longitud y una anchura de
microcuchilla) de sólo aproximadamente 25-400 \mum
y un espesor de microcuchilla de sólo aproximadamente
5-50 \mum. Estos minúsculos elementos de
perforación/corte realizan correspondientemente pequeñas
microrrajas/microcortes en la capa córnea para mejorar el suministro
transdérmico del agente a su través.
Generalmente, estos sistemas incluyen un
depósito para contener el fármaco y asimismo un sistema de
suministro para transferir el fármaco desde el depósito a través de
la capa córnea, tal como mediante dientes huecos del propio
dispositivo. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo se da a
conocer en el documento WO 93/17754 que presenta un depósito para un
fármaco líquido. El depósito debe estar presurizado para forzar el
fármaco líquido a través de los minúsculos elementos tubulares y
hacia la piel. Las desventajas de dispositivos tales como éstos
incluyen la complicación y el gasto aumentados para añadir un
depósito de líquido presurizable y las complicaciones debidas a la
presencia de un sistema de administración accionado por la
presión.
En lugar de un depósito físico, es posible tener
el fármaco que va a suministrarse revestido en las
microproyecciones. Esto elimina la necesidad de un depósito y el
desarrollo de una formulación o composición de fármaco
específicamente para el depósito.
Es importante, cuando se aplica la disolución
del agente a las microproyecciones, que el revestimiento que se
forma sea homogéneo y que se aplique uniformemente. Esto permite que
una mayor cantidad del fármaco quede retenido en las
microproyecciones y también permite una gran disolución del agente
en el líquido intersticial una vez que se han aplicado los
dispositivos a la piel y se ha perforado la capa córnea.
Además, un revestimiento homogéneo proporciona
mayor estabilidad mecánica tanto durante el almacenamiento como
durante la inserción en la piel. Es más probable que los
revestimientos débiles y discontinuos se descamen durante la
preparación y el almacenamiento y que se eliminen por la piel
durante la aplicación de las microproyecciones en la piel.
El documento WO 02/07813 da a conocer un
dispositivo de suministro de un agente farmacéutico que presenta una
parte de perforación de la piel que comprende un medio de depósito
sólido que contiene el agente farmacéutico, en el que el medio de
depósito está revestido en la parte de perforación de la piel.
El documento WO 96/10630 da a conocer un
procedimiento para introducir un material biológico en una población
de células objetivo predeterminadas que comprende (i) proporcionar
una pluralidad de microsondas en un soporte, (ii) una masa sólida o
casi sólida de células objetivo que delimitan una superficie de
contacto con las microsondas, y (iii) un material biológico en la
superficie de contacto, y después poner en contacto físicamente las
células con las microsondas para hacer que las microsondas perforen
las paredes celulares.
El procedimiento de la presente invención supera
estas limitaciones proporcionando un dispositivo de
microprotuberancia que presenta microprotuberancias que están
revestidas con un revestimiento homogéneo seco. El agente
farmacológicamente activo se selecciona para que sea suficientemente
potente para ser terapéuticamente eficaz cuando se administra como
un revestimiento seco que se ha formado en una pluralidad de
microprotuberacias de perforación de la piel. Además, el agente debe
tener solubilidad en agua suficiente para formar una disolución de
revestimiento acuoso que presenta la solubilidad y la viscosidad
necesarias para revestir las microprotuberancias.
Por tanto, según la invención, se proporciona un
procedimiento para revestir la superficie de una o más
microproyecciones de una serie de microproyecciones que comprende
las etapas de:
- (i)
- proporcionar una serie de microproyecciones comprendida por una o más microproyecciones;
- (ii)
- tratar la superficie de una o más de dichas microproyecciones de dicha serie de microproyecciones con un procedimiento seleccionado del grupo constituido por preataque químico, tratamiento con plasma, tratamiento térmico, enjuague con un detergente alcalino y enjuague con un agente humectante;
- (iii)
- proporcionar una formulación de revestimiento que comprende un agente activo;
- (iv)
- aplicar dicha formulación de revestimiento a dichas superficies tratadas de dicha una o más microproyecciones; y
- (v)
- secar dicha formulación de revestimiento sobre dichas superficies para formar un revestimiento.
La formación de un revestimiento homogéneo puede
llevarse a cabo mejorando la humectabilidad de la formulación del
fármaco cuando se aplica a las microproyecciones. Esta mejora puede
llevarse a cabo mediante un tratamiento de sobrecarga de las
microproyecciones antes de la aplicación de la disolución del
fármaco o incorporando diversos agentes humectantes y tensioactivos
en la disolución del fármaco que después se aplica a las
microproyec-
ciones.
ciones.
Una serie de microproyecciones normalmente se
realiza en un metal, tal como acero inoxidable o titanio. Si una
microproyección está realizada en titanio, la superficie externa de
la microproyección se oxida naturalmente, lo que forma una fina capa
de óxido de titanio que da a la superficie propiedades hidrófobas.
El acero inoxidable y otros metales y aleaciones que no se oxidan
fácilmente también presentan propiedades hidrófobas. Otros
materiales que podrían utilizarse para fabricar las
microproyecciones, tales como silicio o plásticos, también presentan
propiedades hidrófobas.
El tratamiento que podría modificar las
propiedades de la superficie de una microproyección incluye la
formación de picaduras mediante preataque químico, tratamiento con
plasma y tratamiento térmico. El lavado de las superficies de la
microprotuberancia con un enjuague de detergente alcalino también es
eficaz. Estos y otros tratamientos que modifican la energía de la
superficie de las microproyecciones pueden tener un efecto
significativo en la capacidad para revestir homogéneamente las
microproyecciones con una formulación de fármaco. Lo más preferido
es el tratamiento de la superficie de la microproyección con un
agente humectante.
En este último caso, la serie de
microproyecciones se sumerge en o se pulveriza con una disolución
que contiene un agente humectante. A continuación, se aplica la
disolución del fármaco mediante una o más técnicas convencionales.
Durante el tratamiento con la disolución de agente humectante y la
disolución del fármaco, las microproyecciones pueden enjuagarse y/o
secarse.
Los agentes humectantes pueden describirse
generalmente como moléculas anfifílicas. Cuando una disolución que
contiene el agente humectante se aplica a un sustrato hidrófobo, los
grupos hidrófobos de la molécula se unen al sustrato hidrófobo,
mientras que la parte hidrófila de la molécula permanece en contacto
con el agua. Como resultado, la superficie hidrófoba del sustrato
está revestida ahora con grupos hidrófilos del agente humectante,
haciéndolo susceptible a la posterior humectación por una
formulación.
Los agentes humectantes incluyen asimismo
tensioactivos. Éstos están cargados negativamente, tal como el SDS y
similares. También pueden estar cargados positivamente, tales como
el cloruro de cetilpiridinio (CPC), TMAC, cloruro de benzalconio, o
ser neutros, tales como los tween (particularmente tween 20 y tween
80), sorbitanos, o lauril éteres. Estos agentes humectantes muestran
su efecto máximo a y por encima de la concentración micelar crítica
(CMC), y el efecto es evidente a concentraciones de tan sólo
aproximadamente un orden de magnitud por debajo de la CMC. Los
agentes humectantes también incluyen polímeros que presentan
propiedades anfifílicas. Estos incluyen derivados de celulosa tales
como HEC, HPC, HPMC, MC, HEMC, EHEC y Pluronic. Estos polímeros
anfifílicos también pueden utilizarse para modificar la viscosidad
de una disolución que también afecta a la humectabilidad de esa
disolución. Es de interés que algunas proteínas y péptidos presenten
propiedades humectantes en disolución que pueden potenciarse
adicionalmente incluyendo tensioactivos en la disolución.
Además del pretratamiento de la microproyección
con agentes humectantes, el agente humectante puede incorporarse en
la formulación del fármaco utilizada para revestir las
microproyecciones. Este enfoque es particularmente útil con fármacos
polisacáridos tales como polisulfato de pentosano o heparina de bajo
peso molecular, derivados de ácidos nucleicos tales como ADN de
plásmido u oligonucleótidos y fármacos hidrófilos de bajo peso
molecular tales como nicotina o fentanilo. Además, aun cuando se
utilizan polipéptidos que presentan propiedades humectantes, la
adición de agentes humectantes en la formulación del fármaco es
beneficiosa.
El procedimiento de la presente invención puede
utilizarse en la fabricación de un dispositivo para suministrar a
través de la capa córnea, un agente beneficioso que se ha revestido
en una pluralidad de microprotuberancias mediante la aplicación a
las microprotuberancias de una disolución del agente beneficioso y
un agente humectante, que se seca a continuación para formar el
revestimiento. Opcionalmente, las microprotuberancias se tratan en
superficie para mejorar la uniformidad del revestimiento que se
forma sobre las microprotuberancias. El dispositivo comprende un
elemento que presenta una pluralidad, y preferentemente una
multiplicidad, de microprotuberancias de perforación de la capa
córnea. Cada una de las microprotuberancias presenta una longitud
inferior a 500 \mum, o si es superior a 500 \mum, entonces se
proporcionan medios para garantizar que las microprotuberancias
penetran en la piel hasta una profundidad no superior a 500 \mum.
Estas microprotuberancias presentan un revestimiento seco sobre
ellas. El revestimiento, antes de secarse, comprende una disolución
acuosa de un agente farmacológicamente activo y un agente
humectante. El agente farmacológicamente activo es suficientemente
potente como para ser farmacéuticamente eficaz en una dosis que
puede aplicarse o revestirse razonablemente sobre las
microprotuberancias. La disolución, una vez revestida sobre la
superficie de las microprotuberancias, proporciona una cantidad
farmacéuticamente eficaz del agente farmacológicamente activo. El
revestimiento se seca adicionalmente sobre las microprotuberancias
utilizando procedimientos de secado conocidos en la técnica.
Una forma de realización preferida de esta
invención consiste en un procedimiento para obtener un dispositivo
para el suministro transdérmico de un agente farmacológicamente
activo. El procedimiento comprende proporcionar un elemento que
presenta una pluralidad de microprotuberancias de perforación de la
capa córnea. Una disolución acuosa del agente farmacológicamente
activo más un agente humectante se aplica a las microprotuberancias
y se seca a continuación para formar un revestimiento que contiene
un agente seco sobre ellas. El agente farmacológicamente activo es
suficientemente potente como para ser farmacéuticamente eficaz en
una dosis que puede estar contenida dentro de los revestimientos. La
composición puede prepararse a cualquier temperatura, siempre que el
agente farmacológicamente activo no se vuelva inactivo debido a las
condiciones. La disolución, una vez revestida sobre las superficies
de las microprotuberancias, proporciona una cantidad
farmacéuticamente eficaz del agente farmacológicamente
activo.
activo.
El espesor del revestimiento es preferentemente
inferior al espesor de las microprotuberancias, más preferentemente
el espesor es inferior a 50 \mum y lo más preferentemente inferior
a 25 \mum. Generalmente, el espesor del revestimiento es un
espesor promedio medido sobre las microprotuberancias.
Los agentes más preferidos se seleccionan de
entre el grupo constituido por ACTH (1-24),
calcitonina, desmopresina, LHRH, análogos de LHRH, goselerina,
leuprolida, hormona paratiroidea (PTH), vasopresina, desamino [Val4,
D-Arg8] arginina vasopresina, buserelina,
triptorelina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma,
FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF,
IL-10, glucagón, factor de liberación de la hormona
del crecimiento (GRF) y análogos de estos agentes incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes preferidos
incluyen además vacunas convencionales, así como vacunas de ADN y
fármacos potentes de bajo peso molecular tales como fentanilo,
sufentanilo y remifentanilo.
El revestimiento puede aplicarse a las
microprotuberancias utilizando procedimientos de revestimiento
conocidos. Por ejemplo, las microprotuberancias pueden sumergirse o
sumergirse parcialmente en una solución de revestimiento acuosa del
agente, tal como se describe en la solicitud en trámite de los
Estados Unidos con número de serie 10/099604, presentada el 15 de
marzo de 2002. Alternativamente, la disolución de revestimiento
puede pulverizarse sobre las microprotuberancias. Preferentemente,
la pulverización presenta un tamaño de gotita de aproximadamente
10-200 picolitros. Más preferentemente, el tamaño de
la gotita y su ubicación se controlan precisamente utilizando
técnicas de impresión, de manera que la disolución de revestimiento
se deposita directamente sobre las microprotuberancias y no sobre
otras partes "de no perforación" del elemento que presentan las
microprotuberancias.
Opcionalmente, las microprotuberancias de
perforación de la capa córnea se forman a partir de una lámina en la
que las microprotuberancias se forman mediante ataque químico o
punzonado de la lámina y después las microprotuberancias se pliegan
o doblan fuera de un plano de la lámina. Aunque el revestimiento del
agente farmacológicamente activo puede aplicarse a la lámina antes
de la formación de las microprotuberancias, preferentemente el
revestimiento se aplica una vez que las microprotuberancias se han
cortado o tratado químicamente, pero antes de plegarse fuera del
plano de la lámina. Se prefiere más revestir una vez que las
microprotuberancias se hayan plegado o doblado a partir del plano
de la lámina.
La invención se describirá a continuación con
mayor detalle haciendo referencia a los dibujos y figuras adjuntos,
en los que:
La figura 1 es una vista en perspectiva de una
parte de un ejemplo de una serie de microprotuberancias; y
la figura 2 es una vista en perspectiva de la
serie de microprotuberancias de la figura 1 con un revestimiento
depositado sobre las microprotuberancias.
A menos que se establezca lo contrario, los
siguientes términos utilizados en la presente memoria tienen los
significados siguientes.
El término "transdérmico" significa el
suministro de un agente hacia y/o a través de la piel para la
terapia local o sistémica.
El término "flujo transdérmico" significa
la tasa de suministro transdérmico.
El término "cosuministro", tal como se
utiliza en la presente memoria, significa que un agente(s)
complementario se administra por vía transdérmica o bien antes de
que se suministre el agente, antes y durante el flujo transdérmico
del agente, durante el flujo transdérmico del agente, durante y
después del flujo transdérmico del agente, y/o después del flujo
transdérmico del agente. Adicionalmente dos o más agentes
beneficiosos pueden revestirse sobre las microprotuberancias, dando
como resultado el cosuministro de los agentes beneficiosos.
El término "agente farmacológicamente
activo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a
una composición de materia o mezcla que contiene un fármaco que es
farmacológicamente eficaz cuando se administra en una cantidad
terapéuticamente eficaz. Ejemplos de tales agentes activos incluyen,
sin limitación, hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LHRH), análogos de LHRH (tal como goselerina, leuprolida,
buserelina, triptorelina, gonadorelina y napfarelina, menotropinas
(urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina,
corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH
(1-24), calcitonina, hormona paratiroidea (PTH),
vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina
vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma,
eritropoyetina (EPO), factor estimulador de colonias de granulocitos
- macrófagos (GM-CSF), factor estimulador de
colonias de granulocitos (G-CSF),
interleucina-10 (IL-10) y glucagón.
Debe entenderse que puede incorporarse más de un agente en la
formulación del agente en el procedimiento de esta invención, y que
la utilización del término "agente farmacológicamente activo"
no excluye en modo alguno la utilización de dos o más de tales
agentes o fármacos. Los agentes pueden estar en diversas formas,
tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas,
componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente
aceptables no irritantes. Además, pueden emplearse derivados simples
de los agentes (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.) que se
hidrolizan fácilmente a pH corporal, enzimas, etc.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" o "tasa terapéuticamente eficaz" se refiere a la
cantidad o tasa del agente farmacológicamente activo necesaria para
realizar el resultado terapéutico deseado, a menudo beneficioso. La
cantidad de agente empleado en los revestimientos será la cantidad
necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz del
agente para lograr el resultado terapéutico deseado. En la práctica,
esto variará ampliamente dependiendo del agente farmacológicamente
activo particular que se esté suministrando, del sitio de
suministro, de la gravedad del estado que se esté tratando, del
efecto terapéutico deseado y de la disolución y la cinética de
liberación para el suministro del agente desde el revestimiento
hacia los tejidos cutáneos. No resulta práctico definir un intervalo
preciso para la cantidad terapéuticamente eficaz del agente
farmacológicamente activo incorporado en las microprotuberancias y
administrado por vía transdérmica según los procedimientos descritos
en la presente
memoria.
memoria.
El término "microprotuberancias" se refiere
a los elementos de perforación que están adaptados para perforar o
cortar a través de la capa córnea hacia la capa de epidermis
subyacente, o las capas de la epidermis y la dermis, de la piel de
un animal vivo, particularmente un mamífero y más particularmente un
ser humano. Los elementos de perforación no deben perforar la piel
hasta una profundidad que produzca sangrado. Normalmente, los
elementos de perforación presentan una longitud de la cuchilla
inferior a 500 micras, y preferentemente inferior a 250 micras. Las
microprotuberancias normalmente presentan una anchura y un espesor
de aproximadamente 5 a 50 micras. Las microprotuberancias pueden
conformarse en diferentes formas, tales como agujas, agujas huecas,
cuchillas, alfileres, punzones y combinaciones de los mismos.
El término "serie de microprotuberancias",
tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una
pluralidad de microprotuberancias dispuestas en una serie para
perforar la capa córnea. La serie de microprotuberancias puede
formarse mediante el ataque químico o el punzonado de una pluralidad
de microprotuberancias a partir de una lámina fina y el plegado o
doblado de las microprotuberancias fuera del plano de la lámina para
conformar una configuración, tal como la mostrada en la figura 1. La
serie de microprotuberancias también puede formarse de otras maneras
conocidas, tal como formando una o más tiras que presentan
microprotuberancias a lo largo de un borde de cada una de
\hbox{la(s)} tira(s), tal como se da a
conocer en Zuck, patente US nº 6.050.988. La serie de
microprotuberancias puede incluir agujas huecas que contienen agente
seco farmacológicamente activo.
Las referencias al área de la lámina o elemento
y la referencia a alguna propiedad por área de la lámina o elemento,
se refieren al área unida mediante la circunferencia externa o
límite de la lámina.
El término "revestimiento con pauta" se
refiere al revestimiento de un agente en áreas seleccionadas de las
microprotuberancias. Más de un agente puede revestirse con pauta
sobre una única serie de microprotuberancias. Los revestimientos con
pauta pueden aplicarse a las microprotuberancias utilizando técnicas
conocidas de dispensación de fluidos en cantidades de microlitros,
tales como revestimiento por chorro de tinta o micropipeteado.
En la presente memoria se describe un
dispositivo para el suministro transdérmico de un agente
farmacológicamente activo a un paciente que lo necesita. El
dispositivo presenta una pluralidad de microprotuberancias de
perforación de la capa córnea que se extienden desde él. Las
microprotuberancias están adaptadas para perforar a través de la
capa córnea hacia la capa de epidermis subyacente, las capas de la
epidermis y la dermis, pero no para penetrar tan profundamente como
para alcanzar los lechos capilares y producir un sangrado
significativo. Las microprotuberancias presentan un revestimiento
seco sobre ellas que contiene el agente farmacológicamente activo.
Con la perforación de la capa córnea de la piel, el revestimiento
que contiene el agente se disuelve mediante el fluido corporal
(fluidos intracelulares y fluidos extracelulares, tales como el
líquido intersticial) y se libera a la piel para el tratamiento
local o sistémico.
La cinética de la liberación y la disolución del
revestimiento que contiene el agente dependerá de muchos factores,
incluyendo la naturaleza del fármaco, el proceso de revestimiento,
el espesor del revestimiento y la composición del revestimiento (por
ejemplo, la presencia de aditivos en la formulación de
revestimiento). Dependiendo del perfil de la cinética de liberación,
puede que sea necesario mantener las microprotuberancias revestidas
en relación de perforación con la piel durante periodos de tiempo
prolongados (por ejemplo, de hasta aproximadamente 8 horas). Esto
puede llevarse a cabo anclando el elemento de microprotuberancia a
la piel utilizando adhesivos o utilizando las microprotuberancias
ancladas, tal como se describe en el documento WO 97/48440.
La figura 1 ilustra un ejemplo de un elemento de
microprotuberancia de perforación de la capa córnea para su
utilización en un procedimiento de la presente invención. La figura
1 muestra una parte del elemento que presenta una pluralidad de
microprotuberancias 10. Las microprotuberancias 10 se extienden
sustancialmente en un ángulo de 90º desde la lámina 12 que presenta
las aberturas 14. La lámina 12 puede incorporarse en un parche de
administración que incluye un refuerzo para la lámina 12 y puede
además incluir adhesivo para adherir el parche a la piel. En esta
realización, las microprotuberancias se forman mediante el ataque
químico o el punzonado de una pluralidad de microprotuberancias 10 a
partir de una lámina 12 fina de metal y el curvado de las
microprotuberancias 10 fuera del plano de la lámina. Se prefieren
metales tales como el acero inoxidable y el titanio. Los elementos
de microprotuberancia de metal se dan a conocer en la patente US de
Trautman et al. 6.083.196; la patente US de Zuck 6.050.988; y
la patente US de Daddona et al., 6.091.975.
Otros elementos de microprotuberancia que pueden
utilizarse con la presente invención se forman mediante el ataque
químico con silicio utilizando técnicas de ataque químico con
virutas de silicio o mediante el moldeado de plástico utilizando
micromoldes sometidos a ataque químico. Los elementos de
microprotuberancia de silicio y plástico se dan a conocer en la
patente US de Godshall et al., 5.879.326.
La figura 2 ilustra el elemento de
microprotuberancia que presenta microprotuberancias 10 que tienen un
revestimiento 16 que contiene el agente farmacológicamente activo.
El revestimiento 16 puede revestir parcial o completamente la
microprotuberancia 10. Por ejemplo, el revestimiento puede ser un
revestimiento con diseño en seco sobre las microprotuberancias. Los
revestimientos pueden aplicarse antes o después de que se formen las
microprotuberancias.
El revestimiento sobre las microprotuberancias
puede formarse mediante una variedad de procedimientos conocidos.
Uno de tales procedimientos es el revestimiento por inmersión. El
revestimiento por inmersión puede describirse como un medio para
revestir las microprotuberancias sumergiendo parcial o totalmente
las microprotuberancias en la disolución de revestimiento que
contiene el fármaco. Alternativamente, la totalidad del dispositivo
puede sumergirse en la disolución de revestimiento. Se prefiere
revestir sólo aquellas partes del elemento de microprotuberancia que
perforan la piel.
Mediante la utilización de la técnica de
inmersión parcial descrita anteriormente, es posible limitar el
revestimiento a sólo las puntas de las microprotuberancias. También
hay un mecanismo de revestimiento mediante rodillo que limita el
revestimiento a las puntas de la microprotuberancia. Esta técnica se
describe en una solicitud de patente de los Estados Unidos (número
de serie 10/099.604) presentada el 16 de marzo de 2001.
Otros procedimientos de revestimiento incluyen
pulverizar la disolución de revestimiento sobre las
microprotuberancias. La pulverización puede englobar la formación de
una suspensión de aerosol de la composición del revestimiento. En
una forma de realización preferida, una suspensión de aerosol que
forma un tamaño de gotita de aproximadamente 10 a 200 picolitros se
pulveriza sobre las microprotuberancias y después se seca. En otra
realización, una cantidad muy pequeña de la disolución de
revestimiento puede depositarse sobre las microprotuberancias 10,
tal como se muestra en la figura 2 como revestimiento con diseño 18.
El revestimiento con diseño 18 puede aplicarse utilizando un sistema
de dispensación para ubicar el líquido depositado sobre la
superficie de la microprotuberancia. La cantidad de líquido
depositado está preferentemente en el intervalo de 0,5 a 20
nanolitros/microprotuberancia. Ejemplos de dispensadores adecuados
de líquidos dosificados con precisión se dan a conocer en las
patentes US nº 5.916.524; nº 5.743.960; nº 5.741.554; y nº
5.738.728.
Las disoluciones de revestimiento de la
microprotuberancia también pueden aplicarse utilizando tecnología de
chorro de tinta utilizando dispensadores de válvula de solenoide,
medios motrices de fluido opcionales y medios de colocación
conocidos que generalmente se controlan mediante la utilización de
un campo eléctrico. Puede utilizarse otra tecnología de dispensación
de líquidos de la industria de la impresión o tecnología de
dispensación de líquidos similar conocida en la técnica para aplicar
el revestimiento con diseño de esta invención.
Las disoluciones de revestimiento utilizadas en
la presente invención son disoluciones o suspensiones del agente
farmacológicamente activo y opcionalmente un agente humectante. La
disolución debe tener una viscosidad inferior a aproximadamente 200
centipoises y superior a 3 centipoises con el fin de revestir
eficazmente la microprotuberancia apropiadamente. La viscosidad de
la disolución de revestimiento puede ajustarse cambiando la
concentración del fármaco de la formulación o mediante la adición de
un agente de potenciación de la viscosidad, tal como derivados de
la celulosa, o aumentando el contenido en sólidos con excipientes,
tales como sacarosa, trealosa, melicitosa, sorbitol, manitol y
similares.
El espesor del revestimiento deseado depende de
la densidad de las microprotuberancias por área unitaria de la
lámina y de la viscosidad y la concentración de la composición del
revestimiento así como del procedimiento de revestimiento escogido,
En general, el espesor del revestimiento debe ser inferior a 50
micras, puesto que los revestimientos más espesos tienen tendencia a
mudarse de las microprotuberancias con la perforación de la capa
córnea. Un espesor del revestimiento preferido es inferior a 10
micras medido desde la superficie de la microprotuberancia.
Generalmente, el espesor del revestimiento se refiere a un espesor
del revestimiento promedio medido sobre la microprotuberancia
revestida. Un espesor del revestimiento más preferido es
aproximadamente de 1 a 10 micras.
Los agentes utilizados en la presente invención
requieren una dosis de aproximadamente 10 microgramos a
aproximadamente 2 miligramos. Cantidades dentro de este intervalo
pueden revestirse sobre una serie de microprotuberancias del tipo
mostrado en la figura 1 que tienen la lámina 12 con un área de hasta
10 cm^{2} y una densidad de la microprotuberancia de hasta 1.000
microprotuberancias por cm^{2}.
Los agentes farmacológicamente activos
preferidos que presentan las propiedades descritas anteriormente se
seleccionan de entre el grupo constituido por desmopresina, hormona
liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y análogos de LHRH (por
ejemplo, goselerina, leuprolida, buserelina, triptorelina), PTH,
calcitonina, vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8]
arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón
gamma, menotropinas (urofolotropina (FSH) y hormona luteinizante
(LH), eritropoyetina (EPO), GM-CSF,
G-CSF, IL-10, GRF, vacunas
convencionales, vacunas de ADN y glucagón.
En todos los casos, una vez que se ha aplicado
un revestimiento, la disolución de revestimiento se seca sobre las
microprotuberancias mediante diversos medios. En una realización
preferida, el dispositivo revestido se seca en las condiciones
ambientales de la sala. Sin embargo, pueden utilizarse diversos
niveles de temperaturas y humedad para secar la disolución de
revestimiento sobre las microprotuberancias. Adicionalmente, los
dispositivos pueden calentarse, liofilizarse, deshidratarse por
congelación o técnicas similares utilizadas para eliminar el agua
del revestimiento.
Pueden añadirse otros adyuvantes de formulación
conocidos a la disolución de revestimiento, siempre que no afecten
adversamente a las características necesarias de solubilidad y
viscosidad de la disolución de revestimiento y a la integridad
física del revestimiento seco.
Los siguientes ejemplos se facilitan para
permitir que los expertos en la materia comprendan más claramente y
pongan en práctica la presente invención. No deben considerarse como
limitativos del alcance de la invención, sino únicamente como
ilustrativos y representativos de la misma.
Como ejemplo del procedimiento de pretratamiento
de una microproyección con un agente humectante, se llevó a cabo la
prueba siguiente.
Se utilizó polisulfato de pentosano (PPS) como
fármaco modelo, que tiene malas propiedades humectantes. Se preparó
una disolución en agua de PPS al 20% en peso. También se incluyó
fluoresceína en esta disolución a una concentración de 0,001 M. La
fluoresceína se incluyó para ayudar en la evaluación microscópica
visual de los revestimientos que se formaron.
Una tira de lámina metálica de titanio se limpió
en primer lugar con acetona y se sumergió a continuación en una
disolución al 0,1% de dodecil sulfato sódico (SDS). La tira se lavó
con agua y se secó con papel secante. La tira se sumergió
posteriormente en la disolución de PPS y se dejó secar durante 1
hora a temperatura ambiente. Las tiras de titanio adicionales no
tratadas y con ataque químico previo se sumergieron asimismo en la
disolución de PPS y se secaron. La evaluación se realizó mediante el
examen visual de la tiras bajo un microscopio de fluorescencia. Los
resultados indicaron que el pretratamiento de la tira de lámina
metálica de titanio con agentes humectantes mejoró la homogeneidad
del revestimiento cuando se comparó con el material no tratado o con
ataque químico previo.
Se utilizó el polisulfato de pentosano (PPS)
como fármaco modelo con malas propiedades humectantes. Se preparó
una disolución en agua de PPS al 20% en peso. A esta disolución se
añadieron diversos agentes humectantes a diferentes concentraciones.
En todas las disoluciones, la fluoresceína también estuvo presente a
0,001 M para la evaluación del revestimiento. Una tira de lámina
metálica de titanio limpiada con acetona se sumergió en una
disolución y se dejó secar durante 1 hora a temperatura ambiente. La
evaluación del revestimiento se realizó visualmente mediante
microscopía de fluorescencia. El revestimiento que resultó de cada
formulación de prueba se clasificó como malo, aceptable o bueno.
Los resultados indican que los agentes humectantes mejoran la
homogeneidad del revestimiento (tabla 1). Además, la microscopía
reveló que con el secado se obtenía un material vidrioso amorfo. La
disolución de la mezcla tras la rehidratación fue muy rápida.
| Agente humectante | Concentración (%) | Homogeneidad del revestimiento |
| Ninguno | - | Mala |
| SDS | 0,1 | Buena |
| SDS | 0,01 | Buena |
| SDS | 0,001 | Mala |
| Tween 80 | 1 | Buena |
| Tween 80 | 0,1 | Buena |
| Tween 80 | 0,01 | Mala |
| HEC | 0,1 | Buena |
| HEC | 0,001 | Mala |
Se utilizó melecitosa (un trisacárido, compuesto
de dos moléculas de glucosa y una de fructosa, peso molecular de
504,44) como vehículo modelo, y ovoalbúmina como el fármaco modelo.
Se preparó una disolución de melecitosa al 20% en peso y ovoalbúmina
al 0,1% en peso, en agua. A esta disolución, se añadieron diversos
agentes humectantes a diferentes concentraciones. En todas las
disoluciones, la fluoresceína también estuvo presente a 0,001 M para
la evaluación del revestimiento. Una tira de lámina metálica de
titanio limpiada con acetona se sumergió en una disolución y se dejó
secar durante 1 hora a temperatura ambiente. La evaluación se
realizó mediante microscopía de fluorescencia. Los resultados
indican que los agentes humectantes mejoran la homogeneidad del
revestimiento (tabla 2). Además, la microscopía reveló que con el
secado se obtenía material vidrioso amorfo. La disolución de la
mezcla tras la rehidratación fue muy rápida.
| Aditivo | Concentración (%) | Homogeneidad del revestimiento |
| Ninguno | - | Mala |
| SDS | 0,1 | Buena |
| SDS | 0,01 | Buena |
| SDS | 0,001 | Mala |
| Tween 80 | 1 | Buena |
| Tween 80 | 0,1 | Buena |
| Tween 80 | 0,01 | Mala |
| HEC | 0,1 | Buena |
| HEC | 0,001 | Mala |
\vskip1.000000\baselineskip
Obsérvese que a esta concentración la
ovoalbúmina no presenta buenas características humectantes. Las
concentraciones superiores de ovoalbúmina no necesitarían la adición
de agentes humectantes para mejorar las propiedades de revestimiento
de la formulación.
Se utilizó melecitosa como el vehículo modelo y
perlas fluorescentes de 2 micras de diámetro como las partículas del
fármaco modelo. Se preparó una disolución de melecitosa al 20% en
peso, perlas al 2% en peso, en agua. A esta disolución, se añadieron
diversos agentes humectantes a diferentes concentraciones. En todas
las disoluciones, la fluoresceína también estuvo presente a 0,001 M
para la evaluación del revestimiento. Una tira de lámina metálica de
titanio limpiada con acetona se sumergió en una disolución y se dejó
secar durante 1 hora a temperatura ambiente. La evaluación se
realizó mediante microscopía de fluorescencia. Los resultados
indican que los agentes humectantes mejoran la homogeneidad del
revestimiento (tabla 3). Además, la microscopía reveló que una
matriz amorfa de melecitosa rodea a las partículas fluorescentes.
Estas partículas se liberaron fácilmente tras la rehidratación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Aditivo | Concentración (%) | Homogeneidad del revestimiento |
| Ninguno | - | Mala |
| SDS | 0,1 | Buena |
| SDS | 0,01 | Buena |
| SDS | 0,001 | Mala |
| Tween 80 | 1 | Buena |
| Tween 80 | 0,1 | Buena |
| Tween 80 | 0,01 | Mala |
| HEC | 0,1 | Bueno |
| HEC | 0,001 | Mala |
Se utilizó polisulfato de pentosano (PPS) como
fármaco modelo con malas propiedades humectantes. Se preparó una
disolución de PPS al 45% p/p, en agua. Se evaluó la viscosidad de la
formulación y se encontró que era de 53 centipoises a una velocidad
de corte de 667 s^{-1}. El ángulo de contacto de la formulación
fue de 90º. El ángulo de contacto puede definirse como el ángulo
entre la superficie de soporte del sustrato y la línea tangente en
el punto de contacto de la gotita de líquido con el sustrato. Se
descubrió que el revestimiento era bastante homogéneo con un CV de
aproximadamente el 30%. Este ejemplo subraya la importancia de la
viscosidad. En este ejemplo, el aumento de la viscosidad de la
disolución dio como resultado un revestimiento homogéneo (compárese
la tabla 1, ejemplo 2 con la formulación que no contiene agente
humectante).
La tabla siguiente muestra que variando la
viscosidad, mediante la variación de la concentración de sacarosa,
puede mejorarse la humectabilidad de una disolución escasamente
humectable sin la utilización de tensioactivos.
Aunque los ejemplos anteriores se han tratado
separadamente las técnicas de pretratamiento de la superficie e
inclusión de agentes humectantes en la formulación del fármaco,
estos dos procedimientos pueden llevarse a cabo separadamente, tal
como se trata, o utilizarse ambos en una única forma de
realización.
Claims (15)
1. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones que comprende las etapas siguientes:
- (i)
- proporcionar una serie de microproyecciones comprendida por una o más microproyecciones;
- (ii)
- tratar la superficie de una o más de dichas microproyecciones de dicha serie de microproyecciones con un procedimiento seleccionado de entre el grupo constituido por preataque químico, tratamiento con plasma, tratamiento térmico, enjuague con un detergente alcalino y enjuague con un agente humectante;
- (iii)
- proporcionar una formulación de revestimiento que comprende un agente activo;
- (iv)
- aplicar dicha formulación de revestimiento a dichas superficies tratadas de dichas una o más microproyecciones; y
- (v)
- secar dicha formulación de revestimiento sobre dichas superficies para formar un revestimiento.
2. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 1, en el que dicha
formulación de revestimiento contiene una dosis farmacéuticamente
eficaz de dicho agente.
3. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 1 ó 2; en el que cuando la
etapa de tratar la superficie de una o más de dichas
microproyecciones de dicha serie de microproyecciones es el
procedimiento de enjuague con un agente humectante; las etapas (ii),
(iii) y (iv) se llevan a cabo simultáneamente; y la formulación de
revestimiento comprende el agente humectante y un agente activo.
4. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
micropro-
yecciones según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha etapa de tratamiento comprende el preataque quími-
co.
yecciones según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha etapa de tratamiento comprende el preataque quími-
co.
5. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha
etapa de tratamiento comprende el tratamiento con
plas-
ma.
ma.
6. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha
etapa de tratamiento comprende el tratamiento térmico.
7. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha
etapa de tratamiento comprende enjuagar por lo menos una superficie
de una o más microproyecciones con un detergente alcalino.
8. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que dicha
etapa de tratamiento comprende enjuagar por lo menos una superficie
de una o más microproyecciones con un agente humectante.
9. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 8, en el que dicho agente
humectante comprende un tensioactivo.
10. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 9, en el que dicho
tensioactivo comprende un tensioactivo seleccionado de entre el
grupo constituido por dodecil sulfato sódico, cloruro de
cetilpiridinio, TMAC, cloruro de benzalconio, tween, sorbitanos, y
lauril éteres.
11. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10,
en el que dicho agente humectante está presente en una concentración
de o superior a la concentración micelar crítica.
12. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 8, en el que dicho agente
humectante comprende un agente humectante seleccionado de entre el
grupo constituido por HEC, HPC, HPMC, MC, HEMC, EHEC y pluronic.
13. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 8, en el que dicho agente
humectante comprende un agente humectante seleccionado del grupo
constituido por proteínas y péptidos.
14. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 10, en el que dichos tween
comprenden un tween seleccionado de entre el grupo constituido por
tween 20 y tween 80.
15. Procedimiento de revestimiento de la
superficie de una o más microproyecciones de una serie de
microproyecciones según la reivindicación 1 ó 3, en el que dicha
formulación de revestimiento presenta una viscosidad de 3
centipoises a 200 centipoises y dicha formulación de revestimiento
presenta un ángulo de contacto inferior a 100 grados.
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