MXPA05000205A - Dispositivos transdermicos para suministro de farmaco que tienen microprotrusiones revestidas. - Google Patents

Abstract

Se proveen metodos para la preparacion de un revestimiento en una o mas microproyecciones de una disposicion de microproyeccion que utiliza agentes de humectacion ya sea como un pretratamiento de las superficies de microproyeccion o incorporados en la formulacion de revestimiento junto con el agente activo.

Description

DISPOSITIVOS DE SUMINISTRO TRANSDERMICO DE FARMACOS QUE TIENEN MICROPROYECCIONES REVESTIDAS CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a la administración y mejoramiento del suministro transdérmico de un agente a través de la piel. Muy particularmente, la invención se refiere a un sistema de suministro de fármacos percutáneo para administrar un agente farmacológicamente activo a través del estrato córneo usando microproyecciones de punción de la piel que tienen un revestimiento seco del agente farmacológicamente activo. Dicho revestimiento seco se ha formado a partir de una solución que contiene agentes tensioactivos y agentes humectantes y se ha aplicado a microproyecciones que han sido opcionalmente tratadas en su superficie. El suministro del agente es facilitado cuando las microproyecciones perforan la piel de un paciente y el fluido intersticial del paciente hace contacto con el agente activo y lo disuelve. Los fármacos se administran en forma convencional ya sea por vía oral o por inyección. Infortunadamente, muchos medicamentos son completamente inefectivos o tienen eficacia radicalmente reducida cuando se administran por vía oral ya que no son absorbidos o son adversamente afectados antes de entrar al torrente sanguíneo y por lo tanto no poseen la actividad deseada. Por otra parte, la inyección directa del medicamento en el torrente sanguíneo, aunque asegura que no haya modificación del medicamento durante la administración, es un procedimiento difícil, inconveniente, doloroso e incómodo que algunas veces da por resultado un acatamiento del paciente ineficiente. Por lo tanto, en principio, el suministro transdérmico provee un método de administración de fármacos que de otra manera necesitaría ser suministrado por medio de inyección hipodérmica o infusión intravenosa. El suministro transdérmico de fármaco a menudo mejora en estas dos áreas. El suministro transdérmico cuando se compara con el suministro oral, evita el ambiente áspero del tracto digestivo, desvía el metabolismo de fármacos gastrointestinal, reduce efectos de primer paso y evita la posible desactivación por enzimas digestivas y hepáticas. Por el contrario, el tracto digestivo no es sometido al fármaco durante la administración transdérmica. De hecho, muchos fármacos tales como aspirina tienen un efecto adverso sobre el tracto digestivo. Sin embargo, en muchos casos, la velocidad de suministro o flujo de muchos agentes a través de la vía transdérmica pasiva es demasiado limitada para que sea terapéuticamente efectiva. La palabra "transdérmica" se usa aquí como un térmico genérico que se refiere al paso de un agente a través de las capas de la piel. La palabra "transdérmica" se refiere al suministro de un agente (v.gr., un agente terapéutico tal como un fármaco) a través de la piel al tejido local o sistema circulatorio sistémico sin corte o penetración sustancial de la piel, tal como cortar con un bisturí o perforar la piel con una aguja hipodérmica. El suministro de agente transdérmico incluye suministro a través de difusión pasiva así como suministro basado en fuentes de energía externas incluyendo electricidad (v.gr., iontoforesis) y ultrasonido (v.gr., fonoforesis). Aunque los fármacos se difunden a través tanto del estrato córneo como de la epidermis, la velocidad de difusión a través del estrato córneo a menudo es el paso limitante. Muchos compuestos, a fin de lograr una dosis terapéutica, requieren tasas de suministro mayores que las que se pueden lograr por la simple difusión transdérmica pasiva. Cuando se compara con inyecciones, el suministro transdérmico de agente elimina el dolor asociado y reduce la posibilidad de infección. Teóricamente, la vía transdérmica de administración de agente podría ser ventajosa en el suministro de muchas proteínas terapéuticas, debido a que las proteínas son susceptibles a la degradación gastrointestinal y presentan ingesta gastrointestinal deficiente y los dispositivo transdérmicos son más aceptables para los pacientes que las inyecciones. Sin embargo, el flujo transdérmico de péptidos y proteínas médicamente útiles a menudo es insuficiente para ser terapéuticamente efectivos debido al tamaño/peso molecular elevados de estas moléculas. Con frecuencia, la velocidad de suministro o flujo es insuficiente para producir el efecto deseado o el agente es degradado antes de alcanzar el sitio objetivo, por ejemplo, mientras está en el torrente sanguíneo. Los sistemas de suministro transdérmico de fármaco se basan en la difusión pasiva para administrar el fármaco aunque los sistemas de suministro transdérmico de fármaco activos se basan en una vía de energía externa (v.gr., electricidad) para suministrar el fármaco. Los sistemas de suministro transdérmico de fármaco pasivos son más comunes. Los sistemas transdérmicos pasivos tienen un depósito de fármaco que contiene una alta concentración de fármaco adaptado para hacer contacto con la piel en donde el fármaco se difunde a través de la piel y hacia los tejidos corporales o torrente sanguíneo de un paciente. El flujo de fármaco transdérmico depende de la condición de la piel, el tamaño y propiedades fisicoquímicas de la molécula de fármaco, y el gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos fármacos, el suministro transdérmico ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato córneo, la capa de la piel más externa que consiste de células muertas, planas, llenas de fibra de queratina (queratocitos) rodeadas por bicapas lipídicas. Esta estructura altamente ordenada de las bicapas lipídicas confiere un carácter relativamente impermeable al estrato córneo. Un método común para incrementar el flujo de fármaco difusional transdérmico implica el pretratamiento de la piel con, o el co-suministro con un fármaco, un incrementador de penetración de la piel. Un incrementador de penetración, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la cual se suministra el fármaco, incrementa el flujo del fármaco a través de la misma. Sin embargo, la eficiencia de estos métodos en incrementar el flujo de proteína transdérmica ha sido limitado, por lo menos para las proteínas más grandes, debido a su tamaño.

Los sistemas de transporte activo usan una fuente de energía externa para ayudar al flujo de fármaco a través del estrato córneo. Un incremento para dicho suministro transdérmico de fármaco se refiere como "electrotransporte". Este mecanismo usa un potencial eléctrico, que da por resultado la aplicación de corriente eléctrica para ayudar en el transporte del agente a través de una superficie corporal, tal como la piel. Otros sistemas de transporte activo usan ultrasonido (fonoforesis) y calor como la fuente de energía externa. También ha habido muchos intentos para penetrar mecánicamente o perturbar las capas más extemas de la piel creando así vías hacia la piel a fin de incrementar la cantidad de agente que está siendo transdérmicamente suministrado. Los primeros dispositivos de vacunación conocidos como escarificadores generalmente tienen una pluralidad de dientes o agujas que se aplican a la piel para raspar o hacer pequeños cortes en el área de aplicación. La vacuna se aplicaba ya sea tópicamente sobre la piel, tal como la patente de E.U.A. No. 5,487,726 expedida a Rabenau o como un líquido humedecido aplicado a los dientes escarificadores tales como la patente de E.U.A. No. 4,453,926 expedida a Galy, o la patente de E.U.A. No. 4,109,655 expedida a Chacornac o la patente de E.U.A. No. 3,136,314 expedida a Kravitz. Los escarificadores han sido sugeridos para suministro de vacuna intradérmica en parte debido a que sólo cantidades muy pequeñas de la vacuna necesitan ser suministradas a la piel para que sean efectivas en la inmunización del paciente. Además, la cantidad de vacuna suministrada no es particularmente crítica ya que una cantidad excesiva logra inmunización satisfactoria así como una cantidad mínima. Sin embargo, un inconveniente severo en el uso de un escarificador para suministrar un fármaco es la dificultad de determinar el flujo de fármaco transdérmico y la dosis resultante suministrada. También debido a la naturaleza elástica, deformante y resiliente de la piel a desviarse y resistir perforaciones, los elementos perforadores delgados a menudo no penetran uniformemente la piel y/o son limpiados de un revestimiento líquido de un agente al penetrar la piel. Además, debido al procedimiento de autocicatrización de la piel, las perforaciones o ranuras hechas en la piel tienden a cerrar después de la remoción de los elementos de perforación del estrato córneo. Por lo tanto, la naturaleza elástica de la piel actúa para remover el revestimiento de agente activo que ha sido aplicado a los elementos de perforación delgados al penetrar estos elementos la piel. Además, las ranuras delgadas formadas por los elementos de perforación cicatrizan rápidamente después de la remoción del dispositivo, limitando así el paso de agente a través de los pasajes creados por los elementos de perforación y limitando a su vez el flujo transdérmico de dichos dispositivos. Otros dispositivos que usan elementos de perforación de la piel delgados para incrementar el suministro transdérmico de fármaco se describen en la patente europea EP 0 407063A1 , patentes de E.U.A. Nos. 5,879, 326 expedida a Godshall, et al., 3,814, 097 expedida a Ganderton, et al., 5,279, 544 expedida a Gross, et al., 5,250, 023 expedida a Lee, et al., 3,964,482 expedida a Gerstel, et al., Reissue 25,637 expedida a Kravitz, et al., y publicaciones del PCT Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/1 1937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365; todas incorporadas por referencia en su totalidad. Estos dispositivos usan elementos de perforación de varias formas y tamaños para perforar la capa más externa (es decir, el estrato córneo) de la piel. Los elementos descritos en estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente desde un miembro delgado, plano, tal como una almohadilla o lámina. Los elementos de perforación en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos tienen dimensiones (es decir, una longitud y anchura de microcuchilla) de sólo aproximadamente 25 -400 µ?? y un espesor de microcuchilla de aproximadamente 5 - 50 µ??. Esos elementos de perforación/corte delgados hacen microranuras/microcortes correspondientemente pequeños en el estrato córneo para el suministro de agente transdérmico incrementado a través del mismo. Generalmente, esos sistemas incluyen un depósito para contener el fármaco y también un sistema de suministro para transferir el fármaco del depósito a través del estrato córneo, tal como por dientes huecos del dispositivo mismo. Un ejemplo de dicho dispositivo se describe en WO 93/17754, que tiene un depósito para fármaco líquido. El depósito debe ser presurizado para forzar al fármaco líquido a través de los elementos tubulares delgados y hacia la piel. Los inconvenientes de dispositivos tales como éstos incluyen la complicación agregada y el gasto de añadir un depósito para líquido presurizable y complicaciones debidas a la presencia de un sistema de suministro impulsado por presión. En lugar de un depósito físico, es posible aplicar el fármaco que ha de ser suministrado como revestimiento sobre las microproyecciones. Esto elimina la necesidad de un depósito y desarrollo de una formulación o composición de fármaco específicamente para el depósito. Es importante, cuando la solución de agente se aplica a las microproyecciones, que el revestimiento que se forme sea homogéneo y se aplique uniformemente. Esto permite que una mayor cantidad de fármaco sea retenida en las microproyecciones y también permite una gran disolución del agente en el fluido intersticial una vez que los dispositivos se han aplicado a la piel y el estrato córneo ha sido perforado. Además, un revestimiento homogéneo provee una mayor estabilidad mecánica tanto durante el almacenamiento como durante la inserción en la piel. Es más probable que los revestimientos débiles y discontinuos se desprendan durante la fabricación y almacenamiento y sean lavados por la piel durante la aplicación de las microproyecciones hacia la piel. El dispositivo y método de la presente invención supera estas limitaciones al suministrar transdérmicamente un agente farmacológicamente activo usando un dispositivo de microproyección que tiene microproyecciones que son revestidas con un revestimiento homogéneo seco. La presente invención está dirigida a un dispositivo y método para suministrar un agente farmacológicamente activo a través del estrato córneo de preferiblemente un mamífero y muy preferiblemente un humano, teniendo un revestimiento homogéneo sobre una pluralidad de microproyecciones perforadoras de estrato córneo. El agente farmacológicamente activo se selecciona para que sea suficientemente potente para ser terapéuticamente efectivo cuando se suministre como un revestimiento seco que se a formado sobre una pluralidad de microproyecciones perforadoras de la piel. Además, el agente debe tener suficiente solubilidad en agua para formar una solución de revestimiento acuoso que tenga la solubilidad y viscosidad necesarias para revestir las microproyecciones. La formación de revestimiento homogéneo se puede lograr incrementando la capacidad de humectación de la formulación de fármaco cuando se aplica a las microproyecciones. Esta mejora se puede lograr por medio de un tratamiento de superficie de las microproyecciones antes de la aplicación de la solución de fármaco o incorporando varios agentes humectantes y agentes tensioactivos en la solución de fármaco que después se aplica a las microproyecciones. Una disposición de microproyección generalmente se hace de un metal tal como acero inoxidable o titanio. Si una microproyección está hecha de titanio, la superficie exterior de la microproyección es naturalmente oxidada, lo que forma una capa delgada de óxido de titanio que da las propiedades hidrofóbicas de superficie. Acero inoxidable y otros metales y aleaciones que no se oxidan fácilmente también presentan propiedades hidrofóbicas. Otros materiales que se podrían usar para fabricar las microproyecciones, tales como silicio o plásticos, también presentan propiedades hidrofóbicas. El tratamiento que modificaría las propiedades de superficie de una microproyección incluyen la formación de cavidades por pregrabado químico, tratamiento con plasma y tratamiento con calor. El lavado de las superficies de microproyección con un enjuague de detergente alcalino también es efectivo. Estos y otros tratamientos que alteran la energía de superficie de las microproyecciones pueden tener impacto significativo sobre la capacidad para revestir homogéneamente las microproyecciones con una formulación seca. Muy preferido es el tratamiento de la superficie de microproyección con un agente humectante. En este último caso, la disposición de microproyección es sumergida en o rociada con una solución que contiene un agente humectante. Después, la solución de fármaco se aplica por medio de una o más técnicas estándares. Entre el tratamiento con la solución de agente humectante y la solución de fármaco, las microproyecciones se pueden enjuagar y/o secar. Los agentes humectantes generalmente se pueden describir como moléculas anfifílicas. Cuando una solución que contiene el agente humectante se aplica a un sustrato hidrofóbico, los grupos hidrofóbicos de la molécula se unen al sustrato hidrofóbico, mientras que la porción hidrofílica de la molécula permanece en contacto con agua. Como resultado, la superficie hidrofóbica del sustrato ahora es revestida con grupos hidrofílicos del agente humectante, haciéndolo susceptible a humectación subsecuente por una formulación. Los agentes humectantes también incluyen agentes tensioactivos. Estos son cargados negativamente tales como SDS y similares. También pueden ser positivamente cargados tales como cloruro de cetilpiridinio (CPC), TMAC, cloruro de benzalconio o neutros, tales como tweens (particularmente tween 20 y tween 80), sorbitanes o laurets. Estos agentes humectantes presentan su efecto máximo en y por arriba de la concentración de micelas crítica (CMC), y el efecto es notable a concentraciones tan bajas como de aproximadamente un orden de magnitud por abajo de la CMC. Los agentes humectantes también incluyen polímeros que tiene propiedades anfifílicas. Estas incluyen derivados de celulosa tales como HEC, HPC, HPMC, MC, HEMC, EHEC y Pluronics. Estos polímeros anfifílicos también se pueden usar para alterar la viscosidad de una solución que también afecta la capacidad de humectación de esa solución. Cabe notar que algunas proteínas y péptidos presentan propiedades humectantes en solución que además pueden ser incrementadas al incluir agentes tensioactivos en la solución.

Agentes humectantes en la solución de fármaco Además del pretratamiento de la microproyección con agentes humectantes, el agente humectante se puede incorporar en la formulación de fármaco usada para revestir las microproyecciones. Ese enfoque es particularmente útil con fármacos de polisacárido tales como polisulfato de pentosán o heparina de peso molecular bajo, derivados de ácido nucleico tales como ADN de plásmido u oligonucleótidos y fármacos de peso molecular pequeño hidrofílicos tales como nicotina o fentanil. Además, aun cuando se utilizan polipéptidos que presentan algunas propiedades humectantes, es benéfica la adición de agentes humectantes en la formulación del fármaco. Una modalidad preferida de esta invención consiste de un dispositivo para suministrar a través del estrato córneo, un agente benéfico que ha sido revestido sobre una pluralidad de microproyecciones al aplicar a las microproyecciones una solución del agente benéfico y un agente humectante, que después se seca para formar el revestimiento. Opcionalmente, las microproyecciones son tratadas en su superficie para mejorar la uniformidad del revestimiento que se forma sobre las microproyecciones. El dispositivo comprende un miembro que tiene una pluralidad, y preferiblemente una multiplicidad, de microproyecciones perforadoras del estrato córneo. Cada una de las microproyecciones tiene una longitud de menos de 500 µ??, o si es mayor que 500 µ?t?, entonces se proveen medios para asegurar que las microproyecciones penetren la piel a una profundidad de no más de 500 µG?. Estas microproyecciones tienen un revestimiento seco sobre las mismas. El revestimiento, antes de secarse, comprende una solución acuosa de un agente farmacológicamente activo y un humectante. El agente farmacológicamente activo es suficientemente potente para ser farmacéuticamente efectivo en una dosis que puede ser razonablemente aplicada o aplicada como revestimiento a las microproyecciones. La solución, una vez revestida sobre la superficie de las microproyecciones, provee una cantidad farmacéuticamente efectiva del agente farmacológicamente activo. El revestimiento después se seca sobre las microproyecciones usando métodos de secado conocidos en la técnica. Otra modalidad preferida de esta invención consiste de un método para hacer un dispositivo para el suministro transdérmico de un agente farmacológicamente activo. El método comprende proveer un miembro que tiene una pluralidad de microproyecciones perforadoras del estrato córneo. Una solución acuosa del agente farmacológicamente activo más un agente humectante se aplica a las microproyecciones y después se seca para formar un revestimiento que contiene agente seco sobre las mismas. El agente farmacológicamente activo es suficientemente potente para ser farmacéuticamente efectivo en una dosis que puede ser contenida dentro de los revestimientos. La composición se puede preparar a cualquier temperatura siempre que el agente farmacológicamente activo no se haga inactivo debido a las condiciones. La solución, una vez aplicada como revestimiento sobre las superficies de las microproyecciones, provee una cantidad farmacéuticamente efectiva del agente farmacológicamente activo. El espesor del revestimiento es preferiblemente menor que el espesor que las microproyecciones, muy preferiblemente el espesor es menor que 50 µp? y muy preferiblemente menor que 25 µ??. Generalmente, el espesor del revestimiento es un espesor promedio medido sobre las microproyecciones.

Los agentes más preferidos se seleccionan del grupo que consiste de ACTH (1-24), calcitonina, desmopresina, LHRH, análogos de LHRH, goserelina, leuprolida, hormona de paratiroidea (PTH), vasopresina, desamino [Va!4, D-Arg8] arginina vasopresina, buserelina, triptorelína, ¡nterferón alfa, interferón beta, interferón gamma, FSH, EPO, G -CSF, G-CSF, IL-10, glucagon, factor liberador de hormona de crecimiento (GRF) y análogos de estos agentes incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes preferidos incluyen además vacunas convencionales tales como vacuna de ADN y fármacos potentes de peso molecular bajo tales como fentanil, sufentanil y remifentanil. El revestimiento se puede aplicar a las microproyecciones usando métodos de revestimiento conocidos. Por ejemplo, las microproyecciones se pueden sumergir o parcialmente sumergir en una solución de revestimiento acuosa del agente como se describe en la solicitud de E.U.A. pendiente con número de serie 10/099604, presentada el 15 de marzo de 2002. Alternativamente, la solución de revestimiento se puede rociar sobre las microproyecciones. Preferiblemente, la aspersión tiene un tamaño de gotas de aproximadamente 10-200 picolitros. Muy preferiblemente, el tamaño de gotas y la colocación es controlada con precisión usando técnicas de impresión de modo que la solución de revestimiento es depositada directamente sobre las microproyecciones y no sobre las porciones "no perforantes" del miembro que tiene las microproyecciones. En otro aspecto de la invención, las microproyecciones perforadoras del estrato córneo se forman a partir de una lámina en donde las microproyecciones son formadas grabando o perforando la lámina y después las microproyecciones son dobladas o plegadas desde un plano de la lámina. Aunque el revestimiento de agente farmacológicamente activo se puede aplicar a la lámina antes de la formación de las microproyecciones, preferiblemente el revestimiento se aplica después de que las microproyecciones se cortan o se graban pero antes de doblarse del plano de la lámina. Muy preferido es un revestimiento después de que las microproyecciones se han doblado o plegado desde el plano de la lámina.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La invención se describirá ahora con mayor detalle con referencia a las modalidades preferidas ilustradas en los dibujos y figuras anexos, en donde: la figura 1 es una vista en perspectiva de una porción de un ejemplo de una disposición de microproyección; y la figura 2 es una vista en perspectiva de una disposición de microproyección de la figura 1 con un revestimiento depositado sobre las microproyecciones.

MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION Definiciones A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados aquí tienen los siguientes significados. El término "transdérmico" significa el suministro de un agente en y/o a través de la piel para terapia local o sistémica. El término "flujo transdérmico" significa la velocidad de suministro transdérmico. El término "co-suministro", como se usa aquí, significa que un agente(s) complementario(s) se administra(n) transdérmicamente ya sea antes de que el agente sea suministrado, antes y durante el flujo transdérmico del agente, durante el flujo transdérmico del agente, durante y después del flujo transdérmico del agente y/o después del flujo transdérmico del agente. Además, dos o más agentes benéficos pueden ser aplicados como revestimiento sobre las microproyeccíones dando por resultado el co-suministro de los agentes benéficos. El término "agente farmacológicamente activo" como se usa aquí, se refiere a una composición de material o mezcla que contiene un fármaco que es farmacológicamente efectivo cuando se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Ejemplos de dichos agentes activos incluyen, sin limitación hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprólido, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1 -24), calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoietina (EPO), factor estimulante de colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10) y glucagon. Se debe entender que más de un agente se puede incorporar en la formulación de agente en el método de esta invención, y que el uso del término "agente farmacológicamente activo" de ninguna manera excluye el uso de dos o más de dichos agentes o fármacos. Los agentes pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o no irritantes, sales farmacológicamente aceptables, también, derivados simples de los agentes (tales como éteres, ésteres, amidas, etc) que son fácilmente hidrolizados a pH corporal, enzimas, etc., se pueden emplear. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "tasa terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad o velocidad del agente farmacológicamente activo necesario para efectuar el resultado terapéutico, a menudo benéfico, deseado. La cantidad de agente empleada en los revestimientos será aquella cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente para lograr el resultado terapéutico deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente farmacológicamente activo particular que es suministrado, el sitio de suministro, la severidad de la condición que se esté tratando, el efecto terapéutico deseado y la disolución y cinética de liberación para suministrar el agente desde el revestimiento a los tejidos de la piel. No es práctico definir un intervalo preciso para la cantidad terapéuticamente efectiva del agente farmacológicamente activo incorporado en las microproyecciones y suministrado transdérmicamente de acuerdo con los métodos que aquí se describen. El término "microproyecciones" se refiere a elementos perforadores que están adaptados para perforar o cortar a través del estrato córneo hacia la capa de epidermis subyacente, o capas de epidermis y dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero y muy particularmente un humano. Los elementos perforadores no deben perforar la piel a una profundidad que cause sangrado. Típicamente los elementos perforadores tienen una longitud de cuchilla menor que 500 mieras, y preferiblemente menor que 250 mieras. Las microproyecciones típicamente tienen una anchura y espesor de aproximadamente 5 a 50 mieras. Las microproyecciones se pueden formar en formas diferentes, tales como agujas, agujas huecas, cuchillas, pasadores, punzones y combinaciones de los mismos. El término "disposición de microproyección", como se usa aquí, se refiere a una pluralidad de microproyecciones dispuestas en una disposición para perforar el estrato córneo. La disposición de microproyección se puede formar por grabado o punción de una pluralidad de microproyecciones desde una lámina delgada y doblar o plegar las microproyecciones desde el plano de la lámina para formar una configuración tal como se muestra en la figura 1. La disposición de microproyección también se puede formar de otras maneras conocidas, tal como mediante formación de una o más tiras que tienen microproyecciones a lo largo de un borde de cada una de las tiras como se describe en Zuck, patente de E.U.A. No. 6,050,988. La disposición de microproyección puede incluir agujas huecas que contienen un agente farmacológicamente activo seco. Referencias al área de la lámina o miembro y referencia a alguna propiedad por área de la lámina o miembro, son referentes al área unida por la circunferencia externa o límite de la lámina. El término "revestimiento de patrón" se refiere a aplicar como revestimiento un agente sobre áreas seleccionadas de las microproyecciones. Más de un agente se puede aplicar como revestimiento de patrón sobre una sola disposición de microproyección. Los revestimientos de patrón se pueden aplicar a las microproyecciones usando técnicas de suministro de microfluido conocidas tales como revestimiento con micropipeta y de inyección de tinta.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee un dispositivo para suministrar transdérmicamente un agente farmacológicamente activo a un paciente que necesita el mismo. El dispositivo tiene una pluralidad de microproyecciones perforadoras del estrato córneo que se extienden desde el mismo. Las microproyecciones están adaptadas para perforar a través del estrato córneo hacia la capa de epidermis subyacente, o capas de epidermis y dermis, pero no penetrar tan profundo como para alcanzar los lechos de capilares y causar sangrado significativo. Las microproyecciones tienen un revestimiento seco sobre las mismas que contienen el agente farmacológicamente activo. Al perforar la capa de estrato córneo de la piel, el revestimiento que contiene agente es disuelto por fluido corporal (fluidos intracelulares y fluidos extracelulares tales como fluido intersticial) y liberado hacia la piel para terapia local o sistémica. La cinética de la disolución y liberación de revestimiento que contiene agente dependerá de muchos factores incluyendo la naturaleza del fármaco, el procedimiento de revestimiento, el espesor del revestimiento y la composición del revestimiento (v.gr., la presencia de aditivos de formulación de revestimiento). Dependiendo del perfil de cinética de liberación, puede ser necesario mantener las microproyecciones revestidas en relación de perforación con la piel durante periodos prolongados (v.gr., hasta de aproximadamente 8 horas). Esto se puede lograr anclando el miembro de microproyección a la piel usando adhesivos o usando microproyecciones ancladas tal como se describe en WO 97/48440 incorporada por referencia en su totalidad. La figura 1 ilustra una modalidad de un miembro de microproyección perforador de estrato córneo para usarse con la presente invención. La figura 1 muestra una porción del miembro que tiene una pluralidad de microproyecciones 10. Las microproyecciones 10 se extienden sustancialmente a un ángulo de 90° desde la lámina 12 que tiene aberturas 14. La lámina 12 se puede incorporar en un parche de suministro que incluye un respaldo para la lámina 12 y puede incluir además un adhesivo para adherir el parche a la piel. En esta modalidad, las microproyecciones se forman grabando o troquelando una pluralidad de microproyecciones 10 desde una lámina de metal delgada 12 y doblando las microproyecciones 10 desde el plano de la lámina. Metales tales como acero inoxidable y titanio son preferidos. Los miembros de microproyección de metal se describen en Trautman et al, patente de E.U.A. 6,083,196; Zuck, patente de E.U.A. 6,050,988; y Daddona et al., patente de E.U.A. 6,091 ,975; cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia. Otros miembros de microproyección que se pueden usar con la presente invención se forman grabando silicio usando técnicas de grabado de chip de silicio o moldeando plástico usando micromoldes grabados. Los miembros de microproyección de silicio y plástico se describen en Godshall et al., patente de E.U.A. 5,879,326, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia. La figura 2 ¡lustra el miembro de microproyección que tiene microproyecciones 10 que tienen un revestimiento que contiene agente farmacológicamente activo 16. El revestimiento 16 puede cubrir parcialmente o completamente la microproyección 10. Por ejemplo, el revestimiento puede estar en un revestimiento de patrón seco sobre las microproyecciones. Los revestimientos se pueden aplicar antes o después de que se forman las microproyecciones. El revestimiento sobre las microproyecciones se puede formar por medio de una variedad de métodos conocidos. Uno de esos métodos es revestimiento por inmersión. El revestimiento por inmersión se puede describir como un medio para revestir las microproyecciones sumergiendo parcialmente o totalmente las microproyecciones en la solución de revestimiento que contiene fármaco. Alternativamente, el dispositivo completo se puede sumergir en la solución de revestimiento. El revestimiento sólo de aquellas porciones del miembro de microproyección que perfora la piel es preferido. Con el uso de la técnica de inmersión parcial anteriormente descrito, es posible limitar el revestimiento a sólo las puntas de las microproyecciones. También hay un mecanismo de revestimiento con rodillo que limita el revestimiento de las puntas de la microproyección. Esta técnica se describe en una solicitud de patente de los Estados Unidos (número de serie: 10/099,604) presentada el 16 de marzo de 2001 , que se incorpora completamente aquí por referencia. Otros métodos de revestimiento incluyen rociar la solución de revestimiento sobre las microproyecciones. La aspersión puede abracar la formación de una suspensión en aerosol de la composición de revestimiento. En una modalidad preferida, una suspensión en aerosol que forma un tamaño de gota de aproximadamente 10 a 200 picolitros es rociada sobre las microproyecciones y después secada. En otra modalidad, una cantidad muy pequeña de la solución de revestimiento puede ser depositada sobre las microproyecciones 10 como se muestra en la figura 2 como revestimiento de patrón 18. El revestimiento de patrón 18 se puede aplicar usando un sistema de suministro para colocar el líquido depositado sobre la superficie de la microproyección. La cantidad de líquido depositado está preferiblemente en el intervalo de 0.5 a 20 nanolitros/microproyección. Ejemplos de suministradores de líquido dosificados de precisión adecuados se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,916,524; 5,743,960; 5,741 ,554; y 5,738,728, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia. Las soluciones de revestimiento de microproyección también se puede aplicar usando tecnología de inyección de tinta utilizando suministradores de válvula de solenoide conocidos, medios motrices de fluido opcionales y medios de colocación que generalmente son controlados usando un campo eléctrico. Otra tecnología de suministro de líquido de la industria de impresión o tecnología de suministro de líquido similar conocida en la técnica se puede usar para aplicar el revestimiento de patrón de esta invención. Las soluciones de revestimiento usadas en la presente invención son soluciones o suspensiones del agente farmacológicamente activo y opcionalmente un agente humectante. La solución debe tener una viscosidad menor que aproximadamente 200 centipoises y mayor que 3 centipoises para revestir efectivamente la microproyección en forma apropiada. La viscosidad de la solución de revestimiento se puede ajusfar cambiando la concentración de fármaco de la formulación o añadiendo un agente mejorador de viscosidad tal como derivados de celulosa o incrementando el contenido de sólido con excipiente tal como sacarosa, trealosa, melezitosa, sorbitol, manitol y similares. El espesor del revestimiento deseado depende de la densidad de las microproyecciones por unidad de área de la lámina y la viscosidad y concentración de la composición de revestimiento así como el método de revestimiento escogido. En general, el espesor de revestimiento debe ser menor que 50 mieras ya que revestimientos más gruesos tienen una tendencia a desprenderse de las microproyecciones al perforar el estrato córneo. Un espesor de revestimiento preferido es menor de 10 mieras según se mide desde la superficie de la microproyección. Generalmente el espesor del revestimiento se refiere como un espesor de revestimiento promedio medido sobre la microproyección revestida. Un espesor de revestimiento más preferido es de aproximadamente 1 a 10 mieras. Los agentes usados en la presente invención requieren una dosis de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 2 miligramos. Cantidades dentro de este intervalo pueden ser revestidas sobre una disposición de microproyección del tipo mostrado en la figura 1 que tiene la lámina 12 con un área de hasta 10 cm2 y una densidad de microproyección de hasta 1000 microproyecciones por cm2. Los agentes farmacológicamente activos preferidos que tienen las propiedades anteriormente descritas se seleccionan del grupo que consiste de desmopresina, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y análogos de LHRH (v.gr., goserelina, leuprólido, buserelina, triptorelina), PTH, calcitonina, vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, ¡nterferón gamma, menotropinas (urofolotropina (FSH) y hormona leutinizante (LH), eritropoietina (EPO), GM-CSF, G-CSF, IL-10, GRF, vacunas convencionales, vacunas de ADN y glucagon. En todos los casos, después de que se ha aplicado un revestimiento, la solución de revestimiento se seca sobre las microproyecciones por varios medios. En una modalidad preferida, el dispositivo revestido se seca en condiciones ambiente. Sin embargo, varias temperaturas y niveles de humedad se pueden usar para secar la solución de revestimiento sobre las microproyecciones. Además, los dispositivos se pueden calentar, liofilizar, secar por congelamiento o se pueden usar técnicas similares para remover el agua del revestimiento. Otros adyuvantes de formulación conocidos se pueden añadir a la solución de revestimiento siempre que no afecten adversamente las características de solubilidad y viscosidad necesarias de la solución de revestimiento y la integridad física del revestimiento seco. Los siguientes ejemplos se dan para permitir a los expertos en la técnica un entendimiento y práctica más claros de la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrados como representativos de la misma.

EJEMPLO 1 Como un ejemplo del método de pretratamiento de una microproyección con un agente humectante, se realizó la siguiente prueba. Se usó polisulfato de pentosán (PPS) como el fármaco modelo, que tiene propiedades humectantes deficientes. Una solución de PPS al 20% en peso se preparó en agua. También se incluyó fluoresceína en esta solución a una concentración de 0.001 M. La fluoresceína se incluyó para ayudar en la evaluación microscópica visual de los revestimientos que se formaron. Una tira de chapa de titanio se limpió primero con acetona y después se sumergió en una solución al 0.1 % de dodecilsulfato de sodio (SDS). La tira se lavó con agua y se secó con papel secante. La tira se sumergió subsecuentemente en solución de PPS y se dejó secar durante 1 hora a temperatura ambiente. Tiras de titanio no tratadas y pregrabadas adicionales también se sumergieron en la solución de PPS y se secaron. La evaluación se hizo examinando visualmente las tiras bajo un microscopio de fluorescencia. Los resultados indicaron que el pretratamiento de la tira de chapa de titanio con agentes humectantes mejoró la homogeneidad del revestimiento cuando se comparó con el material no tratado o pregrabado.

EJEMPLO 2 Fármacos con características de humectación deficiente Se usó polisulfato de pentosán (PPS) como el fármaco modelo, que tiene propiedades humectantes deficientes. Una solución de PPS al 20% en peso se preparó en agua. A esta solución, se añadieron varios agentes humectantes a diferentes concentraciones. En todas las soluciones, también estuvo presente fluoresceína a 0.001 M para evaluación del revestimiento. Una tira de chapa de titanio limpiada con acetona se sumergió en una solución y se dejó secar durante 1 hora a temperatura ambiente. La evaluación del revestimiento se realizó visualmente por microscopía de fluorescencia. El revestimiento que resultó de cada formulación de prueba se calificó ya sea como deficiente, regular o buena. Los resultados indican que los agentes humectantes mejoran la homogeneidad del revestimiento (cuadro 1 ). Además, la microscopía reveló que un material vitreo amorfo se obtuvo con el secado. La disolución de la mezcla después de rehidratación fue muy rápida.

CUADRO 1 Efecto de agentes humectantes sobre homogeneidad de revestimiento de una solución de PPS al 20% Agente humectante Concentración (%) Homogeneidad de revestimiento Ninguno - Deficiente SDS 0.1 Buena SDS 0.01 Buena SDS 0.001 Deficiente Tween 80 1 Buena Tween 80 0.1 Buena Tween 80 0.01 Deficiente HEC 0.1 Buena HEC 0.01 Deficiente EJEMPLO 3 Fármacos a concentración baja incluidos en una matriz de vehículo con características de humectación deficientes Melezitosa (un trisacárido, compuesto de dos moléculas de glucosa y una de fructosa, peso molecular de 504.44) Se usó como el vehículo modelo y ovalbúmina como el fármaco modelo. Una solución de melezitosa al 20% en peso, ovalbúmina al 0.1 % en peso se preparó en agua.

A esta solución, se añadieron varios agentes humectantes a diferentes concentraciones. En todas las soluciones, también estuvo presente fluoresceína a 0.001 M para evaluación del revestimiento. Una tira de chapa de titanio limpiada con acetona se sumergió en una solución y se dejó secar durante 1 hora a temperatura ambiente. La evaluación se realizó por microscopía de fluorescencia. Los resultados indican que los agentes humectantes mejoran la homogeneidad del revestimiento (cuadro 2). Además, la microscopía reveló que un material vitreo amorfo se obtuvo con el secado. La disolución de la mezcla después de rehidratación fue muy rápida.

CUADRO 2 Efecto de agentes humectantes sobre homogeneidad de revestimiento de una solución de melezitosa al 20%, ovaibúmina al 1% Aditivo Concentración (%) Homogeneidad de revestimiento Ninguno - Deficiente SDS 0.1 Buena SDS 0.01 Buena SDS 0.001 Deficiente Tween 80 1 Buena Tween 80 0.1 Buena Tween 80 0.01 Deficiente HEC 0.1 Buena HEC 0.01 Deficiente Cabe notar que a esta concentración, la ovaibúmina no presenta buenas características de humectación. Concentraciones mayores de ovaibúmina no necesitarían la adición de agentes humectantes para mejorar las propiedades de revestimiento de la formulación.

EJEMPLO 4 Partículas de fármaco incluidas en una matriz de vehículo con características de humectación deficientes Se usó melezitosa como el vehículo modelo y esferas fluorescentes de 2 mieras de diámetro como las partículas de fármaco modelo. Una solución de melezitosa al 20% en peso, esferas al 2% en peso se preparó en agua. A esta solución, se añadieron varios agentes humectantes a diferentes concentraciones. En todas las soluciones, también estuvo presente fluoresceína a 0.001 M para evaluación del revestimiento. Una tira de chapa de titanio limpiada con acetona se sumergió en una solución y se dejó secar durante 1 hora a temperatura ambiente. La evaluación se realizó por microscopía de fluorescencia. Los resultados indican que los agentes humectantes mejoran la homogeneidad del revestimiento (cuadro 3). Además, la microscopía revéló que una matriz amorfa de melezitosa rodea las partículas fluorescentes. Estas partículas se liberaron fácilmente después de la rehidratación.

CUADRO 3 Efecto de agentes humectantes sobre homogeneidad de revestimiento de una suspensión de melezitosa al 20%, esferas fluorescentes al 2% Aditivo Concentración (%) Homogeneidad de revestimiento Ninguno - Deficiente SDS 0.1 Buena SDS 0.01 Buena SDS 0.001 Deficiente Tween 80 1 Buena Tween 80 0.1 Buena Tween 80 0.01 Deficiente HEC 0.1 Buena HEC 0.01 Deficiente EJEMPLO 5 Efecto de viscosidad Se usó polisulfato de pentosán (PPS) como el fármaco modelo con propiedades humectantes deficientes. Una solución de PPS al 45% p/p se preparó en agua. La viscosidad de la formulación se evaluó y se encontró que era 53 centipoises a una velocidad de corte de 667s"1. El ángulo de contacto de la formulación fue de 90°. El ángulo de contacto se puede definir como el ángulo entre la superficie de soporte del sustrato y la línea tangente en el punto de contacto de la gota de líquido con el sustrato. Se encontró que el revestimiento era regularmente homogéneo con una CV de aproximadamente 30%. Este ejemplo resalta la importancia de la viscosidad. En este ejemplo, el incremento de viscosidad de la solución dio por resultado un revestimiento homogéneo (véase cuadro 1 , ejemplo 2 con formulación que no contiene agente humectante). El siguiente cuadro ilustra que al variar la viscosidad, al variar la concentración de sacarosa, la capacidad de humectación de una solución deficientemente humectable se puede incrementar sin el uso de agentes tensioactivos.

"No revistió" indica que la formulación no revistió las microproyecciones.

"Revestible" indica que hubo revestimiento sobre las microproyecciones. "Revestimiento. homogéneo" indica que el revestimiento de microproyección a microproyección y de disposición a disposición fue homogénea. Aunque los ejemplos anteriores han descrito por separado las técnicas de pretratamiento de superficie e inclusión de agentes humectantes en la formulación de fármaco, estos dos métodos se pueden realizar por separado como se describió o ambos se pueden utilizar en una sola modalidad. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a ejemplos específicos, se debe entender que varias modificaciones y variaciones las puede hacer fácilmente un experto en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción anterior debe Interpretarse como ilustrativa únicamente y no debe interpretarse en un sentido limitante. La presente invención está limitada únicamente por el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones que comprende los pasos de: proveer una disposición de microproyecciones compuesta de una o más microproyecciones; tratar la superficie de una o más de esas microproyecciones de la disposición de microproyecciones con un método seleccionado del grupo que consiste de pregrabado químico, tratamiento con plasma, tratamiento con calor, enjuagando con un detergente alcalino y enjuagando con un agente humectante; proveer una formulación de revestimiento que comprende un agente activo; aplicar la formulación de revestimiento a las superficies tratadas de una o más con microproyecciones; y secar la formulación de revestimiento sobre las superficies para formar un revestimiento. 2. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicha formulación contiene una dosis farmacológicamente efectiva del agente. 3. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de tratamiento comprende pregrabado químico. 4.- El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de tratamiento comprende tratamiento con plasma. 5 - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de tratamiento comprende tratamiento con calor. 6. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de tratamiento comprende enjuagar por lo menos una o más microproyecciones con detergente alcalino. 7. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de tratamiento comprende enjuagar por lo menos una o más microproyecciones con un agente humectante. 8. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el agente humectante comprende un agente tensioactivo. 9. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de dodecilsulfato de sodio, cloruro de cetilpiridinio, TMAC, cloruro de benzalconio, tweens, sorbitanes y laureths. 10. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente humectante está presente a una concentración en o por arriba de la concentración de micelas crítica. 11 - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente humectante comprende un agente humectante seleccionado del grupo que consiste de HEC, HPC, HPMC, C, HEMC, EHEC y pluronics. 12. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente humectante comprende un agente humectante seleccionado del grupo que consiste de proteínas y péptidos. 13. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque los tweens comprenden un tween seleccionado del grupo que consiste de tween 20 y tween 80. 14. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación de revestimiento tiene una viscosidad de aproximadamente 3 centipoises a aproximadamente 200 centipoises y la formulación de revestimiento tiene un ángulo de contacto de menos de aproximadamente 100 grados. 15. - Un método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones que comprende los pasos de: proveer una disposición de microproyecciones compuesta de una o más microproyecciones; proveer una formulación de revestimiento que comprende un agente activo y un agente humectante; aplicar la formulación de revestimiento a las superficies tratadas de una o más con microproyecciones; y secar la formulación de revestimiento sobre las superficies para formar un revestimiento. 16. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la formulación de revestimiento contiene una dosis farmacéuticamente efectiva de dicho agente. 17. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el agente humectante comprende un agente tensioactivo. 18. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de dodeciisulfato de sodio, cloruro de cetilpiridinio, TMAC, cloruro de benzalconio, tweens, sorbitanes y laureths. 19. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el agente humectante está presente a una concentración en o por arriba de la concentración de micelas crítica. 20. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el agente humectante comprende un agente humectante seleccionado del grupo que consiste de HEC, HPC, HPMC, MC, HEMC, EHEC y pluronics. 21. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el agente humectante comprende un agente humectante seleccionado del grupo que consiste de proteínas y péptidos. 22. - El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque los tweens comprenden un tween seleccionado del grupo que consiste de tween 20 y tween 80. 23.- El método de revestimiento de la superficie de una o más microproyecciones de una disposición de microproyecciones de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la formulación de revestimiento tiene una viscosidad de aproximadamente 3 centipoises a aproximadamente 200 centipoises y la formulación de revestimiento tiene un ángulo de contacto de menos de aproximadamente 100 grados.