KR20060120156A - 담배의 이용빈도를 감소시키기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

니코틴계 약제를 담배 또는 니코틴 이용자에게 경피 전달하는 장치는 담배 이용자의 각질층을 피어싱하는 데 적합한 미세돌출부(10)를 복수개 지닌 미세돌출부재(5)를 포함하며, 상기 미세돌출부재에는 니코틴계 약제를 포함하는 생체적합성 코팅(16)이 상부에 배치되어 있다.

Description

담배의 이용빈도를 감소시키기 위한 방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS FOR REDUCING THE INCIDENCE OF TOBACCO USE}

관련 출원에 의한 교차 참고문헌

본 출원은 2003년 10월 28일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/515,396호를 우선권 주장하여 출원하는 것이다.

발명의 기술분야

본 발명은 개인적인 담배이용습관, 특히 흡연 및 담배 이용에 의해 생기는 니코틴 의존성을 감소 또는 제거하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.

최근, 흡연의 유해 효과, 즉 부작용의 인식에 따라, 정부 기구, 각종 건강 단체 및 기타 관련 기관에서 수많은 캠페인을 벌이고 프로그램을 행하여 흡연에 기인한 건강상의 부작용에 대한 정보가 산재하고 있다. 게다가, 이러한 부작용의 인식의 결과로서, 흡연 빈도를 줄이려는 시도에 대한 많은 프로그램이 제공되고 있다.

그러나, 흡연 빈도의 감소를 달성하는 성공률은 현재 알려진 수법에 의하면 비교적 낮다. 당 업계의 현재의 상태는 행동접근과 약물접근을 모두 포함한다. 단순히 흡연 빈도를 줄이기 위해 일부의 행동 또는 약물 접근을 이용한 후 초기에 금연하는 흡연자의 거의 80% 이상이 일반적으로 대략 1년 정도의 기간 내에 그들의 예전의 흡연율의 흡연습관으로 재발하여 되돌아간다.

흡연 빈도를 줄이기 위해 통상적으로 이용되는 하나의 접근법은 금단증상을 줄이도록 설계된 니코틴 함유 츄잉검에 의존하는 것이다. 보고된 성공률은 여전히 비교적 낮지만, 이제까지 이용되던 다른 방법에 비해서 대략 2배이다. 나쁜 취미 및 치아교정장치의 파손을 포함해서, 니코틴 검의 사용과 관련된 수많은 결점과 단점이 있다. 게다가, 니코틴 검은 위장관 이상을 일으켜 순응도를 저감시키는 경우도 있는 등 또 다른 결점이 있다.

또한, 니코틴 함유 검은 흡연시 니코틴에 의해 유발되는 목과 가슴에 있어서의 현저한 감각에 대해 대부분의 흡연자가 경험하는 욕구를 충족시키지 못한다. 다년간의 흡연 과정에 걸쳐서, 이들 특별한 감각은 흡연자의 습관의 중요한 부분으로 되는 동시에 흡연자의 습관과 관련되어, 대부분의 흡연자의 흡연 의존성을 상승시킨다.

니코틴계 약제의 수동적 경피 전달(혹은 투여)도 흡연의 빈도를 감소시키는 데 이용되어왔다. 상기 전달은 전형적으로 피부에 탈착가능하게 붙이는 경피 패치를 통해 달성된다. 그 예로서는, NICODERM CQ^®라는 상품명으로 글락소스미스클린사에서 시판되고 있는 시스템에 이용되는 경피 패치를 들 수 있다.

당해 기술분야에서 알려져 있는 바와 같이, 경피 약제 전달 시스템은 일반적 으로 수동적 확산에 의존해서 니코틴 등의 약제를 투여하는 한편, 능동적 경피 약제 전달 시스템은 전기(예를 들면, 전리요법) 및 초음파(예를 들면, 음성 영동법)를 포함한 외부 에너지원에 의거해서 약제의 전달을 행한다. 하지만, 수동적 경피 약물 전달이 더 일반적이다.

수동적 경피 약제 전달 시스템은, 전형적으로 고농도의 약제를 함유하는 약물 저장소를 포함한다. 이 저장소는 피부에 접촉해서, 담배 이용자 등의 개인의 피부를 통해 그리고 신체 조직 속으로 혹은 혈류 속으로의 약제의 확산을 가능하게 한다.

당해 기술분야에서 알려져 있는 바와 같이, 경피 약물 유동량은 피부 상태, 약물 분자의 크기 및 물리/화학적 성질, 그리고 피부를 통한 농도 구배에 의존한다. 많은 약제에 대한 피부의 투과성이 낮기 때문에, 경피 전달은 그 적용에 한계가 있었다. 이처럼 낮은 투과성은 주로 지질 이중막에 의해 둘러싸인 각질 섬유로 채워진 납작한 죽은 세포(예를 들면, 각질 세포)로 구성된 가장 바깥쪽 피부층인 각질층에 연유한다. 이와 같은 지질 이중 층의 고도로 잘 정돈되어 있는 구조는 각질층에 대해 비교적 불투과성인 특성을 부여한다.

수동적 경피 확산 약제 유동량을 증가시키는 일반적인 방법 중의 하나는 피부 침투 증진제에 의해 피부를 전처리하는 방법 또는 해당 증진제와 함께 전달하는 방법을 포함한다. 상기 침투 증진제는, 해당 제제가 전달되는 체표면에 가해질 경우, 해당 제제의 유동량을 증대시킨다. 그러나, 많은 약제에 대해서 경피 유동량을 증대시키는 데 있어 이들 방법의 효능은 한계가 있었다.

경피 약제 유동량을 증대시키는 또 다른 방법은 능동적 운반 시스템의 이용을 통한 것이다. 전술한 바와 같이, 능동적 운반 시스템은 외부 에너지원을 사용해서, 많은 경우에 있어서, 각질층을 통한 약제의 유동을 돕는 동시에 증대시킨다. 이러한 경피 약제 전달을 위한 이러한 한가지 증대방식을 "전기수송(electrotransport)"이라 칭한다. 이 메커니즘은 전위를 사용하므로, 전류를 인가해서 피부와 같은 체표면을 통한 약제의 수송에 도움을 준다.

경피 전달중인 약제의 양을 증가시키기 위해서 최외 피부층을 기계적으로 관통하거나 파괴시킴으로써 피부에 경로를 형성하는 많은 수법과 시스템도 개발되어왔다. 일반적으로 난절기와 같은 공지의 종래의 예방접종기구는 피부에 찔러서 그 찌른 부위에 상흔이나 작은 절개부를 만드는 소침이나 바늘을 복수개 포함한다. 백신은, 예를 들면 미국 특허 제5,487,726호 공보에 개시된 바와 같이 피부에 국소적으로 적용되거나, 예를 들면 미국 특허 제4,453,926호 공보, 미국 특허 제4,109,655호 공보 및 미국 특허 제3,136,314호 공보에 개시된 바와 같이, 습윤 액체로서 난절기의 소침에 가해진다.

그러나, 난절기와 관련된 수많은 단점과 결점들이 있다. 약제를 전달하는 데 난절기를 이용하는 것과 관련된 심각한 단점은, 경피 약제 유동량 및 얻어지는 전달 투약량의 결정이 곤란하다는 점이다. 또한, 천자(puncturing)를 빗나가게 하여 저지시키는 피부의 탄성, 변형성 및 탄력성으로 인해, 미소한 피어싱 요소들은 피부를 균일하게 관통하지 않고/않거나, 피부 관통시 약제의 액체 코팅을 닦아내 버리는 일도 있다.

또한, 피부의 자가 치유 과정에 기인하여, 피부에 형성된 구멍이나 베인 자국이 각질층으로부터 피어싱 요소를 제거한 후 폐쇄되는 경향이 있다. 따라서, 피부의 탄력성은 피부에 이들 미소한 피어싱 요소가 침투할 때 해당 피어싱 요소에 도포되어 있는 활성제 액체 코팅을 제거하는 작용을 한다. 또한, 이들 피어싱 요소에 의해 형성된 미소한 베인 자국들은 상기 기구의 제거 후 신속하게 치유되므로, 상기 피어싱 요소에 의해 형성된 통로를 통한 액체 약제 용액의 통과가 제한되어, 결국 이러한 기구의 경피 유동은 제한된다.

경피 약제 전달을 증대시키기 위해 미소한 피부 피어싱 요소들을 사용하는 기타 시스템 및 장치는, 예를 들면, 미국 특허 제5,879,326호 공보, 미국 특허 제3,814,097호 공보, 미국 특허 제5,279,544호 공보, 미국 특허 제5,250,023호 공보, 미국 특허 제3,964,482호 공보, 리이슈(Reissue) 25,637호, 그리고, PCT 공개공보인 WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 및 WO 98/29365호 등에 개시되어 있고, 이들 특허문헌의 개시내용은 모두 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

상기 개시된 시스템 및 장치는 피부의 최외층(예를 들면, 각질층)을 피어싱하기 위해 각종 형태와 크기 및 어레이의 피어싱 요소들을 사용한다. 이들 특허문헌에 개시된 피어싱 요소는 일반적으로 패드나 시트 등과 같은 얇고 평탄한 부재로부터 수직으로 뻗는다. 이들 기구의 일부에 있어서의 피어싱 요소들은 매우 작고, 이들은 단지 약 25 내지 400㎛의 미세돌출부 길이와 단지 약 5 내지 50㎛의 미 세돌출부 두께를 지닌다. 이에 대응해서 이들 미소한 피어싱/절개 요소들은 경피 약제 전달의 증대를 위해 각질층 내에 작은 미세한 베인 자국(microslits)/미세한 절개 자국(microcuts)을 형성한다.

상기에 개시된 시스템은 또한 전형적으로 약제를 유지하는 저장소 및 이 저장소로부터 각질층을 통해 약제를 전달하는 기구 자체의 속이 빈 소침과 같은 전달 시스템도 포함한다. 그러한 기구의 일례가 PCT 공개공보 WO 93/17754에 기재되어 있으며, 이 공보에 기재된 기구는 액체 약제 저장소를 갖고 있다. 그러나, 상기 저장소를 가압하여 미소한 관상 요소를 통해 액체 약제를 피부 속으로 밀어넣어야 한다. 이러한 기구의 단점은 가압가능한 액체 저장소를 추가하기 위한 추가의 복잡성 및 비용, 그리고 압력-구동 전달 시스템의 존재에 기인한 복잡성을 포함한다.

본 명세서에 참조로 전체가 병합되어 있는 미국특허출원 제10/045,842호에 개시된 바와 같이, 물리적 저장소에 수용시키는 대신에 미세돌출부상에 피복된 전달대상 약제를 지니는 것도 가능하다. 이것은 별도의 물리적인 저장소의 필요성을 제거하여 해당 저장소에 대해 특이적으로 제제 또는 조성물을 전개시키는 일을 제거한다.

그러나, 이제까지, 피복된 미세돌출부는 담배 또는 니코틴 이용자에게 이들에 대한 의존성을 감소시키기 위해 니코틴계 약제를 경피 전달하는 데는 이용되고 있지 않았다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래의 니코틴계 약제 전달 시스템과 관련된 상기 결점 및 단점들을 실질적으로 감소시키거나 제거한 경피 전달 장치 및 방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 담배 및/또는 니코틴 이용빈도를 실질적으로 감소시키거나 제거시키는 니코틴계 약제의 전달용의 경피 장치 및 방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 일시 투여(bolus delivery)시 유효 투약량으로 니코틴계 약제를 전달하는 피복된 미세돌출부 어레이를 지닌 경피 전달 장치를 제공하는 데 있다.

발명의 개요

상기 목적과 더불어, 후술하는 설명으로부터 더욱 명백해질 목적과 관련하여, 본 발명에 의한 담배 또는 니코틴 이용자에게 니코틴계 약제를 경피 전달하는 장치는, 니코틴 이용자의 밑에 있는 상피층과 진피층 속으로 각질층을 통해 피어싱하는 데 적합한 미세돌출부를 복수개 구비한 미세돌출부재를 포함하고, 상기 미세돌출부재에는 적어도 1종의 니코틴계 약제가 상부에 배치되어 있다. 바람직하게는, 니코틴계 약제는 니코틴 염기, 니코틴 염 및 니코틴의 간단한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 명세서에서 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 각질층을 피어싱할 때, 약물 함유 코팅은 체액(간질액 등의 세포내액 및 세포외액)에 의해 용해되어 전신 치료(예를 들면, 일시 전달)를 위해 상피층 속으로 방출된다. 이와 같이 해서, 본 발명의 이점은 (i) 니코틴계 약제의 유효한 경피적 일시 전달, (ii) 니코틴의 신속한 투여 혹은 발현 및 (iii) 필요할 때 소량의 니코틴을 투여함으로써 금연시도 동안 파괴성 욕구에 대한 유효한 처치를 포함한다. 본 발명은 또한, 니코틴 대체 요법을 보충하기 위한 방법에 대한 이용의 편리성과 용이성을 제공한다.

바람직하게는, 각 미세돌출부의 길이는 1000㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 500㎛ 미만이다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 각 미세돌출부의 길이는 250㎛ 미만이다.

생체적합성 코팅을 형성하는 데 이용되는 코팅 제제는 적어도 1종의 습윤제와, 필요에 따라 친수성 폴리머를 포함한다.

바람직하게는, 상기 코팅 제제는 적어도 1종의 계면활성제를 포함하며, 이러한 계면활성제의 예로서는, 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트, 라우르산 소르비탄 등의 기타 소르비탄 유도체, 라우렛-4 등의 알콕시화 알코올을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 계면활성제로서는 트윈 20, 트윈 80 및 SDS를 들 수 있다.

상기 코팅 제제는 더욱 바람직하게는 양친매성을 지닌 적어도 1종의 폴리머 재료를 더 포함하며, 이러한 폴리머의 예로서는, 플루로닉스뿐만 아니라, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 및 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC) 등의 셀룰로오스 유도체를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

상기 코팅 제제는 친수성 폴리머를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 친수성 폴리머는, 이하의 군, 즉, 폴리(비닐알코올), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 및 유사 폴리머로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제, 따라서, 생체적합성 코팅은 혈관수축제를 포함한다. 바람직하게는, 혈관수축제는 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린, 바소프레신 및 크실로메타졸린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제, 따라서, 생체적합성 코팅은 생체적합성 담체를 더 포함할 수 있다. 생체적합성 담체의 예로서는, 인간 알부민, 생체공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스를 들 수 있다.

미세돌출부상에 배치된 생체적합성 코팅의 두께는 바람직하게는 50㎛ 미만이다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅 두께는 25㎛ 미만이다.

생체적합성 코팅은 생물학적 유효량의 니코틴계 약제 및 이용할 경우, 생물학적 유효량의 혈관수축제를 제공한다.

상기 생체적합성 코팅은 공지의 코팅 방법을 이용해서 미세돌출부상에 도포되어 건조될 수 있다. 예를 들면, 상기 미세돌출부는 수용성 코팅 용액 중에 침지 혹은 부분 침지될 수 있다. 또는, 상기 코팅 용액은 미세돌출부상에 분무될 수도 있다. 바람직하게는, 분무의 액적 크기는 약 10 내지 200pℓ이다. 더욱 바람직하게는, 상기 액적의 크기 및 배치는, 코팅 용액이 미세돌출부를 지닌 상기 미세돌출부재의 "비피어싱" 부분이 아니라 미세돌출부상에 직접 퇴적되도록 인쇄수법을 이용해서 정확하게 제어된다.

니코틴계 약제를 니코틴 이용자에게 경피 전달하는 방법은, 본 발명의 일실시형태에 의하면, (i) 니코틴 이용자의 각질층을 피어싱하는 데 적합한 미세돌출부를 복수개 지닌 미세돌출부재를 제공하는 단계; (ii) 니코틴계 약제를 적어도 1종 지닌 코팅 제제로 상기 미세돌출부재를 피복하여 생체적합성 코팅을 형성하는 단계; 및 (iii) 니코틴 이용자의 피부에 상기 미세돌출부재를 적용함으로써, 상기 미세돌출부재가 니코틴 이용자의 각질층을 피어싱해서, 니코틴계 약제를 내부에 배치시킨 상기 생체적합성 코팅을 전달하는 단계를 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특히 예시된 재료, 방법 또는 구조로 한정되지 않고, 이들은 물론 변경가능한 것임을 이해할 필요가 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 것과 유사 혹은 등가의 다수의 재료 및 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있지만, 본 명세서에서는 바람직한 재료 및 방법에 대해 설명하기로 한다.

또, 본 명세서에서 이용되는 용어는 본 발명의 특정 실시형태를 설명하기 위한 것일 뿐, 이것으로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해할 필요가 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 마찬가지의 의미를 지닌다.

또, 앞에서 혹은 이하의 설명에 있어서 본 명세서에 인용된 특허공개 공보, 특허등록 공보 및 특허출원 명세서에 개시된 내용은 모두 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

마지막으로, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 이용되고 있는 바와 같이, 단수 형태는 그 내용이 달리 명백히 기술되지 않은 한 복수의 형태도 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들면 단수 형태로 기재된 "니코틴계 약제"는 이러한 약제를 2종 이상 포함하는 것을 의미하고, 단수 형태로 기재된 "미세돌출부"는 이러한 미세돌출부를 2개 이상 포함하는 것 등을 의미한다.

정의

본 명세서에서 이용되는 용어 "생물학적 활성제", "활성제" 및 "약제"란, 치료적 유효량으로 투여된 경우 약리학적으로 유효한 이하에 기재된 니코틴계 약제와 같은 물질 혹은 약물을 함유하는 물질 혹은 혼합물의 조성물을 의미한다.

본 명세서에서 이용되는 용어 "니코틴계 약제"란 니코틴, 니코틴과 유사한 생리적 효과를 나타내는 공지의 화합물 및/또는 조성물의 어느 하나 및 모두를 포함한 니코틴과 등가 또는 근사한 물질, 또는 니코틴과 유사한 효과를 나타내는 그의 혼합물을 의미하는 동시에, 이들을 포함한다. 따라서, "니코틴계 약제"는 니코틴 염기, 니코틴염 및 니코틴의 간단한 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

약제학적으로 허용가능한 니코틴염의 예로서는, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 펜탄산염, 헥산산염, 헵탄산염, 레불린산염, 염화물, 브롬화물, 구연산염, 숙신산염, 말레산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 3-하이드록시이소부티르산염, 2-하이드록시이소부티르산염, 락트산염, 말산염, 피루브산염, 푸마르산염, 주석산염, 타르트론산염, 질산염, 인산염, 벤젠 설폰산염, 메탄 설폰산염, 황산염, 설폰산염, 살리실산염 및 염화 아연 등의 중염 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

간단한 니코틴 유도체의 예로서는, 아마이드류, 카바메이트류, 이민류, 에나민류 및 N-아크릴옥시알킬옥시카보닐류 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

주지의 니코틴계 약제도 유리염기, 산, 하전을 띤 혹은 하전을 띠지 않은 분자, 분자착물의 성분 또는 비자극성의 약리학적으로 허용가능한 염 등의 각종 형태를 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 용어 "경피"란, 전신 치료를 위해 피부 속으로 및/또는 피부를 통해 약제를 전달하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 이용되는 용어 "경피 유동(량)"(transdermal flux)이란, 경피전달(혹은 경피 투여)의 속도를 의미한다.

본 명세서에서 이용되는 용어 "공전달"이란, 약제가 전달되기 전, 약제의 경피 유동 전과 경피 유동 동안, 약제의 경피 유동 동안, 약제의 경피 유동 동안과 경피 유동 후, 및/또는 약제의 경피 유동 후에, 보충제(들)가 경피 투여되는 것을 의미한다. 또한, 2종 이상의 니코틴계 약제를 상기 미세돌출부 상에 피복함으로써, 상기 생물학적 활성제의 공전달을 이루어도 된다.

코팅 제제, 따라서, 본 발명의 생체적합성 코팅 속에는 1종 보다 많은 니코틴계 약제가 배합될 수 있고, "활성제" 및/또는 "니코틴계 약제"란 용어의 이용은 결코 이러한 약제를 2종 이상 이용하는 것을 배제하지 않는 것임을 이해할 필요가 있다.

용어 "생물학적 유효량" 또는 "생물학적 유효율"은 니코틴계 약제가 약제학적 활성제인 경우에 이용될 수 있고, 또한, 원하는 치료, 때론 유익한 결과를 발휘하는 데 필요한 약리학적 활성제의 양 또는 비율을 의미한다. 본 발명의 코팅에 이용되는 활성제의 양은 원하는 치료 결과를 얻기 위한 활성제의 치료학적 유효량을 전달하는 데 필요한 양이다. 사실상, 이것은 전달중인 특정 약리학적 활성제, 전달 부위, 처치중인 상태의 경중도, 원하는 치료효과 및 코팅으로부터 약제를 피부조직 속으로 전달하기 위한 용해 및 방출속도론에 의존해서 광범위하게 다양할 것이다.

용어 " 일시 전달"이란 "소정 시간 내에 니코틴계 약제의 피부 속으로의 방출"을 의미한다.

용어 "소정 시간 내에 니코틴계 약제의 피부 속으로의 방출"이란 피부 속으로의 투약량의 합계의 대부분(예를 들면, 50% 이상)이 그 시간 동안 실제적으로 전달되는 것을 의미한다. 상기 용어는 착용시간의 합계(길어질 수도 있음) 또는 미세돌출부상에 피복된 약제의 합계량을 의미하는 것은 아니다.

용어 "생물학적 유효량" 또는 "생물학적 유효율"은 니코틴계 약제가 면역학 활성제인 경우에 이용될 수 있고, 또한, 소망의 면역, 때론 유익한 결과를 자극 혹은 개시하는 데 필요한 면역학적 활성제의 양 또는 비율을 의미한다. 본 발명의 코팅에 이용되는 면역학적 활성제의 양은 소망의 면역 결과를 얻는 데 필요한 활성제의 양을 전달하는 데 필요한 양이다. 사실상, 이것은 전달중인 특정 면역학적 활성제, 전달 부위 및 활성제를 피부조직 속으로 전달하기 위한 용해 및 방출속도론에 의존해서 광범위하게 다양할 것이다.

본 명세서에서 이용되는 용어 "미세돌출부" 및 "미세돌기부"란, 살아있는 동물, 특히 표유 동물, 더욱 구체적으로는 인간의 피부의 아래쪽에 있는 상피층, 또는 상피층과 진피층 내로 각질층을 관통하거나 해당 각질층을 통해 절개되도록 채용된 피어싱 요소를 의미한다.

본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 미세돌출부의 돌출 길이는 1000㎛ 미만이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 미세돌출부의 돌출부의 길이는 500㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 250㎛ 미만이다. 미세돌출부의 폭과 두께는 바람직하게는 약 5 내지 50㎛이다. 미세돌출부는 바늘, 날, 핀, 펀치 및 이들의 조합과 같은 각종 형태로 형성될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 용어 "미세돌출부 어레이"란 각질층을 피어싱하기 위한 어레이에 배열된 복수의 미세돌출부를 의미한다. 미세돌출부 어레이는 도 1에 표시된 바와 같이 얇은 시트로부터 복수의 미세돌출부를 에칭하거나 펀칭하고 이들 미세돌출부를 해당 시트의 평면으로부터 접거나 구부려서 소정 형상을 형성함으로써 형성될 수 있다. 미세돌출부 어레이는 또한, 예를 들면 미국 특허 제6,050,988호 공보에 개시된 바와 같은 스트립(들)(strip(s))의 각각의 가장자리를 따라 미세돌출부를 지닌 1개 이상의 스트립을 형성하는 방법과 같이, 기타 공지의 방법으로 형성될 수도 있다.

시트 또는 부재의 면적 및 시트 또는 부재의 면적당 소정의 특성이란, 시트의 외주 또는 경계에 의해 둘러싸인 영역을 의미한다.

용어 "용액"이란 완전히 용해된 성분의 조성뿐만 아니라 니코틴계 약제의 현탁액도 포함한다.

본 발명은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 개인의 담배 또는 니코틴 이용습관, 특히 흡연뿐만 아니라 그 습관과 관련된 니코틴 의존성을 감소시키거나 제거하는 유효한 방법 및 장치를 제공한다. 담배 이용의 감소 또는 제거는 행동 중재를 수반하거나 혹은 수반하지 않는다. 이러한 전략은 돌발적인 담배이용중단으로부터 점차적인 감소까지 니코틴 대체요법의 이용을 확대한다. 본 발명의 피복된 미세돌출부재와 같은 대체원으로 니코틴을 교체하면서 흡연 횟수 혹은 기타 사용되는 니코틴 제품의 수를 점차로 줄이는 것은, 니코틴의 욕구 및 금연을 도움으로써 담배 사용의 감소 및 제거를 용이하게 한다.

상기 설명한 바와 같이, 본 발명은 담배 또는 니코틴 이용자에게 니코틴계 약제를 경피 전달하는 장치 및 시스템을 포함한다. 상기 시스템은 일반적으로 각질층을 통해 밑에 있는 상피층, 또는 상피층과 진피층 속으로 피어싱하는 데 적합한 미세돌출부를 복수개 구비한 미세돌출부 어레이를 지닌 미세돌출부재를 포함한다.

바람직하게는, 미세돌출부는 적어도 1종의 생물학적 활성제, 더욱 바람직하게는 니코틴계 약제를 함유하는 코팅을 상부에 지닌다. 피부의 각질층을 통해 피어싱할 때, 약물 함유 코팅은 체액(간질액 등의 세포내액 및 세포외액)에 의해 용해되어 전신 치료를 위해 상피층 속으로 방출된다(예를 들면, 일시 전달).

이에 대해서, 종래의 수동적 패치에 있어서는, 약제 함유 코팅이 전신 전달을 달성하기 위해 각질층 속으로 및 해당 각질층을 통해 확산되어야만 한다.

바람직하게는, 니코틴계 약제의 피부의 상피층 속으로의 방출은 미세돌출부 어레이의 적용 후 1시간 내에 일어난다. 더욱 바람직하게는, 니코틴계 약제의 상피층 속으로의 방출은 미세돌출부 어레이의 적용 후 15분 이내에 일어난다. 더욱더 바람직하게는, 니코틴계 약제의 상피층 속으로의 방출은 미세돌출부 어레이의 적용 후 5분 이내에 일어난다.

본 발명에 의하면, 코팅 용해 및 방출의 속도론은 생물학적 활성제의 특성, 피복 과정, 피복 두께 및 피복 조성(예를 들면, 코팅 제제 첨가제의 존재)을 포함하는 많은 인자에 의존한다. 방출 속도론 프로필에 따라, 연장된 시간 동안 피부에 대해서 피어싱할 때 상기 피복된 미세돌출부를 유지하는 것이 필요할 수 있다. 이것은 접착제를 사용하여 미세돌출부재를 피부에 고정함으로써 또는 WO 97/48440호에 개시된 바와 같은 고정된 미세돌출부를 사용함으로써 달성될 수 있는데, 상기 WO 97/48440은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

이제, 도 1을 참조하면, 본 발명에 이용되는 미세돌출부재(5)의 일실시형태가 도시되어 있다. 도 1에 예시된 바와 같이, 상기 미세돌출부재(5)는 미세돌출부(10)를 복수개 지닌 미세돌출부 어레이(7)를 포함한다. 상기 미세돌출부(10)는 바람직하게는 개구부(14)를 포함하는 시트(12)로부터 대략 90°각도로 뻗어 있다.

본 발명에 의하면, 상기 시트(12)는 해당 시트(12)용의 이면(15)을 포함한 전달용 패치 속에 편입되어 있어도 되고, 또한, 피부에 상기 패치를 붙이기 위한 접착제를 부가적으로 포함하고 있어도 된다(도 3 참조). 본 실시형태에 있어서, 미세돌출부(10)는 얇은 금속제의 시트(12)로부터 복수의 미세돌출부(10)를 에칭하거나 펀칭해서 이들 미세돌출부(10)를 상기 시트(12)의 평면으로부터 구부림으로써 형성된다.

상기 미세돌출부재(5)는 스테인레스 강, 티탄, 니켈 티탄 합금 등의 각종 금속, 또는 중합성 물질 등의 유사한 생체적합성 재료로 제작될 수 있다. 바람직하게는, 미세돌출부재(5)는 티탄으로 제작된다.

본 발명에 이용가능한 미세돌출부재는 미국특허 제6,083,196호, 제6,050,988호 및 제6,091,975호 공보에 개시된 부재를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고, 상기 각 미국특허공보는 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

본 발명에 이용될 수 있는 기타 미세돌출부재는, 실리콘 칩 에칭기술을 이용한 실리콘의 에칭에 의해 또는 에칭된 미소 금형을 이용한 플라스틱의 성형에 의해 형성된 부재를 포함하며, 이들 부재는 미국 특허 제5,879,326호 공보에 개시되어 있으며, 이 특허 공보에 개시된 내용은 본 명세서에 참조로 병합된다.

다음에, 도 2를 참조하면, 생체적합성 코팅(16)을 포함하는 미세돌출부(10)를 지닌 미세돌출부재(5)가 도시되어 있다. 본 발명에 의하면, 상기 코팅(16)은 각 미세돌출부(10)를 부분적으로 혹은 완전히 피복할 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅(16)은 상기 미세돌출부(10) 상의 건식 패턴 코팅일 수 있다. 상기 코팅(16)은 또한, 상기 미세돌출부(10)를 형성하기 전이나 혹은 후에 도포될 수 있다.

본 발명에 의하면, 상기 코팅(16)은 다양한 공지된 방법에 의해 미세돌출부(10)에 도포될 수 있다. 바람직하게는, 상기 코팅은 단지 피부를 피어싱하는 미세돌출부재(5) 또는 미세돌출부(10)의 부분(예를 들면, 선단부(18))에만 도포된다.

이러한 코팅 방법의 하나로서 침지 코팅법을 들 수 있다. 침지 코팅은, 미세돌출부(10)를 코팅 용액 속으로 부분적으로 혹은 전체적으로 침지함으로써 미세돌출부를 피복하는 수법으로서 설명될 수 있다. 부분 침지 기술을 이용하면, 미세돌출부(10)의 선단부(18)에만 상기 코팅(16)을 제한하는 것이 가능하다.

또 다른 피복방법으로서는, 마찬가지로 미세돌출부(10)의 선단부(18)에 코팅(16)을 제한하는 롤러코팅기구를 이용하는 롤러피복법을 들 수 있다. 이 롤러피복법은 예를 들면 미국 특허출원 제10/099,604호(미국 특허 공개공보 제2002/0132054호)에 개시되어 있고, 이 특허문헌에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

상기 미국 특허 출원에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 개시된 롤러피복법은 피부를 피어싱하는 동안 미세돌출부(10)로부터 용이하게 제거되지 않는 평활한 코팅을 제공한다. 미세돌출부 선단 코팅의 이 평활한 횡단면은 도 2A에 더욱 예시되어 있다.

본 발명에 의하면, 미세돌출부(10)는 개구부(도시 생략), 홈(도시 생략), 표면 요철(도시 생략) 또는 유사한 변형 형태와 같은 코팅(16)의 체적을 수용 및/또는 증대시키는 데 적합한 수단도 포함할 수 있고, 이러한 수단은 다량의 코팅이 퇴적될 수 있는 증대된 표면적을 제공한다.

본 발명의 범위 내에서 이용가능한 또 다른 피복방법으로서 분무 피복법을 들 수 있다. 본 발명에 의하면, 분무 피복법은 코팅 조성물의 에어로졸 현탁액의 형성을 망라할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 약 10 내지 200pℓ의 액적 크기를 지닌 에어로졸 현탁액이 미세돌출부(10)상에 분무되고 나서 건조된다.

패턴 코팅은 미세돌출부(10)를 피복하는 데 이용될 수도 있다. 패턴 코팅은 미세돌출부 표면상에 퇴적된 액체를 위치결정하기 위한 분배시스템을 이용해서 도포될 수 있다. 상기 퇴적된 액체의 양은 바람직하게는 미세돌출부 1개당 0.1 내지 20nℓ의 범위이다. 적절한 정밀계량 액체 분배기의 예는 예를 들면 미국 특허 제5,916,524호 공보; 미국 특허 제5,743,960호 공보; 미국 특허 제5,741,554호 공보; 및 미국 특허 제5,738,728호 공보에 개시되어 있고, 이들 특허 문헌에 개시된 내용은 본 명세서에 참조로 병합된다.

미세돌출부 코팅 용액은, 공지의 솔레노이드 밸브 분배기, 임의의 유체가동수단 및 일반적으로 전계를 이용해서 제어되는 위치결정수단을 이용하는 잉크 젯 수법에 의해 도포될 수도 있다. 당 기술분야에서 공지된 인쇄산업 혹은 유사한 액체분배수법으로부터 기타의 액체분배수법이 본 발명의 패턴 코팅을 도포하는 데 이용될 수 있다.

본 발명에 의하면, 미세돌출부재에 도포되어 고체 코팅을 형성하는 코팅 제제는 적어도 1종의 니코틴계 약제를 함유하는 수계 및 비수계 제제를 포함할 수 있다. 본 발명에 의하면, 상기 활성제는 담체 내에 용해될 수도 있고 또는 상기 담체 내에 현탁될 수도 있다.

바람직하게는, 니코틴계 약제는 니코틴 염기, 니코틴 염 및 니코틴의 간단한 유도체를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 니코틴계 약제는 니코틴의 염이다.

염기 대신에 염을 이용하는 것과 관련된 이점은 수개 있다. 먼저, 니코틴 염의 이용은 니코틴 염기와 비교해서 피부 축적부위의 감소 및 제거를 초래할 것으로 기대된다. 다른 이점은 니코틴의 염 형태가 니코틴 염기에 비해서 보관 동안 니코틴의 화학적 안정성과 코팅의 화학적 조성의 안정성을 향상시킬 것으로 기대된다는 점이다. 또 다른 이점은 니코틴의 염 형태가 니코틴 염기의 나쁜 냄새 특성을 감소시키거나 제거할 것으로 기대된다는 점이다.

약제학적으로 허용가능한 니코틴 염의 예로서는, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 펜탄산염, 헥산산염, 헵탄산염, 레불린산염, 염화물, 브롬화물, 구연산염, 숙신산염, 말레산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 3-하이드록시이소부티르산염, 2-하이드록시이소부티르산염, 락트산염, 말산염, 피루브산염, 푸마르산염, 주석산염, 타르트론산염, 질산염, 인산염, 벤젠 설폰산염, 메탄 설폰산염, 황산염, 설폰산염, 살리실산염 및 염화 아연 등의 중염 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

간단한 니코틴 유도체의 예로서는, 아마이드류, 카바메이트류, 이민류, 에나민류 및 N-아크릴옥시알킬옥시카보닐류 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 이들 유도체는 가역적이고, 신체에 일단 도입된 니코틴에 대해서 분해되거나 대사될 것이다.

더욱더 바람직하게는, 니코틴계 약제는 낮은 휘발성을 보이는 니코틴의 염이다. 이런 형태의 염의 이용은 보관 동안 코팅의 화학적 조성의 안정성을 최적상태로 할 것으로 기대된다. 고체 코팅은 미국특허출원 공개 공보 제2002/0128599호에 기재된 바와 같이 미세돌출부상에 제제를 건조시킴으로써 얻어진다. 많은 인자가 휘발성 화합물에 영향을 미친다. 이들은 온도, 대기압 및 화합물의 증기압을 포함한다. 휘발 프로세스는 시간 의존성이다.

또한, 이온화 화합물은 그들의 비이온화 형태에 비해서 훨씬 낮은 휘발성을 보인다. 예를 들면, 아세트산은 118℃의 비점을 나타내지만, 아세트산 나트륨은 거의 비휘발성이다. 건조 과정 동안, 물을 포함한 모든 휘발물은 거의 제거된다. 그의 이온화된 형태와 비이온화된 형태 간에 평형을 이루고 있는 휘발성 화합물이 용액 중에 존재한다면, 일단 비이온화된 형태가 건조 과정이 일어나는 시점에서 그 제제로부터 사라지고 이온화된 형태는 용액 중에 머물게 된다.

미세돌출부 어레이 상의 고체 코팅에 있어서, 활성제는 전형적으로 단위 투여량당 약 2㎎ 미만의 양으로 존재한다. 부형제 및 상대 이온을 첨가할 경우에는, 고체 코팅의 총 질량은 단위 투여량당 4㎎ 미만이다.

미세돌출부 어레이는 통상 1회용 중합성 유지장치 고리에 부착된 접착성 이면상에 배치된다. 이 조립체는 전형적으로 주머니 혹은 중합성 하우징에 개별적으로 포장된다. 이 조립체 이외에도, 이 패키지는 적어도 3㎖의 체적을 나타내는 대기(통상 불활성)를 포함한다. 이 대형 체적(코팅의 체적에 비교할 때)은 임의의 휘발성 성분용의 싱크(sink)로서 작용한다. 예를 들면, 20℃에서, 그 증기압의 결과로서 3㎖ 분위기 중에 존재하는 아세트산의 양은 약 0.15㎎이 될 것이다. 이 양은 전형적으로 아세트산이 상대 이온으로서 이용될 경우 고체 코팅 속에 존재하게 될 것이다. 또한, 접착제 등의 조립체의 성분은 휘발성 성분용의 부가의 싱크로서 작용하기 쉽다. 그 결과, 장기간 보관 동안, 그 코팅 속에 존재하는 어떠한 휘발성 성분의 농도가 극적으로 변화하기 쉽게 된다. 이들 조건은 대량의 접착제가 통상 존재하는 약제학적 화합물의 패키지의 비정형이다. 니코틴 염기도 일부 휘발성을 나타내고, 제형 속에 존재할 경우, 이들 과정에 의해 마찬가지로 영향받기 쉬울 것이다.

낮은 휘발성을 나타내는 니코틴의 염의 선택은 산성 상대이온의 pKa 및 융점뿐만 아니라 니코틴의 pKa에도 의거해서 행한다. 당업계에서 잘 알려져 있는 바와 같이, 니코틴 자체는 실온에서 액체이고 일부 휘발성을 나타낸다. 니코틴 염기의 냄새는 실제로 매우 강하고 이 냄새(부분적으로 휘발성 분해물에 기인됨)는 염화(salification)에 의해 크게 감소된다. 실제로 전부는 아니지만, 니코틴 염은 니코틴 자체보다 높은 융점을 나타낸다. 또한, 니코틴 염화가 대략 4 이상의 pKa를 지닌 산성 화합물을 수반하게 되면, 산 및/또는 니코틴의 분획이 유리되어 상대이온이 서서히 증발되고/증발되거나 시스템 성분 속으로 이동해서, 해당 시스템의 안정성을 악화시키게 된다. 휘발성 상대이온의 예로서는 아세트산, 프로피온산 및 부티르산을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

가장 바람직한 실시형태는 상대이온이 강산인 낮은 휘발성을 지닌 니코틴 염에 관한 것이다. 강산은 적어도 하나의 pKa가 약 2이하를 나타내는 산성 화합물로서 정의된다. 이러한 산의 예로서는, 염산, 브롬화 수소산, 질산, 설폰산, 말레산, 인산, 벤젠 설폰산 및 메탄 설폰산을 들 수 있다.

다른 가장 바람직한 실시형태에 있어서, 산성 상대이온은 낮은 휘발성을 지닌 약산이다. 이러한 화합물은 적어도 하나의 pKa가 약 2 이상이고 융점이 약 50℃이상을 나타내는 산성 화합물로서 정의된다. 이러한 산의 예로서는 구연산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산 및 살리실산 등을 들 수 있다.

본 발명에 의하면, 니코틴과 상대이온은 각종 화학량론적 양으로 배합될 수 있다. pH를 조절하기 위해 니코틴에 상대이온(유리산으로서 혹은 염으로서)을 과잉량 첨가할 수 있다. 상이한 상대이온의 혼합물도 사용될 수 있다.

니코틴계 약제를 함유하는 코팅 제제는 바람직하게는 수계이다. 건조 후, 미국특허출원 공개 공보 제 2002/0128599호(국제공개공보 WO 02/094368)에 개시된 바와 같이, 상기 제제에는, 잔류하는 물이 10중량%까지 존재할 수 있다고 하더라도, 거의 물이 함유되어 있지 않다.

선택적으로 니코틴계 약제는 비수계 제제 속에 배합될 수도 있다. 사용가능한 용매의 예로서는, 에탄올, IPA(Iso-Propyl Alcohol의 약칭), 클로로포름, 에테르, 석유 에테르, 케로센 및 기타 휘발성 용매를 들 수 있다. 제제용 첨가제(습윤제, 점도 향상제)도 상기 제제에 첨가될 수 있다. 건조 후, 상기 제제는, 잔류하는 용매가 10중량%까지 존재할 수 있다고 하더라도 휘발성 용매가 거의 함유되어 있지 않다.

코팅 제제 중의 니코틴계 약제의 농도는 대략 5 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 대략 10 내지 70중량%의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 코팅 제제 중의 니코틴계 약제의 농도는 코팅 제제의 대략 20 내지 60중량%의 범위이다.

고체 코팅(들) 중의 니코틴계 약제의 농도는 바람직하게는 대략 99중량%까지이다. 더욱 바람직하게는, 고체 코팅(들) 중의 니코틴계 약제의 농도는 대략 30 내지 70중량%의 범위이다.

본 발명에 의하면, 본 발명에서 이용되는 니코틴계 약제는, 미세돌출부 어레이의 미세돌출부상에 피복된 제제의 합계량이 니코틴 이용자에게 상기 약제의 대략 0.02 내지 2.0㎎의 범위 내로 효과적으로 전달되기에 충분할 필요가 있다. 본 발명에 의하면, 이 범위 내의 양은 면적 10㎠까지 그리고 미세돌출부 밀도가 ㎠당 2000개까지의 미세돌출부를 지니는 도 1에 표시된 형태의 미세돌출부 어레이 상에 피복될 수 있다.

본 발명에 의하면, 코팅 제제는 바람직하게는 적어도 1종의 습윤제를 포함한다. 당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 습윤제는 일반적으로 양친매성 분자로서 설명될 수 있다. 습윤제를 함유하는 용액이 소수성 기재에 도포되면, 분자의 소수성 기는 소수성 기재에 결합되는 한편, 분자의 소수성 부분이 물과 접촉해서 유지된다. 그 결과, 기재의 소수성 표면이 습윤제의 소수성 기에 의해 피복되지 않게 되어, 용매에 의해 젖기 쉬워진다. 습윤제는 양친매성을 나타내는 폴리머뿐만 아니라 계면활성제도 포함한다.

본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅 제제는 적어도 1종의 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 의하면, 계면활성제(들)은 양성이온성, 양친매성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있다. 계면활성제의 예로서는, 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트, 라우르산 소르비탄 등의 기타 소르비탄 유도체, 라우렛-4 등의 알콕시화 알코올을 들 수 수 있다. 가장 바람직한 계면활성제로서는 트윈 20, 트윈 80 및 SDS를 들 수 있다.

본 출원인은 주지의 계면활성제를 소망의 범위 내에서 이용함으로써 최저미셀형성농도(critical micelle concentration: "CMC"로 약칭함) 이상에서 최대의 젖음성을 제공하는 것을 발견하였다. 또, 젖음성은 상기 CMC의 크기보다 대략 한 자릿수 낮은 농도에서 현저하다.

바람직하게는, 계면활성제의 농도는 코팅 용액 제제의 대략 0.001 내지 2중량%의 범위이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 적어도 1종의 폴리머 재료 또는 양친매성을 지닌 폴리머를 포함한다. 주지의 폴리머의 예로서는, 플루로닉스뿐만 아니라, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC) 등의 셀룰로오스 유도체를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일실시형태에 있어서, 양친매성을 나타내는 폴리머의 농도는 바람직하게는 코팅 제제의 대략 0.01 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 대략 0.03 내지 10중량%의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 습윤제의 농도는 대략 코팅 제제의 0.1 내지 5중량%의 범위이다.

당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 이해하고 있는 바와 같이, 주지의 습윤제를 별도로 혹은 배합해서 사용할 수 있다.

본 발명에 의하면, 코팅 제제는 친수성 폴리머를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 친수성 폴리머는, 이하의 군, 즉, 폴리(비닐알코올), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 및 유사 폴리머로부터 선택된다. 당해 기술분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이, 주지의 폴리머는 점성을 증가시킨다.

코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 바람직하게는 코팅 제제의 대략 0.01 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 대략 0.03 내지 10중량%의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 습윤제의 농도는 코팅 제제의 대략 0.1 내지 5중량%의 범위이다.

본 발명에 의하면, 코팅 제제는 공계류 중인 미국특허출원 제10/127,108호에 개시된 바와 같은 생체적합성 담체를 더 포함할 수 있으며, 이 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 생체적합성 담체의 예로서는, 인간 알부민, 생체공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스를 들 수 있다.

코팅 제제 중의 생체적합성 담체의 농도는 바람직하게는 코팅 제제의 대략 2 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 대략 5 내지 50중량%의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 습윤제의 농도는 코팅 제제의 대략 10 내지 40중량%의 범위이다.

본 발명의 코팅은 공계류 중인 미국특허출원 제10/674,626호 및 제60/514,433호에 개시된 바와 같은 혈관 수축제를 더 포함할 수 있으며, 이 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 상기 공계류 중인 미국 특허출원에 개시된 바와 같이, 혈관수축제는 미세돌출부재 상에의 적용 동안 및 적용 후의 출혈(bleeding)을 제어하는 데 이용된다. 바람직한 혈관수축제로서는 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 혈관 수축제로서는, 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 들 수 있다.

혈관수축제의 사용할 경우의 농도는 바람직하게는 상기 코팅의 대략 0.1 내지 10중량%의 범위이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 공계류 중인 미국 특허출원 제09/950,436호에 개시된 것과 같이, 적어도 1종의 "경로개통조정제"를 포함할 수 있고, 이 특허문헌에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다. 상기 공계류중인 특허출원에 개시된 바와 같이, 경로개통조정제는 피부의 자연적인 치유과정을 방지하거나 감소시킴으로써 미세돌출부재 어레이에 의해 각질층 내에 형성된 경로 혹은 미세한 베인 자국의 폐쇄를 방지한다. 이러한 경로개통조정제의 예로서는, 삼투압 제제(예를 들면, 염화나트륨) 및 양성이온성(zwitterionic) 화합물(예를 들면, 아미노산류)을 들 수 있다.

상기 공계류중인 미국 특허출원 명세서에 정의되어 있는 바와 같이, 용어 "경로개통조정제"는 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염 등의 항염증제, 그리고, 구연산, 구연산염(예를 들면, 구연산 나트륨), 덱스트린 황산 나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제도 포함할 수 있다.

본 발명에 의하면, 에탄올, 클로로포름, 에테르, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등의 비수계 용매, 염료, 안료, 불활성 충전제, 침투 증진제, 부형제, 및 당해 기술분야에서 공지된 약제학적 제품 또는 경피 기구의 공지된 기타 성분도 포함할 수 있다.

기타 공지된 제제 보조제도 코팅 제제의 필요한 용해도 및 점도 특성과, 건조된 코팅의 물리적 통합성에 부작용을 미치지 않는 한 코팅 제제에 첨가할 수 있다.

바람직하게는, 각 미세돌출부(10)를 효과적으로 코팅하기 위한 코팅 제제의 점도의 범위는 대략 500 cP(센티포아즈) 이하 3 cP 이상이다. 더욱 바람직하게는, 코팅 제제의 점도범위는 대략 3 내지 200 cP이다.

본 발명에 의하면, 바람직한 코팅 두께는 시트의 단위 면적당의 미세돌출부의 밀도, 코팅조성물의 점도와 농도뿐만 아니라 선택된 코팅방법에 의존한다. 바람직하게는, 상기 코팅 두께는 50㎛ 미만이다.

본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅의 두께는 미세돌출부 표면으로부터 측정해서 25㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 10㎛ 이하의 범위이다. 더욱더 바람직하게는, 코팅 두께는 대략 1 내지 10㎛의 범위이다.

모든 경우에 있어서, 코팅을 도포한 후, 코팅 제제는 각종 수법에 의해 미세돌출부(10)상에서 건조된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 피복된 미세돌출부재(5)는 분위기 실 조건하에 건조된다. 그러나, 미세돌출부상의 코팅 제제를 건조시키는 데는 각종 온도 및 습도 레벨이 사용될 수 있다. 또한, 피복된 상기 미세돌출부재(5)는 가열, 동결건조, 냉동 건조 또는 코팅으로부터 수분을 제거하는데 이용되는 유사한 수법으로 처리할 수 있다.

이제, 도 4 및 도 5를 참조하면, 보존 및 적용을 위해서, 미세돌출부재(5)는 바람직하게는 공계류중인 미국 특허출원 제09/976,762호(공개 제2002/0091357호 공보)에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 접착 탭(6)에 의해 유지장치 고리(40) 내에 현탁되어 있고, 상기 미국 특허출원 문헌에 개시되어 있는 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

유지장치 고리(40) 내에 미세돌출부재(5)의 배치 후, 해당 미세돌출부재(5)는 환자의 피부에 적용된다. 바람직하게는, 상기 미세돌출부재(5)는 공계류 중인 미국 특허출원 제09/976,798호에 개시된 바와 같은 충격식 어플리케이터(applicator)를 이용해서 피부에 적용되며, 상기 특허출원에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 알고 있는 바와 같이, 본 발명은 공계류 중인 미국 특허출원 제60/514,433호에 개시된 경피 약물전달 시스템 및 장치와 함께 이용될 수도 있다.

본 발명의 기타 특징과 이점은 첨부도면에 예시된 바와 같은 이하의 바람직한 실시예의 더욱 구체적인 설명으로부터 명백해질 것이며, 전체 도면에 있어서 동일한 참조부호는 일반적으로 동일한 부분 혹은 요소를 나타낸다:

도 1은 미세돌출부 어레이의 일례의 부분 사시도;

도 2는 본 발명에 의한 미세돌출부 상에 퇴적된 코팅을 지닌 도 1에 표시한 미세돌출부 어레이의 사시도;

도 2A는 본 발명에 의한 도 2에 있어서의 2A-2A선을 따라 취한 하나의 미세돌출부의 횡단면도;

도 3은 접착성 이면을 지닌 미세돌출부 어레이의 측단면도

도 4는 미세돌출부재가 내부에 배치된 유지장치(retainer)의 측단면도

도 5는 도 4에 표시된 유지장치의 사시도.

이하의 각종 실시예는 당업계에 있어서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을더욱 명백히 이해하여 실시할 수 있도록 부여되는 것이다. 이것은 단지 본 발명의 대표적인 실시형태를 예시하는 것이므로, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것으로 간주해서는 안된다.

실시예 1

니코틴 수소 주석산염을 40중량% 함유하는 수용액을 제조하였다. 이 용액에 0.001M 농도로 되도록 충분한 양의 형광물질을 첨가하였다. 이 약제를 건조 후의 코팅의 품질의 평가에 이용하였다.

아세톤으로 표면을 세정하고 건조시켜 티탄 박(foil)의 스트립을 제작하였다. 그 위에 코팅 용액(또는 제제) 5㎕를 도포하여 실온에서 4시간 건조하였다. 이 코팅의 품질은 형광 현미경하에 관찰한 바 매우 나빠, 니코틴 용액의 젖음성이 열악한 것을 입증하였다. 동일한 코팅 용액에 0.1중량% 하이드록시에틸셀룰로오스(네덜란드의 헤르클스 사(HERCULES Int. Lim.) 제품인 NATROSOL^® 250HHX PHARM, 결정된 분자량: Mw 1890000, Mn 1050000)를 첨가한 바, 코팅은 현저하게 향상되었다.

실시예 2

수 중 30중량% 니코틴 HCl 용액을 제조하였다. 이 용액에 하이드록시에틸셀룰로오스를 0.1중량%, 계면활성제인 트윈 20을 0.2중량% 첨가하였다. 이어서, 이 코팅 용액을 미국특허 출원 공개공보 제2002/0132054호에 개시된 피복법을 이용해서 미세돌출부에 도포하였다. 이 코팅을 평가한 바, 상기 돌출부들에 있어서 양호하게 분포되어 있는 것을 알 수 있었다. 2㎠ 크기의 기구 중의 피복되어 건조된 돌출부는 니코틴 HCl을 약 300㎎ 함유하고 있는 것으로 확인되었다. 이 기구를 미국 특허출원 공개공보 제2002/0123675호에 개시된 어플리케이터를 이용해서 사람에게 적용한 바, 상기 돌출부 상에 함유된 니코틴의 70% 이상이 전달되었다.

실시예 3

니코틴 염기 5중량%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(약칭 HPMC: 미네소타 주의 미드랜드에 소재한 다우케미컬사 제품인 Methocel E5 premium LV EP JP) 5중량% 및 트윈 20 0.2중량%로 이루어진 수용액을 제조하였다. 이어서, 이 코팅 용액을 미국특허 출원 공개공보 제2002/0132054호에 개시된 피복법을 이용해서 미세돌출부에 도포하였다. 이 코팅을 평가한 바, 상기 돌출부들에 있어서 양호하게 분포되어 있는 것을 알 수 있었다. 2㎠ 크기의 기구 중의 피복되어 건조된 돌출부는 니코틴 염기를 약 400㎎ 함유하고 있는 것으로 확인되었다. 이 기구를 이용자의 피부에 적용한 바, 그 이용자에게 니코틴 염기 300㎎이 거의 즉시 전달되었다.

이상의 설명으로부터, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(즉, 당업자)라면 무엇보다도 본 발명이 담배 이용 습관을 실질적으로 감소시키거나 제거하기 위해 니코틴계 약제를 담배 이용자에게 경피 전달하는 유효한 수단을 제공하는 것임을 용이하게 확인할 수 있다.

당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 본 발명은 이하의 많은 이점을 제공한다. 이들 이점으로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다. 즉,

· 니코틴계 약제의 유효한 경피적 일시 전달;

· 니코틴의 신속한 투여 혹은 발현;

· 필요할 때 소량의 니코틴을 투여함으로써 금연 시도 동안 파괴성 욕구에 대한 유효한 처치; 및

· 패치시스템을 이용하는 니코틴 대체 요법을 보충하기 위한 편리한 방법.

본 발명의 정신과 범주로부터 일탈하는 일없이, 당업자는 각종 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명에 대해 각종 변화와 변경을 행할 수 있다. 이와 같이 해서, 이들 변화와 변경은, 적절한 동시에 정당한 것이며, 나아가서는, 이하의 청구의 범위와 등가의 범주 내에 들어가는 것으로 의도하고자 한다.

Claims (18)

1. 니코틴 이용자의 각질층을 피어싱하는 데 적합한 미세돌출부를 복수개 지닌 미세돌출부재를 포함하며, 상기 미세돌출부재는 적어도 1종의 니코틴계 약제를 지닌 생체적합성 코팅을 포함하는, 니코틴계 약제를 니코틴 이용자에게 경피 전달하는 장치.
2. 제 1항에 있어서, 상기 니코틴계 약제는 니코틴 염기, 니코틴 염 및 니코틴의 간단한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 장치.
3. 제 1항에 있어서, 상기 미세돌출부의 각각의 길이는 대략 1000㎛ 미만인 장치.
4. 제 3항에 있어서, 상기 미세돌출부의 각각의 길이는 대략 500㎛ 미만인 장치.
5. 제 4항에 있어서, 상기 미세돌출부의 각각의 길이는 대략 250㎛ 미만인 장치.
6. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅은 적어도 1종의 습윤제를 더 포함하 는 장치.
7. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅은 친수성 폴리머를 더 포함하는 장치.
8. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅은 계면활성제를 더 포함하는 장치.
9. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅은 양친매성 폴리머를 더 포함하는 장치.
10. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅은 혈관수축제를 더 포함하는 장치.
11. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅은 생체적합성 담체를 더 포함하는 장치.
12. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅의 두께는 대략 50㎛ 미만인 장치.
13. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅의 두께는 대략 25㎛ 미만인 장치.
14. 제 1항에 있어서, 코팅면을 지닌 어플리케이터를 더 포함하고, 상기 미세돌 출부재는 유지장치에 의해 상기 어플리케이터 상에 탈착가능하게 장착되고, 상기 어플리케이터는 일단 작동하면 상기 미세돌출부재가 해당 미세돌출부재의 ㎠당 적어도 0.05주울의 힘으로 10밀리초 이하로 상기 니코틴 이용자의 각질층에 가해질 수 있도록 상기 미세돌출부를 상기 접촉면과 접촉시키는 장치.
15. 니코틴계 약제를 적어도 1종 구비한 생체적합성 코팅을 포함하는 동시에, 환자의 각질층을 피어싱하는 데 적합한 미세돌출부를 복수개 지닌 미세돌출부재를 제공하는 단계; 및

    니코틴 이용자의 피부에 상기 미세돌출부재를 적용함으로써, 상기 미세돌출부재가 상기 각질층을 피어싱해서 상기 니코틴계 약제를 전달하는 단계를 포함하는, 니코틴계 약제를 니코틴 이용자에게 경피 전달하는 방법.
16. 제 15항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅은 상기 미세돌출부를 코팅 제제 속에 침지함으로써 상기 미세돌출부재에 도포되는 방법.
17. 제 15항에 있어서, 상기 생체적합성 코팅은 상기 미세돌출부상에 코팅 제제를 분무함으로써 상기 미세돌출부재에 도포되는 방법.
18. 제 15항에 있어서, 상기 미세돌출부재가 유지장치에 의해 탈착가능하게 장착되고, 접촉면을 지니는 어플리케이터를 제공하는 단계; 및

    상기 어플리케이터를 작동시켜 상기 미세돌출부재가 상기 각질층을 찌르도록 상기 접촉면과 상기 미세돌출부재를 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.

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