JP2009524594A - ニコチン塩のイオン導入性経皮デリバリー - Google Patents
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Abstract
本発明は、その必要とする個体のためのニコチン置換療法に有用なニコチン塩のイオン導入性経皮デリバリーに関する。本発明はさらにニコチンマレイン酸塩およびニコチンクエン酸塩のイオン導入性経皮デリバリーに関する。ニコチン塩のイオン導入性経皮デリバリーによる経皮ニコチンデリバリーにより一般に惹起される皮膚刺激を減少させる方法も開示されている。
Description
本発明はニコチン塩のイオン導入性経皮デリバリーに関する。さらに詳しくは、本発明は、ニコチン置換療法を必要とする個体のための、該療法に有用なニコチンマレイン酸塩およびニコチンコハク酸塩のイオン導入性経皮デリバリーに関する。
一般に、葉巻、巻きタバコ、パイプタバコなどのタバコ製品の能動ならびに受動喫煙は、喫煙者および二次喫煙に供せられる人々に深刻な健康上のリスクをもたらすことが知られている。かみタバコなどの別の形態のタバコの利用もその利用者に深刻な健康上のリスクをもたらすことが知られている。実際、巻きタバコだけで年間400000人以上のアメリカ人が死亡しており、合衆国における癌死亡全体の30%が喫煙が原因であると言われている。別に50000人のアメリカ人が、受動喫煙(環境タバコ煙に曝露される人々)から由来のタバコ曝露関連性疾患(すなわち、肺癌、心血管疾患)が原因で死亡する。喫煙が合衆国における死亡原因の第1位であり、予防可能な疾患である。さらには、多くの公の環境下でのタバコ製品の使用は、次第に、制限または全面禁止されるようになっている。
タバコの使用量を減少または禁煙することは、喫煙を習慣としている人々にとって極めて困難であることが多いと理解される。その困難性は、大部分、ニコチンの常習性に由来するものである。したがって、タバコ使用者の熱望を満足させるのに適しており、喫煙に伴う健康上のリスクを回避する、ニコチン代替物を提供する努力がなされている。喫煙常習者にニコチンを投与することで、巻きタバコに対する熱望が有意に減少しうる。例えば、経皮性ニコチンは喫煙者にニコチンを提供するものであり、巻きタバコの煙中に存在する他の4000種類の有毒な化学物質は存在しない。ニコチンパッチは数年にわたって市販されており、禁煙を補助するものとして効果的であることが知られている。米国特許第5364630号および第6165497号が典型例である。日用量(5ないし22mg)が制限されており、大きさ(3.5ないし30cm2)の異なるパッチを用いることで日用量は徐々に減らされる。
現存するニコチンパッチは、一般に、一日当たり特定数の巻きタバコを喫煙することで吸収される量に略均等な量にて24時間にわたって個体にニコチンを送達するように適合されており、例えば、「一日に一パック」が一日当たり20本の巻きタバコと等価な量である。しかし、経皮パッチを介して送達されるニコチンは、ニコチンが所望のレベルに達するまでタイムラグがあり、一度達すると、ニコチンの血中レベルはある定常レベルで維持される点で、喫煙または経口的ニコチン剤形により送達されるニコチンとは異なる。あるいはまた、喫煙はニコチンの極めて迅速な摂取、および血液からの早いクリアランスを提供する。かくして、経皮デリバリーシステムは、タイムラグの減少およびさらに「パルス的な」デリバリー機構の利益を享受する。
しかし、相対的に大きなパッチは、視界から隠すことが困難であり、そのため無用の注目を集めるため、ある消費者には懸念を生じさせる。あるいはまた、広範囲に及ぶ皮膚の表面積がニコチンに曝されているため、ある消費者はそのパッチを不快なものとみなすかもしれず、刺激を惹起する可能性もある。特定の化合物が小さな電流の応力の下で、すなわちイオントフォレシスの下で送達されると、皮膚を横切る特定の化合物のデリバリーが強化され得ることが知られている。
皮膚を横切る化合物のイオン導入性デリバリーに有用な装置が知られている。いくつかの例として、米国特許第5571149号;第6553255号;第6377847号;および第6546283号;ならびにEP0705619A1に記載されている装置が挙げられる。かかる装置がニコチン塩基を経皮的に個体に送達するのに有用であるとの示唆もある。
しかしながら、ニコチン塩基の形態に加えて、ニコチンは塩酸塩、二酒石酸塩等の種々の塩の形態にて利用可能である。これらの塩の形態が皮膚を横切るデリバリーを強化する可能性があり、それらがイオントフォレシスと組み合わせて使用されると、特に有用であるかもしれないとする示唆もある。このように、パッチの大きさに対して修飾を加えるたり、あるいはパッチに含まれるニコチンの有効量に対して変化させることが可能であるため、ニコチンのデリバリーを強化する方法は、パッチのデザインに柔軟性を付与しうる。このようなパッチのデザインの改良はその末端消費者に多くの利益をもたらしうる。例えば、小さなイオン導入性パッチまたはあまり活性でないニコチンを含むイオン導入性パッチは、おそらく使用者にあまり刺激を与えず、最終的にNRTのパッチの形態とのコンプライアンスを改良する、付加的な利益を提供しうる。このように、経皮パッチのデザインを改良し続け、その必要とする使用者にニコチンをデリバリーする速度および量を強化することが望ましい。
このことを受けて、特定のニコチン塩で、予期せぬことに、他の塩よりも高いレベルのニコチンの流量が得られること、および上記した所望の修飾を容易に達成するのにより有用であることが見いだされた。
本発明はその必要とする個体への迅速なニコチンデリバリーに関するものであって、ここでニコチンは経皮パッチを介してイオン導入的に送達されるニコチン塩の形態をしている。一の実施形態において、ニコチン塩は、ニコチンクエン酸およびニコチンマレイン酸、ならびにその組み合わせからなる群より選択される。その必要とする個体に熱望するニコチンの速やかな放出を提供する方法も開示されている。
本発明は、ニコチン塩をイオン導入的に強化する経皮デリバリーに関する。より詳しくは、本発明は、他のニコチン塩と比べた場合に、ニコチン流量が改良されており、ニコチンを送達するタイムラグの小さいことが判明した、特定のニコチン塩のイオン導入性経皮デリバリーに関する。特に、ニコチンマレイン酸塩、ニコチンクエン酸塩およびその組み合わせがニコチン置換療法におけるイオン導入性経皮デリバリーに有用である。
実施例
以下の方法を本明細書に記載の実施例において利用した:−80℃に貯蔵したデルマトーム処理に付されたヒトの皮膚を使用直前に解凍した。各透過実験は4つの複製から構成された。各複製の皮膚は、変化が無作為化されるように、異なるドナーから得た。皮膚を、角質層の面をドナーの面と向かい合わせる、これらインビトロ浸透実験用のバリア−チエン(Valia−Chien)(水平型)拡散セルに固定した。レセプターの区画をpH7.4のリン酸塩緩衝液(50mM)で満たした。ドナー区画に、1%ニコチンまたはその塩を後記する例に従って加えた。使用前に、ドナーおよびレセプターの両方の溶液をヘリウムの拡散で脱気した。水浴の温度を32℃に設定した。ドナーとレセプターの両方の区画を攪拌し続けた。イオントフォレシスに関して、ドナー区画の陽極として銀線を用い、レセプター区画の陰極として銀/塩化銀を用いた。0.5mA/cm2の電流を4時間加えた。レセプター区画から定期的に採取したサンプルをHPLCアッセイで分析した。XterraRP18カラムを用い、検出波長は261nmであった。移動相は85:15の緩衝液:アセトニトリルであり、1mL/分で送り込み、保持時間は約3分であった。
以下の方法を本明細書に記載の実施例において利用した:−80℃に貯蔵したデルマトーム処理に付されたヒトの皮膚を使用直前に解凍した。各透過実験は4つの複製から構成された。各複製の皮膚は、変化が無作為化されるように、異なるドナーから得た。皮膚を、角質層の面をドナーの面と向かい合わせる、これらインビトロ浸透実験用のバリア−チエン(Valia−Chien)(水平型)拡散セルに固定した。レセプターの区画をpH7.4のリン酸塩緩衝液(50mM)で満たした。ドナー区画に、1%ニコチンまたはその塩を後記する例に従って加えた。使用前に、ドナーおよびレセプターの両方の溶液をヘリウムの拡散で脱気した。水浴の温度を32℃に設定した。ドナーとレセプターの両方の区画を攪拌し続けた。イオントフォレシスに関して、ドナー区画の陽極として銀線を用い、レセプター区画の陰極として銀/塩化銀を用いた。0.5mA/cm2の電流を4時間加えた。レセプター区画から定期的に採取したサンプルをHPLCアッセイで分析した。XterraRP18カラムを用い、検出波長は261nmであった。移動相は85:15の緩衝液:アセトニトリルであり、1mL/分で送り込み、保持時間は約3分であった。
実施例1:受動拡散およびイオントフォレシスによるニコチン塩基の経皮デリバリー
ニコチン塩基の浸透を2種類の異なる実験セットの下で試験した。
i)50mMのNaClを含む、50mM HEPES([4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)緩衝液(pH5.5)中のニコチン
ii)50mMnoNaClを含む、500mM クエン酸塩緩衝液(pH8)中のニコチン
ニコチン塩基の浸透を2種類の異なる実験セットの下で試験した。
i)50mMのNaClを含む、50mM HEPES([4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)緩衝液(pH5.5)中のニコチン
ii)50mMnoNaClを含む、500mM クエン酸塩緩衝液(pH8)中のニコチン
ニコチンはpHa値が3.4と8.2の二酸性塩基である。pH9より上では遊離塩基として存在する。pH4.8−7.5の間で遊離塩基とモノカチオンの形態で存在する。pH5.5でのニコチンのモノカチオン形態と比較して、薬物が優勢的に非イオン化の形態にて存在する場合、ニコチンの受動輸送はpH8ではさらに高い。イオントフォレシスは評価した両方の条件にて受動ニコチンデリバリーと比較してニコチン浸透を強化した(図1および2)。
実施例2:500mMクエン酸ドナー緩衝液中の受動拡散およびイオントフォレシスによるニコチン塩の経皮デリバリー
ニコチン塩(1%ニコチンに相当)、具体的には、ニコチン二酒石酸塩およびニコチンヘミ硫酸塩の受動およびイオン導入性浸透を、50mMのNaClを含む、500mM クエン酸緩衝液中で試験した。イオン導入性電流を4時間後に止めた。ニコチンのイオン導入性流量は両方の塩形態にて近似しており、pH8でのニコチン塩基の受動デリバリーからの流量よりも少なかった(図3)。ドナー溶液のpHを実験後の測定した場合、ドナー溶液のpHは変化しないことが判明した。
ニコチン塩(1%ニコチンに相当)、具体的には、ニコチン二酒石酸塩およびニコチンヘミ硫酸塩の受動およびイオン導入性浸透を、50mMのNaClを含む、500mM クエン酸緩衝液中で試験した。イオン導入性電流を4時間後に止めた。ニコチンのイオン導入性流量は両方の塩形態にて近似しており、pH8でのニコチン塩基の受動デリバリーからの流量よりも少なかった(図3)。ドナー溶液のpHを実験後の測定した場合、ドナー溶液のpHは変化しないことが判明した。
実施例3:50mM HEPESドナー緩衝液vs500mM クエン酸塩ドナー緩衝液のニコチン二酒石酸塩のイオン導入性デリバリーの比較
ニコチン二酒石酸塩のイオントフォレシスを50mM HEPES緩衝液、pH5.5中にて試験した。ニコチン二酒石酸塩はHEPES緩衝液のpHを約3.5に下げ、ついでそれをNaOHで約pH5.5に調整した。
ニコチン二酒石酸塩のイオントフォレシスを50mM HEPES緩衝液、pH5.5中にて試験した。ニコチン二酒石酸塩はHEPES緩衝液のpHを約3.5に下げ、ついでそれをNaOHで約pH5.5に調整した。
比較プロット(図3)から、50mM HEPES緩衝液からのニコチンの流量は500mM クエン酸塩緩衝液からのニコチンの流量よりも大きいことが分かる。クエン酸塩緩衝液のより大きな緩衝液強度が、皮膚を横切って送達されるべき薬物のイオンと比べて、複数の緩衝液イオンに寄与し、それによりニコチン浸透が減少したようである。伝導性の測定にてこの徴候が見られた。500mM クエン酸緩衝溶液は、50mM HEPES緩衝溶液について測定した場合、16300μmhos/cmであるのと比べて、66400μmhos/cmの伝導性を有した。50mM HEPES溶液での実験の最後でのpH測定は、それが有意に変化しないことを示した。
実施例4:ニコチン二塩酸塩vsニコチン二酒石酸塩のイオン導入性デリバリーの比較
ニコチン二塩酸塩のイオン導入性デリバリーを、NaOHでpH5.5に調整した、50mM HEPES緩衝液でも試験した。そのデリバリー特性は50mM HEPES緩衝液中のニコチン二酒石酸塩から得られるデリバリー特性と似ていた(図5)。各ドナー溶液の伝導性は似ており、50mM HEPES中のニコチン二塩酸塩および50mM HEPES中のニコチン二酒石酸塩にて、各々、15400μmhosおよび16300μmhosであった。電流を4時間後に止めると、両方の塩からのニコチンの流量は迅速に減少した(図6)。
ニコチン二塩酸塩のイオン導入性デリバリーを、NaOHでpH5.5に調整した、50mM HEPES緩衝液でも試験した。そのデリバリー特性は50mM HEPES緩衝液中のニコチン二酒石酸塩から得られるデリバリー特性と似ていた(図5)。各ドナー溶液の伝導性は似ており、50mM HEPES中のニコチン二塩酸塩および50mM HEPES中のニコチン二酒石酸塩にて、各々、15400μmhosおよび16300μmhosであった。電流を4時間後に止めると、両方の塩からのニコチンの流量は迅速に減少した(図6)。
実施例5:50mM HEPES緩衝液中の種々のニコチン塩のイオン導入性デリバリーの比較
種々のニコチン塩、すなわち、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、二硫酸塩、テトラヒドロ硫酸塩、クエン酸塩および二ヒドロヘキサン酸塩(約0.92%であるクエン酸塩と除き、1%ニコチンに相当する)のイオン導入性浸透を50mM HEPES緩衝液、pH5.5にて試験した。各々のニコチン塩を50mM HEPESに加え、ついでpHをNaOHで5.5に調整した。ニコチン二ヒドロヘキサン酸塩を除く、すべての塩を直接HEPES緩衝液に溶かした。二ヒドロヘキサン酸塩は20%エタノールを加えたHEPES緩衝液に溶かした。該塩の浸透性をニコチン二酒石酸塩とニコチン二塩酸塩の浸透性と比較した(図6)。
種々のニコチン塩、すなわち、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、二硫酸塩、テトラヒドロ硫酸塩、クエン酸塩および二ヒドロヘキサン酸塩(約0.92%であるクエン酸塩と除き、1%ニコチンに相当する)のイオン導入性浸透を50mM HEPES緩衝液、pH5.5にて試験した。各々のニコチン塩を50mM HEPESに加え、ついでpHをNaOHで5.5に調整した。ニコチン二ヒドロヘキサン酸塩を除く、すべての塩を直接HEPES緩衝液に溶かした。二ヒドロヘキサン酸塩は20%エタノールを加えたHEPES緩衝液に溶かした。該塩の浸透性をニコチン二酒石酸塩とニコチン二塩酸塩の浸透性と比較した(図6)。
ニコチン(受動、ドナーpH8)およびニコチン塩(イオントフォレシス、ドナーpH5.5)の伝導性、流量および浸透のタイムラグを表1に列挙する。流量はイオントフォレシス実験のために電流が存在する場合の定常状態で計算する。
ニコチン塩、特にニコチンマレイン酸塩およびニコチンコハク酸塩のイオントフォレシスは、ニコチン塩基の受動浸透(87分)と比べて、タイムラグを、各々、4分および9分縮めた。ニコチン塩のイオントフォレシスはまた、ニコチン塩基の受動浸透(0.1053mg/cm2−hr)と比べて、ニコチン二酒石酸塩の0.2073mg/cm2−hrからニコチンクエン酸塩の0.332mg/cm2−hrの範囲にある流量に、そのニコチンの流量を増加させた。
ニコチン塩、特にニコチンマレイン酸塩およびニコチンコハク酸塩のイオントフォレシスは、ニコチン塩基の受動浸透(87分)と比べて、タイムラグを、各々、4分および9分縮めた。ニコチン塩のイオントフォレシスはまた、ニコチン塩基の受動浸透(0.1053mg/cm2−hr)と比べて、ニコチン二酒石酸塩の0.2073mg/cm2−hrからニコチンクエン酸塩の0.332mg/cm2−hrの範囲にある流量に、そのニコチンの流量を増加させた。
図8は、ニコチン塩基(pH8)の受動浸透を、ニコチンマレイン酸塩およびニコチンクエン酸塩、pH5.5でのイオントフォレシスと比較する。ニコチンの流量は、ニコチン塩基の受動浸透と比べて、ニコチン塩のイオントフォレシスで増加する。ニコチン塩のイオントフォレシスの間のタイムラグも減少する。
Claims (11)
- ニコチンを患者に送達する方法であって、そのニコチンがニコチン塩の形態であり、皮膚を横切るニコチンの流量を増大させるのに十分な電流を提供するためのシステムを含む経皮パッチを介して投与されるところの、方法。
- ニコチン塩がニコチンクエン酸塩、ニコチンマレイン酸塩およびその混合物からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- ニコチン塩がニコチンマレイン酸塩である、請求項2記載の方法。
- ニコチンを含有する経皮パッチによって惹起される刺激を減少させる方法であって、該パッチがニコチン塩を含むところの、方法。
- ニコチン塩がニコチンマレイン酸塩、ニコチンクエン酸塩およびその混合物からなる群より選択される、請求項4記載の方法。
- ニコチンを個体に投与するのに適する経皮パッチであって、ニコチン塩と、皮膚を横切るニコチンの流量を増大させるのに十分な電流とを含む、経皮パッチ。
- ニコチン塩がニコチンマレイン酸塩、ニコチンクエン酸塩およびその混合物からなる群より選択される、請求項6記載の経皮パッチ。
- ニコチン塩がニコチンマレイン酸塩である、請求項7記載の経皮パッチ。
- ニコチン塩をバッファー溶液に溶かし、pHが約4ないし約9のドナー溶液を得る、請求項6記載の経皮パッチ。
- ドナー溶液のpHが約5ないし約7.5である、請求項6記載の経皮パッチ。
- 皮膚を横切る流速を調整するために、生成される電流の量を操作するのに適当なマイクロプロセッサーをさらに含む、請求項6記載の経皮パッチ。
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