JP2002523195A - ブレードを備える電子輸送装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は哺乳類動物の境界膜を通して化合物を輸送するための装置（１００）に関し、当該装置は、（ａ）膜接触表面を有する容器（１０２）から成り、当該表面（１０４）が複数の露出したブレード（１０６）および当該ブレードに隣接する通路（１０８）を有しており、さらに、上記装置が、（ｂ）上記通路に連通して上記化合物を貯蔵するための液溜めと、（ｃ）当該液溜めに連通している電極とから成り、上記ブレードの幅が上記表面から離間するにつれてテーパー状になっている。

Description

【発明の詳細な説明】 【関連出願に対するクロスリファレンス】

本特許出願は１９９８年８月３１日に出願された米国特許出願第６０／０９８
，４９４号および１９９９年４月１６日に出願された米国特許出願第６０／１２
９，７０５号に基づく優先権を主張するものであり、これら２件の特許出願は本
明細書に参考文献として含まれる。

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は境界膜（例えば、皮膚または粘膜等）を通して分子（例えば、活性物
質または介在性の流体）を輸送するための方法および装置に関する。

【０００２】

【発明の背景】

経皮的および局所的な投与形態が皮膚および皮下組織に関連する全身系の病気
および局所的な症状の治療において数十年間にわたり広く処方されてきた。これ
らの薬物は高い効力で皮膚または粘膜を容易に透過できるので、一般に「供給容
易（easy-to-deliver）」である。この薬物の皮膚または粘膜における透過はこ
れら皮膚または粘膜を介する化学的な電位勾配により生じる。このような「供給
容易」薬物の例として、ニトログリセリン、スコポラミン、ニコチン、ヒドロコ
ルチゾン、ベータメタゾン、ベンゾカイン、およびリドカインが含まれる。

【０００３】 しかしながら、大抵の薬物および生物学的活性成分は上記の基準を満たさない
ために、「供給困難（difficult-to-deliver）」薬物として分類されている。こ
のような「供給困難」薬物の例として、インシュリン、バソプレシン、エリスロ
ポイエチン、インターフェロン、および各放出因子における成長ホルモンが含ま
れる。一般に、「供給困難」薬物はポリペプチド、蛋白質、およびＤＮＡのよう
に高い親水性および／または高い分子量を有している。

【０００４】 これらの薬物の皮膚透過性を高めるために、種々の化学的および物理的な透過
性向上の方法が用いられてきた。化学的な透過性向上剤は一般に薬物の経皮的な
供給を高めるために適用できる。例えば、化学的な透過性向上剤の広範囲な調査
結果がBuyuktimkin他の「経皮的薬物透過性向上の化学的手段（Chemical Means
of Transdermal Drug Permeation Enhancement）」（Transdermal and Topical
Drug Delivery Systems、Interpharm Press社、１９９７年、第３５７頁乃至第
４７５頁）に報告されている。しかしながら、この方法は通常において比較的低
分子量（約１０００ダルトンよりも小さい）の薬物においてのみ有効である。

【０００５】 また、皮膚を介する電位勾配を形成して薬物輸送を容易にすることによる皮膚
境界部分の中の薬物供給を容易にするための電気的手段も使用できる。このよう
な皮膚境界部分を通過する電気的に容易化された薬物輸送には３種類の方法、す
なわち、イオン導入法、電気浸透、およびエレクトロポレーションがある。経皮
的なイオン導入法においては、イオン化した薬物が印加された電位勾配により移
動して皮膚内を転移する。また、電気浸透法においては、非イオン性または低イ
オン性の薬物が印加された電位勾配により皮膚の中を移動する流体により輸送さ
れる。さらに、エレクトロポレーションは高電圧および低電流の極めて短いパル
スにより皮膚境界部分に微視的な孔を形成する方法である。これらの方法はYing
Sunの「物理的手段：熱、超音波、および電気による皮膚吸収性の向上（Skin A
bsorption Enhancement by Physical Means: Heat, Ultrasound, and Electrici
ty）」（Transdermal and Topical Drug Delivery Systems、Interpharm Press
社、１９９７年、第３２７頁乃至第３５５頁）に記載されている。

【０００６】 さらに、ポリペプチドおよび蛋白質のような特に高い分子量の薬物を含む活性
物質を供給するための非侵襲性または最少侵襲性の経皮的装置が依然として要望
されている。また、高コストおよび高分子量の薬物のために、薬物の分解または
不活性化を生じない高効率で最少侵襲性の経皮的薬物供給システムが要望されて
いる。加えて、皮膚および粘膜に刺激を与えずに長時間にわたって皮膚および粘
膜を通して活性物質を継続的または周期的に投与するための経皮的供給装置が要
望されている。

【０００７】

【発明の概要】

本発明の態様の一例において、本発明はヒトの皮膚または粘膜のような哺乳類
動物における境界膜を通して化合物を輸送するための装置を提供する。この化合
物は治療薬品級の品質、または診断薬品級の品質の生物学的サンプル（例えば、
哺乳類動物における介在性流体を伴う化合物）における薬物のような活性物質と
することができる。この装置は膜接触面を有する容器、化合物を収容するための
液溜め、および電極により構成されている。この膜接触面は複数の露出したブレ
ードおよび当該ブレードに隣接する通路を有している。各ブレードの幅および／
または厚さは膜接触面から離間するにつれてテーパー状になっている（例えば、
この幅はブレードの上端部または先端部に向かって膜接触面から離間するにつれ
て減少する）。また、液溜めは各通路および電極に連通している。

【０００８】 実施形態の一例において、膜接触面が角質層のような境界膜に接触すると、ブ
レードがこの境界膜を突き破って境界膜を通る通路を形成する。その後、液溜め
の中の活性物質が例えばイオン導入法のような電気輸送手段により通路内を強制
移動させられる。実施形態の一例において、リポソーム配合物がこの装置により
供給されて、表皮の基底層における皮膚細胞内への拡散のトランスフェクション
を効率的に媒介できる。

【０００９】 本発明の別の実施形態は上記の装置、対電極、および装置の電極および対電極
に電気的に接続している電子制御装置のような電力供給源から成る経皮的電気輸
送システムである。電気輸送（例えば、イオン導入、電気浸透、逆電気浸透、ま
たはエレクトロポレーション）により活性物質を供給するために、装置の膜接触
面および対電極が哺乳類動物の境界膜に接触して電流が供給される（例えば、電
極から、境界膜を介して、対電極に供給される）。例えば、イオン導入の処理中
に、この電流により装置の液溜め中にイオン化した活性物質からリポソームによ
り包まれた活性物質を含む比較的少量の非イオン化活性物質まで含む活性物質が
生じて、装置の通路を介して哺乳類動物の体内に流れ込む。

【００１０】 別の態様において、本発明は哺乳類動物の境界膜を介して活性物質を輸送する
ための方法を提供し、当該方法は境界膜の下の真皮をほとんど透過させることな
く所定の間隔で離間する複数のブレードにより境界膜を浸透させることにより境
界膜内に経路を形成する工程と、哺乳類動物の体内に電流を供給して前記経路を
介して哺乳類動物に対して流出または流入する活性物質の流れを生じる工程とに
より構成されている。各ブレードはその当該ブレードの上部または先端部に向か
ってテーパー状になっている。

【００１１】 本発明の上記以外の特徴および利点が以下の図面の簡単な説明および本発明の
詳細な説明および特許請求の範囲により明らかになる。

【００１２】 ［発明の詳細な説明］ 当該技術分野における熟練者であれば、本明細書における説明に基づいて、本
発明のその最も完全な範囲まで利用できることが考えられる。以下の特定の実施
形態は単に例示を目的としており、本明細書における開示以外の本発明の範囲を
何ら制限するものではない。

【００１３】 特に定めない限り、本明細書において使用する全ての技術的な用語および科学
的な用語は本発明の属する技術分野における通常の熟練者により一般的に理解さ
れている意味と同じ意味を有する。なお、本明細書に引用する全ての刊行物、特
許出願、特許、およびその他の文献は本明細書に参考文献として含まれる。

【００１４】 本発明の態様の一例において、本発明は境界膜（例えば、皮膚および皮膚の角
質層のような粘膜）を介して活性物質を輸送するための装置に関する。この境界
膜は細胞（すなわち、生細胞または死細胞）の少なくとも１個の層により構成さ
れている。この装置は介在性流体内のイオン化活性物質およびリポソームにより
包まれた活性物質のような非イオン化活性物質または化合物を（例えば、イオン
導入法、電気浸透、エレクトロポレーション、または濃度勾配の力または圧力を
利用して）最少の刺激または無刺激で境界膜を介して効率的に輸送する。さらに
、この装置は活性物質を不活性化または変性することなく既存のイオン導入装置
に比してさらに迅速に活性物質を供給する。

【００１５】 この装置により供給できる活性物質としては、有機化合物、薬物、栄養物、お
よびポリペプチド、蛋白質、およびＤＮＡおよびアンチセンスから成る核酸物質
のような高分子化合物を含むがこれらに限らない治療薬剤のような人体に生物学
的作用を及ぼすことのできるあらゆる物質が含まれるがこれらに限らない。ポリ
ペプチドおよび蛋白質の活性物質の例としては、サイロトロピン放出ホルモン（
ＴＲＨ）、バソプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨＲ
Ｈ）、メラノトロピン刺激ホルモン（ＭＳＨ）、カルシトニン、成長ホルモン放
出因子（ＧＲＦ）、インシュリン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、インターフ
ェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、オキシトシン、カプトプリル、
ブラジキニン、アトリオペプチン、コレシストキニン、エンドルフィン、神経成
長因子、メラノサイト抑制因子−Ｉ、ガストリン・アンタゴニスト、ソマトタチ
ン（somatotatin）、エンセファリン（encephalins）、シクロスポリンおよびそ
の誘導体等が含まれるがこれらに限らない。また、適当な栄養物としては、ビタ
ミン、アミノ酸およびこれらの誘導体、および鉱物が含まれるがこれらに限らな
い。さらに、このような栄養物の例としては、ビタミンＢ複合体、チアミン、ニ
コチン酸、ビオチン、パントテン酸、コリン・リボフラビン、ビタミンＢ６、ビ
タミンＢ１２、ピリドキシン、イノシトール、カルニチン、アスコルビン酸、ア
スコルビル・パルミテート、ビタミンＡおよびその誘導体（ビタミンＡアルコー
ル、ビタミンＡエステル、ビタミンＡアルデヒド）、ビタミンＫ、ビタミンＥ、
ビタミンＤ、システインおよびＮ−アセチル・システイン、ハーブ抽出物、およ
びこれらの誘導体等が含まれる。さらに、M. Roberts他の「イオン導入輸送の決
定手段としての溶質構造（Solute Structure as a Determinant of Iontophoret
ic Transport）」（Mechanisms of Transdermal Drug Delivery、R. O. Pottsお
よびR. H. Guy編集、Marcel Dekker社、第２９１頁乃至第３４９頁、１９９７年
）に記載されているような別のカチオン性およびアニオン性の活性物質もこの装
置により供給できる。

【００１６】 図１において、装置１００は膜接触表面１０４を有する容器１０２により構成
されている。この容器１０２はシリコーン・ゴム、合成ゴム、ポリ（イソプレン
）、ポリ（ブタジエン−コ−スチレン）、ポリ（イソブテン−コ−イソプレン）
およびポリ（クロロプレン）のような天然ゴム、およびその他の医療装置に一般
的に使用するポリマー材料により構成できる。さらに、容器１０２は、例えば、
円形、卵形、または方形のような任意の形状にすることができる。膜接触表面１
０４は複数の露出したブレード１０６を有しており、これらのブレード１０６は
互いに所定間隔で離間して通路１０８を形成している。一般に、これらの通路１
０８は約１０ｍｍ乃至約１００ｍｍの間隔で互いに離間している。また、膜接触
表面１０４は、例えば、円形、卵形、または方形のような任意の形状にすること
ができる。実施形態の一例において、この膜接触表面１０４は約２ｃｍ² 乃至約
５０ｃｍ² の（例えば、約１０ｃｍ²乃至約２０ｃｍ² であって約１２ｃｍ² の
ような）面積を有している。

【００１７】 膜接触表面１０４およびブレード１０６は外科用ステンレス・スチールおよび
ハイ・カーボン・スチール、その他の合金、および純粋金属材を含むがこれらに
限らないステンレス・スチールのような硬質金属材料により構成できる。このよ
うな硬質金属材料は非導電性の外側層を有することができる。実施形態の一例に
おいて、この非導電性の外側層は金属が露出しない程度に膜接触表面１０４上の
全ての金属部分を被覆している。この非導電性の層はテフロン（登録商標）、ポ
リビニリデン・フルオライド、ナイロン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン
、ポリエステル、ポリエチレン、およびポリプロピレンにより構成できる。

【００１８】 あるいは、上記の膜接触表面１０４およびブレード１０６はコポリマーおよび
ポリマー混合物、セラミック、結晶状材料およびガラス状材料を含むがこれらに
限らないポリマーのような硬質の非金属材料により構成できる。さらに、ブレー
ド１０６はポリスチレン、ポリカーボネート、ポリメチル・メタクリレートのよ
うなアクリル酸・ポリマー、テフロン（登録商標）、ポリエステル、ポリウレタ
ン、ポリビニル・クロライド、ガラス・ファイバー材料、ポリ（乳酸）およびポ
リ（グリコール酸）のコポリマーのような生体崩壊性ポリマー、セラミック材料
、および無機ガラス材料のような電気的に非導電性の高強度材料により構成でき
る。

【００１９】 一般に、各ブレード１０６の形状はナイフの先端部に似ていて、薄くて、幾分
三角形または円弧状の形状をしている。実施形態の一例において、各ブレードの
端部は鋭くなっている。また、実施形態の一例において、各ブレードは（例えば
、各ブレードの厚さおよび／または幅）当該ブレードの上部に向かってテーパー
状になっている。これらのブレードの形状は、例えば、図２Ａ乃至図２Ｆに示す
ような、直線状、湾曲状、のこぎり歯状、および／または、フック状にすること
ができる。図２Ａ乃至図２Ｆにおいて、各ブレードの半分のみが示されている（
すなわち、各ブレードの面または幅（「ｗ」）の半分（「ｗ／２」）のみが示さ
れている）。また、各ブレードの高さは「ｈ」で示されており、ブレードの厚さ
は「ｔ」で示されている。実施形態の一例において、各ブレードのエッジ部分は
湾曲しているもの（例えば、図２Ａおよび図２Ｅ）があり、各ブレードの面が、
例えば、隣接する通路の内側に向かって、または、これから離れる方向に湾曲ま
たは傾斜しているもの（例えば図２Ｅおよび図２Ｆ）がある。これらのブレード
１０６は１個の通路の周りに２個乃至１０個（例えば、３個乃至６個）の群を成
して備えることができる。

【００２０】 実施形態の一例において、上記の通路およびこれに隣接するブレードは単一の
シート材（例えば、ステンレス・スチールのような金属の薄いシート）により形
成されている。図７，図８Ａ，図８Ｂ，図８Ｃおよび図８Ｄを参照されたい。各
通路はペネトレータ（例えば、丸形または平坦壁部を有する突き錐）を用いてシ
ートを穴あけすることにより形成されている。ペネトレータがシートに穴あけす
るときに、ペネトレータが材料を貫通して穴あけするまで材料を延ばす。これに
より、通路がシートを貫通して形成され、テーパー状の尖ったブレードが形成さ
れる（例えば、図９に示すように、ブレード面の幅「ｗ」がブレードの底部にお
けるの幅の方がブレードの上部における幅よりも大きく、ブレードの厚さ「ｔ」
が底部における厚さの方が上部における厚さよりも大きい）。１個の通路を囲む
ブレードの数はペネトレータの形状により決まる（例えば、４面を有するペネト
レータは４個のブレードを形成する）。さらに、各ブレードはペネトレータの形
状（例えば、円錐形状またはピラミッド形状のペネトレータを使用した場合）お
よびペネトレータがシートに穴あけする程度により通路側に湾曲できる。例えば
、４面を有するペネトレータは通路を完全に貫通しない場合にＸ字形状の通路を
形成でき（図８Ｃ参照）、正方形状の通路も形成できる（図８Ｄ参照）。このよ
うな通路およびブレードの製造についてはＰＣＴ国際公開第ＷＯ ９８／１１９
３７号に記載されている。

【００２１】 ヒトの角質層の厚さは約１５μｍに過ぎないが、本発明者はこの境界膜を突き
破るのに必要なブレードの高さが１５μｍよりも実質的に大きいことを見出した
。すなわち、本発明者は角質の柔軟さおよび弾性によりさらに大きなブレードの
高さが必要であると結論付けている。それゆえ、各ブレードは一般に境界膜の厚
さよりも大きな（例えば、皮膚に対して押圧した場合に角質層の厚さよりも大き
いが、真皮を突き刺す厚さよりも小さい）高さを有している。実施形態の一例に
おいて、各ブレード１０６は、ブレードの基底部から計った場合に、約１００μ
ｍ乃至約１５００μｍ（例えば、約３００μｍ乃至約１０００μｍまたは約４０
０μｍ乃至約８００μｍ）の高さを有している。実施形態の一例において、１個
の通路に隣接するブレードの内の１個がこの通路に隣接するその他のブレードよ
りも少なくとも２５％大きい。さらに、実施形態の一例において、各ブレードは
、図９に示すように、その基底部からの高さの半分の位置（「１／２ｈ」）にお
いて計った場合に、少なくとも２（例えば、少なくとも５または少なくとも１０
の幅対厚さの比率値（すなわち、「ｗ_1/2h」／「ｔ_1/2h」）を有している。

【００２２】 さらに、実施形態の一例において、角質層または粘膜のような境界膜に対して
押圧した場合に、各ブレードが再外表面部の境界膜のみを突き破って、当該境界
膜よりも下の組織に対してほとんど全く影響を及ぼさない。例えば、ブレードを
ヒトの皮膚に適用する場合に、角質層のみ、または場合により表皮を含む部分が
これらブレードにより突き破られて、真皮に対する影響はほとんど無い。

【００２３】 本発明によるブレードは、生活している表皮および／または真皮のような境界
膜よりも下の組織を損傷することなく、Lee他の米国特許第５，２５０，０２３
号に記載されるような、同一の高さの針よりも相当に大きな穴を境界膜に貫通し
て形成することができる。図３はその基底部からの高さが８００μｍのブレード
により処理したヒトの死体の皮膚表面の４枚の顕微鏡写真を示している。これら
の写真から、角質層１０は突き破られているが、表皮２０および真皮３０は突き
破られていないことが分かる。

【００２４】 一方、通常において極めて小さい直径を有する針により形成した経路は表面の
皮膚組織の弾性および膨張性によりさらにその直径が小さくなる。図４は高さが
８００μｍの針により処理したヒトの死体の皮膚表面の３枚の顕微鏡写真を示し
ている。図４から分かるように、ヒトの真皮３０が針により傷つけられており、
この状態は通常において痛み、出血、およびその他の傷に対する不所望な組織の
応答を生じる。このような傷に対する組織の応答は体の自然な防御機構によるも
のであり、一般に針の補助により供給される活性物質、特にポリペプチドおよび
蛋白質系の薬物は活性化した酵素および集合するミクロファージによる加速され
た生体崩壊処理を受けやすい。さらに、本発明のブレードは同様の高さの針より
も優れた機械的強度を有しているために、皮膚組織内にある時に破壊の恐れが少
ない。さらに、ブレードは同等の寸法の針よりも製造が簡単で安価である。

【００２５】 角質層の柔軟さおよび弾性は装置１００を使用する前に透過性向上剤を皮膚に
浸透させることにより減少できる。すなわち、これらの透過性向上剤は角質層か
ら皮膚脂質および水分を抽出することにより角質層の柔軟さおよび弾性を減少す
る。このような透過性向上剤の例としては、エタノールおよびイソプロピル・ア
ルコールのような低級（Ｃ₂ 乃至Ｃ₅ ）アルコール、アセトンのようなケトン、
エチル・アセテートおよびブチル・アセテートのようなエステル、ヘキサンのよ
うなアルカン、エーテル、過フッ素化炭化水素、界面活性剤、およびこれらの混
合物が含まれるがこれらに限らない。

【００２６】 角質層は装置１００を使用する前に角質層のケラチン構造を弱体化する透過性
向上剤により処理することもできる。これらのケラチン弱体化用透過性向上剤は
局所的またはイオン導入により供給できる。このような透過性向上剤の例として
は、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、およびこれらのカルシウム
、アンモニウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ストロンチ
ウムの塩、チオグリセロール、チオエチレン・グリコール、システイン、アセチ
ルシステイン、ホモシステイン、システイン・メチル・エステル、システイン・
エチル・エステル、カルバモイル・システイン・グルタチオン、およびシステア
ミンを含むがこれらに限らないスルフィドリル化合物、硫化ナトリウム、硫化カ
リウム、硫化ストロンチウム、硫化リチウム、尿素、サリチル酸、およびトリプ
シン、キモトリプシン、セルモリシン、パパインおよびデスクアミンを含むがこ
れらに限らない酵素、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限らない。

【００２７】 各ブレード１０６は皮膚表面に対して平行に移動して角質層における開口部の
寸法を増加することが可能である。この平行移動は振動または往復動とすること
ができる。実施形態の一例において、この移動の振幅は２個の隣接するブレード
の距離よりも小さいかこれに等しい。また、この移動の角度は（例えば、皮膚に
対して平行な角度から皮膚に対して垂直な角度まで）特定の用途に応じて変更で
きる。さらに、各ブレードの移動は円形または不規則な動きであってもよい。ま
た、各ブレードの移動は手動またはモーターにより行うことができ、このモータ
ーはブレードが所定の圧力で皮膚に対して押圧された時を検出する圧力センサー
により起動できる。さらに、各ブレードは１秒間に数サイクル乃至１秒間に数千
サイクルの範囲の周期で圧電装置により皮膚の表面に対して平行に振動または往
復動できる。

【００２８】 装置１００の実施形態の一例において、ブレード１０６および、必要に応じて
、膜接触表面１０４はコーティング１０７を有することができる。このコーティ
ング１０７は供給する活性物質および／または透過性向上剤を含有することがで
きる。さらに、皮膚内の水分または液溜め１１０からの水のようなキャリヤがコ
ーティング１０７内の活性物質を身体に供給する。それゆえ、活性物質がコーテ
ィング１０７の中に存在している場合は、膜接触表面１０４およびコーティング
１０７は哺乳類動物に対して活性物質を供給するためにそれぞれ独立して使用で
きる（例えば、液溜めおよび電極を装置内に備える必要がない）。実施形態の一
例において、本発明はこのような装置および当該装置の使用方法に関する。

【００２９】 コーティング１０７はさらに、コーティングの機械的強度、活性物質の溶解速
度、および活性物質の安定性を高めるため、および活性物質、特に蛋白質および
ペプチドの不可逆的な凝集または重合化を減少するための補助剤を含有できる。
適当な補助剤の例としては、上記の透過性向上剤、水溶性ポリマー、単糖類、二
糖類、および多糖類、シクロデキストリン、およびアスコルビン酸、アスコルビ
ン酸エステルのような酸化防止剤、ブチルヒドロキシ−アニソール、ブチルヒド
ロキシ−トルエン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウム重亜硫酸
塩、ナトリウム・メタ重亜硫酸塩、ナトリウム・ホルムアルデヒドスルホキシレ
ート、アセトン・ナトリウム・重亜硫酸塩、トコフェロール、およびノルジヒド
ログアヤク脂酸等が含まれるがこれらに限らない。

【００３０】 さらに、別の生物学的な活性物質をコーティング１０７に混合して、局所的組
織の刺激および／または炎症を減少し、経皮的イオン導入に伴う皮膚の不快感を
減少し、薬物供給経路の開通性を維持し、滅菌性を賦与および維持することを含
む生物学的な効果を得ることができる。局所的組織の刺激および／または炎症の
減少に適した活性物質の例としては、酸化亜鉛パウダー、ヒスタミン・ジヒドロ
クロライド、カンファー、メントール、メチル・ニコチネート、メチル・サリチ
レート、テルペン油、およびコルチコステロイドが含まれるがこれらに限らない
。また、経皮的イオン導入に伴う皮膚の不快感の減少に適した活性物質の例とし
ては、リドカインおよびベンゾカインのような局所的麻酔剤が含まれるがこれら
に限らない。また、薬物供給経路の開通性の維持に適した活性物質の例としては
、ヘパリン、低分子量ヘパリン、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤
、およびアニオン性界面活性剤等が含まれるがこれらに限らない。さらに、滅菌
性の賦与および維持に適した活性物質の例としては、ヨウ素、ベンズアルコニウ
ム・クロライド、ベンゼトニウム・クロライド、トリクロカーバン（triclocarb
an）、トリクロサン、バシトラシン亜鉛、ネオマイシン、ポリミキシンＢサルフ
ェート、およびテトラサイクリンのような抗微生物剤が含まれるがこれらに限ら
ない。

【００３１】 蛋白分解性酵素抑制因子およびプロテアーゼ抑制因子のような酵素抑制因子も
またコーティング１０７に含むことができる。これらの抑制因子は活性物質と共
に生活皮膚組織内に供給されて、蛋白分解性酵素による活性物質の効力低下を阻
止する。このような蛋白分解性酵素抑制因子としては、アプロチニン、カモスタ
ト・メシレート、ダイズまたはその他の供給源から誘導したトリプシン抑制因子
、ｏ−フェナントロリン、エチレン−ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジルシン、
ナトリウム・デオキシコレート、およびアヒルまたはターキー卵白およびその他
の供給源から誘導したオボムコイドが含まれるがこれらに限らない。

【００３２】 上記の活性物質の代わりまたはこれに加えて、コーティング１０７はテフロン
（登録商標）、ポリビニリデン・フルオライド、ナイロン、ポリスルホン、ポリ
エーテルスルホン、ポリエステル、ポリエチレン、およびポリプロピレンのよう
な非導電性のポリマー・コーティングにより構成できる。

【００３３】 さらに、コーティングは装置を境界膜に付着させるための接着剤により構成で
きる。この接着剤はポリマーで、感圧性よび非導電性であって、水に対する持続
した曝露の後でも接着性を維持できるものである。適当な接着剤の例としては、
シリコーン、ポリイソブチレンおよびその誘導体、アクリル樹脂、天然ゴム、お
よびこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限らない。さらに、好ましい接着
剤としてシリコーン接着剤およびアクリル樹脂接着剤が含まれる。適当なシリコ
ーン接着剤の例としては、ミシガン州ミッドランドのDow Corning社から入手可
能なDow Corning（登録商標）３５５、Dow Corning（登録商標）Ｘ７−２９２０
、ニューヨーク州ウォーターフォードのGeneral Electric社から入手可能なＧＥ
６５７４、および米国特許第２，８５７，３５６号、同第４，０３９，７０７号
、同第４，６５５，７６７号、同第４，８９８，９２０号、同第４，９２５，６
７１号、同第５，１４７，９１６号、同第５，１６２，４１０号および同第５，
２３２，７０２号に開示されるようなシリコーン感圧接着剤が含まれるがこれら
に限らない。また、適当なアクリル樹脂接着剤としては、ミズーリ−州セントル
イスのMonsanto社から入手可能なGelva（登録商標）７３７１のようなビニル・
アセテート−アクリレート・マルチポリマー、Gelva（登録商標）７８８１、Gel
va（登録商標）２９４３、オハイオ州ゲインスビルのAvery Dennisonから入手可
能なＩ−７８０医療品級の接着剤、および米国特許第４，９９４，２６７号、同
第５，１８６，９３８号、同第５，５７３，７７８号、同第５，２５２，３３４
号および同第５，７８０，０５０号に開示されるようなアクリル樹脂感圧接着剤
が含まれるがこれらに限らない。

【００３４】 上記の接着剤は装置を境界膜（例えば、皮膚）に固着して、装置が容易に皮膚
から分離したり皮膚に沿って移動しないようにする。さらに、この接着剤は通路
１０８を通って角質層のような境界膜の中に流れる電流の漏れを最少にする。電
流の漏れは、ケラチン細胞の間の細胞間領域を通って、無傷の角質層、すなわち
、ブレード１０６により突き破られていない角質層の領域内に流れる水素イオン
、ヒドロキシ・イオン、ナトリウム・イオンのような小さいイオンの流れにより
生じる。完全に水和した角質層はさらに大きな細胞間領域を有しているので、通
常の角質層よりも多量の電解質の転移が可能になるために、より大きな電流の損
失が生じる。さらに、電流の減少に伴って活性物質の供給効率が低下するので、
電流の漏れが活性物質の供給効率を減少することになる。非導電性または低導電
性の接着剤層はこのような通路１０８の中のイオンの流れが角質層内に漏れるこ
とを阻止する。むしろ、イオンは角質層の別の領域に転移することなくブレード
１０６により角質層内に形成された通路の中だけに流れる。従って、この非導電
性の接着剤層は活性物質供給効率を向上する。

【００３５】 上記コーティング１０７内の接着剤に加えて、またはその代わりに、装置１０
０は弾性バンド、バックルを備えたバンド（例えば、皮の時計バンドのような物
）、またはVelcro（登録商標）バンド等により境界膜に固定できる。

【００３６】 通路１０８は活性物質を流通させるのに十分な任意の寸法を採り得る。一般に
、この通路１０８は約４ｍｍ乃至約１００ｍｍの直径を有する。

【００３７】 液溜め１１０は通路１０８に連通していて、化合物（例えば、活性物質）の排
出を可能にするか、化合物（例えば、介在性流体内の化合物）の液溜め１１０内
への流入を可能にする。この液溜め１１０は容器１０２を構成する材料を含む活
性物質に対して無反応性の任意の材料により構成できる。

【００３８】 薬物のような化合物を投与するために使用する場合に、液溜め１１０は薬剤的
に許容可能で化合物（例えば、水等）に対して相容性を有する流体キャリヤを構
成する。加えて、またはその代わりに、液溜め１００は活性物質を移動不能にす
るための懸濁材料を収容することができる。このような懸濁材料の例として、親
水性で高度に吸収性の多孔質材料が含まれる。さらに、このような適当な多孔質
材料として、綿基材ガーゼ、レーヨンまたはレーヨン、ポリエステル、および／
またはその他のポリマー繊維の混合物により作成した不織パッド、ポリマー発泡
帯およびポリウレタン、ポリエステル、および／またはその他のポリマーから成
るスポンジ状材料、およびポリアクリルアミド、ポリビニル・アルコール、ゼラ
チン、ヒドロキシ・メチルセルロース、ヒドロキシ・シエチルセルロース、ヒド
ロキシ・プロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシ・メチルセ
ルロースのような架橋状および非架橋状のゲル化材料が含まれるがこれらに限ら
ない。さらに、上記の透過性向上剤をこの懸濁材料に混合することが可能である
。

【００３９】 上記の液溜めは当該液溜めを充填するためにこの液溜めから空気等のガスを放
出するための１個以上のオリフィス１１４を備えることができる。一般に、この
オリフィスは１００μｍよりも小さい直径を有している。さらに、このオリフィ
スは作動中に液溜め内の液体が放出されないようにするためのバルブ機構または
感圧バルブを備えることができる。

【００４０】 装置１００の動作中または動作の直前に、適当な溶媒中の活性物質が液溜め１
１０の中に充填される。あるいは、液溜め１１０は固体の活性物質を予備装填で
きる。この固体の活性物質は不織パッドまたはポリウレタン発泡材のような多孔
質材料の中に固定されたパウダーか、多孔質材料の存在下または非存在下にフリ
ーズ・ドライ処理により得られるような凍結乾燥した形態にすることができる。
動作中に、液溜め１１０の中に導入した溶媒を溶かして装置を固定している身体
の部分に接触可能にする。この場合に、凍結乾燥処理および貯蔵中に活性物質を
安定化させるための賦形剤、および活性物質を迅速に溶解させるための薬剤的な
賦形剤を液溜め１１０の中に存在させることができる。これらの賦形剤の例とし
ては、ナトリウムおよびカリウムのリン酸塩、クエン酸、酒石酸、アルブミン、
ゼラチン、およびデキストロース、マンニトール、デキストラン、およびシクロ
デキストリンのような炭化水素を含むがこれらに限らない。加えて、液溜め１１
０はさらに透過性向上剤およびその他の上記のような生物学的活性物質を収容で
きる。

【００４１】 電極１１２はプラチナまたは金のような貴金属、または導電性炭素とすること
ができる。さらに、電極１１２は金属や導電性ポリマーのような基材上に鍍金処
理できる。適当な導電性ポリマーとしては、カーボン埋込シリコーン・ゴム、カ
ーボン・パウダー埋込天然ゴム、ハロゲン化銀パウダー埋込ポリマーのような導
電性充填剤埋込ポリマー、塩化銀被覆銀、臭化銀被覆銀、およびヨウ化銀被覆銀
のようなハロゲン化銀被覆銀、およびステンレス・スチールおよびチタン含有合
金のような耐腐食性合金が含まれるがこれらに限らない。さらに、電極１１２は
上記の材料の任意の物の組み合わせとすることができる。

【００４２】 動作時において、装置１００の膜接触表面１０４および対電極が哺乳類動物、
特にヒトの皮膚に当接する。一定の電位が装置１００の電極１１２および対電極
の間に印加される。実施形態の一例において、この対電極は装置１００の電極１
１２と同一である。これにより電流が生じて、液溜め１１０内の化合物（例えば
、活性物質）が通路１０８を介して哺乳類動物の体内に移動するか、哺乳類動物
の体内の化合物が通路１０８を介して液溜め１１０の中に移動する。この時、ブ
レード１０６により形成された角質層を貫通する経路が角質層の中の電気的抵抗
を減少するために、この哺乳類動物の体内に流れる電流の量が増加する。この結
果、さらに多量の活性物質が供給できる。

【００４３】 この場合に供給される電流は慣用的な直流電流（ＤＣ）、ＤＣおよび慣用的な
交流電流（ＡＣ）を組み合わせた重畳信号および米国特許第５，１３５，４７８
号に開示されている重畳信号、米国特許第５，０４２，９７５号に開示されてい
るパルス化ＤＣ、およびY. SunおよびH.Xueの文献（Proceed. Intern. Symp. Co
ntrol. Rel. Bioact. Mater.、１７：第２０２頁乃至第２０３頁（１９９０年）
）、および米国特許第５，２２４，９２７号および同第５，０１３，２９３号に
記載されているようなＤＣおよび周期的に逆極性を有するパルス化したＤＣとす
ることができる。実施形態の一例において、上記の供給される電流は直流電流ま
たは周期的に逆極性を有するパルス化した直流電流である。この電流密度（皮膚
の単位面積当たりの電流強度）は一般に約０．５ｍＡ／ｃｍ² 以下であり、この
値は一般的にヒトの皮膚の電流に対する痛みの閾値（例えば、０．４ｍＡ／ｃｍ ² ）である。

【００４４】 電流または電位の波形は任意の変化点において徐々に変化する形状にすること
により、哺乳類動物に不快感を与える可能性のある急速または急激な電流／電位
の変化を避けることができる。例えば、イオン導入を開始する時に、電流をその
所望の強度まで徐々に増加して哺乳類動物に対する不快感を最少にすることがで
きる。

【００４５】 本発明の実施形態の一例を図５Ａに示す。この装置５００は膜接触表面５０４
を有する容器５０２により構成されている。この膜接触表面５０４は互いに所定
間隔で離間して通路５０８を形成している複数の露出したブレード５０６を有し
ている。この膜接触表面５０４は接着剤層５０９によりコーティングされている
。容器５０２の中の化合物用の液溜め５１０は通路５０８および電極用の液溜め
５１４に連通している。

【００４６】 電極用の液溜め５１４は電極５１２および化合物用の液溜め５１０の間にあっ
てこれらに連通している。半透過性の膜５１６が電極用の液溜め５１４を化合物
用の液溜め５１０から分離している。電極用の液溜め５１４は電極媒体を収容で
きる。皮膚の境界膜を介して電荷を移送する場合に、電極媒体中のイオンと化合
物／流体のイオンとの競合を最少にするためにこの電極媒体のイオン量を小さく
または無しにすることができる。一般に、この電極媒体は約１重量％以下、例え
ば、約０．１重量％以下、さらに一般的には約０．０１重量％以下の電解質を含
有する水性溶液により構成されている。さらに、上記のような透過性向上剤をこ
の電極媒体または電極用液溜め５１４の中に混合して角質層の柔軟性および弾性
を減少することができる。さらに、電極媒体はグリセリン、プロピレン・グリコ
ール、ヘキシレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、ポリプロピレン・
グリコール、およびエタノールおよびイソプロピル・アルコールのような低級ア
ルコールを含むがこれらに限らない別の非イオン性溶媒を約０．１重量％乃至約
９０重量％含有できる。

【００４７】 さらに、イオン導入処理中に電極用液溜め５１４の中の溶液のｐＨ値を任意の
ｐＨ領域内に維持するためのバッファー化剤を電極用液溜め５１４内の電極媒体
中に添加できる。このバッファー化剤としては、ポリマー・バッファー、周囲の
液体に対してバッファー化作用を有する固体材料等が含まれるがこれらに限らな
い。実施形態の一例において、このバッファー化剤は半透過性の膜５１６を通過
して化合物用液溜め５１０に移動できないポリマー・バッファーである。このよ
うなポリマー・バッファーの分子は寸法が大きいために、イオン化したポリマー
・バッファーのイオン移動度が低く、電荷を移送するための化合物／流体のイオ
ンに対してほとんど競合しない。それゆえ、このようなポリマー・バッファーは
化合物の供給効率を低下しない。

【００４８】 上記のポリマー・バッファーは水素イオンまたはヒドロキシ・イオンを消費す
ることにより任意のｐＨ値においてイオン化し、電極用液溜め５１４内の溶液の
ｐＨ値を所望の範囲内に維持する任意のポリマーとすることができる。実施形態
の一例において、上記のポリマー・バッファーは半透過膜５１６を通過できる値
よりも大きな分子量（例えば、半透過膜５１６に遮断される分子量の少なくとも
２倍）を有している。

【００４９】 このポリマー・バッファーは水溶性または非水溶性のいずれでもよい。実施形
態の一例において、ポリマー・バッファーは微粒子の形態でその表面積を最大に
している非水溶性のポリマー・バッファーである。このようなポリマー・バッフ
ァーの小さい粒子は供給する活性物質を溶解または懸濁しているゲル基質内に懸
濁することができる。あるいは、この非水溶性ポリマー・バッファーを電極５１
２および／または電極用液溜め５１４の内壁部を被覆する多孔質ポリマー膜の形
態にしてもよい。さらに、このような多孔質ポリマー膜は半透過膜５１６として
も使用できる。

【００５０】 酸性官能基を有するポリマー、すなわち、腸溶性コーティング用に使用される
ポリマーのようなカルボキシル官能基を有するアニオン性ポリマーを使用して、
例えば、陰極により供給される負荷電化活性物質等の陰極イオン導入中における
、電極用液溜め５１４内の電極媒体における溶液のｐＨ値の増加を阻止すること
ができる。適当なアニオン性ポリマーとしては、マサチューセッツ州モルデンの
Rohm Tech社から入手可能なEudragit L、Eudragit S、Eudragit RS、Eudragit R
L、のようなメタクリル酸およびメタクリレートのコポリマー、セルロース・ア
セテート・フタレート、セルロース・アセテート・トリメリテート、およびテネ
シー州キングスポートのEastman Fine Chemicals社から入手可能なヒドロキシプ
ロピル・メチルセルロース・フタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロース・アセテー
ト・フタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、およびセルロース・アセテート・トリメリテー
ト（Ｃ−Ａ−Ｔ）が含まれるがこれらに限らない。このアニオン性ポリマーは薬
剤品級の品質の物とすることができる。

【００５１】 上記のアニオン性ポリマーの一例としてEudragit S100がある。約７のｐＨ値
以下では、このEudragit S100は固体である。また、約７のｐＨ値よりも高い場
合は、このEudragit S100はそのカルボキシル基のイオン化により溶解する。さ
らに、このカルボキシル酸官能基のイオン化により、陰極イオン導入中の電気化
学的反応により生じる過剰のヒドロキシ・イオンが中和される。例えば、６．５
乃至７の範囲のｐＨ値におけるイオン導入により投与することを目的とする薬物
配合物はEudragit S100をバッファー化剤として利用できる。すなわち、６．５
乃至７のｐＨ値においてEudragit S100は固体であるので、活性物質の供給プロ
セスに対して影響しない。さらに、イオン導入処理の進行に伴って、ヒドロキシ
・イオンが電極用液溜め５１４内の電極媒体中の溶液内に蓄積してｐＨ値が上昇
する。この結果、Eudragit S100ポリマーが溶解してヒドロキシ・イオンを消費
するので、電極媒体中のｐＨ値を任意の範囲内に維持できる。

【００５２】 また、塩基性官能基を有するポリマー（すなわち、アミン基を有するポリマー
のようなカチオン性ポリマー）を使用して陽極イオン導入中（すなわち、陽極に
よる正荷電化活性物質の供給）のｐＨ値の減少を阻止できる。適当なカチオン性
ポリマーとして、１５０，０００ダルトンの平均分子量を有するRohm Tech社か
ら入手可能なEudragit Eのようなジメチルアミノエチル・メタクリレートおよび
メタクリル酸エステルのコポリマーが含まれる。実施形態の一例において、この
カチオン性ポリマーは薬剤品級の品質の物である。Eudragit Eは約５よりも高い
ｐＨ値で固体であり、約５以下のｐＨ値で溶解する。従って、陽極の化学的反応
により水素イオン濃度が上昇すると、Eudragit Eが水素イオンを吸収してイオン
化することにより、電極媒体内のｐＨ値を任意の範囲内に維持する。

【００５３】 この固体状のバッファー化材料は非水溶性または極めて僅かに水溶性を有する
ようにできる。適当な固体のバッファー化材料として、炭酸カルシウム、酸化ア
ルミニウム、水酸化アルミニウム、および酸化亜鉛が含まれるがこれらに限らな
い。

【００５４】 電極用液溜め５１４内の電極媒体は糖質、多糖類、シクロデキストリン、非イ
オン性界面活性剤、および抗微生物剤を含むがこれらに限らない別の補助剤を含
有できる。

【００５５】 さらに別の実施形態において、電極用液溜め５１４は２個以上の液溜めに分割
することができ、これらの液溜めは必要に応じて半透過膜により分離されている
。

【００５６】 一般に、この半透過膜５１６は溶媒、および低分子量のバッファー種物質、酸
化防止剤、キレート化剤、保存剤、および緊張性調節イオンのような低分子量の
賦形剤を通過させるが、供給する活性物質または分析する哺乳類動物の体内化合
物を通過させない。実施形態の一例において、上記の化合物の分子量の半分以下
（例えば、１／４）の粒子のみがこの半透過膜５１６を通過できる。例えば、１
，０００ダルトン以下の分子量の粒子がこの半透過膜５１６を通過できる。

【００５７】 電極５１２の表面５１３における電気化学的反応に関係する多くのイオン性化
合物が知られている。この化合物の電気化学的反応により、電極５１２の表面５
１３において化合物が劣化または析出する（例えば、活性物質の供給効率が低下
する）。半透過膜５１６は化合物が表面５１３に接触することを阻止し、これに
より、表面５１３上における化合物の劣化および析出を阻止する。

【００５８】 このような半透過膜５１６はセルロース、テキサス州ヒューストンのSpectrum
社から入手可能なSpectra/Por（登録商標）透析膜のようなセルロース誘導体、
再生セルロース、セルロース・アセテート、およびセルロース・ナイトレート、
セルロース／ポリエステルおよびセルロース／プロピレンのようなセルロースお
よびその他のポリマー材料の混合物、ポリエチレン、ポリプロピレン、テフロン
（登録商標）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン・フルオライド、
ナイロン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、カプロファン、ポリメチル・
メタクリレート、エチレン・ビニル・アルコール、ポリアクロニトリル、および
これらの任意の物のポリマー混合物により構成できる。

【００５９】 大抵の蛋白質およびペプチド薬物は注射により投与される。これらの注射可能
な薬物製剤は注射（例えば、隔壁（図示せず）を通して）、予備充填、または経
路５２０を介して化合物液溜め５１０の中に導入できる。この注射可能な薬物製
剤はクレゾール、クロロクレゾール、ベンジル・アルコール、メチル・ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、プロピル・ｐ−ヒドロキシベンゾエート、フェノール、チ
メロサール、ベンザルコニウム・クロライド、ベンゼトニウム・クロライド、お
よびフェニル水銀硝酸塩のような保存剤、安定化剤、アスコルビン酸、アスコル
ビン酸エステル、ブチルヒドロキシ・アニソール、ブチルヒドロキシ・トルエン
、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナ
トリウム、ナトリウム・ホルムアルデヒドスルホキシド、重亜硫酸ナトリウム、
トコフェロール、ノルジヒドログアヤク脂酸、バッファー、エチレンジアミン四
酢酸およびその塩のようなキレート化剤、酢酸、クエン酸、リン酸、グルタミン
酸、およびこれらの塩のようなバッファー、および塩化ナトリウム、硫酸ナトリ
ウム、デキストロースおよびグリセリンのような緊張性調節剤を含む賦形剤を一
般に含有している。これらのイオン性賦形剤は電流を輸送するための化合物イオ
ンに対して競合する。このような競合性のイオン、すなわち、イオン性賦形剤は
一般に化合物イオンよりも小さくて速く移動するので、相当量の電流を輸送でき
る。従って、電流の大部分が化合物イオンの代わりにイオン性賦形剤の移動に沿
って運ばれるために、例えば、活性物質の供給効率が低下する。

【００６０】 しかしながら、これらの競合性イオンが半透過膜５１６を通過して電極用液溜
め５１４に到達するが、化合物は通過しないので、化合物用液溜め５１０の中の
競合性イオン濃度が減少する。従って、競合性イオンではなく化合物イオンによ
り多くの電流が哺乳類動物の体内に輸送されて、例えば、活性物質の供給量が多
くなる。

【００６１】 電極用液溜め５１４に対する化合物用液溜め５１０の容積比率が減少する程、
多くの化合物用液溜め５１０内の競合性イオンが電極用液溜め５１４内に強制的
に移される。従って、上記の容積比率が減少する程、活性物質の供給効率が高ま
る。例えば、１：１９の容積比率において、競合性イオンが半透過膜５１６を通
過して平衡状態になった後の、化合物用液溜め５１０内の活性物質濃度に対する
競合性イオンの濃度の比率は半透過膜５１６を備えていない同一の装置の場合の
比率値の１／２０になる。それゆえ、電極用液溜め５１４に対する化合物用液溜
め５１０の容積比率を最少にすることが好ましい。実施形態の一例において、こ
の容積比率は約１：１以下（例えば、約１：１０以下）である。

【００６２】 上記の装置は化合物用液溜め５１０に連通する１個以上の付加的な液溜めを備
えることができる。この場合に、半透過膜により付加的な液溜めをそれぞれ化合
物用液溜め５１０から分離できる。

【００６３】 活性物質を含有する溶液は入口５１８から経路５２０を介して化合物液溜め５
１０の中に導入できる。実施形態の一例において、入口５１８は一般に針注射に
使用される蛋白質またはペプチド薬物を含有するような化合物収容カプセル５２
２を受容するように構成されている。このカプセル５２２は任意の形状を採り得
るが、一般に円筒形である。このカプセル５２２はガラス、プラスチックまたは
金属のような薬剤的に許容可能な任意の材料により形成できる。ガラス・カプセ
ルまたはその他の破壊可能なカプセルの場合に、プランジャー５２４が入口５１
８内でカプセル５２２に対して押圧されてカプセルが破壊される。これにより、
カプセル５２２内の溶液が経路５２０を介して化合物用液溜め５１０の中に流入
する。

【００６４】 本発明の別の実施形態において、液溜め５１０および電極用液溜め５１４の中
の流体は入口５１８を介して補充できる。すなわち、これらの液溜めの中の流体
の量は水の電気分解、流体の哺乳類動物の体内への供給、漏れ、および蒸発によ
り経時的に減少する。

【００６５】 必要に応じて、経路５２０はフィルターを備えていて、ガラス屑のようなカプ
セル５２２の破片が化合物用液溜め５１０の中に入って哺乳類動物の皮膚に接触
することを防ぐことができる。実施形態の一例において、このフィルターは約０
．２μｍ乃至約５００μｍの気孔サイズを有している。

【００６６】 図５Ｂに示す別の実施形態において、２個のカプセル５２２および５２６が入
口５１８の中に挿入されている。第１のカプセル５２２は活性物質を含有する溶
液を収容している。また、第２のカプセル５２６は蒸留水のような低イオン性ま
たは非イオン性の溶液を収容している。第１のカプセル５２２は第２のカプセル
５２６よりも経路５２０の近くに配置されていて、プランジャー５２４が入口５
１８の中に押し込まれると、両方のカプセル５２２および５２６が破壊されて、
第１のカプセル５２２内の活性物質を含有する溶液が化合物用液溜め５１０の中
に入ってから、第２のカプセル５２６から低イオン性の溶液が流入するようにな
っている。この低イオン性の溶液は化合物用液溜め５１０および半透過膜５１６
を通過して電極用液溜め５１４の中に流れる。この低イオン性溶液が電極用液溜
め５１４の中に流入する時に、この溶液は化合物用液溜め５１０から電極用液溜
め５１４の中に競合性イオンを含む不活性物質を輸送する。これにより、活性物
質の供給効率が高まる。

【００６７】 図５Ｃに示すさらに別の実施形態において、カプセル５２２および５２６が隔
膜５３０により分離されている。この隔膜５３０はカプセル５２２および５２６
が破壊した時に放出される溶液が混合することを防ぐ。必要に応じて、この隔膜
５３０は入口５１８の中において摺動できる。第２の経路５３２により、第２の
カプセル５２６から放出した流体が電極用液溜め５１４の中に流入できる。プラ
ンジャー５２４が入口５１８の中に押し込まれると、両方のカプセル５２２およ
び５２６が破壊されて、第１のカプセル５２２から活性物質を含有する溶液が経
路５２０を通って化合物用液溜め５１０の中に流入し、第２のカプセル５２６の
中の低イオン性溶液が第２の経路５３２を通って電極用液溜め５１４の中に流入
する。

【００６８】 図５Ａにおいて、図５Ｂに示す２個のカプセル式の実施形態の場合と同様に、
競合性イオンの数を減少するために、低イオン性または非イオン性溶液を自己シ
ール性入口（図示せず）を介して注射器により化合物用液溜め５１０または電極
用液溜め５１４の中に注入できる。

【００６９】 電力供給源および／または電子制御装置５２８が電極５１２に電気的に接続し
ている。電子制御装置５２８は上記の任意の方法により電極５１２および対電極
（図示せず）の間に電流を供給する。

【００７０】 実施形態の一例において、装置５００および当該装置５００と同一の対電極が
哺乳類動物の皮膚に適用される。これらの電極の間に電流が供給される。さらに
、所定時間の経過後に、各電極の極性が電子制御装置５２８により逆転されて、
対電極内の活性物質が哺乳類動物に供給される。さらに、所定時間の経過後に、
極性が再び逆転される。この方法はイオン導入処理が完了するまで続けられる。

【００７１】 このような極性逆転法の利点がY. SunおよびH. Xueの文献（Proceed. Intern.
Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.、１７：第２０２頁乃至第２０３頁（１
９９０年））に記載されている。つまり、極性の周期的な逆転により、各電極の
導電性材料において生じる電気化学的反応の方向が逆転して、水の電気分解の結
果として生じた水素イオンおよびヒドロキシ・イオンが中和するために、ｐＨ値
における変化がほとんど生じない。各時間間隔の長さは維持する所望のｐＨ値の
範囲により決まる。この溶液のｐＨ値の変化はバッファーおよびその他の賦形剤
の存在、供給される電流の強度、および電解質および活性物質の量のような多く
のファクターにより決まる。実施形態の一例において、この極性逆転の間のｐＨ
値の変化は約３のｐＨ単位、約２のｐＨ単位、または約１のｐＨ単位である。ま
た、各逆転処理間の時間の長さは電子制御装置５２８の中に予めプログラムでき
る。装置５００の内容物はｐＨ値の変化により変更できるので、極性を逆転する
間の時間間隔を徐々にまたは段階的に減少または増加して、そのｐＨ値を任意の
ｐＨ領域内に維持できる。

【００７２】 図６は本発明の経皮的イオン導入装置の別の実施形態を示している図である。
この装置６００は膜接触表面６０４を有する容器６０２を備えている。この膜接
触表面は互いに所定間隔で離間して通路６０８を形成している複数の露出したブ
レード６０６を有している。この膜接触表面６０４は接着剤層６０９によりコー
ティングされている。容器６０２の中の複数の化合物用液溜め６１０は通路６０
８および電極６１２と連通している。各化合物用液溜め６１０には上記のような
固体状態の活性物質が予め充填されており、これらの化合物用液溜め６１０は互
いに連通不能になっている。これらの分離した化合物液溜め６１０は各液溜めの
中の活性物質が各ブレード６０６により形成された供給経路から流れ出すことを
防止して、活性物質の供給効率を高めている。さらに、活性物質は１種類以上の
容器、袋、カプセル等に収容することができる。このような容器、袋、カプセル
等は、当該技術分野における通常の熟練者において知られるように、装置６００
の中に配備する前に破壊して活性物質を放出することができ、あるいは、装置６
００の中の機構により破壊できる。各化合物用液溜め６１０は１個以上の取り外
し可能なカートリッジの中に組み込むことができる。さらに、実施形態の一例に
おいて、一部の化合物用液溜め６１０の中の活性物質は、その他の化合物用液溜
め６１０内の活性物質が放出されない間に選択的に放出できる。

【００７３】 さらに、電極用液溜め６１４および第３の液溜め６１６が電極６１２および液
溜め６１０の間に配置されている。この電極用液溜め６１４は第１の半透過膜６
１８により液溜め６１０から分離されている。この第１の半透過膜６１８は溶媒
および低分子量の賦形剤を透過するが、活性物質は透過しない。

【００７４】 第３の液溜め６１６は電極６１２に連通している。第２の半透過膜６２０が第
３の液溜め６１６を電極用液溜め６１４から分離している。この実施形態におい
ては、上記のバッファー化剤が第３の液溜め６１６の中に存在していない。さら
に、第２の半透過膜６２０はバッファー化剤が電極用液溜め６１４から第３の液
溜め６１６の中に流入することを阻止する。このことにより、バッファー化剤に
よる電極６１２上の析出およびその汚染が防止できる。

【００７５】 第３の液溜め６１６に連携している１個以上のセンサー６２２が導電ワイヤ６
２４を介して電子制御装置６２６に接続している。あるいは、センサー６２２が
、第３の液溜め６１６の代わりまたはこれに加えて、液溜め６１０および／また
は電極液溜め６１４に連携している。これらのセンサー６２２は検出した情報を
電子制御装置６２６に送る。その後、電子制御装置６２６は、センサー６２２か
ら得た情報に基づいて、電流の方向を含む電流、および／または、電極６１２を
介する電位を制御して、これらの電流および電位を変化させる。さらに、電子制
御装置６２６は電位および電流を変化させて所望の供給速度を実現できる。

【００７６】 適当なセンサーとして、ｐＨ値、溶液の導電性、ハロゲン化物濃度、化合物濃
度、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、およびクエン酸のような種々の酸および塩の濃
度、ナトリウム、カリウム、リチウム、ストロンチウム、カルシウム、亜鉛、お
よびアルミニウムのような金属イオンの濃度、アミン官能基またはカルボン酸官
能基を有する化合物の濃度、酸素、水素、二酸化炭素、およびアンモニアのよう
なガスの濃度、粘度、密度、温度、圧力、および各電極における酸化還元反応に
おける反応物および生成物の濃度をそれぞれ検出するためのセンサーが含まれる
。このようなセンサーの例としては、導通センサー、インピーダンス・センサー
、塩素、フッ素、サルフェート、銀、ナトリウム、カリウム、リチウム、および
アンモニアイオン用のイオン選択電極、酸素およびアミン用の電流測定に基づく
センサー、比色法に基づくセンサー、分光分析に基づくセンサー、および電位差
測定に基づくセンサーが含まれるがこれらに限らない。

【００７７】 実施形態の一例において、センサー６２２はｐＨセンサーであり、当該センサ
ーは検出したｐＨ値を電子制御装置６２６に送る。その後、電子制御装置６２６
は既に説明したように電極６１２に供給される電流の極性を逆転させる。この極
性逆転の間の時間は検出されるｐＨ値の変化および所望のｐＨ領域により増減さ
れる。

【００７８】 入口６２８は溶液の経路６３０を介する第３の液溜め６１６の中への導入を可
能にしている。この入口６２８は上述したような低イオン性または非イオン性の
溶液を収容しているカプセル６３２を受容するように構成されている。実施形態
の一例において、プランジャー６３４が入口６２８内のカプセル６３２に対して
押圧されてカプセル６３２を潰すことにより、その中に収容されている溶液が放
出される。カプセル６３２が破壊されると、溶液は第３の液溜め６１６の中に入
り、第２の半透過膜６２０、電極用液溜め６１４、および第１の半透過膜６１８
を経て、化合物用液溜め６１０の中に流入する。その後、溶液は化合物用液溜め
６１０内に存在する活性物質を運んで経路６１８を介して装置６００を固定して
いる哺乳類動物の体内に供給する。

【００７９】 本発明の別の実施形態において、上記の化合物用液溜め６１０、第２の液溜め
６１４、および／または、第３の液溜め６１６の中の流体は入口６２８を介して
補充できる。これらの液溜めの中の流体の量は水の電気分解、哺乳類の体内への
流体の供給、漏れ、および蒸発により経時的に減少する可能性がある。

【００８０】 本発明の別の実施形態は本発明の装置、対電極、および当該装置の電極および
対電極に電気的に接続している電子制御装置から成る経皮的イオン導入システム
である。活性物質の供給または哺乳類動物体からの化合物の採取のために、装置
の膜接触表面および対電極はヒトのような哺乳類動物の境界膜に接触して、電流
が電子制御装置から各電極を介して供給される。この電流により、装置の液溜め
内のイオン化した活性物質または哺乳類動物体内の化合物が装置の各通路をそれ
ぞれ介して流れて、哺乳類動物の体内または体外に送られる。

【００８１】 電子制御装置は任意の形状および寸法を有することができるが、一般的に、患
者に装着するために小型に構成する必要がある。さらに、電流供給装置が電圧／
電位（例えば、この極性は逆転可能である）および電流を活性物質の所望の電気
的輸送方法（例えば、イオン導入、電気浸透、およびエレクトロポレーション供
給）に従って各電極に送り、さらに、オリフィスを介して、哺乳類動物体の表面
を経て当該動物の体内に供給する。この電流供給装置は外部供給源からそのエネ
ルギーを受け取るか（例えば、電子制御装置を標準的な壁付式出力口に繋ぐ等）
、あるいは、バッテリーを備えている（例えば、当該装置を患者に装着する場合
等）。実施形態の一例において、上記の電子制御装置および各電極は全て同一の
ハウジング内に収容されている。

【００８２】 このような回路およびシステムの例は当該技術分野において周知であり、例え
ば、米国特許第４，１４１，３５９号、同第４，７４４，７８８号、同第４，７
４７，８１９号、同第５，２２４，９２７号、同第４，７５２，２８５号、同第
４，７２２，７２６号、同第４，７３１，０４９号、同第５，０４２，９７５号
、同第５，５７１，１４９号、および同第５，８５３，３８３号、Park, J.の文
献（Neuroscience Methods、２９：第８５頁乃至第８９頁（１９８９年））、Za
kzewski他の文献（Med. & Biol. Eng. & Comput.、３４：第４８４頁乃至第４８
８頁（１９９６年））、およびJaw他の文献（Med. Eng. Phys.、１７：３８５頁
（１９９５年））に記載されている。さらに、極性逆転回路の例が米国特許第４
，４０６，６５８号および同第５，２２４，９２７号に開示されている。

【００８３】 さらに、本発明による電気輸送のための電流の波形は、慣用的な直流電流（Ｄ
Ｃ）、ＤＣおよび慣用的な交流電流を組み合わせた米国特許第５，１３５，４７
８号に開示されるような重畳信号、米国特許第５，０４２，９７５号に開示され
るようなパルス化ＤＣ、およびSun他（Proceed. Intern. Symp. Control. Rel.
Bioact. Mater.、１７：第２０２頁乃至第２０３頁、１９９０年）および米国特
許第５，２２４，９２７号および同第５，０１３，２９３号に開示されるような
周期的に逆転される極性を有するＤＣおよびパルス化ＤＣの組み合わせが含まれ
るがこれらに限らない。さらに、電流または電位の波形は任意の変化点において
テーパー状になっていて（すなわち、急速および急激な電流／電位の変化をさけ
るため）、不快および不所望な皮膚感覚を減少している。実施形態の一例におい
て、本発明による電流の波形はＤＣまたはパルス化ＤＣであり、周期的に逆転す
る極性を有する。さらに、実施形態の一例において、電流密度（例えば、皮膚の
単位面積当たりの電流強度）はセンサーにより約０．５ｍＡ／ｃｍ² 以下（例え
ば、約０．４ｍＡ／ｃｍ² 以下）に維持される。

【００８４】 さらに別の実施形態は複数のブレードを（例えば、真皮を全く透過させないか
、最少に透過させる状態で）境界膜に透過させて１個以上の経路を形成すること
により哺乳類動物の境界膜を介して活性物質を輸送するための方法である。実施
形態の一例において、これらのブレードは既に説明したようにブレードの上部に
向かってテーパー状になっている。さらに、実施形態の一例において、これらの
ブレードは哺乳類動物に供給される化合物および／または透過性向上剤および／
または膜接着剤によりコーティングされている。さらに、実施形態の一例におい
て、経路内に供給される活性物質が境界膜内で形成されたものである。さらに、
実施形態の一例において、電流が境界膜を介して供給されることにより、境界膜
における活性物質が経路を通って哺乳類動物の体内に移動する。

【００８５】 上記の哺乳類動物に対する化合物の供給および採取における向上材料輸送のた
めの電気輸送方法（例えば、イオン導入、電気浸透、およびエレクトロポレーシ
ョン）に加えて、超音波、可聴音波、機械的移動、圧力（すなわち、正圧または
負圧）、浸透圧、衝撃波、加熱（例えば、境界膜表面の温度よりも少なくとも３
℃高くて４５℃よりも低い温度まで加熱する処理）、濃度勾配（例えば、膜の一
方の側において化合物濃度を高くすること）、化学的向上剤、薬物キャリヤによ
る治療剤の供給、および膜除去のための膜接着剤（例えば、シアノアクリレート
・ポリマー）の使用のような当該技術分野において周知の別の処理方法が利用で
きる。

【００８６】 超音波はヒトの可聴域、すなわち、２０ｋＨｚを超える周波数を有する音響エ
ネルギーを意味する。薬物の向上した皮膚透過性に対して超音波を使用すること
をフォノフォレーシスまたはソノフォレーシスと言う。本発明は境界膜を介する
物質輸送を向上するためのブレードとの組み合わせにおいて全周波数（すなわち
、２０ｋＨｚを超える、および、２０ｋＨｚ以下の全ての周波数を含む）の音響
エネルギーを使用する。このようなブレードおよび音響エネルギーの組み合わせ
を使用することにより、経皮的な薬物供給効率が高まり、遺伝子治療の効果が向
上し、診断用の生体物質の抽出を行なうことが可能になる。このような目的のた
めの音響エネルギーの発生および伝播に関連する装置の各部品は、例えば、米国
特許第４，７６７，４０２号、同第５，６３６，６３２号、および同第５，５８
２，５８６号に記載されるような薬物供給および生体物質の抽出のために現在用
いられている部品と同様である。

【００８７】 ブレード処理した境界膜および圧力処理（例えば、急速放出圧力）の組み合わ
せの例として、薬物形態が液体または固体パウダーを採り得る経皮的薬物供給の
場合にブレード処理した皮膚に対する無針式圧力インジェクタ装置の適用がある
。このような薬物供給用途における圧力の発生および急速放出に関連する装置の
各部品は米国特許第４，７９０，８２４号および同第５，３９９，１６３号に記
載されている部品と同様である。さらに、Vaccutainer（登録商標）のような真
空装置がブレード処理した皮膚を介して哺乳類動物から化合物を採取するために
使用できる。

【００８８】 また、浸透圧は、例えば、皮膚上に溶質またはポリマー物質の濃縮溶液（また
はゲル）を含有する剛体チャンバーを配置することにより、診断のための皮膚ま
たは粘膜から生体物質を抽出するために使用できる。このチャンバーは開口部を
有しており、この開口部がブレード処理した皮膚に対して押圧される。その後、
このシステム内の浸透圧が作用して破壊された生体膜部分（例えば、角質層）を
通して皮膚から生物学的流体が抽出できる。さらに、浸透圧により生じる正圧も
また上記において説明した方法と同様の方法で薬物供給を増加するために使用で
きる（すなわち、圧力を駆動力として使用できる）。

【００８９】 衝撃波は数十ナノ秒の範囲内の一定の時間定数を有する極めて短い立ち上がり
時間および数百バールの強度により特徴付けられる時間依存性の衝撃転移として
説明することができ、この衝撃により、媒体粘度における急速および急激な変化
が境界膜の一時的な透過性の増加を引き起こす。衝撃波はレーザー・ビーム（米
国特許第５，６５８，８９２号および同第５，６１４，５０２号）、燃焼、圧縮
ガスの急速放出、およびブレードの使用を伴って境界膜を介する薬物透過性を向
上するためのその他の手段により発生できる。このようなブレードと衝撃波技法
の組み合わせの使用により、さらに弱い衝撃波を使用（すなわち、必要とされる
エネルギー入力を減少）して薬物の透過性を向上することが可能になり、これに
より、衝撃波の潜在的な悪影響が減少し、このような装置の製造における技術的
困難さが減少できる。

【００９０】 さらに、熱の形態の熱的エネルギーもまたブレード処理した皮膚を介する活性
物質の透過性を高めるために使用できる。本発明の加熱装置の動作機構は電気的
加熱、相転移（すなわち、ガスから液体、液体から固体への転移等）により放出
される熱、およびケミカル・パック（chemical pack）に基づいている。現在に
おいて入手可能なケミカル・パックは内部の分離隔膜を破壊して各成分を混合す
ることにより動作する。すなわち、これらの成分の混合により、発熱性の薬品ま
たは物理化学的な反応が生じて、熱が発生する。このような装置の構成は自己発
熱性経皮パッチを記載している米国特許第４，６８５，９１１号に記載されてい
る構成と同様である。すなわち、このパッチの背部におけるシールを取り外して
加熱チャンバー内のイオン・パウダーを空気および水に対して曝露すると、その
結果として生じる発熱性反応により経皮的な薬物吸収を容易にするための熱的エ
ネルギーが生じる。

【００９１】 化学的向上剤もまた使用できる。このような化学的向上剤は本発明において広
い意味で定義されており、以下の機能、すなわち、（ａ）ヒトの皮膚および粘膜
を介する薬物およびその他の活性物質の透過性を向上する機能、（ｂ）ブレード
により形成された境界膜の各開口部の閉鎖を遅延または阻止する機能（例えば、
高分子量および低分子量のヘパリンのような溶解性ポリマーおよび生体ポリマー
、シクロデキストリンのような多糖類、および非イオン性界面活性剤およびリン
脂質のような界面活性剤）、（ｃ）局所的血液循環性を向上して血液循環系内へ
の薬物吸収を容易にする機能（例えば、血管拡張剤）、（ｄ）局所的組織内の透
過剤の蓄積を可能にする機能（例えば、血管収縮剤および活性物質と共に低溶解
性の析出物または複合物を形成することのできる化合物）、（ｅ）供給システム
内および供給経路の周囲における薬物の溶解度および／または化学的安定性を向
上して（例えば、シクロデキストリン、錯化剤、酸化防止剤、蛋白分解酵素およ
びその他の分解酵素の抑制因子）薬物供給効率をする機能、または（ｆ）例えば
、組織刺激、不快感、またはその他の局所的組織を介する活性物質の通過に伴う
あらゆる負所望な副作用を減少する等による、薬物供給または生体サンプリング
処理に対する皮膚および粘膜の許容性を高める機能（例えば、抗刺激剤、抗炎症
薬、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、クロモリンおよびその塩または誘導
体、亜鉛塩および酸化亜鉛、ビタミンおよび鉱物、植物薬品およびハーブ抽出物
）を有する。これらの化学的向上剤は境界膜のブレード処理の前（例えば、予備
処理として）、またはブレード処理中、あるいはその後のいずれにおいても使用
できる。

【００９２】 化学的キャリヤがカプセル化、取込み（entrapment）、表面吸着等の機構によ
り上記の活性物質（例えば薬物）と相互作用して微視的な薬物供給システムを形
成する。このような化学的キャリヤの例としては、（ａ）リポソーム、（ｂ）シ
クロデキストリン、（ｃ）ミセル、（ｄ）マイクロカプセル、（ｅ）ミクロエマ
ルジョン、（ｆ）ヒドロゲル、および（ｇ）微小粒子が含まれる。

【００９３】 さらに、シアノアクリレート・ポリマーのような膜接着剤を膜（例えば、角質
層）の剥離のために使用することにより、皮膚および粘膜の隔壁を介する透過処
理を容易にすることができる。例えば、Scotchテープのような接着材料を用いて
角質層を剥離させることにより皮膚の薬物透過性を高めることが周知である。ま
た、１００回乃至１２０回のテープによる剥離処理により角質層が完全に除去で
きることが報告されている。一方、シアノアクリレート接着剤による４回の剥離
処理で同様の効果が得られる。すなわち、シアノアクリレート接着剤の動作機構
は、シアノアクリレート液が皮膚に接触した際に皮膚内の水分およびアミン官能
基と反応することにより重合化する点において、接着テープとは全く異なる。本
発明者の試験により、シアノアクリレート接着剤による２回以上の皮膚剥離処理
が痛みを伴うことから、この材料は実用的な皮膚透過性向上方法において許容し
難いと判断した。

【００９４】 しかしながら、本発明者は、シアノアクリレート皮膚剥離処理をブレード処理
に組み合わせた場合に（例えば、シアノアクリレートを膜接触表面に供給する等
）、イオン導入式薬物供給における実質的な向上を得るために１回のみの剥離処
理で十分であることを見出した。この方法の効果の理由は、微小ブレードが液体
のシアノアクリレート接着剤が重合化する前にこの接着剤を角質のケラチン層内
の深部に移動させるために、ブレード処理される部位において角質層の除去がさ
らに効果的に行なえるからである。さらに、このような処理により角質層にさら
に広い開口部が形成できるので、さらに効果的な経皮的イオン導入処理が行なえ
るようになると考えられる。この手法の利点は、皮膚全体を剥離する方法に対し
て、関与する皮膚全体における極めて小さい部分のみの角質層を剥離するために
、本発明者の方法が経皮的薬物供給および生体物質サンプリングのための改善方
法としてはるかに実用的であることである。それゆえ、この方法は介在性流体の
最少侵襲性のサンプリング処理に特に適している。

【００９５】 本発明において、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オ
クチルシアノアクリレート等の全てのシアノアクリレート接着剤が有用であるが
、好ましいシアノアクリレートはオクチルシアノアクリレート（Dermabond(商標
））およびｎ−ブチル−２−シアノアクリレート（Histoacryl（商標））であり
、これらは裂傷治療における皮膚閉鎖用の縫合線の代替物として多くの国におい
て広く使用されている。

【００９６】 上記の各透過性改善方法は単独または任意の組み合わせの形態で使用できる。
しかしながら、透過性の向上および／または悪作用の減少のようなその他の有効
性において協同作用できる組み合わせが好ましい。

【００９７】 以下、本発明の特定の装置および方法の使用について説明する。なお、以下の
実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を何ら制限するためのもの
ではない。

【００９８】実施例１ 真皮の表面を下方に向けて平坦な弾性ゴム表面上に配置したヒトの死体の皮膚
の一片の表皮表面に対して８００μｍのブレードを有する装置を押圧した。装置
に加えた圧力を圧力ゲージにより継続的にモニターした。装置を皮膚上に押圧し
ながら、皮膚をブレードにより形成した作用部分と共にＯ．Ｃ．Ｔ凍結固定法（
日本国、東京のサクラ・ファインテクニカル社から入手可能なO. C. T. 4583 Co
mpoundすなわちTissue-Tek（登録商標））により固定した。その後、この皮膚サ
ンプルを取り出して、切断し、組織学的評価のために染色した。これらの結果を
図３に示す。図３から明らかなように、ブレードが作用した部位における角質層
は明瞭に破壊されていて、角質層における大きな部分が除去されている。さらに
、角質層の厚さの約３０倍の長さであって、約１００μｍの厚さの表皮よりも約
８倍の長さの鋭いブレードを使用したにも拘わらず、表皮の下層部分すなわち真
皮に対しては目視可能な損傷が全く無いことが明らかである。

【００９９】比較例２ ８００μｍのブレードの代わりに８００μｍの針を有する装置を用いて実施例
１の処理を繰り返した。この装置は２１ゲージの注射針の束をプラットホーム上
に固定することにより構成されており、死体の皮膚上に押圧される際に８００μ
ｍの各針の先端部のみが露出できるようになっている。これらの結果を図４に示
す。すなわち、針は角質層を貫通しているばかりでなく、下層の表皮を貫通して
真皮の中に突き刺さっている。さらに、実施例１における８００μｍのブレード
に比べて、角質層における破壊面積が著しく小さい。

【０１００】実施例３ ４００μｍのブレードにより一方向に１０回引っ掻き、この方向対して垂直の
方向にさらに１０回引っ掻くことにより、ブタの皮膚を繰り返し引っ掻くことに
よりその角質層を物理的に破壊した。２個の電極を約５ｃｍ³ の容積をそれぞれ
有する中空の３．５ｃｍ×３．５ｃｍ×０．５ｃｍのポリスチレン容器により構
成した。さらに、３ｃｍ×３ｃｍ×０．５ｍｍのステンレス・スチール片を各ポ
リスチレン容器の内側に接着した。これらの電極をミシガン州ミッドランドのDo
w Corningから入手可能なDow Corning 355医療用接着剤によりブタの皮膚に固定
した。

【０１０１】 さらに、インディアナ州インディアナポリスのEli Lilly and Co.社からHumul
in-R（登録商標）（５００単位／ｍＬ）として入手可能なインシュリン溶液を皮
下注射針により容器内に注入した。その後、１２ｃｍ² の皮膚について４ｍＡの
強度の直流電流によりイオン導入を行なった。この電気的極性を２時間にわたっ
て５分毎に手動で逆転した。さらに、このイオン導入の前、イオン導入中、およ
びその後におけるブタの血糖濃度およびインシュリン血清濃度を周期的に測定し
た。これらの結果から、このブタにおいて、血糖濃度が著しく減少し（１４０ｍ
ｇ／ｄｌ乃至３０ｍｇ／ｄｌまたは約８０％の減少）、著しいインシュリン血清
濃度の上昇（２５単位／ｍｌ乃至５９０単位／ｍｌ）が見られた。

【０１０２】比較実施例４ ブタの角質層を４００μｍのブレードにより破壊せずに極性逆転イオン導入法
を３０分間だけ行なって、実施例３の処理を繰り返した。これらの結果から、血
糖濃度における減少が全く見られないことが分かった。従って、このイオン導入
処理においてはインシュリンが全く供給されなかったことが明らかである。

【０１０３】実施例５ イオン導入処理を行なう前に糖尿病のブタの角質層に対して８００μｍのブレ
ードを押圧したことを除いて、実施例４の処理を繰り返した。その後、このブタ
の血糖値を９時間にわたってモニターした。

【０１０４】 この結果、この糖尿病のブタにおける血糖濃度が約３７％減少して、これらの
血糖上昇状態がほぼ正常な状態に相当する値になった。イオン導入処理は３０分
間行なっただけであるが、その血糖値は８時間にわたって１４０ｍｇ／ｄｌ以下
に維持された。インシュリンの蓄積部位がブタの皮膚組織内に形成されて、これ
がイオン導入後においても血糖値の低下を維持するために利用されていたと考え
られる。このような蓄積部位の作用は、当該作用により頻繁な投与が必要とされ
る生物学的半減期の短い薬物の頻繁な投与が減少できるので、治療的に有効であ
る。

【０１０５】実施例６ ブタの皮膚を２００プルーフ・エタノールでよく拭いて放置乾燥をすることに
より皮膚の透過性を向上させた。その後、実施例５において説明した処理を繰り
返した。このブタにおける血糖濃度およびインシュリン血清濃度を６時間にわた
ってモニターした。この経皮的なイオン導入処理により、１時間後に約６０単位
／ｍｌの血清インシュリン濃度になり、２時間後にはこのブタにおける血糖値の
ほぼ５０％が減少した。

【０１０６】実施例７ ブタの皮膚を経皮的イオン導入処理にかける前に、この皮膚をニューヨーク州
、ニューヨークのCarter Wallace社から入手可能なNair（登録商標）ローション
（カルシウム・チオグリコレート含有）により１５分間前処理して、温水ですす
いだことを除いて、実施例５の処理を繰り返した。このカルシウム・チオグリコ
レートは角質層の弾性を減少するために使用した。その後、インシュリンによる
極性逆転イオン導入処理を１２０分かけて行なった。さらに、このブタにおける
血糖濃度およびインシュリン血清濃度を８時間かけてモニターした。すなわち、
経皮的なイオン導入処理により、血清インシュリン濃度が１時間後に約２５０単
位／ｍｌになり、３時間後には血糖が３０％減少した。

【０１０７】実施例８ ブレードをブタの皮膚に対して押圧する前に８００μｍのブレードの表面にエ
チル・シアノアクリレートを適用したことを除いて、実施例５における処理を繰
り返した。イオン導入処理を行なう前に各ブレードを２分間ブタの皮膚に対して
押圧した状態に保って、エチル・シアノアクリレートが除去される前に固化でき
るようにした。その後、インシュリンによる極性逆転イオン導入処理を１２０分
間かけて行なった。このブタにおける血糖濃度を８時間にわたってモニターした
。この結果、供給されたインシュリンの量は１８０ｍｇ／ｄｌの初期的な血糖濃
度を有する高血糖症のブタが２５ｍｇ／ｄｌの血糖濃度を有する深刻な低血糖症
になる程に大きな量であった。

【０１０８】実施例９ 最少侵襲性のブレード装置およびリポソーム／ＤＮＡ供給システムの局所的適
用後に皮膚の遺伝子供給およびトランスフェクション処理を行なった。一例とし
て以下の方法を採用した。

【０１０９】 （ｉ）プラスミドＤＮＡの調製および精製 この実験において使用した発現プラスミドはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）
プロモータ（カリフォルニア州パロ・アルトのClontech社）の制御下で緑色蛍光
蛋白質（ＧＦＰ）遺伝子（ケベック、モントリオールのQuantum Biotechnologie
s社）を含有していた。組換え型プラスミドにより形質転換してカルベニシリン
（５０μｇ／ｍｌ）を含有するＬＢブロス内で成長させた大腸菌の菌株を含有す
るＬＢブロス内で成長させた組換え型プラスミドにより形質転換した大腸菌のＤ
Ｈ５−アルファ菌株からプラスミドを調製した。この組換え型プラスミド内の導
入遺伝子の配位を制限エンドヌクレアーゼ・マッピングおよびジデオキシヌクレ
オチド・シーケンス化処理の組み合わせにより確認した。その後、プラスミドＤ
ＮＡをQUIAGEN-500カラム（カリフォルニア州バレンシアのQiagen社）上で精製
した。その後、このプラスミドの一部分を純水中で再懸濁して、０．２２μｍフ
ィルター（マサチューセッツ州ベッドフォードのMillipore社）を通して濾過お
よび滅菌処理してから使用するまで−２０℃で貯蔵した。これら全てのプラスミ
ド調製物の純度を１％アガロース・ゲルにおける電気泳動をした後にエチジウム
・ブロマイド染色によるＤＮＡ検出を行なうことにより確認した。さらに、ＤＮ
Ａ濃度を分光光度計（ニュージャージー州ピスカタウエイのPharmacia Biotech
社）を用いて２６０ｎｍおよび２８０ｎｍにおいて決定した。

【０１１０】 （ｉｉ）リポソーム／プラスミドＤＮＡ配合物の調製 調査した配合物はＧＦＰ塩類溶液によりコード化した水性ＤＮＡおよびプラス
ミドＤＮＡおよび１μｇ／μｌにおけるＧＦＰによりコード化したリポソーム／
ＤＮＡ配合物を含有していた。このリポソーム／ＤＮＡ配合物は以下のように作
成した。すなわち、等量のプラスミドＤＮＡ（濃度：６．２８μｇ／μｌ）をLi
pofectamine（商標）（メリーランド州ゲイセルバーグのLife Technologies社）
と共に穏やかに混合して３．１４μｇ／μｌのＤＮＡおよび１μｇ／μｌのリポ
ソームを含有する配合物を調製した。その後、この配合物を室温で４０分間保温
して、リポソーム／ＤＮＡ複合物を各実験に使用する前に形成できるようにした
。さらに、上記の水性ＤＮＡに等量のプラスミドＤＮＡ（濃度：６．２８μｇ／
μｌ）および塩類溶液を添加して３．１４μｇ／μｌのＤＮＡを含有する配合物
を生成した。

【０１１１】 （ｉｉｉ）インビトロでの実験 術後２時間の正常な全厚の白人の胸部皮膚をSloan Kettering Memorial Hospi
talから入手した。この皮下脂肪を除去して皮膚に１２ｍｍパンチにより穴あけ
した。この１２ｍｍの外植片を使用する前に３７℃で２０分間細胞培養培地内で
保温した。処理計画の中には、配合物の供給前に、表皮表面を３０ゲージの針で
３０回突き刺すこと、４００μｍまたは８００μｍの微小ブレード装置の適用、
または未処理のまま放置が含まれていた。この未処理の組織は対照として用いた
。

【０１１２】 上記の１２ｍｍの生検試料を１２ウェル式細胞培養プレート内に入れて７５０
μｌの培養培地を補給した。各ウェル内の組織を配向して生検試料の表皮側が空
気の境界面に対して露出するようにした。また、真皮は細胞培養培地内に浸漬さ
せた。１０μｌの試験配合物を各皮膚生検試料の表面における９ｍｍ直径の領域
に５時間かけて供給した。すなわち、この配合物を９ｍｍフィルターの表面に供
給して、さらに皮膚表面の上部に慎重に配置することにより、配合物が皮膚の角
質層に接触するようにした。５時間経過後にこのフィルター紙を除去して、皮膚
の表面を細胞培養培地により４回漱いで配合物を除去した。この実験を配合物の
局所的供給から２４時間経過後に終了した。この実験の終了時点において、皮膚
サンプルを培養培地により４回漱ぎ、この組織を２時間４％パラホルムアルデヒ
ドの中に固定状態で包埋し、その後、低温切断処理（cryosectioning）用のＯＴ
Ｃ培地（インディアナ州、エルクハートのMiles社）の中に包埋した。

【０１１３】 （ｉｖ）免疫組織化学によるＧＦＰの検出 上記の処理を行なった各組織をＯＣＴ培地（インディアナ州、エルクハートの
Miles社）内に包埋して液体窒素により凍結した。この凍結した各サンプルを切
断する前に−７０℃で貯蔵した。その後、連続的な切断片（１０μｍ）をクライ
オスタット（ニューヨーク州、ソーンウッドのMicron, Carl Ziess社）により入
手し、ポリ−Ｌ−リジン二重コーティング処理したスライド上に配置した。その
後、この組織切断片を製造者の説明書に従ってHistostain-SP DABキット（カリ
フォルニア州、バーリンゲイムのZymed Laboratories社）を用いて処理した。さ
らに、各切断片を６０分間にわたり一次ネズミ単一クローン系ＧＦＰ抗体（カリ
フォルニア州、パロ・アルトのClontech）により処理した。上記のプロトコルの
完了後に、各スライドをヘマトキシリンにより対比染色し、漱いで取り付けた後
に、評価してNikon Optiphot顕微鏡（日本、東京のNikon社）により撮影した。

【０１１４】 （ｖ）インビトロでの仲介遺伝子伝達におけるＧＦＰの検出 この研究において、水性プラスミドＤＮＡ配合物、リポソーム／ＤＮＡ配合物
およびブレード装置、およびこれらの組み合わせにおける培養したヒトの皮膚細
胞内へのＤＮＡのトランスフェクションを仲介する効率について比較した。

【０１１５】 上記のトランスフェクションにおいて使用したＤＮＡはＧＦＰに対応する遺伝
子を含有する真核細胞発現プラスミド（ＣＭＤ）である。ＧＦＰに対する単一ク
ローン系抗体を伴う免疫組織化学的染色処理により有効なトランスフェクション
が検出できた。 表１ 試験グループ グループ 配合 プラスミドＤＮＡ の合計量 未処理の皮膚 無し ０ 水性ＤＮＡ ３１．４μｇ リポソーム／ＤＮＡ ３１．４μｇ針突刺し処理 水性ＤＮＡ ３１．４μｇ リポソーム／ＤＮＡ ３１．４μｇブレード装置 ４００μｍ 無し ０ ４００μｍ 水性ＤＮＡ ３１．４μｇ ４００μｍ リポソーム／ＤＮＡ ３１．４μｇ ８００μｍ 無し ０ ８００μｍ 水性ＤＮＡ ３１．４μｇ ８００μｍ リポソーム／ＤＮＡ ３１．４μｇ

【０１１６】 全ての配合物を使用直前に作成し、皮膚細胞内へのプラスミドＤＮＡのトラン
スフェクションを仲介する能力について３回繰り返して試験した。

【０１１７】 各試験グループから生じた被形質導入体の数を免疫組織化学的技法によりＧＦ
Ｐに対応して染色した皮膚切断片の目視による評価により決定した。これらの結
果を線形の目盛りに変換して表２に記録した。

【０１１８】 表２に示した結果から、予想した通り、ＤＮＡを供給しなかった各グループは
全ての細胞においてトランスフェクションを全く示さない（陰性対照）ことが分
かる。一方、予想に反して、針による突刺し処理を行なったグループはその表面
にＤＮＡを供給したものでさえもトランスフェクション処理された細胞が見られ
なかった。さらに、未処理のグループも水性ＤＮＡおよびリポソーム／ＤＮＡを
供給した場合でもトランスフェクション処理された細胞を示さなかった。すなわ
ち、トランスフェクションを示した唯一のグループはリポソーム／ＤＮＡ配合物
との組み合わせにおいてブレード装置を適用したグループであった（さらに、８
００μｍのブレードを使用した場合に、より多くのトランスフェクションが生じ
た）。なお、ブレード装置を水性ＤＮＡとの組み合わせにおいて適用したグルー
プはトランスフェクションを示さなかった。 表２ グループ 配合 相対的な トランスフェクション の効率 未処理の皮膚 無し ０ 水性ＤＮＡ ０ リポソーム／ＤＮＡ ０針突刺し処理 水性ＤＮＡ ０ リポソーム／ＤＮＡ ０ブレード装置 ４００μｍ 無し ０ ４００μｍ 水性ＤＮＡ ０ ４００μｍ リポソーム／ＤＮＡ ＋＋ ８００μｍ 無し ０ ８００μｍ 水性ＤＮＡ ０ ８００μｍ リポソーム／ＤＮＡ ＋＋＋

【０１１９】 以上の結果から、ブレード装置との組み合わせにおけるリポソーム配合物が角
質層の境界膜の機能を効果的に作用不能にすることができ、プラスミドＤＮＡを
細胞内に供給して、遺伝子生成物を生成することができる。

【０１２０】 以上、本発明をその詳細な説明に基づいて説明したが、上記の説明は本発明を
例示するためのものであって、本発明の範囲を制限するためのものではない。な
お、本発明の範囲は本明細書に記載する特許請求の範囲により定めるものとする
。従って、（上記の詳細な説明に基づいて考えられ得る）別の態様、利点、およ
び変更は全てこの特許請求の範囲に含まれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明による電気輸送装置の一実施形態の概略図である。

【図２Ａ】 本発明による経皮的イオン導入装置の各ブレードに対して使用できる形状の概
略図である。

【図２Ｂ】 本発明による経皮的イオン導入装置の各ブレードに対して使用できる形状の概
略図である。

【図２Ｃ】 本発明による経皮的イオン導入装置の各ブレードに対して使用できる形状の概
略図である。

【図２Ｄ】 本発明による経皮的イオン導入装置の各ブレードに対して使用できる形状の概
略図である。

【図２Ｅ】 本発明による経皮的イオン導入装置の各ブレードに対して使用できる形状の概
略図である。

【図２Ｆ】 本発明による経皮的イオン導入装置の各ブレードに対して使用できる形状の概
略図である。

【図３】 ８００μｍの高さを有するブレードにより処理したヒトの死体の皮膚における
組織学的結果を示しているそれぞれ４倍，１０倍および５０倍の顕微鏡写真であ
る。

【図４】 ８００μｍの高さを有する針により処理したヒトの死体の皮膚における組織学
的結果を示しているそれぞれ４倍，１０倍および５０倍の顕微鏡写真である。

【図５Ａ】 本発明による経皮的イオン導入装置の別の実施形態の概略図である。

【図５Ｂ】 本発明による経皮的イオン導入装置の別の実施形態の概略図である。

【図５Ｃ】 本発明による経皮的イオン導入装置の別の実施形態の概略図である。

【図６】 本発明による経皮的イオン導入装置のさらに別の実施形態の概略図である。

【図７】 ３個のブレードにより囲まれた本発明における通路を示す１００倍の顕微鏡写
真である。

【図８Ａ】 ４個のブレードにより囲まれた本発明の通路を示す顕微鏡写真である。

【図８Ｂ】 ４個のブレードにより囲まれた本発明の通路を示す顕微鏡写真である。

【図８Ｃ】 ４個のブレードにより囲まれた本発明の通路を示す顕微鏡写真である。

【図８Ｄ】 ４個のブレードにより囲まれた本発明の通路を示す顕微鏡写真である。

【図９Ａ】 本発明による経皮的イオン導入装置における各ブレードに使用できる形状の概
略図である。

【９Ｂ】 本発明による経皮的イオン導入装置における各ブレードに使用できる形状の概
略図である。

【符号の説明】

１００ 装置 １０２ 容器 １０４ 膜接触面 １０６ ブレード １０８ 通路

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｒａｎｄｖｉｅｗ Ｒｏａｄ，Ｓｋｉｌ ｌｍａｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ 08558， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍ ｅｒｉｃａ (72)発明者 サン・イン アメリカ合衆国、08876 ニュージャージ ー州、サマービル、ウッドビル・テラス 19 (72)発明者 オークサン・ラルフ・ダブリュ アメリカ合衆国、53406 ウィスコンシン 州、レーシン、スレーター・アベニュー 8226 (72)発明者 ウィスニーフスキ・ステファン・ジェイ アメリカ合衆国、18901 ペンシルベニア 州、ドイレスタウン、ポイント・プレザン ド・パイク 6280 (72)発明者 ワン・ジョナス・シー・ティー アメリカ合衆国、08550 ニュージャージ ー州、ウェスト・ウィンザー、エルスワー ス・ドライブ 23 (72)発明者 ニーミーク・スーザン・エム アメリカ合衆国、19067 ペンシルベニア 州、ヤードレイ、ウォーターフォード・ロ ード 1808 Ｆターム(参考） 4C053 BB13 BB32 BB34 HH02 HH03 4C167 AA71 BB02 BB39 BB40 BB42 BB62 CC01 EE07

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳類動物の境界膜を通して化合物を輸送するための装置に
   おいて、 （ａ）膜接触表面を有する容器から成り、当該表面が複数の露出したブレード
   および当該ブレードに隣接する通路を有しており、さらに、 （ｂ）前記通路に連通して前記化合物を貯蔵するための液溜めと、 （ｃ）前記液溜めに連通している電極とから成り、 前記ブレードの幅が前記表面から離間するにつれてテーパー状になっている装
   置。
2. 【請求項２】 前記通路が少なくとも３個のブレードに隣接している請求項
   １に記載の装置。
3. 【請求項３】 前記表面が複数の通路を備えており、当該通路が少なくとも
   ３個のブレードに隣接している請求項２に記載の装置。
4. 【請求項４】 前記ブレードの厚さが前記表面から離間するにつれてテーパ
   ー状になっている請求項３に記載の装置。
5. 【請求項５】 前記通路に隣接する前記ブレードの内の１個の高さがその他
   のブレードよりも少なくとも２５％高い請求項４に記載の装置。
6. 【請求項６】 前記ブレードの面の少なくとも一方の側が湾曲している請求
   項４に記載の装置。
7. 【請求項７】 前記通路が互いに約１０ｍｍ乃至約１００ｍｍ離間している
   請求項４に記載の装置。
8. 【請求項８】 前記ブレードが１個以上の非導電性材料により構成されてい
   る請求項４に記載の装置。
9. 【請求項９】 前記ブレッドのエッジ部が湾曲している請求項４に記載の装
   置。
10. 【請求項１０】 前記ブレードが約１００μｍ乃至約１５００μｍの高さを
    有している請求項４に記載の装置。
11. 【請求項１１】 前記ブレードが当該ブレードの高さの半分の位置において
    測定した場合に少なくとも２の幅対厚さの比率値を有している請求項４に記載の
    装置。
12. 【請求項１２】 前記液溜めが、 前記電極に連通している電極用液溜めと、 前記通路に連通している化合物用液溜めと、 前記電極用液溜めおよび前記化合物用液溜めに連通している半透過膜とにより
    構成されている請求項１に記載の装置。
13. 【請求項１３】 前記半透過膜が前記化合物の分子量よりも小さい分子量を
    有する分子のみを通過させる請求項１２に記載の装置。
14. 【請求項１４】 前記化合物用液溜めの前記電極用液溜めに対する容積比率
    が約１よりも小さい請求項１２に記載の装置。
15. 【請求項１５】 さらに、前記電極に電気的に接続している電子制御装置か
    ら成り、当該電子制御装置が前記電極を通過する電流を制御する請求項１に記載
    の装置。
16. 【請求項１６】 さらに、少なくとも１個のセンサーから成り、当該センサ
    ーが前記電子制御装置に検出した情報を送り、当該電子制御装置が前記センサー
    から受け取った情報に応じて前記電極を通過する電流を変更する請求項１５に記
    載の装置。
17. 【請求項１７】 前記センサーがｐＨセンサー、導通センサー、イオン選択
    電極、電流測定に基づくセンサー、電位測定に基づくセンサーから成る群から選
    択される請求項１６に記載の装置。
18. 【請求項１８】 経皮的イオン導入装置において、 （ａ）第１の電極から成り、当該第１の電極が、 （１）膜接触表面を有する容器により構成されており、当該膜接触表面が複数
    のブレードおよび当該ブレードに隣接する通路を有しており、各ブレードの幅が
    前記表面から離間するにつれてテーパー状になっており、さらに、 （２）前記通路に連通している液溜めと、 （３）前記液溜めに連通している電極とにより構成されており、 さらに、前記イオン導入装置が、 （ｂ）対電極と、 （ｃ）電子制御装置とから成り、 前記電子制御装置が前記電極および前記対電極に電気的に接続していて、前記
    電極を通過する電流を制御する装置。
19. 【請求項１９】 哺乳類動物の境界膜を通して化合物を輸送するための方法
    において、 （ａ）前記境界膜を所定間隔で離間する複数のブレードにより突き破ることに
    より境界膜を貫通する経路を形成する工程と、 （ｂ）電流を哺乳類動物の体内に供給して、化合物を前記経路を介して前記境
    界膜の中を通して移動させる工程とから成り、 前記各ブレードがブレードの上部に向かってテーパー状になっている方法。
20. 【請求項２０】 さらに、前記境界膜に透過性向上剤を投与する工程から成
    る請求項１９に記載の方法。