MXPA06001409A - Metodo y dispositivo para mejorar flujo de agente trasdermico. - Google Patents

Abstract

Una disposicion de microproyeccion que tiene al menos una primera 62 y segunda 64 microproyecciones, la primera y segunda microproyecciones tienen caras interna 67a, b y externa 65a, b; la cara interna de la primera microproyeccion esta dispuesta sustancialmente en paralelo a la cara interna de la segunda microproyeccion; y un revestimiento biocompatible dispuesto en las caras internas de la primera y segunda microproyecciones, la primera y segunda microproyecciones estan adaptadas para restringir sustancialmente el contacto del revestimiento con tejido biologico durante la insercion de la primera y segunda microproyecciones en el tejido.

Description

MÉTODO Y DISPOSITIVO PARA MEJORAR FLUJO DE AGENTE TRANSDERMICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere de manera general a dispositivos para suministro transdérmico y muestreo de agentes. En particular, esta invención se refiere al suministro transdérmico de agentes a través de una superficie corporal, así como al muestreo transdérmico de agentes desde una superficie corporal, tales como glucosa, otros analitos corporales y sustancias de abuso, tales como alcohol y fármacos ilícitos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El interés en el suministro transdérmico de agentes benéficos, especialmente agentes tales como péptidos de alto peso molecular, proteínas y oligonucleótidos y vacunas, al cuerpo humano mediante suministro a través de una superficie corporal, continúa creciendo a medida que el número de dichos agentes médicamente útiles también crece y se hacen disponibles en grandes cantidades y en forma pura. Los términos "agente biológicamente activo", "agente ", "sustancia" y "fármaco" se utilizan de manera indistinta en la presente e incluyen ampliamente sustancias fisiológicas o farmacológicamente activas para producir un efecto o efectos localizados o sistémicos en animales, que incluyen humanos y primates, aves, animales valiosos domésticos, deportivos o de granja, o para administración a animales de laboratorio, tales como ratones, ratas, conejillos de Indias, y similares. Los términos indicados también incluyen sustancias, tales como glucosa, otros analitos corporales que se encuentran en el tejido, fluido intersticial y/o sangre, alcohol, sustancias lícitas, y fármacos ilícitos, etc. que pueden ser muestreados a través de la piel. El suministro transdérmico de los agentes mencionados aún enfrenta problemas importantes. Por ejemplo, en muchos casos, el índice de suministro o flujo de dichos agentes a través de la piel es insuficiente para producir un efecto terapéutico deseado debido a su gran tamaño/peso molecular y/o incapacidad de pasar a través de vías naturales (poros, folículos capilares, etc.) que existen en la piel. Asimismo, el flujo pasivo de pequeñas moléculas de agente soluble en agua (por ejemplo, 200 a 500 daltons) con frecuencia está limitado. Un método para incrementar el suministro transdérmico de agentes es a través de la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal, el cual es comúnmente referido como "electrotransporte". Como se conoce en la técnica, "electrotransporte" se refiere generalmente al paso de un agente benéfico, por ejemplo, un fármaco o precursor de fármaco, a través de una superficie corporal, tal como la piel, membrana de la mucosa, uñas, y similares. El transporte del agente es inducido o mejorado mediante la aplicación de un potencial eléctrico, el cual da como resultado la aplicación de corriente eléctrica que suministra o mejora el suministro del agente. El electrotransporte de agentes a través de una superficie corporal se puede obtener de diversas maneras. Un procedimiento de electrotransporte ampliamente utilizado, iontoforesis, implica el transporte eléctricamente inducido de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de procedimiento de electrotransporte, involucra el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, otro tipo de electrotransporte, involucra el paso de un agente a través de poros formados al aplicar un impulso eléctrico de alto voltaje a una membrana. En muchos casos, más de uno de estos procedimientos puede ocurrir simultáneamente en diferentes grados. Por consiguiente, el término "electrotransporte" se da en la presente en su interpretación más amplia posible, para incluir el transporte eléctricamente inducido o mejorado de por lo menos un agente cargado o no cargado, o mezclas de los mismos, sin considerar el(los) mecanismo(s) específico(s) a través de los cuales el agente es en realidad transportado. El suministro por electrotransporte generalmente incrementa el suministro de agente, particularmente especies de gran peso molecular (por ejemplo, polipéptidos), con respecto al suministro transdérmico pasivo o no eléctricamente asistido. Sin embargo, son altamente recomendables mayores incrementos en índice de suministro transdérmico y reducciones en degradación de polipéptidos durante el suministro transdérmico.

Un método para incrementar el índice de suministro transdérmico de agentes involucra pretratar la piel con, o co-suministrar con el agente benéfico, un mejorador de penetración en la piel. El término "mejorador de penetración" se utiliza ampliamente en la presente para describir una sustancial la cual, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la cual se suministra el agente, mejora su flujo a través de la misma. El mecanismo puede incluir una reducción de la resistencia eléctrica de la superficie corporal para el paso del agente a través de la misma, un incremento en la permselectividad y/o permeabilidad de la superficie corporal, la creación de vías hidrófilas a través de la superficie corporal, y/o una reducción en la degradación del agente (por ejemplo, degradación por enzimas de la piel) durante electrotransporte. También han existido muchos intentos por alterar mecánicamente la piel con el fin de mejorar el flujo transdérmico, tales como aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 3,814,097 expedida para Ganderton et al., 5,279,544 expedida para Gross et al., 5,250,023 expedida para Lee et al., 3,964,482 expedida para Gerstel et al., patente de E.U.A. No. Re 25,637 expedida para Kravitz et al. y Pub. PCT No. WO 96/37155. Los dispositivos descritos por lo regular utilizan estructuras generalmente tubulares o cilindricas, aunque Gerstel describe el uso de otras formas, para perforar la capa externa de la piel. Los elementos de perforación descritos en estas referencias generalmente se extienden de manera perpendicular desde un elemento plano delgado, tal como una almohadilla u hoja de metal.

Más recientemente, se han hecho intentos por anclar los diminutos elementos de perforación de dichos dispositivos en la piel con el fin de mantener abiertas las vías de transmisión de fármaco, vías las cuales se cortan a través del estrato córneo mediante las microproyecciones. Véase, por ejemplo, Pub. PCT No. WO 97/48440. Infortunadamente, debido al tamaño extremadamente pequeño de las microproyecciones, la formación de pinchos y elementos de anclaje similares en las microproyecciones es técnicamente desafiante y eleva el costo. Las disposiciones de microproyección descritas en la Pub. PCT No. WO 97/48440 están en forma de una hoja de metal delgada que tiene una pluralidad de aberturas para transmisión de agente a través de la misma. La hoja tiene una superficie proximal a ia piel y una superficie distal a la piel. Una pluralidad de microproyecciones grabadas con ácido y perforadas se extiende casi perpendicuiarmente desde la superficie de la hoja distal a la piel. Un depósito adaptado para contener (en el caso de suministro de agente) o recibir (en el caso de muestreo de agente) el agente, está colocado sobre la superficie de la hoja distal a la piel. La disposición de la microproyección y el depósito de agente se presionan entonces sobre la superficie de la piel y se mantienen sobre la piel utilizando una capa adhesiva o medio de aseguramiento similar, como se muestra en la figura 1 de la Pub. No. WO 97/48440. Como se ilustra en la figura 1 y se discute a detalle en la publicación indicada, el elemento de hoja 6, que tiene las microproyecciones 4 extendiéndose desde una superficie de la misma distal a la piel, se coloca sobre la piel con las microproyecciones 4 penetrando en la superficie de la piel. El depósito de agente 27 se muestra en el lado de la hoja 6 distal a la piel. La estructura se mantiene en su lugar sobre la piel 30 a través de una capa 3 que tiene adhesivo revestido en por lo menos las superficies periféricas 9 de la misma. Además, las microproyecciones pueden ser configuradas para incluir diversos elementos de retención de piel, los cuales también ayudan a retener las microproyecciones dentro de la piel. El depósito de agente 27 del dispositivo mostrado en la figura 1 generalmente está compuesto de materiales dóciles y suaves tales como geles. Dichos materiales dóciles y suaves, e incluso fluibles, se prefirieron para uso junto con el elemento de hoja 6 debido a que el material de gel pudo fluir fácilmente hacia las aberturas del elemento de hoja 6 con el fin de estar en contacto directo con la piel 30. Como se describe en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/045,842 y en las publicaciones de patente de E.U.A. Nos. 2002/0193729, 2002/0177839 y 2002/0128599, las cuales se incorporan totalmente a la presente como referencia, es posible que el agente activo que será suministrado sea revestido en las microproyecciones en lugar de estar contenido en un depósito físico. Esto elimina la necesidad de un depósito físico separado y de desarrollar una formulación o composición de agente específicamente para el depósito.

No obstante, una desventaja de los sistemas de microproyecciones revestidas es el riesgo de desplazar físicamente el revestimiento desde las microproyecciones durante inserción de las microproyecciones hacia y a través de la piel (es decir, estrato córneo). A medida que las microproyecciones se insertan en la piel, el tejido de la piel empujará y hará fricción contra las microproyecciones y cualquier revestimiento que haya sido colocado sobre la misma. De esta manera, es posible desalojar una parte o todo el revestimiento de manera que una parte o todo el revestido no se inserta en la piel, no se expone a fluido intersticial y no se disuelve, y por lo tanto, no está disponible para liberación en la piel. Un ejemplo de la técnica anterior de la disposición de microproyección se muestra en la figura 1. La disposición de microproyección está compuesta de una hoja 14 con microproyecciones 12 que se han formado o que se han grabado con ácido fuera de la hoja 14. El procedimiento de formación o el procedimiento de grabado con ácido forma microproyecciones 12 y aberturas 16. Las microproyecciones 12 son entonces flexionadas hacia arriba y hacia fuera del plano de la hoja 14. Como se muestra en la figura 1 , no existen superficies en ninguna de las microproyecciones 12 que estén protegidas. Si la disposición de microproyección 10 se coloca y se inserta en la superficie corporal, todas las caras de las microproyecciones 12 estarán expuestas al contacto con la superficie corporal y el tejido subyacente. Si las microproyecciones 12 tienen un revestimiento 18 dispuesto en las mismas, como se muestra en la figura 2, entonces dicho contacto podría desalojar y alterar los revestimientos 18. Esto puede dar como resultado que una cantidad sustancial del agente no sea depositada lo suficientemente lejos en el tejido en donde estaría en contacto con fluidos intersticiales. Sin dicho contacto, una pequeña, si acaso, parte del agente en el revestimiento se liberaría y estaría disponible para el receptor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención reduce o supera sustancialmente las limitaciones de los sistemas de microproyecciones revestidas de la técnica anterior al suministrar transdérmicamente un agente biológicamente activo utilizando una disposición de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, las microproyecciones tienen una región interior que está revestida con un revestimiento sólido, sustancialmente seco que contiene por lo menos un agente biológicamente activo, en donde las microproyeccíones pueden ser insertadas en y a través del tejido (o estrato córneo) sin exponer sustancíalmente el revestimiento a contacto físico con el tejido. El agente biológicamente activo se selecciona para que sea suficientemente potente para ser eficaz cuando se suministre desde un revestimiento sólido sobre una pluralidad de microproyecciones de perforación de piel. El revestimiento de preferencia tiene suficiente solubilidad en agua de manera que cuando las microproyecciones se disponen dentro del tejido del paciente, el revestimiento se disuelve fácil y rápidamente, liberando así el agente biológicamente activo. Una modalidad de esta invención, comprende por lo tanto una disposición de microproyección que tiene por lo menos primera y segunda microproyecciones, la primera y segunda microproyecciones tienen caras internas y externas, la cara interna de la primera microproyección está dispuesta sustancialmente en paralelo a la cara interna de la segunda microproyección con lo cual se forma entre las mismas un espacio sustancialmente uniforme; y un revestimiento biocompatible dispuesto en por lo menos una de las caras internas de la primera y segunda microproyecciones, la primera y segunda microproyecciones están adaptadas para restringir sustancialmente el contacto del revestimiento con tejido biológico durante la inserción de la primera y segunda microproyecciones en el tejido. De preferencia, el revestimiento biocompatible está dispuesto en cada cara interna de la primera y segunda microproyecciones. En una modalidad preferida, por lo menos la primera microproyección incluye al menos una abertura. En otra modalidad, cada una de la primera y segunda microproyecciones incluye al menos una abertura. En una modalidad de la invención, la primera y segunda microproyecciones incluyen una abrazadera dispuesta entre la primera y segunda microproyecciones, la abrazadera está en comunicación con la primera y segunda microproyecciones para mejorar su estabilidad.

En una modalidad de la invención, la primera y segunda microproyecciones están construidas de un material seleccionado del grupo que consiste en acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio y materiales biocompatibles similares. En otra modalidad, la primera y segunda microproyecciones están construidas de un material no conductor. En una modalidad adicional de la invención, la primera y segunda microproyecciones están revestidas con un material no conductor. En una modalidad de la invención, la primera y segunda microproyecciones tienen una longitud inferior aproximadamente 1000 mieras. Preferiblemente, el revestimiento biocompatible se produce al aplicar una formulación de revestimiento sobre el elemento de microproyección. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste en una hormona de liberación de hormona (LHRH), análogo de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), un análogo de ACTH, calcitonina, vasopresina, vasopresina desamino arginina [Val4, D-Arg8], interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de granulocitos macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-acetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimiopapaina, colecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol, hirulog, interferón, interleucina, menotropinas, oxitocina, estreptocinasa, activador plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de espacio ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de bradicinina, ceredasa, CSI, péptidos relacionados con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores peptídicos de IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores de estimulación de colonias, hormona paratiroides y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandinas, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), y TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotide, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosano, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos, ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167 y RWJ-671818. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos una vacuna seleccionada del grupo que consiste en vacuna contra la gripe, vacuna para la enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra las paperas, vacuna contra la varicela, vacuna contra la viruela, vacuna contra la hepatitis, vacuna contra la tos ferina, vacuna contra la difteria, vacuna de proteína recombinante, vacuna de ADN y vacuna terapéutica contra el cáncer. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetii piridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos y otros derivados de sorbitan. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un material polimérico seleccionado del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC). En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un polímero hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en hidroxietil almidón, dextrano, poli(a!cohol vinílico), poli(óxido de etileno), pol¡(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinilpirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la ¡nvención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un portador biocompatible seleccionado del grupo que consiste en albúmina de origen humano, albúmina de origen humano biodiseñada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosano, ácido poliamino, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente de estabilización seleccionado del grupo que consiste en un azúcar de reducción, azúcar de no reducción, y polisacárido. Preferiblemente, el azúcar de no reducción se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa estaquiosa o rafinosa. De preferencia, el polisacárido se selecciona del grupo que consiste en dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina. Preferiblemente, el azúcar de reducción se selecciona del grupo que consiste en apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galoctosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un vasoconstrictor seleccionado del grupo que consiste en amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, omipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de las mismas. En otra modalidad de la ¡nvención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un modulador de patencia de trayectoria seleccionado del grupo que consiste en un agente osmótico, compuesto zwitteriónico y agente antiinflamatorio. Preferiblemente, el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en sal betametasona 21 -fosfato disódica, fosfato triamcinolona acetonida 21-disódico, clorhidrato de hidrocortamato, sal hidrocortisona 21-fosfato disódica, sal metilprednisolona 21-fosfato disódica, sal metilprednisolona 21-succinato sódica, fosfato parametasona disódico y sal prednisolona 21 succinato sódica.

En una modalidad de la invención, el modulador de patencia de trayectoria comprende un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, sal de citrato, dextrina sulfato de sodio, aspirina y EDTA. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente de solubilización/formación de complejo seleccionado del grupo que consiste en Alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, Gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa- ciclodextrina, sulfobutiiéter-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma- ciclodextrina. Los agentes de solubilización/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta ciclodextrina y sulfobutiléter-beta-ciclodextrina. En una modalidad preferida, la formulación de revestimiento tiene una viscosidad ¡nferior a aproximadamente 500 centipoises y superior a 3 centipoises. Preferiblemente, el revestimiento tiene un grosor ¡nferior a 100 mieras.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una vista en perspectiva de una disposición de microproyección de la técnica anterior que no incorpora ninguna característica protectora; la figura 2 es una vista en perspectiva de una disposición de microproyección de la técnica anterior que es similar a la disposición mostrada en la figura 1, que tiene un revestimiento de agente; la figura 3A es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención en donde la microproyección tiene una configuración similar a aguja hueca estándar y una ranura longitudinal; la figura 3B es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente ¡nvención en donde la microproyección tiene una configuración similar a aguja hueca estándar y una pluralidad de perforaciones que se extienden a través de las paredes; la figura 3C es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención en donde la microproyección comprende un material de cerámica porosa que tiene una configuración similar a aguja hueca estándar, la figura 3D es una vista en perspectiva de otra modalidad de la presente invención en donde la microproyección comprende un material de cerámica porosa que tiene una configuración similar a aguja hueca estándar; la figura 4 es una proyección horizontal superior de una hoja, que ilustra una pluralidad de microproyecciones que han sido grabadas con ácido fuera de la hoja y antes de que las microproyecciones se flexionen de manera perpendicular a la hoja de acuerdo con la invención; la figura 5 es una vista en perspectiva de la hoja mostrada en la figura 4 en donde las microproyecciones han sido flexionadas sustancialmente perpendicular al plano de la hoja de acuerdo con la invención; la figura 6 es una proyección horizontal superior de otra hoja plana, que ilustra una pluralidad de microproyecciones que tienen ranuras grabadas con ácido en el cuerpo de las microproyecciones de acuerdo con la invención; la figura 7 es una vista en perspectiva de la hoja mostrada en la figura 6 en donde las microproyecciones han sido flexionadas sustancialmente perpendicular al plano de la hoja de acuerdo con la invención; la figura 8 es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención que es similar a la modalidad mostrada en la figura 5, pero la cual también incluye una abrazadera de soporte unida entre ias puntas de cada par de microproyecciones; la figura 9 es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención, similar a la modalidad de la figura 7, pero la cual también incluye una abrazadera de soporte unida entre las puntas de cada de par de microproyecciones; la figura 10A es una proyección horizontal de una modalidad de la presente invención, la cual muestra una hoja plana que tiene una pluralidad de grupos de pequeños agujeros grabados con ácido en la hoja plana; y la figura 10B es una vista en perspectiva de la hoja plana mostrada en la figura 10A después de que la hoja ha sido modificada para formar una pluralidad de microproyecciones centradas alrededor de los agrupamientos de agujeros pequeños.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente ¡nvención a detalle, se entenderá que esta invención no está limitada a los materiales, métodos o estructuras particularmente ejemplificados, ya que éstos, desde luego, pueden variar. De esta manera, aunque en la práctica de la presente invención se puede utilizar un número de materiales y métodos similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente, se describen los materiales y métodos preferidos. También se entenderá que la terminología utilizada en la presente tiene el propósito solamente de describir modalidades particulares de la invención y no pretende ser limitativa. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a quien pertenece la invención. Además, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente, ya sea anterior o posteriormente, se incorporan en su totalidad a la presente como referencia.

Finalmente, como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, ias formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contenido dictamine claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un agente activo" incluye dos o más de dichos agentes; la referencia a "una microproyección" incluye dos o más de dichas microproyecciones o similares.

Definiciones El término "superficie corporal", como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a la piel, membranas de la mucosa, y uñas de un animal o humano, y a la superficie extema de una planta. El término "transdérmico", como se utiliza en la presente, significa el suministro de un agente hacia y/o a través de la piel para terapia local o sistémica. El término "flujo transdérmico", como se utiliza en la presente, significa la velocidad de suministro transdérmico. El término "co-suministrar", como se utiliza en la presente, significa que un agente(s) suplementario(s) se administra transdérmicamente ya sea antes de que el agente sea suministrado, antes y durante flujo transdérmico del agente, durante flujo transdérmico del agente, durante y después de flujo transdérmico del agente, y/o después de flujo transdérmico del agente. Además, dos o más agentes biológicamente activos pueden ser formulados en las formulaciones de revestimiento de la invención, dando como resultado un co-suministro de los agentes biológicamente activos. Los términos "agente biológicamente activo" y "agente", como se utilizan en la presente, se refieren a una composición de materia o mezcla que contiene un fármaco que es farmacológicamente efectivo cuando se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Ejemplos de dichos agentes activos incluyen, sin límite, compuestos de bajo peso molecular, polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos, ácidos nucleicos y polisacáridos. Otros ejemplos de "agentes biológicamente activos" incluyen, sin límite, hormona de liberación de hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina desamino arginina [Val4, D-Arg8], interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de granulocitos macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-acetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimiopapaina, colecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), oxitocina, estreptocinasa, activador plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de espacio ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de bradicinina, ceredasa, CSI, péptidos relacionados con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores peptídicos de IgE, 1GF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonias, hormona paratiroides y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandinas, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotide, enoxaparina, lurudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosano, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167 y RWJ-671818. Los agentes biológicamente activos mencionados también pueden estar en diversas formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente aceptables no irritantes. Además, se pueden emplear derivados simples de los agentes activos (tales como éteres, esteres, amidas, etc.), los cuales son fácilmente hidrolizados a pH corporal, enzimas, etc.

El término "agente biológicamente activo", como se utiliza en la presente, también se refiere a una composición de materia o mezcla que contiene una "vacuna" u otro agente inmunológicamente activo o un agente que es capaz de accionar la producción de un agente inmunológicamente activo, y el cual es inmunológicamente activo de manera directa o indirecta cuando se administra en una cantidad inmunológicamente efectiva. El término "vacuna", como se utiliza en la presente, se refiere a vacunas convencional y/o comercialmente disponibles, que incluyen, pero no se limitan a vacunas contra la gripe, vacunas para la enfermedad de Lyme, vacunas contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra las paperas, vacuna contra la varicela, vacuna contra la viruela, vacuna contra la hepatitis, vacuna contra la tos ferina, vacuna contra la difteria, vacunas de proteína recombinante, vacunas de ADN y vacunas terapéuticas contra el cáncer. De esta manera, el término "vacuna" incluye, sin límite, antígenos en forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, virus eliminados o debilitados, tales como citomegalo virus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de papiloma humano, virus de rubéola, y varicela zoster, bacterias débiles o eliminadas, tales como bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diptheriae, estreptococos del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitides, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos.

Deberá entenderse que se puede incorporar más de un agente biológicamente activo en las formulaciones de revestimiento y revestimientos de esta invención producidos a partir de las mismas, y que el uso del término "agente biológicamente activo" (o "agente activo") de ninguna manera excluye el uso de dos o más de dichos agentes. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "proporción biológicamente efectiva", se deberá utilizar cuando el agente biológicamente activo sea un agente farmacéuticamente activo y se refiere a la cantidad o a la proporción del agente farmacológicamente activo que se necesita para efectuar el resultado terapéutico deseado, a menudo benéfico. La cantidad de agente activo empleado en los revestimientos de la invención, será aquella cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo para lograr el resultado terapéutico deseado. En la práctica, esto variará extensamente dependiendo del agente farmacológicamente activo particular que se suministre, el sitio de suministro, la severidad de la condición que es tratada, el efecto terapéutico deseado y la cinética de liberación para el suministro del agente desde el revestimiento hacia los tejidos de la piel. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "proporción biológicamente efectiva", también se deberá utilizar cuando el agente biológicamente activo sea un agente inmunológicamente activo y se refiere a la cantidad o a la proporción del agente inmunológicamente activo que se necesita para estimular o iniciar el resultado inmunológico deseado, a menudo benéfico. La cantidad de agente inmunológicamente activo empleada en los revestimientos de la ¡nvención, será aquella cantidad necesaria para suministrar una cantidad del agente activo que se necesita para lograr el resultado inmunológico deseado. En la práctica, esto variará extensamente dependiendo del agente inmunológicamente activo particular que se suministre, el sitio de suministro y la cinética de disolución y liberación para el suministro del agente activo en los tejidos de la piel. Los términos "agente" y "sustancia", como se utilizan en la presente, también incluyen sustancias, tales como glucosa, otros analitos corporales que se encuentran en el tejido, fluido intersticial y/o sangre, alcohol, sustancias lícitas, y fármacos ilícitos, etc. que pueden ser muestreados a través de la piel. El término "microproyecciones", como se utiliza en la presente, se refiere a elementos de perforación los cuales están adaptados para perforar o cortar a través del estrato córneo hacia la capa de epidermis subyacente, o capas de epidermis o dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero, y específicamente un humano. El término "microproyección", por lo tanto, incluye tales proyecciones con frecuencia referidas como microcuchillas, lancetas, microagujas, etc. Como se discute a detalle en la presente, en una modalidad de la invención, las microproyecciones de preferencia tienen una longitud de proyección inferior a 1000 mieras, preferiblemente, inferior a 250 mieras.

El término "disposición de microproyección" como se utiliza en la presente, se refiere a una pluralidad de microproyecciones dispuestas en una disposición para perforar el estrato córneo. Como se discute a detalle en la presente, la disposición de microproyección se puede formar al grabar con ácido o perforar una pluralidad de microproyecciones a partir de una hoja delgada y doblar o fiexionar las microproyecciones fuera del plano de la hoja para formar una configuración. Los términos "revestimiento biocompatible" y "revestimiento", como se utilizan en la presente, se refieren a una composición que se emplea para revestir las microproyecciones. Por lo menos en una modalidad de la invención, el revestimiento incluye al menos un agente activo en el mismo y, opcionalmente, un portador biocompatible. De acuerdo con la invención, el revestimiento se selecciona por sus propiedades de adhesión, sus propiedades de estabilización, su capacidad de disolverse rápidamente dentro de la capa de epidermis, y su capacidad para formar una estructura que retiene agentes solubles y agentes insolubles cuando se seca sustancialmente en las microproyecciones. Como se indicó anteriormente, en una modalidad, la presente invención comprende un dispositivo para formar una microrranura a través del estrato córneo para suministrar transdérmicamente un agente biológicamente activo en y a través del estrato córneo o muestrear un agente a través del estrato córneo, el dispositivo incluye un elemento de microproyección que tiene regiones exterior e interior, la región interior tiene un revestimiento biocompatible dispuesto en la misma, el revestimiento incluye por lo menos un agente, el elemento de microproyección está adaptado para restringir sustancialmente el contacto del revestimiento con el estrato córneo durante la inserción de la microproyección en el estrato córneo. En otra modalidad de la invención, el dispositivo comprende una pluralidad de microproyecciones, cada una de las microproyecciones tiene una región interior que está revestida con un revestimiento sólido, sustancialmente seco que contiene al menos un agente biológicamente activo, en donde las microproyecciones se pueden insertar en y a través del tejido (o estrato córneo) sin exponer sustancialmente el revestimiento al contacto físico con el tejido. Haciendo referencia ahora a la figura 3A, se muestra una modalidad de una microproyección 20 que puede ser empleada dentro del alcance de la presente invención. Como se ilustra en la figura 3A, la microproyección 20 tiene una forma que es similar a una aguja de jeringa hueca estándar. La microproyección 20 también incluye una ranura 22 que se extiende hacia atrás desde la punta 24. De acuerdo con la invención, la ranura 22 se puede extender parcial o totalmente sobre la longitud de la microproyección 20. En una modalidad preferida, la ranura 22 se extiende longitudinalmente como se muestra en la figura 3A, y de preferencia está dispuesta sustancialmente en paralelo al eje longitudinal de la microproyección 20. En modalidades adicionales, no mostradas, la ranura 22 se puede extender en espiral o sustancialmente perpendicular al eje longitudinal. En las modalidades mencionadas, también se puede emplear más de una ranura. De acuerdo con la ¡nvención, una formulación de revestimiento (discutida a detalle más adelante) está dispuesta en la región interior 26 de la microproyección 20 y se seca para formar un revestimiento sólido 28. Cuando la microproyección revestida 20 se inserta en la piel (es decir, en y/o a través del estrato córneo), el contacto de la piel y tejido subyacente con el revestimiento se restringe sustancialmente; la ranura 22 provee medios a través de los cuales el fluido intersticial del tejido circundante se puede poner en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo. Haciendo referencia ahora a la figura 3B, se muestra otra modalidad de una microproyección 30 de la invención. Como se ilustra en la figura 3B, la microproyección 30 tiene una forma similar a la microproyección 20 mostrada en la figura 3A. Sin embargo, en esta modalidad, en lugar de una ranura, la microproyección 30 incluye una pluralidad de perforaciones 32 que se extienden a través de la pared 34 de la microproyección 30. Como se ilustra en la figura 3B, la región interior 36 está igualmente revestida con una formulación de revestimiento para formar un revestimiento sólido 28. De acuerdo con la invención, cuando la microproyección revestida 30 se inserta en la piel, el contacto con la piel y tejido subyacente con el revestimiento también se restringe sustancialmente; las perforaciones 32 en la pared 34 de la microproyección 30 proveen medios a través de los cuales el fluido intersticial del tejido circundante se puede poner en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo. En una modalidad, las microproyecciones 20, 30 están construidas de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio, o materiales biocompatibles similares. En otra modalidad, las microproyecciones 20, 30 están construidas de un material no conductor, tal como un polímero. Alternativamente, las microproyecciones 20, 30 pueden ser revestidas con un material no conductor, tal como Pan/lene, o un material hidrófobo, tal como Teflon, silicio u otro material de baja energía. De preferencia, las microproyecciones 20, 30 tienen una longitud inferior a aproximadamente 1000 mieras, de preferencia, inferior a aproximadamente 500 mieras y un diámetro externo en la escala de aproximadamente 20 - 200 mieras. De acuerdo con la ¡nvención, las formulaciones de revestimiento aplicadas a las microproyecciones 20, 30 para formar el revestimiento biocompatible sólido 28, pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas. En por lo menos una modalidad, el revestimiento biocompatible 28 incluye por lo menos un agente biológicamente activo el cual puede comprender, sin límite, hormona de liberación de hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina desamino arginina [Val4, D-Arg8], interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de granulocitos macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocitos (G-CSF), ¡nterleucina-10 (IL-10), glucagon, factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-acetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolínamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimiopapaina, coiecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, ¡nterferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), oxitocina, estreptocinasa, activador plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de espacio ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de bradicinina, ceredasa, CSI, péptidos relacionados con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores peptídicos de IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonias, hormona paratiroides y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandinas, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotide, enoxaparina, lurudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosano, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167 y RWJ-671818. El agente biológicamente activo puede además incluir vacunas convencional y/o comercialmente disponibles, que incluyen, pero no se limitan a vacunas contra la gripe, vacunas para la enfermedad de Lyme, vacunas contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra las paperas, vacuna contra la varicela, vacuna contra la viruela, vacuna contra la hepatitis, vacuna contra la tos ferina y vacuna contra la difteria, vacunas de proteína recombinante, vacunas de ADN y vacunas terapéuticas contra el cáncer, por ejemplo, antígenos en forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, virus eliminados o debilitados, tales como citomegalo virus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de papiloma humano, virus de rubéola, y varicela zoster, bacterias débiles o eliminadas, tales como bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diptheriae, estreptococos del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitides, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos.

En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un regulador de pH. Ejemplos de dichos reguladores de pH incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido l-hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina o mezclas de los mismos. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente tensioactivo, el cual puede ser zwitteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico, que incluye, sin límite, lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetil piridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitan, tales como laurato de sorbitan, y alcoholes aicoxilados tales como lauretrt-4. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un material polimérico o polímero que tiene propiedades anfífilas, que pueden comprender, sin limitación, hidroxieíileelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un polímero hidrófilo seleccionado del siguiente grupo: hidroxietil almidón, dextrano, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinilpirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos, y polímeros similares. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye un portador biocompatible, el cual puede comprender, sin límite, albúmina de origen humano, albúmina de origen humano biodiseñada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosano, ácido poliamino, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un agente de estabilización el cual puede comprender, sin límite, un azúcar de no reducción, un polisacárido o un azúcar de reducción. Los azúcares de no reducción adecuados para uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa estaquiosa o rafinosa. Los polisacáridos adecuados para uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina. Los azúcares de reducción adecuados para uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galoctosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, y similares; y disacáridos tales como por ejemplo, primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa, y similares. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un vasoconstrictor, el cual puede comprender, sin límite, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de las mismas. Los vasoconstrictores de mayor preferencia incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un "modulador de patencia de trayectoria", el cual puede comprender, sin límite, agentes osmóticos (por ejemplo, el cloruro de sodio), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes antiinflamatorios, tales como sal betametasona 21 -fosfato disódica, fosfato triamcinolona acetonida 21-disódico, clorhidrato de hidrocortamato, sal hidrocortisona 21-fosfato disódica, sal metilprednisolona 21-fosfato disódica, sal metilprednisolona 21 -succinato sódica, fosfato parametasona disódico y sal prednisolona 21 succinato sódica, y anticoagulantes tales como el ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, el citrato de sodio), dextrina sulfato de sodio, aspirina y EDTA. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye un agente de solubilización/formación de complejo, el cual puede comprender Alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, Gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma-ciclodextrina. Los agentes de solubilización/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta ciclodextrina y sulfobutiléter-beta-ciclodextrina. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un solvente no acuoso tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, propilenglicol, sulfóxido de dimetilo, glicerina, N,N-dimetilformamida y polietilenglicol 400. Preferiblemente, las formulaciones de revestimiento tienen una viscosidad menor a aproximadamente 500 centipoises y mayor a 3 centipoises.

En una modalidad de la invención, el grosor del revestimiento biocompatible es inferior a 100 mieras, de preferencia, inferior a 50 mieras, medido desde la superficie de la microproyección. Haciendo referencia ahora a la figura 3C, se muestra otra modalidad de una microproyección 40 de ia invención. De acuerdo con la invención, la microproyección 40 tiene una forma y tamaño similares a las microproyecciones 20, 30 mostradas en las figuras 3A y 3B. Sin embargo, en esta modalidad, la microproyección 40 está formada de cerámica o un material similar. Preferiblemente, el material de cerámica presenta una alta energía superficial y tiene una porosidad total en la escala de aproximadamente 10-80%. En una modalidad de la invención, el material de cerámica tiene un tamaño de poro promedio en la escala de aproximadamente 0.5-50 mieras. En la modalidad mostrada en la figura 3C, la porosidad mencionada se ve facilitada (o mejorada) a través de una pluralidad de ranuras 42. Como lo apreciará un experto en la técnica, la porosidad deseada también se puede conseguir a través de otros medios de fabricación convencionales. Como lo apreciará además el experto en la técnica, las características de porosidad y/o tamaño de poro del material de cerámica utilizado en la fabricación de las microproyecciones de cerámica, se pueden seleccionar con base en la formulación de revestimiento empleada y/o las características moleculares del agente particular que es suministrado.

Como se ilustra en la figura 3C, la región interior 44 de la microproyección 40 está igualmente revestida con una formulación de revestimiento para formar un revestimiento sólido 28. De acuerdo con la invención, cuando la microproyección revestida 40 se inserta en la piel, el contacto con la piel y tejido subyacente con el revestimiento también se restringe sustancialmente; el material de cerámica poroso provee medios a través de los cuales el fluido intersticial del tejido circundante puede estar en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo. El agente liberado se difundirá entonces de la región interior 44 de ia microproyección 40, ya sea de vuelta a través de la pared de cerámica porosa o a través de la abertura 46 en el extremo de la microproyección 40. De acuerdo con la invención, la formulación de revestimiento aplicada a la microproyección 40 para formar el revestimiento sólido puede comprender igualmente cualquiera de las formulaciones de revestimiento antes mencionadas. El agente activo también puede comprender cualquiera de los agentes antes mencionados. Haciendo referencia ahora a la figura 3D, se muestra otra modalidad de un microproyección 50 de la ¡nvención, la cual también de preferencia está formada a partir de un material de cerámica porosa. De acuerdo con la invención, la microproyección 50 tiene una forma y tamaño similares a la microproyección 30, mostrada en la figura 3B, incluyendo una pluralidad de perforaciones 52. Sin embargo, en esta modalidad, la microproyección 50 incluye un borde de perforación sólido 54 y una o más aberturas 56 dispuestas cerca del borde de perforación 54 para ayudar en la disolución del revestimiento 28 dispuesto en la región interior de la microproyección 50. De acuerdo con la invención, las aberturas 56 pueden comprender diversas formas y tamaños para obtener la introducción deseada de fluido(s) ¡ntersticial(es) y liberación del(los) agente(s) contenido(s) en el revestimiento. En una modalidad preferida, las aberturas 56 tienen una forma curvilínea u ondulada. Como se ¡lustra en la figura 3D, la región interior de la microproyección 50 está igualmente revestida con una formulación de revestimiento para formar un revestimiento sólido 28. De acuerdo con la invención, cuando la microproyección revestida 50 se inserta en la piel, el contacto con la piel y tejido subyacente con el revestimiento también se restringe sustancialmente; las perforaciones 52, aberturas 56 y material de cerámica porosa provee medios a través de los cuales el fluido intersticial del tejido circundante puede estar en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo. El agente se difundirá entonces fuera de la región interior de la microproyección 50, ya sea de vuelta a través de las perforaciones 52, aberturas 56 o pared de cerámica porosa de la microproyección 50. De acuerdo con la invención, la formulación de revestimiento aplicada a la región interior de la microproyección 50 para formar el revestimiento sólido, también puede comprender cualquiera de las formulaciones de revestimiento antes mencionadas. El agente activo puede igualmente comprender cualquiera de los agentes antes mencionados. De preferencia, las microproyecciones 40, 50 tienen una longitud inferior a aproximadamente 1000 mieras, de preferencia, inferior a aproximadamente 500 mieras y un diámetro externo en la escala de aproximadamente 20-200 mieras. Haciendo referencia ahora a la figura 4, se muestra la primera fase en la fabricación de una segunda modalidad general de la invención. Una disposición de microproyección 60A se forma inicialmente a partir de una hoja delgada 61 al grabar con ácido material para proveer aberturas 68. Como se ilustra en la figura 4, cerca de las aberturas grabadas con ácido 68 se encuentran las microproyecciones 62 y 64. En esta etapa, las microproyecciones 62 y 64 todavía están colocadas en el plano de la hoja 61. Haciendo referencia ahora a la figura 5, se muestra la disposición de microproyección 60B con las microproyecciones 62 y 64 flexionadas fuera del plano de la hoja 61 y separadas entre sí por un espacio 66. Como se ilustra en la figura 5, las microproyecciones 62, 64 de preferencia se flexionan sustancialmente de manera perpendicular a la hoja 61 y están dispuestas sustancialmente en paralelo una con otra. Como se ilustra también en la figura 5, las microproyecciones 62 y 64 incluyen caras internas 67a, 67b, que miran entre sí, y superficies externas 65a, 65b.

En una modalidad preferida de la invención, después de que las microproyecciones 62, 64 se flexionan fuera de la hoja 61 , se aplica una formulación de revestimiento en al menos una, de preferencia ambas superficies internas 67a, 67b de las microproyecciones 62, 64 para formar un revestimiento sólido. De acuerdo con la invención, el revestimiento es protegido contra desalojo y erosión en virtud del diseño y orientación de las microproyecciones 62, 64 a medida de que las microproyecciones 62, 64 se insertan en la piel. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento se aplica en cada microproyección 62, 64 antes de que las microproyecciones 62, 64 sean flexionadas fuera del plano de la hoja 61. En otra modalidad contemplada de la ¡nvención, la formulación de revestimiento también se aplica a las superficies externas 65a, 65b de las microproyecciones 62, 64 para formar en las mismas un revestimiento adicional. Haciendo referencia ahora a las figuras 6 y 7, se muestra la formación de otra modalidad de una disposición de microproyección de la invención. Como se ilustra en ia figura 6, la disposición de microproyección 70A se forma similarmente al grabar con ácido aberturas 78 en una hoja delgada de material 71. Dispuestas cerca de las aberturas 78 se encuentran las microproyecciones 72, 74. Haciendo referencia ahora a la figura 7, las microproyecciones 72, 74 igualmente se flexionan de manera sustancialmente perpendicular al plano de la hoja 71 con las superficies internas 77a, 77b mirando entre sí. Como se ¡lustra en las figuras 6 y 7, cada microproyección 72, 74 incluye por lo menos una, de preferencia, una pluralidad de aberturas 79 que están dispuestas en el cuerpo de cada microproyección 72, 74. De acuerdo con la invención, las aberturas 79 pueden comprender diversas formas y tamaños. En una modalidad preferida, las aberturas tienen una forma sustancialmente rectangular. En una modalidad preferida de la invención, después de que las microproyecciones 72, 74 son flexionadas fuera de la hoja 71 , se aplica igualmente una formulación de revestimiento en al menos una, de preferencia, ambas superficies internas 77a, 77b de las microproyecciones 72, 74 para formar un revestimiento sólido. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de revestimiento se aplica en cada microproyección 72 y 74 antes de que las microproyecciones 72, 74 sean flexionadas fuera del plano de la hoja 71. De acuerdo con la invención, las aberturas 79 facilitan el contacto de fluido intersticial del cuerpo con el revestimiento después de que la disposición de microproyección 70B ha sido insertada en la piel. Las aberturas 79 facilitan aún más la disolución del revestimiento en el espacio protegido entre las microproyecciones 72, 74 que está definido por las superficies internas 77a, 77b y la liberación del revestimiento que contiene el agente hacia el cuerpo.

En otra modalidad contemplada de la invención, la formulación de revestimiento también se aplica a las superficies externas 75a, 75b de las microproyecciones 72, 74 para formar en la misma un revestimiento adicional. Haciendo referencia ahora a la figura 8, se muestra otra modalidad de una disposición de microproyección 60C de la invención. Como se ilustra en la figura 8, la disposición de microproyección 60C es similar a la disposición 60B mostrada en la figura 5. Sin embargo, en esta modalidad, la disposición 60C incluye una abrazadera 80, la cual de preferencia está adherida a las puntas de las microproyecciones 62 y 64. De acuerdo con la invención, la abrazadera 80 provee una rigidez estructural adicional y ayuda a mantener la distancia entre las superficies internas 67a, 67b entre las microproyecciones 62, 64 (es decir, el espacio 66). Haciendo referencia ahora a la figura 9, se muestra otra modalidad de una disposición de microproyección 70C de la ¡nvención. Como se ilustra en la figura 9, la disposición de microproyección 70C es similar a la disposición 70B mostrada en la figura 7 e igualmente incluye la abrazadera 80, la cual de preferencia está adherida a las puntas de las microproyecciones 72 y 74. El espacio 66 entre las microproyecciones 62, 64 y 72, 74 de preferencia está dimensionado para que el par de microproyecciones (por ejemplo, 62, 64) actúe como un solo dispositivo de penetración y que no exista "extracción de muestra", es decir, no existe inserción de tejido entre las microproyecciones a medida que las microproyecciones son insertadas en la piel. Por lo regular, el espacio 66 entre pares respectivos de microproyecciones está en la escala de aproximadamente 25 mieras a 250 mieras. Preferiblemente, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 tienen una longitud inferior a aproximadamente 1000 mieras, de preferencia, inferior a aproximadamente 500 mieras. En una modalidad preferida de la invención, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 están construidas de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio, o un material biocompatible similar. Alternativamente, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 pueden ser revestidas con un material no conductor, tal como Perylene o un material hidrófobo, tal como Teflon, silicio u otro material de baja energía. En otra modalidad contemplada, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 se forman a partir de un material no conductor, tal como un polímero. De acuerdo con la invención, la formulación de revestimiento se puede aplicar a las microproyecciones 62, 64, 72, 74 a través de una variedad de métodos conocidos. Uno de tales métodos de revestimiento comprende el revestimiento por inmersión. El revestimiento por inmersión se puede describir como un medio para revestir las microproyecciones al sumergir parcial o totalmente las microproyecciones 62, 64, 72, 74 en una solución de revestimiento. A través del uso de una técnica de inmersión parcial, es posible limitar el revestimiento solamente a las puntas de las microproyecciones 62, 64, 72, 74.

Otro método de revestimiento comprende el revestimiento con rodillo, el cual emplea un mecanismo de revestimiento con rodillo que igualmente el limita el revestimiento a las puntas de las microproyecciones 62, 64, 72, 74. El método de revestimiento con rodillo se describe en la solicitud de E.U.A. No. 10/099,604 (Pub. No. 2002/0132054), la cual se incorpora en su totalidad a la presente como referencia. Como se discute a detalle en la solicitud mencionada, el método de revestimiento con rodillo provee un revestimiento suave que además evita que el revestimiento sea desalojado de las microproyecciones 62, 64, 72, 74 durante perforación en la piel. De acuerdo con la invención, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 pueden incluir además medios adaptados para recibir y/o mejorar el volumen del revestimiento 35, tal como hendiduras (no mostradas), irregularidades de superficie (no mostradas) o modificaciones similares, en donde el medio provee un área superficial incrementada sobre la cual se puede depositar una mayor cantidad de revestimiento. Un método de revestimiento adicional que se puede emplear dentro del alcance de la presente invención, comprende el revestimiento por aspersión. De acuerdo con la invención, el revestimiento por aspersión puede abarcar la formación de una suspensión en aerosol de la composición de revestimiento. El revestimiento por diseño también puede ser empleado para revestir las microproyecciones 62, 64, 72, 74. El revestimiento por diseño puede ser aplicado utilizando un sistema de surtido para colocar el líquido depositado sobre ia superficie de la microproyección. Ejemplos de surtidores de líquidos de precisión dosificada adecuado se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,916,524; 5,743,960; 5,741 ,554; y 5,738,728; las cuales se incorporan totalmente a la presente como referencia. También se pueden aplicar formulaciones o soluciones de revestimiento de microproyección utilizando tecnología de inyección de tinta usando surtidores de válvula de solenoide conocidos, medios impulsores de fluido opcionales y medios de colocación los cuales son generalmente controlados a través del uso de un campo eléctrico. Se puede utilizar otra tecnología de surtido de líquido de la industria de impresión o tecnología de surtido de líquido similar conocido en la técnica para aplicar el revestimiento por diseño de esta invención. De acuerdo con la invención, la formulación de revestimiento aplicada a las microproyecciones 62, 64, 72, 74 para formar el revestimiento sólido también puede comprender cualquiera de las formulaciones de revestimiento antes mencionadas. El agente activo igualmente puede comprender cualquiera de los agentes antes mencionados. Haciendo referencia ahora a la figura 10A, se muestra el primer paso en la formación de otra modalidad de la presente invención. La hoja 90 inicialmente se graba con ácido, se perfora o se somete a perforación con láser para formar uno o más agrupamientos 94 de aberturas pequeñas 92. De acuerdo con la invención, las aberturas pueden comprender diversos tamaños y formas.

El segundo paso comprende la deformación o estiramiento de regiones de hoja 90 cercanas a los agrupamientos 94 para formar una o más microproyecciones 96. Posteriormente, una formulación de revestimiento se coloca preferiblemente en el interior de una o más de las microproyecciones 96. La formulación se seca para formar un revestimiento sólido a lo largo de la superficie interior de una o más de las microproyecciones 96. Como lo reconocerá el experto en la técnica, cuando las microproyecciones revestidas 96 se inserten en el tejido, el revestimiento está protegido y no está expuesto a contacto físico con el tejido circundante; las aberturas 92 en la microproyección 96 permiten la disolución posterior del revestimiento a través del fluido intersticial. En modalidades adicionales contempladas de la invención, la formulación de revestimiento también se puede aplicar a la superficie externa de las microproyecciones 96. Aunque los agrupamientos 94 se muestran en la figura 10A comprendiendo una disposición circular de aberturas 92, las aberturas 92 y disposiciones de las mismas pueden comprender diversas configuraciones y tamaños. Claramente, la forma circular es la más eficiente, ya que permite que todas las aberturas 92 se incorporen en la microproyección 96. Aunque no se muestra, el área de la hoja 90 que es deformada para crear cada microproyección 96 puede ser de un área mayor que cualquier agrupamiento específico 94. Esto daría como resultado que las aberturas 92 solamente estuvieran dispuestas cerca de la punta de la microproyección 96. De preferencia, la microproyección 96 tiene una longitud inferior a aproximadamente 1000 mieras, de preferencia, inferior a aproximadamente 500 mieras y un diámetro máximo inferior a 200 mieras, preferiblemente, inferior a 100 mieras. Aunque el diseño general de la invención aquí descrita se refiere a un diseño de microproyección que protege un revestimiento que contiene un agente que será suministrado, la invención también se puede emplear junto con el muestreo de un fluido corporal, tal como fluido intersticial. El agente contenido en el revestimiento puede ser uno que mejore la producción de un material deseado, tal como pilocarpina para mejorar la producción de sudor para prueba de fibrosis quística, y/o uno de los agentes anticoagulantes o anticicatrizantes antes mencionados. Como lo apreciará el experto en la técnica, las microproyecciones de la presente invención se pueden emplear con dispositivos y sistemas transdérmicos pasivos, tales como los sistemas transdérmicos pasivos descritos en las patentes Nos. 6,050,988, 6,083,196, 6,230,051 y 6,219,574, y sistemas transdérmicos activos, tales como los sistemas descritos en las patentes Nos. 5,147,296, 5,080,646, 5,169, 382 y 5,169,383; cuyas descripciones se incorporan a la presente de manera expresa en su totalidad.

Diversas modificaciones y alteraciones a esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Se deberá entender que esta invención no pretende ser indebidamente limitada por las modalidades y ejemplos ilustrativos aquí expuestos y que dichos ejemplos y modalidades se presentan solamente a manera de ejemplo con la intención de que el alcance de la invención solamente esté limitado por las reivindicaciones siguientes.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un elemento de microproyección para inserción en una superficie biológica, que comprende: una disposición de microproyección que tiene al menos primera y segunda microproyecciones, dichas primera y segunda microproyecciones tienen caras interna y externa, dicha cara interna de la primera proyección está dispuesta sustancialmente en paralelo a dicha cara interna de la segunda microproyección con lo cual se forma entre las mismas un espacio sustancialmente uniforme; y un revestimiento biocompatible dispuesto sobre dichas caras internas de la primera y segunda microproyecciones, dichas primera y segunda microproyecciones están adaptadas para restringir el contacto de dicho revestimiento con la superficie biológica durante la inserción de dichas primera y segunda microproyecciones en la superficie biológica.

2.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque por lo menos dicha primera microproyección incluye al menos una abertura.

3.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque cada una de dichas primera y segunda microproyecciones incluye por lo menos una abertura.

4.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho elemento de microproyección incluye una abrazadera dispuesta entre dichas primera y segunda microproyecciones, dicha abrazadera está en comunicación con dichas primera y segunda microproyecciones.

5.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dichas primera y segunda microproyecciones están construidas de un material seleccionado dei grupo que consiste en acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio y materiales biocompatibles similares.

6.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dichas primera y segunda microproyecciones están construidas de un material no conductor.

7.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dichas primera y segunda microproyecciones están revestidas con un material no conductor.

8.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dichas primera y segunda microproyecciones tienen una longitud ¡nferior a aproximadamente 1000 mieras.

9.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho revestimiento biocompatible se produce al aplicar una formulación de revestimiento sobre dichas primera y segunda microproyecciones.

10.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste en una hormona de liberación de hormona (LHRH), análogo de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), un análogo de ACTH, calcitonina, vasopresina, vasopresina desamino arginina [Val4, D-Arg8], interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de granulocitos macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocitos (G-CSF), ¡nterleucina-10 (IL-10), glucagon, factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-acetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimiopapaina, colecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol, hirulog, interferón, ¡nterleucina, menotropinas, oxitocina, estreptocinasa, activador plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de espacio ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de bradicinina, ceredasa, CSI, péptidos relacionados con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores peptídicos de IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonias, hormona paratiroides y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandinas, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), y TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotide, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosano, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos, ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167 y RWJ-671818.

11.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos una vacuna seleccionada del grupo que consiste en vacuna contra la gripe, vacuna para la enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra las paperas, vacuna contra la varicela, vacuna contra la viruela, vacuna contra la hepatitis, vacuna contra la tos ferina, vacuna contra la difteria, vacuna de proteína recombínante, vacuna de ADN y vacuna terapéutica contra el cáncer.

12.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina y mezclas de los mismos.

13.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetil piridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetíl amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos y otros derivados de sorbitan.

14.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un material polimérico seleccionado del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC).

15.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un polímero hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en hidroxietil almidón, dextrano, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinilpirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos.

16.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un portador biocompatible seleccionado del grupo que consiste en albúmina de origen humano, albúmina de origen humano biodiseñada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosano, ácido poliamino, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa.

17.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente de estabilización seleccionado del grupo que consiste en un azúcar de reducción, azúcar de no reducción, y polisacárido.

18.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicha azúcar de no reducción se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa estaquiosa o rafinosa.

19.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho polisacárido se selecciona del grupo que consiste en dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina.

20.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicha azúcar de reducción se selecciona del grupo que consiste en apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galoctosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa.

21.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un vasoconstrictor seleccionado del grupo que consiste en amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, ¡ndanazolina, metizolina, midodrina, nafazoiina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de las mismas.

22.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un modulador de patencia de trayectoria seleccionado del grupo que consiste en un agente osmótico, compuesto zwitteriónico y agente antiinflamatorio.

23.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en sal betametasona 21 -fosfato disódica, fosfato triamcinolona acetonida 21-disódico, clorhidrato de hidrocortamato, sal hidrocortisona 21 -fosfato disódica, sal metilprednisolona 21 -fosfato disódica, sal metilprednisolona 21 -succinato sódica, fosfato parametasona disódico y sal prednisolona 21 succinato sódica.

24.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho modulador de patencia de trayectoria comprende un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, sal de citrato, dextrina sulfato de sodio, aspirina y EDTA.

25.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente de solubilización/formación de complejo seleccionado del grupo que consiste en Alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, Gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciciodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa- ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma- ciclodextrina; los agentes de solubilización/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta ciclodextrina y sulfobutiléter-beta-ciclodextrina.

26.- El elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha formulación de revestimiento tiene una viscosidad inferior a aproximadamente 500 centipoises y superior a 3 centipoises.

27.- Ei elemento de microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho revestimiento tiene un grosor inferior a 100 mieras.