CN116723879A - 用于诱导汗液以进行医学诊断的方法和装置 - Google Patents

用于诱导汗液以进行医学诊断的方法和装置 Download PDF

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Abstract

提供了用于汗液诱导的方法和装置，所述方法和装置可用于诊断，如诊断患者的囊性纤维化。所述方法包含：将微针贴剂施加到所述患者的皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含毛果芸香碱或另一种汗液诱导剂的所述微针；以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述毛果芸香碱或另一种汗液诱导剂释放到所述皮肤中。可以收集并且分析所分泌的汗液，例如通过测量所述汗液中的可能指示囊性纤维化的氯化物浓度。

Description

用于诱导汗液以进行医学诊断的方法和装置
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月30日提交的美国临时申请第63/132,086号的权益，所述美国临时申请通过引用并入本文。
背景技术
本发明总体上属于生理指标测量领域，包含但不限于医学诊断，并且更具体地涉及用于诱导汗液以进行诊断测试例如囊性纤维化的方法。
对患者的囊性纤维化(CF)的常规测试涉及使用离子电渗疗法将毛果芸香碱(pilocarpine)递送到皮肤中以诱导出汗，随后收集并测试汗液。自20世纪60年代以来，这已是标准的临床技术。自20世纪80年代以来，所述技术包含将含有毛果芸香碱的琼脂盘施加到患者的手臂上，并且使用离子电渗疗法装置在约5分钟的时间内将毛果芸香碱从所述盘驱动到皮肤中，然后将汗液收集器施加到患者的手臂上，在约30分钟内收集汗液。
美国的所有新生儿会定期进行CF筛查，因为早期检测和治疗CF有利于受影响者的长期疗效。对于新生儿CF筛查测试呈阳性的婴儿，汗液测试是确认诊断的下一步，因为汗液中的汗液氯化物浓度的测量仍然是诊断CF的金标准。然而，在许多情况下，收集的汗液体积不足，需要重复测试。当对3个月以下的婴儿进行测试时，无法充分收集汗液的情况尤其常见。这些延迟给等待了解孩子是否患有CF的新生儿父母带来了极大的焦虑。对于那些确定患有CF的人来说，诊断的延迟也会不期望地延迟开始治疗CF。
因此，迫切需要开发更容易获得且易于施用的替代方案来诱导和收集汗液。这种方法将有助于方便且准确地诊断婴儿的CF。还需要用于医疗和非医疗应用的用于诱导出汗的改进方法和装置，包含但不限于可从人的汗液中检测到的疾病、病症和病状的筛查和诊断。
发明内容
一方面，提供了一种用于诱导患者的皮肤分泌汗液的方法。所述方法包含：将微针贴剂施加到所述患者的所述皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含汗液诱导剂的所述微针；以及以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述汗液诱导剂释放到所述皮肤中。
另一方面，提供了一种诊断方法，所述方法包含：使用微针贴剂诱导患者的皮肤分泌汗液；然后分析所述汗液中一种或多种分析物的存在、不存在或浓度。
在仍另一方面，提供了一种微针贴剂。所述贴剂包含支撑层；以及微针阵列，所述微针阵列从所述支撑层延伸，其中微针贴剂被配置成施加到患者的皮肤，并且微针包括汗液诱导剂，如胆碱能激动剂，如毛果芸香碱。
在又另一方面，提供了一种诊断患者的囊性纤维化的方法。所述方法包含：将微针贴剂施加到所述患者的皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含毛果芸香碱或另一种汗液诱导剂的所述微针；以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述毛果芸香碱或其它汗液诱导剂释放到所述皮肤中；收集由所述皮肤分泌的一定体积的所述汗液；以及分析所收集的汗液是否指示囊性纤维化的分析物。
附图说明
图1是根据本公开的一个实施例的微针贴剂的透视图。
图2A-2B是单个微针的显微照片。微针在其施用于皮肤之前(图2A)和之后(图2B)示出。比例尺0.5mm。
图3描绘了在施用微针贴剂之后在皮肤中产生的微针贴剂生成的微孔阵列。比例尺5mm。
图4是示出了一个实例的数据的图，比较了通过如本文所描述的微针贴剂或通过常规离子电渗疗法递送毛果芸香碱进行诱导后收集的汗液的总体积。
图5是示出了一个实例的数据的图，比较了通过如本文所描述的微针贴剂或通过常规离子电渗疗法递送毛果芸香碱进行诱导后每单位毛果芸香碱剂量收集的汗液体积。
图6是示出了一个实例的数据的图，比较了通过如本文所描述的微针贴剂或通过常规离子电渗疗法递送毛果芸香碱进行诱导后每单位皮肤区域收集的汗液体积。
图7是示出了一个实例的数据的图，比较了通过如本文所描述的微针贴剂或通过离子电渗疗法递送毛果芸香碱进行诱导后收集的汗液中的氯化物含量。
具体实施方式
出于医疗诊断目的，已经开发出新的和改进的方法和装置用于诱导皮肤分泌汗液。在特定实施例中，所述方法包含：(i)将微针贴剂施加到所述患者的皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含汗液诱导剂如胆碱能激动剂的所述微针；以及(ii)以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述汗液诱导剂释放到所述皮肤中。在优选的实施例中，胆碱能激动剂包括毛果芸香碱。
微针贴剂能够以微创、无痛、方便的方式诱导汗液分泌。因此，本文的装置和方法可以使汗液测试比当前基于离子电渗疗法的方法更简单并且更广泛获得。
实际上，本发明方法的特别优点是不需要离子电渗疗法。因此，不会向皮肤施加电流，这消除了与常规离子电渗疗法驱动的向患者的皮肤施用汗液诱导剂相关的皮肤烧伤风险。
此外，在至少一些实施例中，与使用离子电渗疗法利用琼脂盘中毛果芸香碱的常规施用的方法相比，本发明方法可以实现每单位皮肤区域更高的汗液排出。实际上，如所述实例详述的，与通过离子电渗疗法施用相比，在微针贴剂施用之后每单位皮肤区域递送的毛果芸香碱的量可能高达大约两倍。
术语“患者”是指应用汗液诱导方法的任何人(人类)。术语“患者”包含但不限于需要医疗护理的人或需要其它生理评估的人。患者可以是婴儿、儿童或成人。
还提供了新的和改进的诊断方法，所述方法包含：(i)如本文所描述的诱导患者的皮肤分泌汗液；以及(ii)分析所述汗液中一种或多种分析物的存在、不存在或含量。也就是说，可以例如通过检测、测量和/或确定所关注的分析物的存在和/或量来分析诱导的汗液或所收集的汗液中的各种汗液分析物，例如用于确定或监测患者的一种或多种生理或病理状况或属性。
方法
在一些实施例中，所述方法包含：将微针贴剂施加到所述患者的皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含毛果芸香碱(或另一种汗液诱导剂)的所述微针；以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)释放到所述皮肤中；然后分析汗液中的特定分析物。所述方法可以包含收集由所述皮肤分泌的一定体积的所述汗液；以及对所收集的汗液进行分析。在特定实施例中，分析物是一种指示疾病的分析物。在特定实例中，分析物是指示囊性纤维化的氯化物浓度。
在一些实施例中，施加微针贴剂的步骤包括手动将所述微针贴剂压靠在所述患者的皮肤上。例如，可以将微针贴剂施加到患者手臂(例如前臂)或腿部的区域。优选地在施加微针贴剂之前对施加部位进行消毒，例如使用常规的酒精擦拭物。如果需要，可以在施加微针贴剂之前使施加部位干燥。然后使用足够的压力将贴剂施加到患者的皮肤上以使微针穿透表皮并进入真皮中。
在一些实施例中，所述方法进一步包含在有效地将来自所述微针贴剂的所述毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)释放到所述患者的皮肤中的一定时间段后，从所述皮肤移除所述微针贴剂。在一些实施例中，所述方法包含以有效地将所述微针与所述微针贴剂的支撑层分离的方式从所述皮肤移除所述微针贴剂，其中分离的微针保留在所述患者的皮肤中并且溶解以释放所述毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)。例如，微针可以在施加到皮肤后立即折断贴剂背衬，使得此后贴剂背衬可以迅速从皮肤上移除。因此，在这些方法的各种实施例中，时间段可以介于1秒与15分钟之间。所述时间段可以是例如介于1秒与10分钟之间、介于1秒与1分钟之间、介于10秒与10分钟之间、介于10秒与1分钟之间、介于1分钟与15分钟之间、介于1分钟与10分钟之间、或约5分钟。
在一些实施例中，嵌入皮肤的微针，无论仍然连接到背衬还是与背衬分离，都会通过微针溶解于皮肤组织的水性液体中来释放毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)。因此，在所述方法的一些优选的实施例中，微针是可溶解的微针，如下文微针贴剂部分所描述的。
在一些其它实施例中，毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)通过与前述可溶解的微针不同的机制与微针缔和并且从微针释放。在一个此类实例中，将毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)涂覆到基本上由任何合适的材料(包含非水溶性材料)制成的微针上。在另一个实例中，微针是在皮肤中溶胀并且从水凝胶内释放毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)的水凝胶。在仍另一个实例中，微针不是水凝胶或水溶性的，并且包含中空或多孔结构部分，并且将毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)装载在那些中空或多孔结构部分的腔或孔洞上，并在插入皮肤后从其中释放。
在一些实施例中，所述方法可有效递送每cm2皮肤250μg至1500μg的毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)。在一些实施例中，所述方法可有效递送每cm2皮肤500μg至1000μg的毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)。在一些实施例中，所述方法可有效递送每cm2皮肤至少250μg、至少300μg、至少400μg、至少500μg、至少600μg、至少700μg或至少800μg的毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)。
在一些实施例中，将总共超过1.38mg的毛果芸香碱施用于皮肤。例如，微针贴剂可以向患者的皮肤递送1.4或1.5mg或更多的毛果芸香碱。在一个非限制性实例中，微针贴剂递送1.50mg至2.50mg的毛果芸香碱。
在一些实施例中，所述收集所述汗液包含将吸收性材料施加到所述皮肤或将收集管定位在皮肤表面处以允许汗液例如通过毛细作用被吸入所述管中的孔中。吸收性材料可以是织造或非织造纤维材料，如棉签或纱布、或如海绵等多孔结构。毛细收集管是本领域已知的。例如，收集管可以是MacroductTM汗液收集器的一部分。在一些实施例中，汗液可以被收集在微针贴剂本身中。
所收集的汗液量通常应该是适于待使用的分析方法的任何汗液量。在一些实施例中，所收集的汗液体积为5μl至150μl。例如，所收集的体积可以为10μl至100μl。在一些实施例中，所收集的汗液体积可以为15μl至30μl。在一个实施例中，微针贴剂可以诱导并收集总共至少17μl的汗液。
在一些实施例中，所收集的汗液体积介于对通过当前或未来的氯化物测量技术进行氯化物浓度测量有效的最小体积与30分钟收集时间段内可从皮肤收集的最大值之间。
在一些实施例中，在释放毛果芸香碱(或其它汗液诱导剂)的每个皮肤区域收集的汗液为每cm2 2μl至每cm2 50μl。在一些实施例中，在释放所述毛果芸香碱的每个皮肤区域收集的所述汗液为每cm2至少2.6μl。在一些其它实施例中，每个区域收集的汗液可以为每cm2 10μl至每cm2 40μl。在一些实施例中，每个区域收集的汗液为每cm2至少15μl或每cm2至少20μl。
可以通过任何合适的方法分析所收集的汗液中的任何分析物。例如，所述汗液可以用氯量计进行氯化物分析或例如使用Sweat-Chek AnalyzerTM进行总电解质分析。还设想了其它分析，如本领域已知的皮肤接口微流体装置。参见例如，Ray等人,《科学转化医学(Science Translational Medicine)》,2021年3月31日,第13卷,第587期。
当前公开的被配置成诱导出汗的微针贴剂可以用于临床环境、个人健康监测或其它应用，如非医学背景，例如运动表现评估、军事准备评估等。微针贴剂有利地可以取代涉及皮下注射和/或离子电渗疗法的常规汗液诱导技术，因为所述微针贴剂更容易使用。由于微针贴剂使用相对简单，任何人在经过短暂的个人健康监测培训后都可以使用所述微针贴剂，例如在家中。
囊性纤维化测试
本文所描述的方法对于产生和收集汗液样品特别有用，所述汗液样品可以用于较好的诊断囊性纤维化的工具中。在优选的实施例中，使用氯量计或其它常规仪器对所收集的汗液中的氯化物浓度进行定量，以诊断囊性纤维化。如本领域中已知的，汗液中氯化物水平升高指示囊性纤维化。
当前公开的含有毛果芸香碱的微针贴剂为汗液诱导提供了一种简单且更容易使用的替代方案，从而支持在婴儿和儿童中进行有效和微创囊性纤维化诊断。在一个特定实施例中，在婴儿的CF筛查呈阳性后，将微针贴剂施加到婴儿的皮肤上，例如手臂上。然后毛果芸香碱从贴剂的微针释放到婴儿的皮肤中以有效地诱导汗液分泌，然后使用如MacroductTM汗液收集器等常规方式从皮肤收集分泌的汗液。然后通过使用本领域已知的氯量计测量所收集的汗液体积中的氯化物浓度来分析所收集的汗液。
与常规的离子电渗疗法方法相比，本发明的微针贴剂递送方法实现的每单位区域较大的毛果芸香碱剂量可以促进更一致地产生的进行氯化物测量所需的汗液量，从而可能使汗液测试更加可靠，并且避免使用常规方法进行的重复测量尝试的需要。
微针贴剂
在实施例中，可用于本发明方法的微针贴剂包含支撑层以及微针阵列，所述微针阵列从所述支撑层延伸，其中微针贴剂被配置成施加到患者的皮肤，并且微针包含汗液诱导剂。汗液诱导剂可以是胆碱能激动剂，如
毛果芸香碱。
如本文所使用的，术语“毛果芸香碱”是指(3S,4R)-3-乙基-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮和其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在收集汗液来测量氯化物含量的情况下，不会使用毛果芸香碱的HCl或其它含氯盐形式，因为毛果芸香碱盐中的氯化物可能影响所收集的汗液中测量的氯化物浓度。在一些优选的实施例中，毛果芸香碱是硝酸毛果芸香碱。
在一些其它实施例中，汗液诱导剂可以选自本领域已知的合适的药物，以引起过度排汗或出汗作为副作用。参见例如https://www.sweathelp.org/pdf/drugs_2009.pdf。在一个实施例中，汗液诱导剂是卡巴可(carbachol)。
汗液诱导剂是微针结构的一部分。例如，汗液诱导剂可以分散在形成微针结构的至少一部分、微针上的涂层材料的一部分或其组合的基质材料中。
在优选的实施例中，微针是可溶解的。如本文所使用的，术语“可溶解”意指微针包含水溶性材料，在插入微针后所述水溶性材料会溶解于皮肤的水中。溶解的速率应当可用于以实用的或临床上有用的速率将汗液诱导剂释放到皮肤组织中。在优选的实施例中，微针由分散在一种或多种水溶性基质材料中的汗液诱导剂形成。
在一些其它实施例中，可能需要在延长的时间段内诱导连续出汗，以在延长的时间段内收集汗液和进行分析物测量。在此类情况下，微针可以被配置成例如通过使用本领域已知的用于从微针受控、持续药物递送的机制中的任何机制，将汗液诱导剂缓慢释放到皮肤中。在一些实施例中，这是通过制造组合物的微针来实现的，所述组合物包含汗液诱导剂(例如毛果芸香碱)和一种或多种选自水凝胶、可生物降解聚合物(例如PLGA)、不可降解的聚合物等的生物材料。
微针可以包含各种合适的生物相容性、水溶性基质材料。基质材料与汗液诱导剂组合应赋予微针可靠插入皮肤所需的机械强度。通常，汗液诱导剂包含在稳定的组合物(形成微针)中，在所述组合物中，其中的汗液诱导剂在储存时基本上保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性。基质材料可以选自本领域已知的药学上可接受的赋形剂。
在一些优选的实施例中，微针的基质材料包括两种或更多种基质材料。在一些实施例中，基质材料可以包含聚乙烯醇(PVA)和二糖的组合或由其组成。二糖的实例包含蔗糖、乳糖和麦芽糖。例如，基质材料可以包含PVA和蔗糖。在一些其它实施例中，使用其它水溶性聚合物代替PVA或与PVA组合。
在一些实施例中，微针中的汗液诱导剂的级分的范围为20重量％至60重量％。在一些实施例中，微针包括30重量％至50重量％的毛果芸香碱。在一些子实施例中，这些微针包括70重量％至50重量％的PVA和如蔗糖等二糖的混合物。在一些其它实施例中，微针是20-60重量％的毛果芸香碱，并且其它材料是形成多孔或中空结构的非水溶性材料，其中微针的孔洞或中空部分含有毛果芸香碱。
在一个实施例中，微针包括约40重量％的硝酸毛果芸香碱。在一些子实施例中，微针包括约60重量％的PVA和如蔗糖等二糖的混合物。
微针可以具有任何合适的形状。在一些实施例中，微针是圆锥形的。在一些其它实施例中，微针可以是刀片样的或金字塔形的。在一些实施例中，微针具有直的近侧部分和锥形的远侧部分。微针的轴可以具有圆形、椭圆形或多边形横截面形状。
微针贴剂被配置成在皮肤区域上向皮肤施用一定量的汗液诱导剂，以有效诱导特定分析所需的总体积的汗液分泌。这可以例如通过选择/调节可从每个微针释放的汗液诱导剂的量的量、贴剂阵列中的微针的总数和/或微针的间距/贴剂的大小来控制。在一些实施例中，微针贴剂被配置成每cm2患者的皮肤递送至少240μg毛果芸香碱。在一些实施例中，微针贴剂被配置成每cm2患者的皮肤递送至少250μg毛果芸香碱。
微针的长度可以介于200μm与2,000μm之间。在一些实施例中，微针的长度介于500μm与1,000μm之间。例如，微针的长度可以为约600μm、约700μm、约800μm或约900μm。
微针贴剂的面积可以是任何合适的尺寸。在一些实施例中，面积介于0.5cm2与10cm2之间。在一些实施例中，面积为2cm2至8cm2。在一些实施例中，面积为5cm2至6cm2。在一个实例中，面积为5.8cm2。设想其它尺寸。
微针具有基(或近侧)端和相对的(远侧)尖端。每个微针的基端直接或间接附接到微针贴剂的支撑层(或基底)。在一些优选的实施例中，微针贴剂进一步包含位于所述支撑层与所述微针中的每个微针之间并且连接所述支撑层与所述微针中的每个微针的基座。基座可以由如PVA等聚合物材料制成。在一些实施例中，基座的高度介于200μm与800μm之间。在一些实施例中，这些微针用含有毛果芸香碱的调配物涂覆。
在一些实施例中，汗液诱导剂仅定位于微针中，例如主要位于微针的尖端部分处，并且不位于支撑层中。在一些其它实施例中，例如，汗液诱导剂也可以分散在支撑层中，其中支撑层和微针由相同的材料制成。在一些实施例中，毛果芸香碱主要定位于或仅位于微针上的涂层中。
微针阵列可以具有各种形状，包含圆形或正方形。在一些实施例中，微针贴剂的大小介于1cm与其最大尺寸10cm之间。在一些实施例中，微针贴剂包含100至1000个微针。
在一些实施例中，微针贴剂包含用于操纵贴剂的手柄或拉片。
在一些实施例中，微针贴剂包括适于将贴剂暂时固定到皮肤上的压敏粘合剂。
在一些实施例中，微针贴剂包含反馈指示器，所述反馈指示器被配置成通知用户微针已经穿透皮肤和/或汗液诱导剂已经释放到皮肤中。
微针贴剂100的一个实施例示出于图1。微针贴剂100包含从支撑层116延伸的微针阵列114。微针117从基座115延伸。支撑层116固定到处理结构110的粘合剂层118，所述处理结构包含拉片部分112和粘合剂盖120。设想处理结构的其它配置，所述其它配置中的一些在美国专利第10,265,511号中进行了描述，所述美国专利通过引用并入本文。
微针贴剂可以通过包含如美国专利第10,828,478号中所描述的模制微针的工艺制成，所述美国专利通过引用并入本文。
可以参考以下非限制性实例来进一步理解本发明。
实例
进行实验以评估微针贴剂是否可以用于进行汗液测试，并且评估微针贴剂是否可以用作离子电渗疗法的替代方案来施用毛果芸香碱以诱导出汗，包含用于诊断囊性纤维化。
所有数据表示为平均值±标准偏差。使用双尾未配对斯图登氏t测试(Student'st-test)比较微针与离子电渗疗法部位之间的总汗液体积、汗液体积/药物剂量、汗液体积/皮肤面积以及汗液氯化物浓度。对于所有比较，将统计显著性设定为p≤0.05。
实例1：具有包括毛果芸香碱的微针的微针贴剂
装载毛果芸香碱的微针贴剂是基于既定方法使用聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具通过两步模制工艺制造的。第一浇铸溶液是在去离子水中制备的10％(w/v)硝酸毛果芸香碱、10％(w/v)聚乙烯醇(PVA)和5％(w/v)蔗糖的混合物。将此溶液在真空下浇铸在PDMS模具上，以便于将溶液填充到模具腔中，从而形成微针。20分钟之后，去除多余的溶液，将填充的模具在5000g下离心20分钟以干燥载药微针。然后将含有含20％(w/w)聚苯乙烯的1,4-二噁烷的第二浇铸溶液在真空下浇铸到填充的PDMS模具上以形成贴剂背衬。将模具在真空下另外保持3小时，以在室温下干燥溶液，然后在40℃下进一步干燥过夜，然后使用胶带将微针贴剂脱模。
每个微针贴剂由10×10微针阵列组成，所述微针阵列布置在边长为大约7mm的正方形内(即，约0.5cm2)。如显微镜检查所示出的(参见图2A)，每个圆锥形微针(底径约200μm，高度约600μm)安装在较宽的基座上(底径约600μm，高度约400μm)。
实心微针由40重量％的毛果芸香碱、40重量％的PVA和20重量％的蔗糖构成。每个微针贴剂装载的毛果芸香碱总量测量为500±48μg(n＝4)。PVA提供了微针穿透皮肤所需的机械强度，并且蔗糖促进微针在插入皮肤后在皮肤中溶解。
实例2：将毛果芸香碱微针离体施加到猪皮肤
将来自实例1的微针贴剂离体施加到剃毛的猪皮肤，以在体内施加到马之前研究所述微针贴剂的皮肤插入特性。通过拇指手动将微针贴剂压靠在猪皮肤上约10秒，然后留在原处20分钟，以使微针溶解并在皮肤中释放药物。从皮肤移除之后，将贴剂保存起来以供进一步检查。
离体施加到猪皮肤之后，微针溶解于皮肤中，只留下基座(图2B)，表明在微针贴剂施加期间，装载在微针中的毛果芸香碱被成功递送到皮肤中。用选择性对皮肤穿刺部位进行染色的染料处理皮肤显示了微针生成的微孔阵列具有与微针贴剂相同的10×10阵列几何形状(图3)，进一步表明微针穿透皮肤的能力。
离体施加到猪皮肤之后，每个微针贴剂的残留毛果芸香碱含量为237±73μg(n＝6)，表明递送剂量为约263μg(即，约526μg/cm2)，并且递送效率为约53％。
微针贴剂递送的毛果芸香碱剂量计算为贴剂施加到皮肤之前和之后的毛果芸香碱含量之间的差。将微针贴剂溶解于已知体积的去离子水中后，通过HPLC测量微针贴剂中的毛果芸香碱的含量。
实例3：将离子电渗Pilogel盘离体施加到猪皮肤
可商购获得的离子电渗Pilogel盘为圆形，其中直径为2.72cm(即，约5.8cm2)，从而接触是微针贴剂10倍以上的皮肤面积。因此，离子电渗Pilogel盘具有更高的毛果芸香碱装载量，测量为15.94±0.27mg(n＝3)。对猪皮肤进行离子电渗疗法10分钟之后，使用的盘含有14.56±0.15mg(n＝3)残留的毛果芸香碱，这表明离子电渗疗法的递送剂量约为约1.38mg(即，约238μg/cm2)，并且递送效率为8.7％。离子电渗疗法的递送效率显著低于微针贴剂的递送效率。
实例4：体内施加微针贴剂和离子电渗疗法以诱导马模型出汗
使用八匹健康的远交成年马作为动物模型。在所有测试之前，将马皮肤的颈部区域剃毛，以使微针贴剂、离子电渗毛果芸香碱盘和汗液收集垫与皮肤良好接触。
程序
然后在适应后比较4匹马中经由微针贴剂和离子电渗疗法的毛果芸香碱诱导的汗液产生。在每个动物中，将来自上述实例1的三个微针贴剂通过拇指压力手动施加到颈部右侧，间隔大约5cm，并且留在原处20分钟。同时，在颈部左侧，将Pilogel离子电渗盘安装到电极上，并且经由离子电渗疗法在两个单独位置依次递送毛果芸香碱10分钟(2个机器周期)。
完成离子电渗疗法并移除微针贴剂之后，从4匹马颈部的25个部位收集汗液，以对体积和氯化物浓度进行定量。在试点研究中，用于人类汗液收集的常规汗液收集器无法始终粘附到马的凸颈部区域，导致汗液收集不可靠且不一致。因此，使用单层纱布垫开发了修改的汗液收集方案，所述纱布垫上覆盖着一个类似大小的150μm厚的聚丙烯塑料片，并且固定在一条重型胶带(大约5×15cm)下。用于收集微针诱导和离子电渗疗法诱导的汗液的纱布垫分别为1cm2和2cm2。将长度和宽度大约1mm的塑料片施加在纱布垫上。30分钟之后，收集纱布垫并且立即在微量天平上称重以通过减去干重来计算汗液体积。然后立即将纱布垫放入3ml聚丙烯注射器筒内，插入15ml圆锥形聚丙烯管中并且密封，然后以1100×g离心10分钟。离心后回收的汗液被收集到聚丙烯微量离心管中，并且冷冻在-80℃下直到分析氯化物浓度。
结果
从所有施加部位收集了至少10μl汗液。在5.8cm2的毛果芸香碱施加面积上，离子电渗疗法部位的平均总汗液体积为101±49μl，对应于17±8μl/cm2的汗液收集密度。在0.5cm2的毛果芸香碱施加面积上，从微针贴剂部位收集的平均总汗液为17±8μl，对应于34±16μl/cm2的汗液收集密度(图4和图6)。汗液密度是比较这两种技术的适当基础，因为预计汗液产生与面积直接成比例，并且因为汗液收集通常是使用汗液收集装置在皮肤的标准区域上完成的。
虽然从离子电渗疗法部位收集的汗液总量大于从微针贴剂部位收集的汗液总量(图4)，但当考虑到不同的毛果芸香碱施加区域时，来自微针贴剂部位的汗液收集密度是从离子电渗疗法部位收集的汗液收集密度的2.0倍(图6)。四匹马中的每匹马的这一比率相对一致(2.3、1.6、2.1和1.6倍)。这表明微针贴剂与离子电渗疗法在汗液诱导方面的差异并不是由马之间的个体差异决定的。相反，汗液收集密度的差异似乎主要反映了两种毛果芸香碱递送程序不同的汗液诱导能力。
计算递送到皮肤的每单位毛果芸香碱剂量的汗液体积。此分析显示离子电渗疗法(73±36μl/mg)与微针贴剂(66±34μl/mg)之间没有显著差异(图5)。然而，因为当通过微针贴剂(约526μg/cm2)施用时每单位皮肤面积递送的毛果芸香碱的量是通过离子电渗疗法(约238μg/cm2)施用时每单位皮肤面积递送的毛果芸香碱的量的2.2倍，这可能是通过微针贴剂递送毛果芸香碱后汗液收集密度更大的原因。因此，使用微针贴剂递送毛果芸香碱具有与传统离子电渗疗法相当或更好的汗液诱导能力。
应当注意，尽管使用微针贴剂的汗液收集密度更大，但与离子电渗疗法相比，微针贴剂诱导的总汗液体积更少。因为微针贴剂每单位面积递送两倍的毛果芸香碱，因此与用于离子电渗疗法的毛果芸香碱盘面积相同(即，5.8cm2)的较大微针贴剂应对应地递送两倍的毛果芸香碱，从而与离子电渗疗法相比，诱导更多的总汗液体积，因为已知汗液产生与递送的毛果芸香碱剂量成正比。
离子电渗疗法诱导的汗液中的氯化物含量(60.0±21.8mmol/L)和微针贴剂诱导的汗液中的氯化物含量(50.3±13.8mmol/L)没有显著差异(图7)，表明毛果芸香碱施用方法(离子电渗疗法与微针贴剂)没有显著影响所收集的汗液中的氯化物含量。
实例5：微针贴剂和离子电渗疗法的进一步比较
当将微针贴剂体内施加到马皮肤时，与猪皮肤的离体测量相比，更多的毛果芸香碱从微针贴剂中溶解，为407±46μg(n＝13)。对这种差异的解释可能是，微针贴剂在马中(但不在离体猪皮肤中)诱导的汗液可能进一步溶解了皮肤表面处的微针，从而产生了更高的毛果芸香碱递送效率。同样的效果也可能发生在离子电渗疗法部位处。结果分析基于关于微针贴剂(实例1，边长约0.7cm的正方形)和离子电渗疗法(毛果芸香碱离子电渗疗法盘，直径约2.72cm的圆形)递送的毛果芸香碱剂量的离体数据，分别为0.26mg和1.38mg，如表1所示出的。
表1.微针贴剂与离子电渗疗法之间的参数比较
c剂量计算为未使用的和使用的微针贴剂或毛果芸香碱盘之间的差。
实例表明微针贴剂能够将毛果芸香碱递送到皮肤以诱导出汗。针对经由微针贴剂和离子电渗疗法递送毛果芸香碱，每剂量递送的毛果芸香碱产生的汗液量以及所述汗液中的氯化物浓度类似。因此，微针贴剂递送是毛果芸香碱的离子电渗疗法递送的合适替代方案。与离子电渗疗法递送相比，通过微针贴剂递送的每单位面积递送的毛果芸香碱剂量增加一倍。因此，与当前的离子电渗方法相比，更大的微针贴剂可以在更短的时间内产生更大量的汗液和/或足够量的汗液。
示例性实施例
实施例1.一种用于诱导患者的皮肤分泌汗液的方法，所述方法包括：将微针贴剂施加到所述患者的皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含汗液诱导剂的所述微针；以及以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述汗液诱导剂释放到所述皮肤中。
实施例2.根据实施例1所述的方法，其中所述汗液诱导剂是胆碱能激动剂。
实施例3.根据实施例1或2所述的方法，其中所述汗液诱导剂包括毛果芸香碱。
实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中所述施加微针贴剂包括手动将所述微针贴剂压靠在所述患者的皮肤上。
实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在有效地将来自所述微针贴剂的所述汗液诱导剂释放到所述患者的皮肤中的一定时间段后，从所述皮肤移除所述微针贴剂。
实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中所述微针是可溶解微针、涂层微针或多孔/中空微针。
实施例7.根据实施例5或6所述的方法，其中所述时间段介于1秒与15分钟之间，例如5分钟。
实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其进一步包括以有效地将所述微针与所述微针贴剂的支撑层分离的方式从所述皮肤移除所述微针贴剂，分离的微针保留在所述患者的皮肤中并且溶解以释放所述汗液诱导剂。
实施例9.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中每cm2皮肤递送至少250μg的所述汗液诱导剂。
实施例10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中所述微针贴剂包括支撑层，所述微针的阵列从所述支撑层延伸。
实施例11.根据实施例1至10中任一项所述的方法，其中所述微针包括水溶性基质材料，其中分散有所述汗液诱导剂。
实施例12.根据实施例11所述的方法，其中所述基质材料包括聚(乙烯醇)(PVA)、二糖或其组合。
实施例13.根据实施例11或12所述的方法，其中所述基质材料包括PVA和蔗糖。
实施例14.根据实施例1至13中任一项所述的方法，其中所述微针包括30重量％至50重量％的所述汗液诱导剂。
实施例15.根据实施例1至14中任一项所述的方法，其进一步包括收集和/或分析由所述皮肤分泌的所述汗液。
实施例16.根据实施例15所述的方法，其中所述收集所述汗液包括将吸收性材料施加到所述皮肤和/或将收集管定位在皮肤表面处以允许汗液通过毛细作用被吸入所述管中的孔中。
实施例17.根据实施例15或16所述的方法，其中所收集的一定体积的汗液为至少15μl。
实施例18.根据实施例15至17中任一项所述的方法，其中在释放所述汗液诱导剂的每个皮肤区域收集的所述汗液为每cm2至少2.6μl。
实施例19.根据实施例15至18中任一项所述的方法，其中所述分析包括测量所述汗液是否指示囊性纤维化的分析物。
实施例20.根据实施例15至19中任一项所述的方法，其中所述分析包括测量所述汗液中的氯化物浓度。
实施例21.根据实施例1到20中任一项所述的方法，其用于诊断囊性纤维化。
实施例22.一种微针贴剂，其包括：支撑层；以及微针阵列，所述微针阵列从所述支撑层延伸，其中所述微针贴剂被配置成施加到患者的皮肤，并且所述微针包括汗液诱导剂。
实施例23.根据实施例22所述的微针贴剂，其中所述汗液诱导剂包括胆碱能激动剂。
实施例24.根据实施例22或23所述的微针贴剂，其中所述汗液诱导剂包括毛果芸香碱。
实施例25.根据实施例22至24中任一项所述的微针贴剂，其中所述微针包括水溶性基质材料，其中分散有所述汗液诱导剂。
实施例26.根据实施例25所述的微针贴剂，其中所述基质材料包括聚(乙烯醇)(PVA)、二糖或其组合。
实施例27.根据实施例25或26所述的微针贴剂，其中所述基质材料包括PVA和蔗糖。
实施例28.根据实施例22至27中任一项所述的微针贴剂，其中所述微针的长度介于200μm与2,000μm之间。
实施例29.根据实施例22至27中任一项所述的微针贴剂，其中所述微针的长度介于500μm与1,000μm之间。
实施例30.根据实施例22至29中任一项所述的微针贴剂，其中所述微针中的每个微针具有基端和相对的尖端，并且其中所述微针贴剂进一步包括位于所述支撑层与所述微针中的每个微针之间并且连接所述支撑层与所述微针中的每个微针的基座。
实施例31.根据实施例30所述的微针贴剂，其中所述基座的高度介于200μm与800μm之间。
实施例32.根据实施例22至31中任一项所述的微针贴剂，其中所述微针包括30重量％至50重量％的硝酸毛果芸香碱。
实施例33.根据实施例22至32中任一项所述的微针贴剂，其被配置成每cm2患者的皮肤递送至少250μg毛果芸香碱。
实施例34.一种诊断方法，其包括：根据实施例1至21中任一项所述的方法诱导患者的皮肤分泌汗液；以及分析所述汗液中一种或多种分析物的存在、不存在或浓度。
实施例35.一种药物，其包括毛果芸香碱，所述药物用于通过将毛果芸香碱施用于患者的皮肤以有效地诱导所述皮肤分泌汗液来诱导出汗，其中所述毛果芸香碱从施加到所述患者的所述皮肤的微针释放到所述皮肤中以使所述微针穿透表皮并进入真皮中。
实施例36.根据实施例35所述的药物，其中所述微针是可溶解微针、涂层微针或多孔/中空微针。
实施例37.根据实施例35或36所述的药物，其中每cm2皮肤递送至少250μg毛果芸香碱。
实施例38.根据实施例35至37中任一项所述的药物，其中所述微针呈从微针贴剂的支撑层延伸的阵列。
实施例39.根据实施例35至38中任一项所述的药物，其中所述微针包括水溶性基质材料，其中分散有所述毛果芸香碱。
实施例40.根据实施例39所述的药物，其中所述基质材料包括聚(乙烯醇)(PVA)、二糖或其组合。
实施例41.根据实施例39或40所述的药物，其中所述基质材料包括PVA和蔗糖。
实施例42.根据实施例35至41中任一项所述的药物，其中所述微针的长度介于200μm与2,000μm之间。
实施例43.根据实施例35至41中任一项所述的药物，其中所述微针的长度介于500μm与1,000μm之间。
实施例44.根据实施例35至43中任一项所述的药物，其中所述微针中的每个微针具有基端和相对的尖端，并且其中所述微针贴剂进一步包括位于所述支撑层与所述微针中的每个微针之间并且连接所述支撑层与所述微针中的每个微针的基座。
实施例45.根据实施例44所述的药物，其中所述基座的高度介于200μm与800μm之间。
实施例46.根据实施例35至45中任一项所述的药物，其中所述微针包括30重量％至50重量％的硝酸毛果芸香碱。
实施例47.一种诊断方法，其包括：使用根据实施例35至46中任一项所述的药物诱导患者的皮肤分泌汗液；然后分析所分泌的汗液中一种或多种分析物的存在、不存在或浓度。
实施例48.根据实施例22至33中任一项所述的微针贴剂，其中所述微针是可溶解微针、涂层微针或多孔/中空微针。
实施例49.根据实施例1至21中任一项所述的方法，其中向所述皮肤施用1.5mg或更多的毛果芸香碱。
实施例50.根据实施例22至33或48中任一项所述的微针贴剂，其被配置成向所述皮肤递送1.5mg或更多的毛果芸香碱。
根据前面的详细描述，本文所描述的方法和装置的修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。此类修改和变型旨在落入所附权利要求书的范围内。

Claims (59)

1.一种诊断患者的囊性纤维化的方法，所述方法包括：
将微针贴剂施加到所述患者的皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含毛果芸香碱(pilocarpine)的所述微针；
以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述毛果芸香碱释放到所述皮肤中；
收集由所述皮肤分泌的一定体积的所述汗液；以及
分析所收集的汗液是否指示囊性纤维化的分析物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述施加微针贴剂包括手动将所述微针贴剂压靠在所述患者的皮肤上。
3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括在有效地将来自所述微针贴剂的所述毛果芸香碱释放到所述患者的皮肤中的一定时间段后，从所述皮肤移除所述微针贴剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述微针是可溶解微针、涂层微针或多孔/中空微针。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述时间段介于1秒与15分钟之间。
6.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括以有效地将所述微针与所述微针贴剂的支撑层分离的方式从所述皮肤移除所述微针贴剂，分离的微针保留在所述患者的皮肤中并且溶解以释放所述毛果芸香碱。
7.根据权利要求1所述的方法，其中每cm2皮肤递送至少250μg毛果芸香碱。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述收集所述汗液包括将吸收性材料施加到所述皮肤或将收集管定位在皮肤表面处以允许汗液通过毛细作用被吸入所述管中的孔中。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所收集的汗液的体积为至少15μl。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在释放所述毛果芸香碱的每个皮肤区域收集的所述汗液为每cm2至少2.6μl。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述微针贴剂包括支撑层，所述微针的阵列从所述支撑层延伸。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述微针包括水溶性基质材料，其中分散有所述毛果芸香碱。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述基质材料包括聚(乙烯醇)(PVA)、二糖或其组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述基质材料包括PVA和蔗糖。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述微针包括30重量％至50重量％的硝酸毛果芸香碱。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述分析包括测量所述所收集的汗液中的氯化物浓度。
17.一种用于诱导患者的皮肤分泌汗液的方法，所述方法包括：
将微针贴剂施加到所述患者的所述皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含胆碱能激动剂的所述微针；以及
以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述胆碱能激动剂释放到所述皮肤中。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述胆碱能激动剂包括毛果芸香碱。
19.一种诊断方法，其包括：
根据权利要求17或18所述的方法诱导患者的皮肤分泌汗液；以及
分析所述汗液中的一种或多种分析物的存在、不存在或浓度。
20.一种微针贴剂，其包括：
支撑层；以及
微针阵列，所述微针阵列从所述支撑层延伸，
其中所述微针贴剂被配置成施加到患者的皮肤，并且所述微针包括胆碱能激动剂。
21.根据权利要求20所述的微针贴剂，其中所述胆碱能激动剂包括毛果芸香碱。
22.根据权利要求20所述的微针贴剂，其中所述微针包括水溶性基质材料，其中分散有所述胆碱能激动剂。
23.根据权利要求22所述的微针贴剂，其中所述基质材料包括聚(乙烯醇)(PVA)、二糖或其组合。
24.根据权利要求23所述的微针贴剂，其中所述基质材料包括PVA和蔗糖。
25.根据权利要求20所述的微针贴剂，其中所述微针的长度介于200μm与2,000μm之间。
26.根据权利要求20所述的微针贴剂，其中所述微针的长度介于500μm与1,000μm之间。
27.根据权利要求20所述的微针贴剂，其中所述微针中的每个微针具有基端和相对的尖端，并且其中所述微针贴剂进一步包括位于所述支撑层与所述微针中的每个微针之间并且连接所述支撑层与所述微针中的每个微针的基座。
28.根据权利要求27所述的微针贴剂，其中所述基座的高度介于200μm与800μm之间。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的微针贴剂，其中所述微针包括30重量％至50重量％的硝酸毛果芸香碱。
30.根据权利要求29所述的微针贴剂，其被配置成每cm2患者的皮肤递送至少250μg毛果芸香碱。
31.一种诊断患者的囊性纤维化的方法，所述方法包括：
将微针贴剂施加到所述患者的皮肤以有效地使微针穿透表皮并进入真皮中，所述微针贴剂包括包含汗液诱导剂的所述微针；
以有效诱导所述皮肤分泌汗液的量将所述汗液诱导剂释放到所述皮肤中；
收集由所述皮肤分泌的一定体积的所述汗液；以及
分析所收集的汗液是否指示囊性纤维化的分析物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述施加微针贴剂包括手动将所述微针贴剂压靠在所述患者的皮肤上。
33.根据权利要求31所述的方法，其进一步包括在有效地将来自所述微针贴剂的所述汗液诱导剂释放到所述患者的皮肤中的一定时间段后，从所述皮肤移除所述微针贴剂。
34.根据权利要求3所述的方法，其中所述微针是可溶解微针、涂层微针或多孔/中空微针。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述时间段介于1秒与15分钟之间。
36.根据权利要求31所述的方法，其进一步包括以有效地将所述微针与所述微针贴剂的支撑层分离的方式从所述皮肤移除所述微针贴剂，分离的微针保留在所述患者的皮肤中并且溶解以释放所述汗液诱导剂。
37.根据权利要求31所述的方法，其中每cm2皮肤递送至少250μg的所述汗液诱导剂。
38.根据权利要求31所述的方法，其中所述收集所述汗液包括将吸收性材料施加到所述皮肤或将收集管定位在皮肤表面处以允许汗液通过毛细作用被吸入所述管中的孔中。
39.根据权利要求31所述的方法，其中所收集的汗液的体积为至少15μl。
40.根据权利要求39所述的方法，其中在释放所述汗液诱导剂的每个皮肤区域收集的所述汗液为每cm2至少2.6μl。
41.根据权利要求31所述的方法，其中所述微针贴剂包括支撑层，所述微针的阵列从所述支撑层延伸。
42.根据权利要求31所述的方法，其中所述微针包括水溶性基质材料，其中分散有所述汗液诱导剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述基质材料包括聚(乙烯醇)(PVA)、二糖或其组合。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述基质材料包括PVA和蔗糖。
45.根据权利要求42至44中任一项所述的方法，其中所述微针包括30重量％至50重量％的所述汗液诱导剂。
46.根据权利要求31所述的方法，其中所述分析包括测量所述所收集的汗液中的氯化物浓度。
47.一种药物，其包括毛果芸香碱，所述药物用于通过将毛果芸香碱施用于患者的皮肤以有效地诱导所述皮肤分泌汗液来诱导出汗，其中所述毛果芸香碱从施加到所述患者的所述皮肤的微针释放到所述皮肤中以使所述微针穿透表皮并进入真皮中。
48.根据权利要求47所述的药物，其中所述微针是可溶解微针、涂层微针或多孔/中空微针。
49.根据权利要求47所述的药物，其中每cm2皮肤递送至少250μg毛果芸香碱。
50.根据权利要求47所述的药物，其中所述微针呈从微针贴剂的支撑层延伸的阵列。
51.根据权利要求47所述的药物，其中所述微针包括水溶性基质材料，其中分散有所述毛果芸香碱。
52.根据权利要求51所述的药物，其中所述基质材料包括聚(乙烯醇)(PVA)、二糖或其组合。
53.根据权利要求51所述的药物，其中所述基质材料包括PVA和蔗糖。
54.根据权利要求47所述的药物，其中所述微针的长度介于200μm与2,000μm之间。
55.根据权利要求47所述的药物，其中所述微针的长度介于500μm与1,000μm之间。
56.根据权利要求47所述的药物，其中所述微针中的每个微针具有基端和相对的尖端，并且其中所述微针贴剂进一步包括位于所述支撑层与所述微针中的每个微针之间并且连接所述支撑层与所述微针中的每个微针的基座。
57.根据权利要求56所述的药物，其中所述基座的高度介于200μm与800μm之间。
58.根据权利要求47至57中任一项所述的药物，其中所述微针包括30重量％至50重量％的硝酸毛果芸香碱。
59.根据权利要求47至57中任一项所述的药物，其中向所述皮肤施用1.5mg或更多的所述毛果芸香碱。
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