CN113329682A - 利用微针贴片的微创皮肤活组织检查方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微创皮肤活组织检查方法。本发明的微创皮肤活组织检查方法包括：准备微针贴片的步骤；将上述微针贴片附着在对象体的皮肤的步骤；在将上述微针贴片附着在对象体的皮肤的状态下，保持规定时间的步骤；以及在经过上述规定时间后，从对象体的皮肤分离微针贴片来分析沾在微针的对象体的蛋白质成分的步骤。上述微针由生物相容性高分子物质制成。
Description
技术领域
本发明涉及利用微针贴片的微创皮肤活组织检查方法。
背景技术
已经研发了用于治疗疾病的多种药物及生理活性物质等，但当将药物及生理活性物质传递到体内时，生物屏障(biological barrier，例如，皮肤、口腔黏膜及脑血管屏障等)通过问题及药物传递效率问题依然有待改善。
通常，药物及生理活性物质以片剂剂型或胶囊剂型口服给药，但是，由于诸多药物在胃肠道中消化或吸收或者由于肝机制损失等原因，仅通过如上所述的给药方法难以有效传递。而且，一些药物无法通过肠道粘膜并有效地扩散。并且，患者的依从性也成为问题(例如，需以特定间隔服用药物或无法服用药的重症患者等情况)。
当传递药物及生理活性物质时，在另一常规技术中利用现有的注射针(needle)。该方法与口服给药相比更有效，但具有在注射部位伴随疼痛及皮肤的局部损伤、出血以及在注射部位引起疾病感染等的问题。
为了解决上述口服给药及皮下注射的问题，利用通过贴剂的经皮给药方法。使用贴剂的经皮给药的副作用小且患者的依从性高，容易恒定保持药物在血液中的浓度。
作为如上所述的经皮给药方式的一种，研发了包括微针(microneedle)在内的各种微型结构物。作为微针的材质使用金属及各种高分子物质。近来，作为微针的材质，生物降解高分子物质备受关注。
作为用于制造生物降解材质的微型结构物的方法，代表性方式为利用模具的方式。通过应用半导体制备工序，先制造以阴刻形成所要形成的微型结构物形态的模具，向这种模具倒入微型结构物材料并凝固，之后取出其来形成微型结构物，即，形成微针。
本申请人在国内外获得了多个作为可代替上述模塑方式的微型结构物制造方法的新型制造方法的吹拉方式的制造方法的专利权。以下，简要说明吹拉方式，将具有粘性的生物相容性高分子物质定位在位于基板上的贴片的底层或与贴片结合之前的底层后，在位于另一基板上的贴片的底层或与贴片结合之前的底层定位相同的生物相容性高分子物质或者省略其，翻转上述另一基板，使其接近所定位的上述生物相容性高分子物质侧，最终使它们相接触，之后，隔开两个基板之间的相对距离，来使得相接触的具有粘性的生物相容性高分子物质拉伸，在这种拉伸工序结束后，通过吹气来在拉伸的状态下将形态固定，并切割中间部分来在两个不同的基板上分别形成相同的微型结构物。
以上，简要说明作为药物及生理活性物质传递手段的微型结构物的技术含义和用于制造其的方法等。在本发明中，本发明人提出微型结构物的新的用途，而不是传递药物及生理活性物质的用途。上述新的用途为将微型结构物，即，将包括微针的贴片用于微创皮肤活组织检查。图1示出皮肤活组织检查的现有技术。根据图1，在现有的皮肤活组织检查方式中，可靠地获取皮肤中的蛋白质组织并提供于检查，但是，现有的皮肤活组织检查方法为创伤非常大的方式，具有给患者带来痛苦、在患者的皮肤诱发出血且留下疤痕等的缺点。
作为皮肤活组织检查的另一现有技术，具有贴带技术。于2018年1月26日在SCIENTIFIC REPORTS发表的标题为“Measurements of AMPs in stratum corneum ofatopic dermatitis and healthy skin-tape stripping technique”的论文中介绍了如下的皮肤活组织检查方法：将具有粘结性的贴带以规定时间附着在皮肤，并将其分离，之后检查沾在贴带的皮肤组织。
作为另一论文，于2016年9月2日在Allergy and Immunology发表的标题为“Stratum Corneum Tape Stripping:Monitoring of Inflammatory Mediators inAtopic Dermatitis Patients Using Topical Therapy”的论文中也介绍了当对atopicdermatitis，即，特应性皮炎患者进行皮肤活组织检查时，利用具有粘结性的贴带的方法。
如上所述的贴带方式简便且并不是引发创伤的方式，具有不会引起出血、疤痕等的问题的优点，但是，当获取用于活组织检查的蛋白质组织时，与图1的活组织检查方法相比，具有其可靠性非常低的问题。
本发明人以提供如下的皮肤活组织检查方法为目的持续进行研究，即，弥补如上所述的两种皮肤活组织检查方法的缺点，可获取足以提供具有可靠性的检查结果的皮肤蛋白质，并且具有微创性，不诱发患者的痛苦且简便，结果完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供如下的利用微针贴片的皮肤活组织检查方法：可获取充足的皮肤蛋白来提供具有可靠性的检查结果，由于是微创，不诱发患者的痛苦，并可提供简便的皮肤活组织检查方法。
技术方案
本发明一实施例的微创皮肤活组织检查方法包括：准备微针贴片的步骤；将上述微针贴片附着在对象体的皮肤的步骤；在将上述微针贴片附着在对象体的皮肤的状态下，保持规定时间的步骤；以及在经过上述规定时间后，从对象体的皮肤分离微针贴片来分析沾在微针的对象体的蛋白质成分的步骤。上述微针由生物相容性高分子物质制成。
作为上述微针的材质的生物相容性高分子物质可以为透明质酸或壳聚糖。
优选地，在上述微针的材质为透明质酸的情况下，考虑根据分子量的溶解速度来预先确定上述规定时间。
随着透明质酸的分子量从低分子量增加到高分子量，可延长附着在对象体的皮肤的时间，并提高活组织检查性能。
除此之外，向本发明的微创皮肤活组织检查方法还可提供追加结构。
发明的效果
根据本发明，可提供如下的利用微针贴片的皮肤活组织检查方法：可获取充足的皮肤蛋白来提供具有可靠性的检查结果，由于是微创，不诱发患者的痛苦，并可提供简便的皮肤活组织检查方法。
附图说明
图1为示出现有技术的皮肤活组织检查方法的图。
图2为示意性示出本发明的皮肤活组织检查方法的图。
图3为示出在本发明的第一实施例中成为实验对象的四种对照组的图，示出1)未形成有微针的空贴片、2)金属材质的固体(solid)微针、3)低分子量透明质酸微针贴片、4)高分子量透明质酸微针贴片。
图4为示出通过使用在本发明的第一实施例中所使用的四种对照组，对于30多岁患者组和60多岁患者组进行I型前胶原(Pro-Collagen 1)检测试验的结果的表。
图5为示出通过使用在本发明的第一实施例中所使用的四种对照组，对于30多岁患者组和60多岁患者组进行I型前胶原检测试验的结果的表，为y轴表示吸光度的表。
图6为示出在本发明的第一实施例中所使用的四种对照组中的适用低分子量透明质酸微针贴片和高分子量透明质酸微针贴片的活组织检查前后的长度变化测定结果的表。
图7为示出本发明第二实施例的实验结果的表，在此使用的对照组为1)未形成有微针的空贴片、2)低分子量透明质酸微针贴片、3)高分子量透明质酸微针贴片，各个对照组对于20多岁患者组和60多岁患者组的皮肤适用5秒钟和60秒钟后分离并测定I型前胶原检测结果。
图8为示出本发明第二实施例的对照组对于20多岁患者组和60多岁患者组的皮肤分别适用10秒钟和30秒钟后分离并测定I型前胶原检测结果的表。
图9为示出本发明第三实施例的实验结果的表，在此使用的对照组为1)低分子量的壳聚糖微针贴片、2)高分子量的壳聚糖微针贴片，各个对照组对于皮肤适用5秒钟、60秒钟及300秒钟后分离并测定I型前胶原检测结果。
具体实施方式
参照附图详细说明后述的本发明，上述附图示出可实施本发明的特定实施例作为例示。详细说明这种实施例，来使得普通技术人员足以实施本发明。应当理解的是，本发明的各种实施例互不相同，但不必相互排斥。例如，在本说明书中记载的特定形状、结构及特性可在不超出本发明的思想和范围内从一实施例变更为另一实施例来体现。并且，应当理解的是，各个实施例中的各个结构要素的位置或配置也可在不超出本发明的思想和范围内变更。因此，后述的详细说明并不限定本发明，本发明的范围包括发明要求保护范围的权利要求所请求保护的范围及其等同的所有范围。在附图中，相似的附图标记在多个方面表示相同或相似的结构要素。
以下，参照附图详细说明本发明的多个优选实施例，来使得本发明所属技术领域的普通技术人员容易实施本发明。
图2为示意性示出本发明的皮肤活组织检查方法的图。
在图2的左侧上端示出产品名为“Therapass”的在市面上销售中的微针贴片。该产品为本申请人公司推出并在市面上销售中的产品，是分子量为1000kDa的高分子量透明质酸微针贴片。在图2的左侧下端示出这种微针贴片适用于皮肤的状态，更具体地，示出贴片的微针穿透至皮肤的真皮层为止的的状态。在图2的右侧部分示意性示出如下的本发明的代表性技术思想：向皮炎患者适用微针贴片后，利用沾在贴片的微针的皮肤中的蛋白质来实施活组织检查。在此表示的术语“生物挖掘(Bio-Mining)”用于表示为了进行活组织检查而挖出对象体皮肤中的蛋白质。
图3示出本发明的第一实施例中的成为实验对象的四种对照组。在上述四种对照组中，第一组为未形成有微针的空贴片。第二组为金属材质的固体微针。第三组为低分子量透明质酸微针贴片。在低分子量透明质酸微针贴片中使用的透明质酸分子量为110kDa。第四组为高分子量透明质酸微针贴片。在高分子量透明质酸微针贴片中使用的透明质酸分子量为1000kDa。
图4为示出通过使用在本发明的第一实施例中使用的四种对照组，对30多岁患者组和60多岁患者组进行I型前胶原检测试验的结果的表。
在图4的x轴示出空贴片、低分子量透明质酸贴片以及高分子量透明质酸贴片。y轴以微微克/毫米(pg/mm)的单位示出所检测的I型前胶原的每单位体积的质量。在四种对照组中，未示出金属材质的固体微针。原因在于，根本没有完成蛋白质定量。在图4中示出的称为酶联免疫吸附测定(ELISA)的表达是指在抗体或抗原标记酶，并测定酶的活性来定量测定抗原-抗体反应的强度及其量的方法，为在现代生物工程中使用的方法，用于本发明的整体实验中。
在图4的表中需注意的是，是否与作为第一对照组的空贴片具有实质性的不同。空贴片为在本发明的申请之前存在的现有技术，如果检测结果与空贴片没有实质性的区别，那是因为本发明对于改善活组织检查效果没有贡献。根据图4的结果，低分子量(110kDa)透明质酸贴片中的I型前胶原检测量与空贴片没有实质性区别。但是，高分子量(1000kDa)透明质酸贴片中的I型前胶原检测量与空贴片及低分子量透明质酸贴片情况相比显著增加。
在图5示出另一实验结果。图5为示出通过使用在本发明的第一实施例中使用的四种对照组，对30多岁患者组和60多岁患者组进行I型前胶原检测试验的结果的表，为y轴表示吸光度(OD)的表。与在图4的表中y轴表示所检测的I型前胶原的每单位体积的质量相比，在图5的表中y轴表示吸光度(OD)。以利用标准物质的校正曲线为基础，可推测提取活组织的定量。因此，可通过测定各个组的吸光度(OD)值来推测I型前胶原的定量。根据图5的结果，低分子量透明质酸贴片中的吸光度值与空贴片中的吸光度值有所不同，但空贴片和低分子量透明质酸贴片中的结果依然大致相同，而高分子量透明质酸贴片中的结果明显不同。
本发明人继续进行实验并分析了根据作为微针贴片的成分的透明质酸的分子量出现如上所述的显著差异的原因，在根据分子量的差异的皮肤中的溶解速度找到原因。目前，商用化的微针贴片的微针成分大部分为生物相容性、生物降解高分子物质。“生物相容性物质”是指对于人体无毒且在化学上非活性的物质。并且，“生物降解物质”是指可在生物体内被体液、酶或微生物等分解的物质。并且，已知生物降解物质具有如下的倾向：分子量越低，在生物体内的溶解速度越快，分子量越高，在生物体内的溶解速度越慢。另外，已周知的生物相容性高分子(biocompatible polymer)物质如下。
透明质酸(HA，hyaluronicacid)、明胶(gelatin)、壳聚糖(chitosan)、胶原蛋白(collagen)、海藻酸、果胶、角叉菜胶、软骨素(硫酸盐)、葡聚糖(硫酸盐)、聚赖氨酸(polylysine)、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、普鲁兰多糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、多元醇、阿拉伯胶、藻酸盐、环糊精、糊精、葡萄糖、果糖、淀粉、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖、左旋糖、松二糖、蜜三糖、松三糖、葡聚糖、山梨醇、木糖醇、还原帕拉金糖、聚乳酸(polylactic acid)、聚乙醇酸(polyglycolicacid)、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚马来酸、聚乙二醇-聚酯共聚物(poly(ethyleneglycol)/polyester)、壳聚糖-磷酸甘油(Chitosan/glycerolphosphate)、聚磷腈(Polyphosphazene)、聚已酸内酯(Polycaprolactone)、聚碳酸酯(Polycarbonate)、聚乙二醇-聚丙二醇(Poly(ethylene glycol)/poly(propyleneglycol))、聚腈基丙烯酸酯(Polycyanoacrylate)、聚原酸酯(Polyorthoester)、聚(N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺乳酸酯(Poly(N-(2-hydroxyethyl)methacrylamide-lactate)、聚丙烯磷酸(Poly(propylene phosphate))等。
若将微针贴片附着在皮肤，则在贴片的微针穿透至皮肤的真皮层为止的过程中以及穿透后保持的过程中，蛋白质沾在生物相容性微针结构并提取。但是，在低分子量的透明质酸微针中，即使生物体的蛋白质沾在其表面，但溶解速度相对快，因此，在长时间附着在皮肤的情况下，蛋白质本身被溶解，从而可使沾在表面的蛋白质流失。因此，分析结果为获取了图4的实验结果。在图6示出了支持其的结果。
图6为示出在本发明的第一实施例中使用的四种对照组中的低分子量透明质酸微针贴片和高分子量透明质酸微针贴片的活组织检查适用前后的长度变化测定结果的表。
根据图6的结果，当110kDa的低分子量透明质酸微针贴片的微针附着在人体的皮肤时，长度减少了约30％。另一方面，当1000kDa的高分子量透明质酸微针贴片的微针附着在皮肤时，长度仅减少了约10％。在低分子量的透明质酸微针中，即使生物体的蛋白质沾在其表面，但溶解速度相对快，因此，在长时间附着在皮肤的情况下，蛋白质本身被溶解，从而可使沾在表面的蛋白质流失。在图4至图6中所示的第一实施例的实验中，各个对照组的皮肤附着时间为5分钟。因此，本发明人发现将附着在皮肤的时间减少至小于5分钟并以不同的时间长度内进行实验的必要性，并计划了实施例2的实验。
图7为示出本发明的第二实施例的实验结果的表，在此使用的对照组为1)未形成有微针的空贴片、2)低分子量透明质酸微针贴片、3)高分子量透明质酸微针贴片，在各个对照组中，对于20多岁患者组和60多岁患者组，适用于皮肤5秒钟和60秒钟后分离来测定I型前胶原检测结果。低分子量透明质酸的分子量及高分子量透明质酸的分子量与实施例1的实验相同。使用本申请人的正在市面上销售中的美容用途的微针贴片作为低分子量透明质酸微针贴片，使用本申请人的正在市面上销售中的医疗仪器用途的微针贴片(商品名：“Therapass”)作为高分子量透明质酸微针贴片。实施例1的实验结果，金属材质的固体微针的生物体蛋白质提取性能明显不足，因此，在本实施例中，未用作对照组。
可从图7的实验结果得知以下事实。第一，在5秒钟的附着时间中，与微针贴片的空贴片相比，无法期待结果得以显著改善。第二，在60秒钟的附着时间中，与空贴片相比，多个微针贴片(低分子量及高分子量)示出显著优秀的生物体蛋白质提取性能。第三，在60秒钟的附着时间中，高分子量微针贴片的生物体蛋白质提取性能优于低分子量微针贴片的生物体蛋白质提取性能。以图7的实验结果为基础，本发明人追加进行了图8的实验，来获取附着时间超过5秒钟且小于60秒钟的时间段内的追加结果。
图8为示出本发明第二实施例的对照组分别对于20多岁患者组和60多岁患者组的皮肤分别适用10秒钟和30秒钟后分离并测定I型前胶原检测结果的表。
在空贴片的情况下，当附着10秒钟或附着30秒钟时，结果没有显著变化，在图8的表中，仅示出附着30秒钟时的结果。可从图8的结果得知以下事实。第一，在10秒钟的附着时间内，也可确认与空贴片相比，大幅改善的多个微针贴片(低分子量及高分子量)的生物体蛋白质提取性能。第二，在10秒钟的附着时间内，低分子量微针贴片与高分子量微针贴片的蛋白质提取性能大致相同。第三，在30秒钟的附着时间内，高分子量微针贴片的蛋白质提取性能显著优于低分子量微针贴片的蛋白质提取性能。
根据评价，图8的实验的技术意义在于，在保持10秒钟以上的附着时间的情况下，可显著发挥微针贴片的活组织检查性能，在低分子量微针溶解在皮肤的时间之前的10秒钟左右的附着时间内，确认了低分子量微针贴片示出与高分子量微针贴片大致相同的活组织检查性能。
最后，本发明人通过使用壳聚糖材质的微针贴片来进行图9的实验，来确认由除透明质酸之外的其他生物相容性高分子物质形成的微针贴片是否适合用于活组织检查。与透明质酸相同地，壳聚糖为生物相容性高分子物质，但不可生物降解。壳聚糖为对包含在甲壳动物的甲壳素进行加工来使其容易被人体吸收的物质，周知的效果有使衰老的细胞活化来抑制老化且增强免疫力。也被证明了皮肤细胞的活化方面的效果，由此广泛用作化妆品成分物质，还用作皮肤美容目的的微针贴片的成分。
图9为示出本发明第三实施例的实验结果的表，在此使用的对照组为1)低分子量的壳聚糖微针贴片、2)高分子量的壳聚糖微针贴片，各个对照组适用于皮肤5秒钟、60秒钟及300秒钟后分离来测定I型前胶原检测结果。
在图9的实验中，低分子量壳聚糖1的分子量为50kDa至100kDa。高分子量壳聚糖2的分子量为250kDa至350kDa。对于20多岁患者组，附着5秒钟、1分钟、5分钟后，确认了I型前胶原的表达。本发明人从在图9显示的实施例3的实验结果可知，与透明质酸相同地，作为生物相容性高分子物质中的一种的壳聚糖也可发挥用于活组织检查的蛋白质提取功能。除在本说明中例示的透明质酸和壳聚糖之外的各种其他生物相容性高分子物质也具有成为用于微创皮肤活组织检查的微针贴片材质的候选组的充分开放的可能性。
以上，通过如具体结构要素等的特定事项和限定的实施例及附图说明了本发明，但这仅用于帮助全面理解本发明，本发明并不限定于上述实施例，只要是本发明所属技术领域的普通技术人员可从上述记载实施各种修改及变形。
因此，本发明的思想不应局限于所说明的上述实施例，发明要求保护范围以及与上述发明要求保护范围等同或等效变形的所有方案均属于本发明的思想范畴。
Claims (4)
1.一种微创皮肤活组织检查方法，其特征在于，
包括：
准备微针贴片的步骤；
将上述微针贴片附着在对象体的皮肤的步骤；
在将上述微针贴片附着在对象体的皮肤的状态下，保持规定时间的步骤；以及
在经过上述规定时间后，从对象体的皮肤分离微针贴片来分析沾在微针的对象体的蛋白质成分的步骤，
上述微针由生物相容性高分子物质制成。
2.根据权利要求1所述的微创皮肤活组织检查方法，其特征在于，作为上述微针的材质的生物相容性高分子物质为透明质酸或壳聚糖。
3.根据权利要求2所述的微创皮肤活组织检查方法，其特征在于，在上述微针的材质为透明质酸的情况下，考虑根据分子量的溶解速度来预先确定上述规定时间。
4.根据权利要求3所述的微创皮肤活组织检查方法，其特征在于，随着透明质酸的分子量从低分子量增加到高分子量，可延长附着在对象体的皮肤的时间，并提高活组织检查性能。
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