CN102215902A - 空心微针阵列和方法 - Google Patents
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- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
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Abstract
本发明涉及通过将10至30个长度为大于100μm至小于1mm的空心微针的阵列施用至患者皮肤而实现具有最小疼痛的快速的高体积皮内灌注,其中相邻微针之间的微针间距平均不小于1.5mm,以大于20μL/min的速率将大于200μL的流体泵送通过空心微针。
Description
技术领域
本发明涉及空心微针药物递送器件。
背景技术
透皮贴剂长期用于易于通过皮肤吸收的小分子亲脂性药物的给药物。该非侵入性的递送途径有利于与口服递送不相匹配的许多药物的给药物,因为其允许药物直接吸收至体循环中经过消化和肝门静脉系统,这显著降低了许多药物的生物利用率。通过大大降低患者不适、打针焦虑、医疗人员意外伤害的风险以及围绕针头处理的问题,透皮递送也克服了与皮下注射相关的许多难题。
尽管有这些诸多优点,药物的透皮递送局限于与通过皮肤吸收相匹配的分子类别。使用常规透皮递送时,小分子盐和治疗蛋白质的递送通常不可行,因为即使是在吸收提高赋形剂的存在下,皮肤也提供对这些分子的有效保护屏障。
已提出基于多种设计和材料的微针(包括微刀片)药物递送器件。一些为例如在其上涂布药物的固体,另一些为例如从贮存器递送药物的空心的。一些由金属制成,而其他从硅材料蚀刻,其他由诸如聚碳酸酯的塑料制成。
微针的数目、尺寸、形状和排列也相当不同。一些具有单个针,而其他,尤其是固体微针,每个阵列具有数百个针。大多数尺寸为100微米至2mm。
微针已显示皮内和透皮递送药物的前景,特别是当需要相对较少量的药物时,诸如在疫苗或强效药物的情况中。
微针的所需益处之一当然是在适当时代替常规皮下注射针,常规皮下注射针对于许多患者而言可导致焦虑和/或疼痛。也存在将一些药物,例如疫苗递送至皮肤而不是经由肌肉注射的益处。然而,微针递送体系常常被看作提供相当低的递送速率,通过需要少量的待使用的药物制剂或长的递送时间而由此限制了这种体系的有效性。例如,已记载使用微针的典型的皮内灌注具有小于30mcL/小时的低灌注速率以及小于200mcL的低灌注体积。一些报道也已指出,若试图更高的灌注速率,则有显著的疼痛。
发明内容
现在发现所用的微针数目以及每单位面积微针的密度可产生大的多的递送速率而几乎没有引起的疼痛。这首次提供了使用微针阵列代替皮下注射用于可注射药物制剂的无痛递送的前景。
所述方法涉及通过将10至30个长度为100um至1mm之间的空心微针的阵列施用至患者皮肤而进行的具有最小疼痛的快速的高体积皮内灌注,其中相邻微针之间的微针间距平均不小于1.5mm,以大于20uL/min的速率将大于200uL的流体泵送通过空心微针。
在优选的构造中,本发明的微针阵列可以以500uL/min的令人吃惊的高速率递送至多1mL或更多的液体制剂。因此,例如,相比于仅以10uL/小时(不是每分钟)的缓慢速率递送100uL的其他报道的微针阵列,本发明的微针阵列可在约1分钟或更少的时间内递送全部1mL的皮内注射。
根据本发明的微针阵列通常具有13至20个针,间距密度为30至50个微针/cm2。在一个实施例中,使用18个微针。优选地,在相邻微针之间,微针间隔至少2mm。
所述微针通常具有500um至750um之间的长度,以及20至50μm2截面积的平均通道内孔。
本发明的方法可提供灌注,通过所述灌注至少750uL的流体泵送通过微针。所述流体可以以至少400uL/min的速率泵送通过空心微针。在泵送过程中的背压通常不大于25psi,且一般保持在20psi。
所述微针具有位于每个微针的侧壁上的出口孔。
所述微针通常刺入真皮100um至400um(因此刺入深度不是微针本身的全部高度)。
不希望受限于任何特定的理论,许多现有技术的微针阵列显得使用大量紧密间隔的微针,这限制了可容纳在皮膜组织内的流体的体积和速率。试图使用这种器件快速注射流体则可产生过度背压、在注射过程中流体渗漏出皮肤、针阵列移动、组织凸起和/或显著的疼痛。
本文所用的某些术语应理解为具有如下所示的含义:
“微针”指与阵列相关的特定微观结构,所述阵列设计用于刺穿角质层以促进治疗剂的透皮递送或通过皮肤的流体取样。举例而言,微针可包括针或针状结构(包括微刀片)以及能够刺穿角质层的其他结构。
本发明的特征和优点应通过考虑优选的实施例的详细描述以及所附权利要求书而进行理解。如下结合本发明各种说明性实施例来描述本发明的这些和其他特征及优点。本发明的以上发明内容不旨在描述本发明的每个公开实施例或每个具体实施。以下附图和具体实施方式更具体地举例说明了示例性实施例。
附图说明
现在,本发明的优选的实施例在如下参照附图更详细地描述,其中:
图1A和B为微针阵列的实施例的透视图,也显示了单独的空心微针的更近的视图。
图2A和B显示了在空心微针贴剂去除之后具有染色的无毛豚鼠皮肤的图像。
图3A和B显示了微针灌注部位的图像,所述微针灌注部位显示了亚甲蓝。
图4显示了纳络酮血液水平相对于通过递送途径的时间的比较图。
图5绘制了灌注疼痛相对于某些灌注类别。
图6绘制了最大灌注压力相对于某些灌注类别。
图7绘制了最大灌注速率相对于某些灌注类别。
图8绘制了灌注体积相对于某些灌注类别。
图9绘制了灌注疼痛相对于最大灌注压力。
图10绘制了灌注疼痛相对于最大灌注速率。
图11绘制了灌注疼痛相对于灌注体积。
尽管上述各图提出了本发明的数个实施例,但是如讨论所述,还可以想到其它的实施例。在任何情况下,本发明均仅示例性而非限制性地介绍本发明。应当理解,本领域的技术人员可以设计出大量其它的属于本发明的范围和原则精神的修改形式和实施例。未按比例绘制附图。在所有附图中,均利用类似的参考标号表示类似的部件。
具体实施方式
现在将结合以下非限制性的实施例描述本发明。
微针阵列
微针器件10具有微针阵列11,该微针阵列包括基材12,从该基材伸出多个18个微针14。每个微针14具有大约500μm的从其底部16至其顶端18的高度。空心通道(未显示)延伸穿过基材12和微针14,在接近微针顶端的通道开口20穿出。这允许从阵列背部(例如从贮存器,未显示)通过每个微针14的流体连通。通道沿着微针14的中轴延伸,但类似于皮下注射针在微针的倾斜侧壁上穿出以协助防止插入时被组织堵塞。通道具有约20-50μm2的平均截面积。
将微针14间隔开,使得相邻微针14之间的距离d为2mm。盘状基材12具有约1.27cm2的面积,且微针14在约.42cm2的面积(使用微针14的最外排的周边测得)上展开。这提供了约14个微针/cm2的微针密度。
通过诸如医学级聚碳酸酯的聚合物的热循环注射成型,然后激光钻孔以形成微针的通道而制得微针阵列11。
阵列边缘结构22用于将包括粘合盘(未显示)(3M 1513 Medical Tape,3M Corp,St.Paul MN)的背衬元件(未显示)结合至微针基材12,所述粘合盘从基材12的周边24向外延伸以在灌注过程中将空心微针阵列11固定至皮肤。包括粘合环的整个微针器件10的皮肤接触表面为约5.5cm2。
通常使用外部施用装置(未显示)将微针器件10施用至皮肤。例如使用弹簧机理设计所述施用装置以获得所需的速度,使得微针将刺入皮肤而不是仅仅使皮肤变形。一旦施用,粘合环将微针器件固定至皮肤。各种施用装置在例如WO2005/123173、WO2006/055802、WO2006/05579、WO2006/055771、WO2006/108185、WO2007/002521和WO2007/002522(所有文献以引用方式并入本文)中公开。
待通过微针阵列递送的流体可包含于含有流体的贮存器(未显示),或通过使流体从外部来源(诸如注射器,或者通过例如管道或使用路厄接头连接的其他容器)泵送。可将药物溶解于或悬浮于制剂中,且典型的制剂为具有可从皮下注射针注射的类型的那些。
可使用可经由皮下注射配制和递送的任何物质,包括任何医药物、营养、药物妆、诊断和治疗试剂(为了方便,在本文统称为“药物”)。可用于本发明的可注射制剂中的药物的例子包括但不限于ACTH(例如促肾上腺皮质激素注射)、黄体生成素释放激素(例如盐酸戈那瑞林)、生长激素释放激素(例如醋酸舍莫瑞林)、胆囊收缩素(辛卡利特)、甲状旁腺素及其片段(例如醋酸立特帕肽)、甲状腺释放激素及其类似物(例如拟甲状腺素)、促胰液素等、Alpha-1抗胰蛋白酶、抗血管生成剂、抗转录、布托啡诺、降血钙素和类似物、阿糖苷酶、COX-II抑制剂、皮肤试剂、双氢麦角胺、多巴胺激动剂和拮抗剂、脑啡肽和其他吗啡样肽、表皮生长因子、红细胞生成素和类似物、促滤泡激素、G-CSF、胰高血糖素、GM-CSF、格拉司琼、生长激素和类似物(包括生长激素释放激素)、生长激素拮抗剂、诸如水蛭肽的水蛭素和水蛭素类似物、IgE抑制剂、胰岛素、胰岛素调理素和类似物、类胰岛素生长因子、干扰素、白介素、促黄体激素、黄体生成素释放激素和类似物、肝素、低分子量肝素和其他天然、改性或合成粘多糖、M-CSF、甲氧氯普胺、咪达唑仑、单克隆抗体、PEG修饰的抗体、PEG修饰的蛋白质或用亲水性或疏水性聚合物或另外的官能团修饰的任何蛋白质、融合蛋白质、单链抗体片段或其与结合的蛋白质、大分子或其另外的官能团的任何组合、麻药物性止痛剂、尼古丁、非胆固醇抗炎剂、低聚糖、昂丹司琼、甲状旁腺素和类似物、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、重组可溶性受体、莨菪碱、血清素激动剂和拮抗剂、西地那非、特布他林、溶栓剂、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、TNF-和TNF-拮抗剂、具有或不具有载体/赋形剂的疫苗,包括与上瘾、关节炎、霍乱、可卡因成瘾、白喉、破伤风、HIB、莱姆病、脑膜炎球菌、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、呼吸道合胞病毒、蜱传日本脑炎、肺炎球菌、链球菌、伤寒、流感、肝炎(包括A、B、C和E型肝炎)、中耳炎、狂犬病、脊髓灰质炎、HIV、副流感病毒、轮状病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、CMV、衣原体、非分型流感嗜血杆菌、卡它莫拉菌、人乳头状瘤病毒、肺结核(包括BCG)、淋病、哮喘、动脉粥样硬化疟疾、肠埃希氏菌、阿尔茨海默氏症、幽门螺旋杆菌、沙门氏菌、糖尿病、癌症、单纯性疱疹、人类乳头状瘤相关的预防药物和治疗用抗原(包括但不限于亚单位蛋白、肽和多糖、多糖偶联物、类毒素、基因基疫苗、减毒活重配灭活全细胞、病毒和细菌载体)以及类似其他的物质,包括所有主要治疗剂,诸如用于普通感冒的试剂、反上瘾剂、抗过敏剂、止吐剂、抗肥胖剂、抗骨粗松剂(antiosteoporeteic)、抗感染剂、止痛剂、麻醉剂、减食欲药物、抗关节炎药物、镇喘剂、抗痉挛药物、抗抑郁剂、抗糖尿剂、抗组胺药物、抗炎剂、抗偏头痛制剂、抗运动病药物、止恶心药物、抗肿瘤药物、抗帕金森病药物、止痒剂、抗精神病药物、退热剂、抗胆碱能药物、苯二氮拮抗剂、血管舒张药物(包括一般、冠状、外围和大脑)、骨激发剂、中枢神经系统兴奋剂、激素、催眠药物、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、副交感神经阻断药物、拟副交感神经药物、前列腺素、蛋白质、肽、多肽和其他大分子、精神振奋药物、镇静剂和性功能减退和镇定剂。
应了解可使用大量空心微针形状,诸如锥形、圆柱形、角锥形、截平的、非对称的和它们的组合。也可使用各种材料,诸如聚合物、金属和硅基,并可以任何合适的方式制造所述材料,诸如注射成型、冲压和使用照相平版印刷。微针在基材上的排列可具有任何图案,诸如无规的、多边形的、方形的和环状的(面对阵列的皮肤接触表面观察)。
除了上述描述之外,如下专利文件公开了可用于本发明或适用于本发明的用途的微针器件、材料、制造、施用装置和用途:US 6,881,203;US 6,908,453;US 2005-0261631;WO2005/065765;WO2005/082596;WO2006/062974;WO2006/135794;US2006/048640;US临时申请60/793611;US2007/064789;WO2006/062848;WO2007/002523和US临时申请60/793564。
实验
与图1A相关如上描述的微针阵列器件用于如下实验和实例。
动物模型和皮肤制备
无毛豚鼠(HGP)
雄性HGPs根据3M IACUC批准的动物使用应用而订购自Charles River Laboratories(Wilmington,MA),并根据该方案使用。在该研究中所用的所有动物称重为0.8-1kg。
家猪
测试在大约6-18周大、重量大约10-30kg、根据3M IACUC批准的动物使用应用获得的雌性家猪上进行。在灌注过程中和整个研究中,将猪保持在用异氟烷(2-5%)氧气混合物的麻醉下。首先使用手术剃须刀(剃须刀片#50),然后使用少量Gillette泡沫刮胡膏用Schick 3剃刀剃刮猪臀部的上部。在剃刮之后,部位用水润洗、拍干,然后用异丙醇(Phoenix Pharmaceutical,Inc.,St.Joseph,MO)擦拭。
血清纳络酮测定
在每个时间点,使用Vacutainer Collections Set(Becton Dickenson & Co.,Franklin Lakes,NJ)从猪的耳静脉收集1.5-2mL全血。在1500rpm下离心10分钟之前,使血液在室温下静置至少30分钟。在离心之后,将血清从全血分离,并冷却保存直至萃取。
使用固相萃取管(Phenomenex,Torrance,CA)制备室温血清样品。在装入血清样品之前,所述萃取管用甲醇(EMD Chemicals,Inc,Gibbstown,NJ)处理并用试剂级水进行平衡。血清用2mL在试剂级水中的5%甲醇洗涤,并用100%甲醇洗脱纳络酮。将洗脱液收集在14mL玻璃管中或16×100mm管中,并在37C水浴中在15psi的氮气下干燥。
提取物用水中的5%乙腈/95%0.1%甲酸(Alfa Aesar,Ward Hill,MA)重新组成,转移至微离心管(Eppendorf,Westbury,NY)中并在14000rpm下离心10分钟。
使用LCMSMS定量分析提取物。使用与Phenomenex C18保护柱(Phenomenex,Torrence,CA)依次的Agilent Eclipse XDB-C18柱(Agilent Technologies,Wilmington,DE)实现分离;流动相为0.1%甲酸和乙腈;甲酸在1分钟内从95%下降至10%。使用Turbo IonSpray界面,以正离子模式运行的Sciex API3000三重四极杆质谱仪(Applied Biosystems,Foster City,CA)用于定量监测得自如下m/z转化的产物离子:328.17→310.10和342.16→324.30。使用1/x曲线加权评估的纳络酮的线性范围为0.1至100ng/mL。
各种尺寸的猪进行给药物,从而相对于猪重量而归一化血液纳络酮水平,血液纳络酮水平乘以62mL/kg猪重量的转换因子,然后乘以给药物的猪的重量(kg)。最终结果作为μg纳络酮/猪进行绘制。
在HGPs和猪中的刺入深度
基于技术文献,并考虑微结构的尺寸,估计需要0.004-0.16N/微结构的力用于刺入角质层。S.P.David,B.J.Landis,Z.H.Adams,M.G.Allen,M.R.Prausnitz.Insertion of microneedles into skin:measurement and prediction of insertion force and needle fracture force.Journal of Biomechanics.37:115-116(2004)。为了确保本文所用的微结构的足够的耐久性,将阵列压贴至非弹性表面;当大约245N的力施加至阵列时发生顶端弯曲。
除了不含汗腺之外,一般认为猪皮肤在厚度、毛发密度和对下方组织的结合方面类似于人类皮肤。如果用于这些研究中的猪中的表皮深度大约类似于存在于人类中的表皮深度,则刺入深度数据表示本文所用的空心微针器件的可能的灌注深度(参见图1A)为180-280μm(平均250μm),该深度为对应于真皮或表皮的深度,可影响灌注过程中遇到的背压大小。因此,应了解尽管微针高度为约500μm,实际刺入深度大约为其一半。
刺入深度(DOP)实验在HGPs和家猪中完成,结果总结于表1。
表I.在HGPs和家猪上收集的DOP数据总结
在HGPs中的DOP | 在猪中的DOP | |
施用次数* | 6 | 6 |
平均(μm) | 210μm | 250μm |
标准偏差(μm) | 30μm | 40μm |
%RSD | 15% | 16% |
*每次施用由具有18个测得的微结构的1个阵列组成
在力测试实验中未观察到微结构的断裂,在如下DOP测试中也未观察到任何断裂针。
图2A和2B显示了在贴剂去除之后HGP上的施用部分。图2A显示了由在施用之前已涂布在微针上的罗丹明B染料产生的标记。图2B显示了在去除微针阵列之后通过用亚甲蓝染色而产生的标记。18个微结构的每一个的角质层刺入由图2B中的亚甲蓝点的图案而得以证实。在施用过程中或施用之后未观察到血液。
在猪中,使用无菌5%右旋糖或0.001%亚甲蓝溶液进行至多1mL的数次灌注。一旦制剂已递送,使器件在适当位置停留至多10分钟,同时系统上的背压返回至灌注前的水平。图2显示了0.001%亚甲蓝制剂向猪内的800μL皮内灌注的结果。在贴剂去除之后,皮肤是接触干燥的;灌注的制剂的深蓝色提供了处理的目测评估。
图3A和3B分别在贴剂去除之后T=0和T=9min时0.05%亚甲蓝制剂的皮内灌注的图像。皮肤是接触干燥的。
皮肤上的每个蓝点对应于阵列上的18个空心微结构之一。尽管在9分钟之后染料显得略微模糊(扩散),但蓝色色斑在之后24小时保持基本上不变,尽管风团在1小时内消失。可能的是染料实际上在组织内染色或沉淀,就此意义上,染料可能不是灌注之后延伸的皮内灌注图案的有效指示剂。
当在灌注之后去除空心微针贴剂时,在皮肤表面上通常观察到少量(1-3μL)制剂。当通过用薄纸轻柔擦拭而去除该流体时,未观察到另外的流体。空心微针阵列的尺寸的浅桃色疹斑通常在贴剂去除时可见,但疹斑消退以在5分钟内变得几乎不易察觉。再次大约空心微针阵列的尺寸的小凸起也在猪皮肤上观察到。在轻柔压力下产生凸起,但不“渗漏”。在去除施用贴剂的40分钟内,经目测或触摸发现,所述凸起消失。在施用之后24小时和48小时对施用部位的观察未显示红斑或浮肿的迹象。
实例1.在猪内的高体积右旋糖灌注
高体积灌注在家猪中进行说明。连接至施用之后的空心微针阵列贴剂的用于猪的灌注体系使用标准医学装置提供制剂的递送。空心微针施用贴剂经由商用预杀菌的聚乙烯IV Extension Set(Vygon Corporation,Ecouen,France)偶联至Medfusion 3500注射器泵(Smiths Medical,St.Paul,MN),所述聚乙烯IV Extension Set包括在线预杀菌的DTX Plus TNF-R压力传感器(BD Infusion Therapy Systems,Inc,Sandy,UT)。Medfusion 3500泵通常在医院设置中使用,并具有预设安全停止特征。压力读数以大约每两秒一次测量的速率进行记录。用于注射的5%右旋糖USP溶液(Baxter Healthcare,Deerfield,IL)直接用于灌注。0.001%亚甲蓝溶液使用无菌水制得并在给药物之前过滤。
测试在大约6-18周大、重量大约10-30kg、根据3M IACUC批准的动物使用应用获得的雌性家猪上进行。在灌注过程中和整个研究中,将猪保持在用异氟烷(2-5%)和氧气混合物的麻醉下。首先使用手术剃须刀(剃须刀片#50),然后使用少量Gillette泡沫刮胡膏用Schick 3剃刀剃刮猪臀部的上部。在剃刮之后,部位用水润洗、拍干,然后用异丙醇(Phoenix Pharmaceutical,Inc.,St.Joseph,MO)擦拭。
将至多1mL的在水中的5%右旋糖或至多425mcL的纳络酮递送至猪的上臀部。在灌注过程中连续监测背压以验证不存在灌注体系中的渗漏。在猪中使用的典型的灌注速率属性在如下表II中提供。
表II.2次分别的将1mL右旋糖灌注至猪的灌注条件总结
在灌注至后,去除空心微针阵列,留下皮肤下的小疱疹。该疱疹在40分钟内完全消失。在48小时贴剂去除后的观察过程中,未观察到猪上的部位反应。
在右旋糖和亚甲蓝灌注过程中连续监测和记录背压。三次灌注的测得的最大背压,以及灌注条件在表III中提供。
表III.2次分别的将1mL右旋糖灌注至猪的灌注条件总结
实例2.纳络酮灌注以及所得PK属性
为了更好地定量灌注,使用空心微针POC器件将1mg/mL的商用纳络酮制剂灌注至猪中。纳络酮为主要用于抵抗诸如海洛因的药物的过量用药物的μ-类鸦片受体竞争性拮抗剂。纳络酮通常静脉注射以快速响应,当口服给药物时其仅约2%的生物利用率。纳络酮良好吸收,但在第一遍过程中去除接近90%。文献综述指出纳络酮在成人中的半衰期为30-81分钟,在儿童中显著更长(大约3小时)。纳络酮作为代谢物排泄在尿液中。
在灌注之前,并在灌注之后指定的时间点(直至2小时)从猪的耳静脉收集血液样品。制备样品并分析以确定血浆中的纳络酮水平。为了比较,使用皮下注射或静脉注射用相同的商用纳络酮制剂对幼猪给药物。如同皮内灌注一样,收集血液样品并分析纳络酮水平。
三个不同的动物用于研究比较在空心微针灌注、皮下注射和IV注射之后产生的PK属性。在给药物之时猪的重量为10-22kg之间,年龄为1.5-3个月。盐酸纳络酮的商用制剂(1mg/mL)(International Medication Systems,Ltd,So.El Monte,CA)用于灌注。表IV显示了使用空心微针器件进行的纳络酮给药物所用的灌注属性。
表IV.纳络酮灌注的灌注条件总结
总体积 | 最大速率 | 以μL/min(时间)计的灌注速率属性 |
425μL | 30(μL/min) | 10(5min),20(7.5min),30(持续) |
200μL | 75μL/min | 25(1min),50(2min),75(持续) |
330μL | 75μL/min | 10(1min),25(2min),50(5min),75(持续) |
纳络酮血液水平相对于通过递送途径的时间的比较图示于图4。猪也经由皮下注射给药物纳络酮。这些猪的重量和年龄与经由空心微针器件给药物纳络酮的那些类似。这些结果表明经由空心微针和皮下注射的可相比的纳络酮递送。基于在灌注开始之后直至2小时收集的血液样品,通过空心微针技术给药物的纳络酮的生物利用率估计为得自皮下给药物的生物利用率的107+/-35%。
实例3.使用右旋糖的人类灌注研究
使用如上所述相同的装置,对人类进行高体积高速率灌注的说明。在人类临床试验过程中,对28受试者进行4-6次连续空心微针安慰剂灌注给药物至他们的上臂和/或大腿。在整个灌注中连续监测背压。使用10-点疼痛比例(参见图4),让每个受试者估价与空心微针贴剂的施用和去除相关的疼痛;在灌注过程中每10分钟或在灌注结束时(如果灌注在小于10分钟内结束)还让受试者估价与灌注相关的疼痛。
图5、9、10和11绘制了涉及基于如下疼痛比例的疼痛的数据。
在开始的125个灌注中,进行46个等于或大于750μL的灌注给药物。在研究过程中使用不同的灌注速率属性,涵盖10-433μL/min的灌注速率。受试者感觉到的疼痛与灌注体积之间无统计意义上的显著差异。表V按类别总结了在对接受高体积(类别3,>750μL)灌注的那些受试者的灌注过程中的最高灌注速率、灌注体积和最大不适。
表V.按类别的灌注参数总结
图5-8提供了按类别分类的灌注参数的分布总结。图5绘制了灌注疼痛相对于类别。图6绘制了最大灌注压力相对于类别。图7绘制了最大灌注速率相对于类别。图8绘制了灌注体积相对于类别。
表VI提供了所有类别3次灌注的灌注参数总结。
表V1.接受高体积灌注的受试者的灌注参数和疼痛评分总结
部位解释:1-L/R=左/右;2-L/U/M=下部/上部/中间;3-T/A=大腿/手臂
图9-11绘制了仅对于类别3(750-1000μL)灌注,灌注疼痛和各种灌注参数之间的关系。图9绘制了灌注疼痛相对于最大灌注压力。图10绘制了灌注疼痛相对于最大灌注速率。图11绘制了灌注疼痛相对于灌注体积。
应了解,对于本领域技术人员显而易见的是,在不脱离本发明的范围和精神的前提下,可对本发明进行各种不可预料的修改和更改。应当理解,本发明并非意图受到本文示出的示例性实施例和实例的不当限制,并且这些实例和实施例仅以举例的方式提供,本发明的范围旨在仅受到本文示出的以下权利要求书的限制。
Claims (12)
1.一种具有最小疼痛的快速、高体积、皮内灌注的方法,所述方法包括:
将10至30个长度大于100um至小于1mm的空心微针的阵列施用至患者皮肤,其中相邻微针之间的微针间距平均不小于1.5mm;
以大于20uL/min的速率将大于200uL的流体泵送通过空心微针。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述阵列具有13至20个微针。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述空心微针具有20um2至50um2截面积的平均通道内孔。
4.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述微针具有500um至750um之间的长度。
5.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述微针具有30个微针/cm2至50个微针/cm2的间距密度。
6.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中将至少750uL的流体泵送通过微针。
7.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中将流体以至少400uL/min的速率泵送通过空心微针。
8.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中在泵送过程中背压不大于25psi。
9.根据权利要求8所述的方法,其中在泵送过程中将背压保持在20psi。
10.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述微针具有位于每个微针的侧壁上的出口孔。
11.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述微针刺入真皮100um至400um。
12.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中将所述微针彼此间隔平均至少2mm。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109394236A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 李泉 | 一种采血装置及其控制设备 |
CN109475729A (zh) * | 2016-07-21 | 2019-03-15 | 昂热大学 | 用于局部注射的可植入医疗装置 |
CN111803278A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-10-23 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 一种内置装载微囊和微针注射功能的复合式创伤急救敷料 |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112012001685B8 (pt) | 2009-07-31 | 2021-06-22 | 3M Innovative Properties Co | conjuntos de microagulhas ocas |
EP3225247B1 (en) | 2010-05-28 | 2020-09-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous formulations for coating microneedle arrays |
WO2012074721A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Lanco Biosciences, Inc. | Delivery of serotonin receptor antagonists by microinjection systems |
WO2012098503A1 (en) * | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Nanopass Technologies Ltd. | Medication delivery assembly |
CN103764197B (zh) | 2011-09-07 | 2017-03-15 | 3M创新有限公司 | 用于中空微针阵列的递送系统 |
CA2850952A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Sung-Yun Kwon | Dissolving solid solution perforator patch for migraine treatment |
CA2857501C (en) | 2011-11-30 | 2020-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same |
EP2906285B1 (en) | 2012-10-10 | 2019-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Applicator for applying a microneedle device to skin |
WO2014058746A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin |
WO2014061339A1 (ja) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | 凸版印刷株式会社 | マルチマイクロニードルデバイス使用流体注入器操作器具 |
CN104797287B (zh) | 2012-11-16 | 2017-12-26 | 3M创新有限公司 | 力控施用装置 |
KR102236575B1 (ko) | 2012-12-21 | 2021-04-05 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 접착제 조립체 및 이를 포함하는 마이크로니들 주사 장치 |
US10105524B2 (en) | 2012-12-27 | 2018-10-23 | 3M Innovative Properties Company | Article with hollow microneedles and method of making |
CN104902943B (zh) | 2013-01-08 | 2017-10-31 | 3M创新有限公司 | 用于向皮肤施用微针装置的施用装置 |
EP2968162B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-02 | Incube Labs, Llc | Multi-stage biodegradable drug delivery platform |
CN105073180B (zh) | 2013-03-22 | 2016-08-10 | 3M创新有限公司 | 包括计数器组件的微针施用装置 |
US20140350514A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Nanopass Technologies Ltd. | Systems and methods for intradermal delivery of therapeutics using microneedles |
BR112015027608A2 (pt) | 2013-05-23 | 2017-07-25 | Kimberly Clark Co | microagulhas com geometrias transversais de canal aberto melhoradas |
SG11201509722PA (en) | 2013-05-31 | 2015-12-30 | 3M Innovative Properties Co | Microneedle injection apparatus comprising a dual cover |
JP6494601B2 (ja) | 2013-05-31 | 2019-04-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | マイクロニードル注射及び注入装置並びにその使用方法 |
WO2014193729A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle injection apparatus comprising an inverted actuator |
JP6430501B2 (ja) | 2013-07-16 | 2018-11-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 斜角開口部を有する中空マイクロニードル |
CN105407957A (zh) | 2013-07-16 | 2016-03-16 | 3M创新有限公司 | 一种包括微针的制品 |
US10099043B2 (en) | 2013-07-16 | 2018-10-16 | 3M Innovative Properties Company | Hollow microneedle array article |
WO2015009524A1 (en) | 2013-07-16 | 2015-01-22 | 3M Innovative Properties Company | Hollow microneedle with beveled tip |
WO2015034807A2 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of immunization with varicella zoster virus antigen |
DE102013219432A1 (de) * | 2013-09-26 | 2015-03-26 | Peter Röhr | Blutentnahmevorrichtung und Verfahren zum Entnehmen von Blut |
GB201403773D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Univ Cardiff | Microneedle based cell delivery |
CN106573135B (zh) | 2014-03-12 | 2020-03-17 | 株式会社培旺精廉宅 | 真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件和微针制剂迅速给药器具 |
RU2719937C1 (ru) * | 2014-04-24 | 2020-04-23 | Джорджия Тек Рисёч Корпорейшн | Микроиглы и способы их изготовления |
EP3247449B1 (en) | 2015-01-21 | 2021-01-06 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Microneedle array |
KR20170105105A (ko) | 2015-01-27 | 2017-09-18 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 마이크로니들 백신 패치를 위한 명반-함유 코팅 제형 |
US11241505B2 (en) | 2015-02-13 | 2022-02-08 | Factor Bioscience Inc. | Nucleic acid products and methods of administration thereof |
IL307981A (en) | 2015-04-29 | 2023-12-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Cancer treatment methods |
CN108135837B (zh) | 2015-10-09 | 2022-05-31 | 3M创新有限公司 | 用于涂布微针阵列的锌组合物 |
US10287543B2 (en) | 2015-11-19 | 2019-05-14 | Miltenyi Biotec, Gmbh | Process and device for isolating cells from biological tissue |
JP2017176652A (ja) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | 花王株式会社 | 微細中空突起具 |
JP6732373B2 (ja) | 2016-03-31 | 2020-07-29 | 花王株式会社 | 微細中空突起具の製造方法、及び微細中空突起具 |
AU2017253674B2 (en) | 2016-04-18 | 2021-07-29 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof |
CN107569238A (zh) * | 2016-07-04 | 2018-01-12 | 中山大学 | 一种粘贴式烟囱型微针阵列及其制造方法 |
CA3033788A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Factor Bioscience Inc. | Nucleic acid products and methods of administration thereof |
US11266344B2 (en) | 2016-09-21 | 2022-03-08 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method for measuring skin condition and electronic device therefor |
EP3318300A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-09 | Miltenyi Biotec GmbH | Perfusion device for biological tissue |
MX2019002993A (es) * | 2016-12-29 | 2019-07-01 | Labnpeople Co Ltd | Arreglo de microagujas. |
JP7481115B2 (ja) | 2017-01-05 | 2024-05-10 | ラジウス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Rad1901-2hclの多形性形態 |
US11642453B2 (en) | 2017-01-10 | 2023-05-09 | A.T. Still University | Fluid infusion system |
EP3586906A4 (en) * | 2017-02-24 | 2020-12-30 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | MICRO-NEEDLE DEVICE |
EP3603731A4 (en) * | 2017-03-31 | 2020-07-15 | Toppan Printing Co., Ltd. | DEVICE FOR PERCUTANEOUS ADMINISTRATION |
FR3065648B1 (fr) * | 2017-04-28 | 2020-08-21 | Line Paradis | Applicateur d'un produit de traitement cosmetique de la peau ou des levres |
JP7284748B2 (ja) | 2017-10-17 | 2023-05-31 | キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ | マイクロニードルアレイを皮膚に適用するためのアプリケータ |
WO2019166572A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Pharming Intellectual Property B.V. | Pharmaceutical system for transdermal administration of a c1 -esterase inhibitor |
KR102137760B1 (ko) | 2018-03-23 | 2020-07-24 | (주)지엘캄퍼니 | 주사기용 마이크로 니들 어레이 및 이를 포함하는 주사기 및 주사기용 마이크로 니들 어레이의 제조 방법 |
KR102146704B1 (ko) | 2018-04-13 | 2020-08-21 | 가천대학교 산학협력단 | 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체 |
US20210228119A1 (en) | 2018-05-16 | 2021-07-29 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Microneedle biosensor |
SG11202013177WA (en) | 2018-07-04 | 2021-01-28 | Radius Pharmaceuticals Inc | Polymorphic forms of rad 1901-2hcl |
CN112752590A (zh) | 2018-09-24 | 2021-05-04 | 欧莱雅 | 包含用于皮肤原位反应的微针的装置 |
US20210308440A1 (en) | 2018-09-24 | 2021-10-07 | L'oreal | Device comprising microneedles for skin-coloring |
EP3856323A1 (en) | 2018-09-24 | 2021-08-04 | L'oreal | Device comprising microneedles for cosmetic fillers delivery |
JP7385352B2 (ja) * | 2018-11-30 | 2023-11-22 | 花王株式会社 | 微細突起具の検査方法及び製造方法 |
KR20200120231A (ko) | 2019-04-12 | 2020-10-21 | 연세대학교 산학협력단 | 신부전증 치료를 위한 동정맥루 마이크로 니들 |
US10501404B1 (en) | 2019-07-30 | 2019-12-10 | Factor Bioscience Inc. | Cationic lipids and transfection methods |
KR102297883B1 (ko) | 2021-02-17 | 2021-09-03 | 주식회사 지엘캄퍼니 | 마이크로 니들조립체 |
US20220273924A1 (en) * | 2021-03-01 | 2022-09-01 | Deka Products Limited Partnership | Medical Agent Dispensing Systems, Methods, and Apparatuses |
US11877848B2 (en) | 2021-11-08 | 2024-01-23 | Satio, Inc. | Dermal patch for collecting a physiological sample |
US11964121B2 (en) | 2021-10-13 | 2024-04-23 | Satio, Inc. | Mono dose dermal patch for pharmaceutical delivery |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5457A (en) * | 1848-02-22 | Behch-vise | ||
JP4118356B2 (ja) * | 1996-12-12 | 2008-07-16 | 日本ペイント株式会社 | 防汚塗料組成物 |
US6200289B1 (en) * | 1998-04-10 | 2001-03-13 | Milestone Scientific, Inc. | Pressure/force computer controlled drug delivery system and the like |
US6503231B1 (en) * | 1998-06-10 | 2003-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle device for transport of molecules across tissue |
GB9815820D0 (en) * | 1998-07-22 | 1998-09-16 | Secr Defence | Improvements relating to micro-machining |
US7048723B1 (en) * | 1998-09-18 | 2006-05-23 | The University Of Utah Research Foundation | Surface micromachined microneedles |
US6611707B1 (en) * | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
US6256533B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
US6623457B1 (en) * | 1999-09-22 | 2003-09-23 | Becton, Dickinson And Company | Method and apparatus for the transdermal administration of a substance |
US8465468B1 (en) * | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
US6558361B1 (en) * | 2000-03-09 | 2003-05-06 | Nanopass Ltd. | Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems |
IL134997A0 (en) * | 2000-03-09 | 2001-05-20 | Yehoshua Yeshurun | Health care system based on micro device |
PL360998A1 (en) * | 2000-10-13 | 2004-09-20 | Alza Corporation | Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions |
US6881203B2 (en) | 2001-09-05 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle arrays and methods of manufacturing the same |
US6908453B2 (en) * | 2002-01-15 | 2005-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and methods of manufacture |
US20070005017A1 (en) * | 2002-02-04 | 2007-01-04 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery device with crenellated skin engaging surface geometry |
AU2003209645A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-16 | Nano Pass Technologies Ltd. | Devices and methods for transporting fluid across a biological barrier |
AU2003251831B2 (en) | 2002-07-19 | 2009-06-11 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and microneedle delivery apparatus |
US7913611B2 (en) * | 2002-09-03 | 2011-03-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Blast and ballistic protection systems and method of making the same |
EP1575656B1 (en) * | 2002-10-11 | 2009-06-17 | Becton, Dickinson and Company | Insulin delivery system with sensor |
US20060184101A1 (en) * | 2003-04-21 | 2006-08-17 | Ravi Srinivasan | Microjet devices and methods for drug delivery |
EP1632263A4 (en) * | 2003-06-10 | 2008-04-30 | Medrx Co Ltd | METHOD FOR THE PRODUCTION OF A REFERENCE BASIS FOR TRANSDERMAL MEDICINAL ADMINISTRATION, BASIC BASIS FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATIVE ADMINISTRATION AND NEEDLE |
JP2005021677A (ja) * | 2003-06-10 | 2005-01-27 | Medorekkusu:Kk | 経皮投薬用パッドベース、及び注射針 |
GB2416203B (en) | 2004-07-13 | 2007-03-07 | Microsulis Ltd | Motion rate sensor |
US8016811B2 (en) * | 2003-10-24 | 2011-09-13 | Altea Therapeutics Corporation | Method for transdermal delivery of permeant substances |
CA2552385C (en) | 2003-12-29 | 2013-07-23 | 3M Innovative Properties Company | Medical devices and kits including same |
WO2005082596A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | 3M Innovative Properties Company | Method of molding for microneedle arrays |
WO2005091922A2 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-06 | Becton, Dickinson And Company | Methods and devices for improving delivery of a substance to skin |
RU2334507C2 (ru) * | 2004-03-19 | 2008-09-27 | Макнейл Аб | Средство для чрескожного введения никотина |
ES2650188T3 (es) | 2004-06-10 | 2018-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Dispositivo y kit de aplicación de parches |
GB0427762D0 (en) * | 2004-12-17 | 2005-01-19 | Functional Microstructures Ltd | Device and method for transport across barrier |
EP1845870A1 (en) | 2004-11-18 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Non-skin-contacting microneedle array applicator |
WO2006055802A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle array applicator and retainer |
WO2006062974A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Method of molding a microneedle |
ATE483493T1 (de) | 2004-12-10 | 2010-10-15 | 3M Innovative Properties Co | Medizinische vorrichtung |
WO2006101459A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Microneedles |
WO2006108185A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | 3M Innovative Properties Company | System and method for tool feedback sensing |
US20080269666A1 (en) * | 2005-05-25 | 2008-10-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedles and Methods for Microinfusion |
US20100193997A1 (en) | 2005-06-10 | 2010-08-05 | Frederickson Franklyn L | Method of making a mold and molded article |
WO2007002523A2 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Collapsible patch with microneedle array |
AU2006261898B2 (en) | 2005-06-27 | 2011-11-03 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle array applicator device |
EP1896115B2 (en) | 2005-06-27 | 2020-01-22 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle cartridge assembly |
US20070185432A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-08-09 | Transport Pharmaceuticals, Inc. | Electrokinetic system and method for delivering methotrexate |
AU2007288442A1 (en) * | 2006-05-09 | 2008-02-28 | Apogee Technology, Inc. | Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances |
US20080008745A1 (en) * | 2006-06-21 | 2008-01-10 | University Of Kentucky Research Foundation | Transdermal delivery of naltrexone hydrochloride, naltrexol hydrochloride, and bis(hydroxy-methyl)propionyl-3-0 ester naltrexone using microneedles |
WO2008020632A1 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Toppan Printing Co., Ltd. | Micro-aiguille et timbre à micro-aiguilles |
DE102006040642A1 (de) * | 2006-08-30 | 2008-03-13 | Robert Bosch Gmbh | Mikronadeln zur Platzierung in der Haut zwecks transdermaler Applikation von Pharmazeutika |
WO2008053481A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Svip 6 Llc | Microneedle arrays |
US20090082713A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Friden Phillip M | Method of enhancing iontophoretic delivery of a peptide |
-
2009
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-
2016
- 2016-04-08 JP JP2016077924A patent/JP6334592B2/ja active Active
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109475729A (zh) * | 2016-07-21 | 2019-03-15 | 昂热大学 | 用于局部注射的可植入医疗装置 |
CN109394236A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 李泉 | 一种采血装置及其控制设备 |
CN109394236B (zh) * | 2017-08-17 | 2022-04-01 | 李泉 | 一种采血装置及其控制设备 |
CN111803278A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-10-23 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 一种内置装载微囊和微针注射功能的复合式创伤急救敷料 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010059605A2 (en) | 2010-05-27 |
CA2742853A1 (en) | 2010-05-27 |
ES2643606T3 (es) | 2017-11-23 |
EP3300765A1 (en) | 2018-04-04 |
RU2494769C2 (ru) | 2013-10-10 |
EP2355887A4 (en) | 2012-04-25 |
JP6334592B2 (ja) | 2018-05-30 |
JP2016144690A (ja) | 2016-08-12 |
BRPI0916150B1 (pt) | 2019-09-24 |
SG10201500415VA (en) | 2015-03-30 |
EP2355887B1 (en) | 2017-08-02 |
RU2011120269A (ru) | 2012-12-27 |
KR20160150109A (ko) | 2016-12-28 |
KR20190064676A (ko) | 2019-06-10 |
MX349292B (es) | 2017-07-21 |
MX2011005165A (es) | 2011-06-01 |
JP2012509106A (ja) | 2012-04-19 |
BRPI0916150A2 (pt) | 2015-11-03 |
CA2742853C (en) | 2019-01-08 |
US20110213335A1 (en) | 2011-09-01 |
WO2010059605A9 (en) | 2010-09-30 |
AU2009316789A1 (en) | 2010-05-27 |
EP2355887A2 (en) | 2011-08-17 |
KR20110086854A (ko) | 2011-08-01 |
CN105999538A (zh) | 2016-10-12 |
AU2009316789B2 (en) | 2013-09-19 |
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