RU2630610C2 - Трансдермальная доставка высоковязких биоактивных агентов - Google Patents

Трансдермальная доставка высоковязких биоактивных агентов Download PDF

Info

Publication number
RU2630610C2
RU2630610C2 RU2014119898A RU2014119898A RU2630610C2 RU 2630610 C2 RU2630610 C2 RU 2630610C2 RU 2014119898 A RU2014119898 A RU 2014119898A RU 2014119898 A RU2014119898 A RU 2014119898A RU 2630610 C2 RU2630610 C2 RU 2630610C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
microneedle
composition
nanometers
cross
sectional size
Prior art date
Application number
RU2014119898A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014119898A (ru
Inventor
Расселл Ф. РОСС
Original Assignee
Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. filed Critical Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк.
Publication of RU2014119898A publication Critical patent/RU2014119898A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2630610C2 publication Critical patent/RU2630610C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/158—Needles for infusions; Accessories therefor, e.g. for inserting infusion needles, or for holding them on the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M2037/0007—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin having means for enhancing the permeation of substances through the epidermis, e.g. using suction or depression, electric or magnetic fields, sound waves or chemical agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/003—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a lumen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0038—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a channel at the side surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается устройства и способа трансдермальной доставки высоковязкой композиции. Устройство содержит микроиглу и множество изготовленных на ее поверхности наноструктур. Они скомпонованны в заданный паттерн, обеспечивающий нанотопографию, которая, взаимодействуя с окружающими тканями, способствует транспортировке высоковязкой композиции через дермальный барьер. Устройство содержит также сообщающуюся по текучей среде с микроиглой композицию, содержащую биоактивный агент и имеющую вязкость свыше примерно 5 сантипуаз. Способ доставки биоактивного агента включает обеспечение проникновения через роговой слой субъекта микроиглой заявленного устройства и создание условий транспортирования композиции через микроиглу со скоростью свыше примерно 0,4 мг/час/см2 в зависимости от площади поверхности микроиглы. Изобретения обеспечивают доставку через дермальный барьер высоковязкой лечебной композиции. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл. 34 ил.

Description

Область техники
Уже давно пытаются решить задачу адресной доставки лекарства в систему субъекта, чтобы биоактивный агент (например, лекарственное или терапевтическое средство) находился в активном состоянии при эффективных концентрациях. Много сложностей стоит на пути решения этой задачи. Например, биоактивный агент сначала нужно успешно доставить внутрь, притом, что человеческим телом предусмотрено множество барьеров, предотвращающих поступление посторонних субстанций. Кроме того, сама природа биоактивного агента или его концентрация, необходимая для достижения требуемого эффекта, часто приводят к формированию высоковязкой композиции, что еще более усложняет задачу успешного прохождения естественных барьеров тела.
В настоящее время способы, применяемые для доставки высоковязких композиций, включают в себя пероральную доставку, инъекции и вливания. К сожалению, все указанные способы включают в себя аспекты, проблематичные не только с точки зрения успешности доставки высоковязкой композиции, но также и с точки зрения получающего композицию субъекта. Например, для инъекций часто используют иглы малого калибра, которые, если вообще могут быть использованы с высоковязкими композициями, то требуют для их доставки продолжительного приложения чрезвычайно большого давления. Например, для доставки через иглу 34 калибра 0,5 миллилитров белкового раствора динамической вязкостью 20 сантипуаз (сП) может потребоваться примерно до 600 секунд. Кроме того, инъекции болезненны, особенно что касается времени, требующегося для доставки единичной дозы, и при длительном курсе введения агента могут привести к развитию рубцовых изменений ткани. Пероральная доставка требует успешной абсорбции через эпителиальную выстилку желудочно-кишечного тракта, а также недопущения разрушения биоактивного агента пищеварительными материалами, причем преодоление обоих этих препятствий может оказаться чрезвычайно непростым. Кроме того, пероральная доставка часто приводит к желудочно-кишечным расстройствам субъекта. Более того, и инъекции и пероральная доставка имеют свойство создавать взрывные концентрации агентов и широкие колебания концентрации в системе, а не предпочтительную гомеостатическую доставку. Инфузионная терапия может использоваться для доставки биоактивных агентов непосредственно в кровеносные сосуды, мышцы или подкожную соединительную ткань. Хотя доставка путем инфузионной терапии теперь может выполняться амбулаторно, или даже длительными курсами относительно гомеостатической доставки с использованием инфузионных помп, инфузионная терапия является инвазивной, повышающей шансы инфицирования зоны вливания, и требующей использования сопутствующего оборудования, такого как помпы, трансдермальные инфузионные трубки т.п.
В поисках возможности обеспечения безболезненного маршрута успешной доставки биоактивных агентов длительное время велась разработка устройств трансдермальной доставки. Например, было установлено, что для снабжения системы субъекта такими биоактивными агентами как никотин, скополамин, эстроген, нитроглицерин и т.п., полезными являются пластыри трансдермальной доставки. Для того чтобы быть успешной, трансдермальная схема должна доставлять агент через эпидермис, основное эволюционное предназначение которого - не пропускать через себя посторонние субстанции.
Наружный слой эпидермиса, роговой слой, обладает структурной стабильностью, обеспечиваемой перекрывающимися корнеоцитами и перекрестно-сшитыми кератиновыми волокнами, удерживаемыми вместе корнеодесмосомами и встроенными в липидную матрицу, что в целом обеспечивает великолепный барьерный эффект. За роговым слоем расположен зернистый слой, в пределах которого между кератиноцитами формируются плотные контакты. Плотные контакты являются барьерными структурами, включающими в себя трансмембранные белки, встроенные в окружающие цитоплазмические мембраны (например, клаудин, окклюдин и перегородочные адгезивные молекулы), а также множественные белки бляшек плотного контакта (например, ZO-1, ZO-2, ZO-3, цингулин, симплекин). Плотные контакты находят во внутреннем эпителии и эндотелии (например, желудочно-кишечный эпителий, гематоэнцефалический барьер, стенки кровеносных сосудов), а также в зернистом слое кожи. За роговым и зернистым слоями лежит шиповатый слой. Шиповатый слой включает в себя клетки Лангерганса, являющиеся дендровидными клетками, которые могут стать полностью функционирующими антигенпредставляющими клетками и могут возбуждать в ответ на проникновение агента иммунную реакцию и/или реакцию на чужеродное тело.
Добавление микроигл на устройства трансдермальной доставки, такие как пластыри, помогло разрушить начальные барьеры в дерме. К сожалению, даже с такими усовершенствованиями, устройства трансдермальной доставки в настоящее время ограничены доставкой композиций низкой вязкости, в частности, агентов с низкой молекулярной массой, имеющими умеренную липофильность и лишенными заряда. Более того, даже после успешного пересечения естественной границы остаются проблемы, связанные с поддержанием уровня активности доставленных агентов и преодолением иммунной реакции и реакции на чужеродное тело.
В уровне техники существует потребность в устройствах и способах доставки биоактивных агентов. В частности, требуются устройства и способы, способные успешно доставлять высоковязкую композицию, включающую биоактивный агент, и в то же время предотвращающие нацеливание на биоактивный агент защитных механизмов самого организма.
Краткое описание изобретения
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, раскрыто устройство для доставки композиции через дермальный барьер. В частности, устройство может включать в себя микроиглу и множество изготовленных на ее поверхности наноструктур. Наноструктуры могут быть скомпонованы в заданный паттерн. Устройство также включает композицию, сообщающуюся с иглой по текучей среде. В частности, композиция содержит биоактивный агент и может иметь вязкость свыше примерно 5 сантипуаз.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, раскрывается способ доставки композиции субъекту. Способ включает в себя проникновение через роговой слой субъекта микроиглой, сообщающейся по текучей среде с композицией. Композиция содержит биоактивный агент и имеет вязкость свыше 5 сантипуаз. Кроме того, микроигла включает в себя множество наноструктур, сформированных в паттерн на ее поверхности. Способ также включает в себя транспортирование биоактивного агента через микроиглу со скоростью свыше примерно 0,4 мг/час/см2 в зависимости от площади поверхности микроиглы.
Краткое описание чертежей
Полное и достаточное для осуществления раскрытие объекта изобретения, включая наиболее предпочтительные варианты, предназначенное для специалистов в данной области техники, приведено в оставшейся части спецификации со ссылкой на сопроводительные чертежи, на которых:
На фиг. 1 показан один вариант осуществления микроигольчатого устройства.
На фиг. 2 показан другой вариант осуществления микроигольчатого устройства.
На фиг. 3 показан один вариант осуществления микроиглы, включающей поверхность, задающую собой нанотопографию, которая может взаимодействовать с внеклеточным матриксом (ЕСМ).
На фиг. 4 показан один вариант осуществления сложного паттерна, который можно сформировать на поверхности микроиглы.
На фиг. 5 показан паттерн, включающий в себя множественные повторения сложного паттерна, показанного на фиг. 4.
На фиг. 6 показан треугольный фрактал Серпинского.
На фиг. 7А-7D показаны сложные фрактальные и фракталоподобные нанотопографии.
На фиг. 8 показан другой вариант осуществления сложного паттерна, который можно сформировать на поверхности микроиглы.
На фиг. 9 показаны примеры плотностей упаковок, которые могут быть использованы для раскрытых здесь наноразмерных структур, включая квадратную упаковку (фиг. 9А), гексагональную упаковку (фиг. 9В) и круглую упаковку (фиг. 9С).
На фиг. 10А-10С схематически показан способ наноимпринтинга, который может быть использован в одном варианте осуществления для формирования устройства.
На фиг. 11 схематически показан один вариант осуществления устройства, включающий в себя предохранительный вкладыш до удаления предохранительного вкладыша (фиг. 11А) и после удаления предохранительного вкладыша (фиг. 11В).
На фиг. 13 изображенный на фиг. 12 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 14 изображенный на фиг. 12 пластырь показан на виде в аксонометрии, причем предохранитель частично снят с пластыря.
На фиг. 15 изображенный на фиг. 14 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 16 изображенный на фиг. 12 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии после удаления предохранителя и в процессе использования.
На фиг. 17 изображенный на фиг. 16 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 18 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии перед началом доставки лекарственного компаунда.
На фиг. 19 изображенный на фиг. 18 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 20 изображенный на фиг. 18 пластырь показан на виде в аксонометрии, причем предохранитель частично отслоен от пластыря.
На фиг. 21 изображенный на фиг. 20 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 22 изображенный на фиг. 18 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии с полностью отслоенным предохранителем.
На фиг. 23 трансдермальный пластырь по фиг. 18 показан на виде в аксонометрии после удаления предохранителя и в процессе использования.
На фиг. 24А-24Е показаны несколько нанотопографических паттернов, раскрытых в настоящем документе.
На фиг. 25 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя наноструктурированную поверхность.
На фиг. 26А и фиг. 26В показаны два РЭМ-снимка пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 27 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себе другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 28 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 29 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 30 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 31 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 32 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 33 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 34А-34D в последовательно возрастающем увеличении показаны изображения массива микроигл, раскрытого в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Далее по тексту приводится подробная ссылка на разнообразные варианты осуществления объекта изобретения, один или несколько примеров которых приведены ниже. Каждый из примеров приводится путем разъяснения, а не ограничения. На самом деле, специалистам будет очевидна возможность разнообразных модификаций и вариаций настоящего раскрытия в пределах идеи и объема объекта изобретения. Например, отличительные признаки, проиллюстрированные или описанные как часть осуществления, могут быть использованы в другом осуществлении для получения еще одного варианта осуществления. То есть, подразумевается, что настоящее раскрытие охватывает такие модификации и вариации в пределах прилагаемой формулы изобретения, а также их эквиваленты.
В настоящем документе описаны устройства и способы, обеспечивающие путь доставки содержащей биоактивный агент композиции через трансдермальный барьер субъекта, причем устройство трансдермальной доставки содержит одну или более микроигл. Конкретнее, композиция может иметь большую вязкость, в частности, такую вязкость, которая ранее считалась не позволяющей выполнять доставку трансдермальными устройствами, например, вязкость свыше примерно 5 сантипуаз. Способы могут включать в себя доставку высоковязкого биоактивного агента субъекту с полезной скоростью, например, со скоростью свыше примерно 5 мг/мл. Высокая вязкость композиции может быть результатом, например, высокой концентрации биоактивного агента в композиции, присутствия в композиции биоактивного агента высокой молекулярной массы, присутствия в композиции адъювантов высокой молекулярной массы или в высокой концентрации, или совокупности факторов. Например, композиция может включать в себя один или более биоактивных агентов с высоким молекулярным весом свыше примерно 100 кДа. Раньше считалось, что такие биоактивные агенты невозможно доставить трансдермально ввиду невозможности преодоления естественных барьеров тела.
Среди субъектов, которым способ может быть полезным, можно назвать любое животное, которому требуется доставить биоактивный агент. Например, субъектом может быть человек или другое млекопитающее или животное, могущее получить пользу от данных способов доставки.
Способ использует устройство трансдермальной доставки, включающее в себя одну или более микроигл и паттерн структур, изготовленных на поверхности по меньшей мере одной из микроигл. Кроме того, по меньшей мере часть структур, изготовленных на поверхности микроиглы, изготовлены в нанометровом масштабе. Используемый здесь термин "изготовление" в целом относится к структуре, которая была специально разработана, спроектирована и/или создана для того, чтобы существовать на поверхности микроиглы, и которая не должна приравниваться к объекту на поверхности, случайно появившемуся в процессе формирования. То есть, устройство трансдермальной доставки на поверхности микроиглы будет включать в себя заданный паттерн наноструктур, то есть нанотопографию.
Без ограничения рамками какой-либо конкретной теории считается, что путем взаимодействия нанотопографии на поверхности микроиглы с окружающими биологическими материалами или структурами, микроигла может регулировать и/или модулировать трансмембранный потенциал, мембранные белки и/или межклеточные контакты (например, плотные контакты, щелевидные соединения и/или десмомомы) клеток и между клетками в окружающей микроиглу зоне. В частности считается, что взаимодействие между нанотопографией микроиглы и окружающими биологическими материалами может перестраивать эптителиальные плотные контакты кожной ткани и временно увеличивать пористость местных барьерных структур. Это может способствовать транспортировке несущего биоактивный агент высоковязкой композиции не только через дермальный барьер.
Кроме того, полагают, что взаимодействие между нанотопографией устройства и окружающими биологическими структурами может способствовать транспортированию несущей биоактивный агент высоковязкой композиции через другие естественные барьеры организма в целом за пределами дермальных барьеров. В частности, посредством использования наноструктурных устройств трансдермальной доставки повышается проницаемость не только в ткани в непосредственной близости к устройству и находящейся в контакте с ним, то также и в окружающих тканях. Считается, что повышение проницаемости может случаться не только между клетками, соприкасающимися с микроиглой, но что также этот эффект может воздействовать и на другие клетки, в том числе на клетки тканей различных типов. Это может передавать эффект повышения пористости близлежащим структурам и тканям, что может повышать пористость близлежащей сосудистой сети.
Считается, что взаимодействие между устройством и контактирующей тканью приводит к перестройке эпителиальных плотных контактов кожной ткани, и это провоцирует каскадную реакцию, передающую аналогичный эффект клеткам местных кровеносных сосудов, например, клеткам как базальной мембраны, так и эндотелия местных капилляров. Это может приводить к образованию отверстий в стенках капилляров, что позволяет биоактивному агенту попадать прямо в сердечнососудистую систему. Это может значительно повысить усвоение биоактивного агента системой организма субъекта.
Путем использования устройств можно улучшить доставку высоковязких композиций, включающих в себя один или более биоактивных агентов. Композиция большой вязкости может иметь вязкость, например, свыше примерно 5 сантипуаз, свыше примерно 10 сантипуаз или свыше примерно 25 сантипуаз. В одном варианте осуществления изобретения композиция может иметь вязкость от примерно 10 сантипуаз до примерно 50 сантипуаз, например, от примерно 30 сантипуаз до примерно 40 сантипуаз.
Вязкость композиции можно определять в соответствии со стандартной практикой. Например, в одном подходе к измерению вязкости поршень вставляют в закрытый сосуд, содержащий пробу текучей среды, а затем измеряют вращающий момент, требуемый для проворачивания поршня в сосуде. Хотя данный подход адекватен для измерения вязкости более объемных проб текучей среды, его недостатком является необходимость наличия и потребления сравнительно больших объемов испытываемой текучей среды. Таких объемов для анализа может не иметься в наличии, особенно в контексте биологического анализа.
В соответствии с альтернативным способом, для определения вязкости можно использовать диффузию маркера известного размера и с известным коэффициентом диффузии (например, флуоресцентно помеченной гранулы или макромолекулы) через микрофлюидный свободный интерфейс, созданный внутри композиции. Такой метод подходит для анализа вязкости биологических или физиологических проб, так как по своим размерам микрофлюидные каналы, в которых происходит диффузия, занимают относительно небольшие объемы.
Как известно в уровне техники, вязкость композиции может быть определена с помощью стандартных измерительных приборов, например, капиллярного вискозиметра. В качестве примеров реометров среди прочих можно назвать программируемый реометр Brookfield™, LV-DV-III, вискозиметр Ostwald, вискозиметр-реометр VROC® (Viscosimeter Rheometer-on-a-chip), представляющий собой чип сенсора вязкости микронного масштаба для малых проб, реометр Haake Viscotester™ VT 550 и т.п.
Устройства с полезной скоростью могут доставлять композицию большой плотности нуждающимся в нем субъектам. Например, композиция с большой плотностью может трансдермально доставляться со скоростью свыше примерно 0,4 мг/ч/см2, свыше примерно 1 мг/ч/см2, свыше примерно 3 мг/ч/см2 или свыше примерно 6 мг/ч/см2 в зависимости от площади поверхности иглы.
Не существует определенных ограничений в том, какие биоактивные агенты могут доставляться с использованием способов. Номенклатура биоактивных агентов может охватывать натуральные или синтетические агенты, низкомолекулярные агенты и т.п. В одном из вариантов осуществления изобретения способы могут быть использованы для доставки биоактивных агентов с высокой молекулярной массой (например, небелковых синтетических или натуральных биоактивных агентов задающих молекулярную массу) свыше примерно 400 кДа, свыше примерно 10 кДа, свыше примерно 20 кДа или свыше примерно 100 кДа, то есть примерно 150 кДа).
В одном частном примере, доставляемым в соответствии со способами биоактивным агентом может быть белковое терапевтическое средство с высоким молекулярным весом. Используемый в настоящем документе термин "белковое терапевтическое средство" в целом относится к любому биологически активному белковому компаунду, среди которых можно назвать натуральные, синтетические и рекомбинантные компаунды, слитные белки, химеры и т.п., а также компаунды, включающие в себя 20 стандартных аминокислот и/или синтетических аминокислот. В качестве примера, с использованием способов трансдермально можно доставить белковые терапевтические средства, имеющие молекулярный вес свыше примерно 100 кДа, или свыше примерно 125 кДа, например, от примерно 125 кДа до примерно 200 кДа, или от примерно 150 кДа до примерно 200 кДа.
В одном варианте осуществления изобретения, способы и устройства могут быть использованы для доставки композиции с высокой концентрацией биоактивного агента, либо биоактивного агента с высокой молекулярной массой, либо низкомолекулярного биоактивного агента. К примеру, композиция может включать в себя биоактивный агент в концентрации свыше примерно 5 мг/мл, свыше примерно 10 мг/мл, свыше примерно 30 мг/мл, свыше примерно 50 мг/мл, свыше примерно 100 мг/мл или свыше примерно 200 мг/мл. То есть композиция может включать в себя биоактивный агент в концентрации от примерно 35 мг/мл до примерно 500 мг/мл или от примерно 50 мг/мл до примерно 400 мг/мл.
В числе агентов могут быть такие белковые агенты как инсулин, иммуноглобулин (например, IgG, IgM, IgA, IgE), TNF-α, антивирусные препараты и т.п.; полинуклеотидные агенты, включая плазмиды, siRNA, RNAi, нуклеозидные противораковые лекарства, вакцины и т.п.; и низкомолекулярные агенты, такие как алкалоиды, глиозиды, фенолы и т.п. Среди прочего, агентами могут быть антиинфекционные агенты, гормоны, лекарства, регулирующие работу сердечной мышцы или кровообращение, обезболивающие и т.п. Другими субстанциями, которые могут доставляться в соответствии с настоящим раскрытием, являются агенты, полезные для предотвращения, диагностирования, снятия симптомов, лечения болезни или излечения от нее.
Неограничивающий список агентов включает антиангиогенные агенты, антидепрессанты, антидиабетические агенты, антигистаминные агенты, противовоспалительные агенты, буторфанол, кальцитонин и аналоги, COX-II ингибиторы, дерматологические агенты, агонисты и антагонисты допамина, энкефалины и другие опиоидные пептиды, эпидермальные факторы роста, эритропоетин и его аналоги, фолликулостимулирующий гормон, глюкагон, гормон роста и его аналоги (в том числе гормон, высвобождающий гормон роста), антагонисты гормона роста, гепарин, гирудин и аналоги гирудина, такие как гирулог, антагонисты гормона роста, супрессоры IgE и подавители других белков, иммуносупрессоры, инсулин, инсулинотропин и его аналоги, интерфероны, интерлейкины, лютеинизирующий гормон, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон, и его аналоги, моноклональные или поликлональные антитела, препарат против морской болезни, мышечные релаксанты, наркотические анальгетики, никотин, нестероидные противовоспалительные агенты, олигосахариды, паратиреоидный гормон и аналоги, антагонисты паратиреоидного гормона, антагонисты простагландина, простагландины, скополамин, седативные агенты, агонисты и антагонисты серотонина, агенты снижения половой функции, тканевые активаторы плазминогена, транквилизаторы, вакцины с носителями/адъювантами или без них, сосудорасширяющие агенты, основные диагностические агенты, такие как туберкулин и другие гиперчувствительные агенты согласно раскрытию в Патенте С.Ш.А. №6569143 "Method of Intradermally Injecting Sunstances" (Способ внутрикожных инъекций субстанций), полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки. Рецептуры вакцин могут включать в себя антигенную или аллергенную композицию, способную вызывать иммунную реакцию против опасных для человека патогенов или против других вирусных патогенов.
В одном варианте осуществления, способы могут быть использованы в лечении хронического состояния, например, ревматоидного артрита для доставки устойчивого потока агента нуждающемуся в нем субъекту. В число лекарств против ревматоидного артрита PA (RA) могут входить компаунды подавления симптомов, такие как анальгетические и противовоспалительные лекарства, включая как стероидные, так и нестероидные противовоспалительные средства НПВС (NSAID - от англ. Non-steroidal Anti-inflammatory Druds), а также модифицирующие заболевание противоревматические средства (DMARD).
Лекарства против ревматоидного артрита среди прочего могут один или несколько анальгетических средств, противовоспалительных средств, DMARD, препараты на растительной основе и сочетания вышеперечисленного. Конкретные компаунды, несомненно, могут попадать в одни или более общих категорий, раскрытых здесь. Например, многие компаунды действуют как анальгетические, так и противовоспалительные средства; препараты на растительной основе аналогичным образом могут действовать как DMARD и как противовоспалительные средства. Кроме того, могут доставляться множественные компаунды, которые могут попадать в одну категорию. Например, способы могут быть использованы для доставки множественных анальгетических средств, таких как ацетаминофен с кодеином, ацетаминофен с гидрокодоном (викодин) и т.п.
Композиция может включать один или более биоактивных компонентов в сочетания с другими компонентами, известными в уровне техники. Например, композиция может включать в себя одно или несколько фармацевтически пригодных эксципиентов. Используемый здесь термин "эксципиент" в целом относится к любой субстанции, не являющейся биоактивным агентом, используемой в сочетании с биоактивным агентом (агентами), доставляемым субъекту с целью улучшения одной или нескольких характеристик, таких как пригодность к погрузке-разгрузке и хранению, или для того, чтобы сделать возможным или улучшить формирование единичной дозы композиции. В иллюстративном, но не ограничительном порядке среди эксципиентов можно назвать растворители (например, низшие спирты, такие как этанол или изопропанол; или вода), вещества, способствующие проникновению, загустители, смачиватели, лубрикаторы, смягчители, субстанции, добавляемые для маскировки неприятных запахов или вкусов или для противодействия им, ароматизирующие вещества, адъюванты и субстанции, добавляемые с целью улучшения внешнего вида или текстуры композиции или устройства доставки. Любые такие эксципиенты, как известно в целом, могут быть использованы в любых количествах.
Неограничивающими примерами агентов, способствующих проникновению, являются жирные кислоты С8-С22, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; жирные спирты С8-С22, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; низшие алкиловые эфиры жирных кислот С8-С22, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; диалкиловые (низшие) эфиры двухосновных кислот С6-С22, такие как диизопропиладипат; моноглицериды жирных кислот С8-С22, такие как глицерилмонолаурат; эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, пропиленгликоль; 2-(2-этокси) этанол; монометиловый эфир диэтиленгликоля; алкилариловые эфиры оксида полиэтилена; монометиловые эфиры оксида полиэтилена; диметиловые эфиры оксида полиэтилена; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоуксусный эфир; N-алкилпирролидон; и терпены. Дополнительные пригодные вещества, способствующие проникновению, могут быть найдены в опубликованной заявке на патент С.Ш.А. №2002/0111377, включенной в настоящий документ посредством ссылки. Одно или несколько способствующих проникновению веществ, если они присутствуют, то в целом они могут присутствовать в композиции в общем количестве от примерно 0,01% до примерно 25%, или от примерно 0,1% до примерно 15% от массы композиции.
Загустители (также называемые здесь гелеобразователями) могут включать в себя анионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (Carbopol® - торговая марка Noveon, Inc., Cleveland, Ohio), карбо ксилополиметилен, карбоксиметилцеллюлоза и аналогичные вещества, включая производные полимеров Carbopol®, такие как Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-2 и Carbopol® EZ-3, а также другие полимеры, такие как Pemulen® полимерные эмульгаторы, и поликарбофилы Noveon®. Присутствующие загустители могут присутствовать в композиции в общем количестве от примерно 0,1% до примерно 15%, или от примерно 0,25% до примерно 10% или примерно от 0,5% до примерно 5% от массы композиции.
Дополнительные загустители, способствующие проникновению вещества и адъюванты в общем могут быть найдены в Remington's The Science and Practice of Pharmacy а также в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000.
Для способствования формированию геля могут присутствовать один или несколько нейтрализаторов. К числу пригодных нейтрализаторов относятся гидроксил натрия (например, в виде водной смеси), гидроксид калия (например, в виде водной смеси), гидроксид аммония (например, в виде водной смеси), триэтаноламин, трометамин (2-амино 2-гидроксиметил-1,3 пропанедиол), аминометилпропанол (AMP), тетрагидроксипропил этилен диамин, диизопропаноламин, Ethomeen С-25 (Armac Industrial Division), Di-2 (этилгексил) амин (BASF-Wyandotte Corp., Intermediate Chemicals Division), триамиламин, Jeffamine D-1000 (Jefferson Chemical Co.), b- диметиламинопропионитрит (American Cyanamid Co.), Armeen CD (Armac Industrial Division), Alamine 7D (Henkel Corporation), додециламин и морфолин. Нейтрализатор может присутствовать в количестве, достаточном для формирования геля, пригодного для вступления в контакт с кожей млекопитающего, например от примерно от 10% массы композиции, например, от примерно 0,1% и примерно 5% массы композиции.
Композиция может включать в качестве эксципиентов один или несколько фармацевтически приемлемых смачивателей (также называемых поверхностно-активными веществами (ПАВ). Среди прочего, примерами поверхностно-активных веществ являются бензалкония хлорид, бензетония хлорид and цетилперидиния хлорид, диоктил натрий сульфосукцинат, полиоксиэтилен алкилфениловые эфиры, например, ноноксинол 9, ноноксинол 10, и октоксинол 9, полоксамеры (блок-сополимеры полиоксиэтилена и), глицериды и масла полиоксиэтиленовой жирной кислоты, например, полиоксиэтилена (8) каприловые/каприновые моно- и диглицериды (например, Labrasol™ - торговая марка Gattefosse), полиоксиэтилена (35) касторовое масло и полиоксиэтилена (35) касторовое масло (40) гидрогенизированное касторовое масло; полиоксиэтилен алкиловые эфиры, например, полиоксиэтилена (20) цетостеариловый эфир, эфиры полиоксиэтиленовой жирной кислоты, например, полиоксиэтилена (40) стеарат, эфиры полиоксиэтилена и сорбита, например, полисорбат 20 и полисорбат 80 (например, Tween™ 80 - торговая марка ICI), эфиры пропиленгликолевой жирной кислоты, например, пропиленгликольлаурат (например, Lauroglycol™ - торговая марска Gattefosse), натрийлаурил сульфат, их жирные кислоты и соли, например, олеиновая кислота, олеиновокислый натрий и олеиновокислый триэтаноламин, эфиры жирных кислот и глицерина, например, глицерилмоностеарат, сорбитан-эфиры, например, сординатмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат и сорбитанмоностеарат, тилоксапол, и их смеси. Один или несколько присутствующих смачивателей обычно составляют всего от примерно 0,25% до примерно 15%, от примерно 0,4% до примерно 10%, или от примерно 0,5% до примерно 5% от общей массы композиции.
В качестве наполнителей композиция может включать один или более фармацевтически приемлемых смазывающих веществ (включая антиадгезивы и/или вещества, способствующие скольжению).
В число пригодных смазывающих веществ входят, среди прочего, бегапат глицерила (например, Compritol™ 888); стеариновая кислота и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия; гидрогенизированные растительные масла (например, Sterotex™); коллоидный диоксид кремния; тальк; парафины; борная кислота; бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; хлорид натрия; DL-лейцин; ПЭГ (PEG - от англ. PolyEthyleneGlycol) (например, Carbowax™ 4000 и Carbowax™ 6000); олеат натрия; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния. Присутствующие в композиции смазывающие вещества обычно могут составлять от примерно 0,1% до примерно 10%, от примерно 0,2% до примерно 8%, или от примерно 0,25% до примерно 5% от общей массы композиции.
Композиция может включать один или несколько смягчителей. Примерами смягчителей среди прочего являются минеральное масло, смеси минерального масла и ланолиновых спиртов, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, петролатум, петролатум и лаолиновые спирты, парафин цетиловых эфиров, холестерин, глицерин, глицерил моностеарат, изопропил миристат, изопропил пальмитат, лецитин, аллилкапронат, экстракт алтея лекарственного, арахидиловый спирт, argobase EUC, бутиленгликол дикаприлат/дикапрат, акация, аллантоин, каррагенан, цетилдиметикон, циклометикон, диэтилцуккинат, дигидроабиетилбегенат, диоктиладипат, этиллаурат, этилпальмитат, этилстеарат, изоамиллаурат, октаноат, PEG-75 ланолин, сорбитанлаурат, ореховое масло, масло зародышей пшеницы, миндаль особой очистки, кунжут особой очистки, соевые бобы особой очистки, октилпальмитат, каприлик/каприк триглицерид и глицерилкокоат. Композиция может включать в себя один или несколько смягчителей в общем количестве от примерно 1% до примерно 30%, от примерно 3% до примерно 25%, или от примерно 5% до примерно 15% от массы композиции.
Композиция может включать один или более противомикробных консервантов. Примерами противомикробных консервантов среди прочего являются бензойная кислота, фенолокислота, сорбиновые кислоты, спирты, бензитония хлорид, бропорнол, бутилпарабен, цетримид, хлорэксидин, хлоробутанол, хлорокрезол, крезол, этилпарабен, имидомочевина, метилпарабен, фенол, фенолксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилртутьацетат, фенилртутьборат, фенилртутьнитрат, сорбат натрия, пропилпарабен, пропионат натрия, или тимеросал. Присутствующие в композиции один или более противомикробных консервантов могут присутствовать в общем количестве от примерно 0,1% до примерно 5%, от примерно 0,2% до примерно 3%, или от примерно 0,3% до примерно 2% от массы композиции.
Композиция может включать в себя один или более эмульгаторов.. В контексте настоящего документа термин "эмульгатор" в целом относится к агенту, способному снижать поверхностное напряжение между неполярной и полярной фазами, и включающему в себя компаунды, определяемые как "эмульгаторы". Пригодные эмульгаторы могут быть представителями любого класса фармацевтически приемлемых эмульгаторов, включая углеводы, белки, спирты с большим молекулярным весом, смачиватели, парафины и тонко разделенные твердые вещества. Композиция может включать в себя один или несколько эмульгаторов в общем количестве от примерно 1% до примерно 15%, от примерно 1% до примерно 12%, от примерно 1% до примерно 10, или от примерно 1% до примерно 5% от массы композиции.
Композиция может быть приготовлен любым из методов, известных рядовому специалисту в аптечном деле, фармацевтике, доставке лекарств, фармакокинетике, медицине или другой смежной дисциплине, предусматривающей смешивание одного или нескольких эксципиентов с терапевтическим агентом для формирования композиции, системы доставки лекарства или их компонентов.
Устройство трансдермальной доставки может быть сконструировано из разнообразных материалов, включая металлы, керамику, полупроводники, органику, полимеры и т.п., а также из композиционных материалов из вышеперечисленного. В качестве примеров того, что может быть использовано, можно привести фармацевтическую нержавеющую сталь, титан, никель, чугун, золото, олово, хром, медь, сплавы этих и других металлов, кремний, диоксид кремния. Обычно устройство формируют из биологически совместимого материала, способного нести на поверхности паттерн структур в соответствии с приведенным здесь описанием. Термин "биологически совместимый" в целом относится к материалу, который не влияет существенно отрицательным образом на клетки или ткани в области применения устройства. Также предусматривается, чтобы материал не оказывал какого-либо существенного нежелательного с медицинской точки зрения влияния в каких-либо других областях живого субъекта. Биологически совместимые материалы могут быть синтетическими или натуральными. Некоторыми примерами пригодных биологически совместимых материалов, также являющихся биологически разлагаемыми, являются полимеры гидроксикислот, такие как полилактиды молочной кислоты и гликолевой кислоты, полигликолид, полилактид-ко-кликолид, сополимеры с полиэтиленгликолем, полиангидриды, поли(орто)эфиры, полиуретаны, поли(масляная кислота), поли(валерьяновая кислота), и поли(лактид-ко-капролактон). Среди других пригодных материалов могут быть поликарбонат, полиметакриловая кислота, этиленвинилацетат, политетрафтороэтилен и полиэфиры. Устройство по своей природе может одинаково быть или непористым или пористым, в разрезе может быть гомогенным или гетерогенным по материалам, геометрии, монолитности и т.п., а также может иметь жесткую фиксированную или полуфиксированную геометрическую форму.
На фиг. 1 показано типовое устройство 10 трансдермальной доставки с микроиглами. Как можно видеть, устройство включает в себя массив индивидуальных игл 12; каждая из которых по своему размеру и геометрической форме выполнена с возможностью прохождения сквозь биологический барьер без повреждения индивидуальных микроигл. Микроиглы могут быть сплошными, как на фиг. 1, пористыми, или могут включать в себя полую часть. Микроигла может включать в себя полую часть, например, кольцевое отверстие, которое может проходить через всю иглу или только через ее часть, проходя параллельно направлению иглы или ответвляясь или выходя сбоку иглы, в зависимости от существующей необходимости. Например, на фиг. 2 показан массив микроигл 15, у каждой из которой имеется канал 16, который, например, может применяться для доставки агента подкожно. Например, канал 16 может быть по меньшей мере частично выровнен с апертурой в основании 15, чтобы формировать соединение между апертурой и каналом, чтобы субстанция могла проходить через канал 16.
Размеры канала 16, если таковой присутствует, могут специально подбираться для стимулирования капиллярного потока композиции, включая биоактивный агент. Капиллярный поток обычно возникает, когда силы адгезии текучей среды к стенкам канала превышают когезивные силы между молекулами жидкости. В частности, капиллярное давления обратно пропорционально размеру поперечного сечения канала 16 и прямо пропорциональны поверхностному натяжению жидкости, помноженному на косинус угла касания текучей среды, контактирующей с формирующим канал материалом. Таким образом, для способствования капиллярному потоку в пластыре, размер поперечного сечения (например, ширина, диаметр) канала 16 может селективно регулироваться с учетом того, что меньшие размеры обычно имеют результатом более высокое капиллярное давление. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, размер поперечного сечения канала обычно находится в пределах от примерно 1 микрометра до примерно 100 микрометров, в некоторых вариантах осуществления - от примерно 5 микрометров до примерно 50 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 10 микрометров до примерно 30 микрометров. Размер может быть постоянным или может изменяться в зависимости от длины канала 16. Длина канала может также меняться для того, чтобы соответствовать различным объемам, расходам и временам воздействия лекарственной композиции. Например, длина канала может составлять от примерно 10 микрометров до примерно 800 микрометров, в некоторых вариантах осуществления - от примерно 50 микрометров до примерно 500 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 100 микрометров до примерно 300 микрометров.
Площадь поперечного сечения канала также может быть различной. Например, площадь поперечного сечения может составлять от примерно 50 квадратных микрометров до примерно 1000 квадратных микрометров, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 100 квадратных микрометров до примерно 500 квадратных микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 150 квадратных микрометров до примерно 350 квадратных микрометров. Кроме того, может изменяться и относительное удлинение (отношение длины к размеру поперечного сечения) канала в пределах от примерно 1 до примерно 50, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 5 до примерно 40, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 10 до примерно 20. В случаях, когда размер поперечного сечения (например, ширина, диаметр) и/или длина изменяются в зависимости от длины, относительное удлинение может определяться по средним размерам.
Следует понимать, что количество игл, показанное на фигурах чертежей, является исключительно примерным. Фактическое количество микроигл, используемых в микроигольчатом узле, может составлять, например, от примерно 500 до примерно 10000 штук, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 2000 до примерно 8000 штук, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 4000 до примерно 6000 штук.
Индивидуальная микроигла может иметь прямой или конический стержень. В одном варианте осуществления изобретения, диаметр микроиглы может быть наибольшим у основания микроиглы и сужаться к точке на конце, дальнем от основания. Микроигла может быть также изготовлена со стержнем, который имеет как прямую (неконическую), так и коническую части.
Микроигла может быть сформирована со стержнем, поперечное сечение которого может быть как круглым, так и некруглым. Например, поперечное сечение микроиглы может быть многоугольным (например, звездообразным, квадратным, треугольным), продолговатым или какой-либо иной формы. Стержень может иметь одно или несколько отверстий и/или каналов.
Размер индивидуальных игл может быть оптимизирован в зависимости от желательной глубины проникновения, требований к прочности иглы с тем, чтобы она не ломалась в определенном типе ткани и т.п. Например, размер поперечного сечения трансдермальной микроиглы может находиться в пределах от примерно 10 нанометров (нм) до 1 миллиметра (мм), или от примерно 1 микрометра (мкм) до примерно 200 микрометров, или от примерно 10 микрометров до примерно 100 микрометров. Наружный диаметр может находиться в пределах от примерно 10 микрометров до примерно 100 микрометров, а внутренний диаметр полой иглы может находится в пределах от примерно 3 микрометров до примерно 80 микрометров. Кончик обычно имеет радиус, равный примерно 1 микрометру и менее.
Длина микроиглы будет зависеть, в общем, от области ее применения. Например, игла может быть длиной от примерно 1 микрометра до примерно 1 миллиметра, например, примерно 500 микрометров и менее, или от примерно 10 микрометров до примерно 50 микрометров, или от примерно 30 микрометров до примерно 200 микрометров.
Не обязательно, чтобы все микроиглы в массиве были одинаковыми. Массив микроигл может включать в себя смешанный состав микроигл, имеющих различные длины, наружные диаметры, внутренние диаметры, геометрические формы поперечного сечения, наноструктурированные поверхности и/или расстояния между микроиглами. Например, микроиглы могут быть расставлены относительно друг друга упорядоченно, например, по прямоугольной или квадратной сетке или в концентрических кругах. Расстановка игл друг относительно друга может зависеть от многочисленных факторов, в том числе, от высоты и ширины микроигл, а также от количества и типа той субстанции, которая должна быть проведена сквозь иглы. Хотя имеется много полезных компоновок микроигл, особо полезной является компоновка, когда "расстояние между кончиками" микроигл составляет примерно 50 микрометров или более, в некоторых вариантах осуществления - от примерно 100 до примерно 800 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 200 до примерно 600 микрометров.
Как показано на фиг. 1, микроиглы могут удерживаться на подложке 20 (то есть быть прикрепленными к подложке или составлять с ней единое целое), чтобы быть ориентированными перпендикулярно или под углом к подложке. В одном варианте осуществления изобретения, микроиглы могут быть ориентированы перпендикулярно подложке, и при этом может быть обеспечена большая плотность микроигл на единицу площади. Однако в массиве микроигл может быть смешанная ориентация микроигл, их высота, материал или другие параметры микроигл. Подложка 20 может быть сконструирована из жесткого или гибкого листа металла, керамики, пластика или другого материала. Для удовлетворения требований устройства, подложка 20 может иметь различную толщину, например, примерно 1000 микрометров или менее, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 1 до примерно 500 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 10 до примерно 200 микрометров.
Поверхность микроигл может задавать собой нанотопографию в виде случайного или упорядоченного паттерна. На фиг. 3 схематически изображены концы двух репрезентативных микроигл 22. Микроиглы 22 задают собой центральное отверстие 24, что может быть использовано для доставки агента через микроиглы 22. Поверхность 25 микроиглы 22 задает собой нанотопографию 26. В данном конкретном варианте осуществления изобретения, нанотопография 26 задает собой случайный паттерн на поверхности 25 микроиглы 22.
Микроигла может включать в себя множество идентичных структур, сформированных на поверхности, или же может включать в себя различные структуры, сформированные из различных размеров, форм и комбинаций. Заданный паттерн структур может включать в себя смесь структур, имеющих различные длины, геометрические формы поперечного сечения и/или расстояния между структурами. Например, структуры могут быть расставлены упорядоченно, например, в прямоугольной или квадратной сетке или в концентрических кругах. В одном варианте осуществления изобретения, структуры могут быть разными по размеру и/или геометрической форме и могут формировать сложную нанотопографию. Например, сложная топография может задавать собой фрактальную или фракталоподобную геометрию.
Используемый в настоящем контексте термин "фрактальный" в целом относится к геометрической или физической структуре, имеющей фрагментированную геометрическую форму на всех масштабах измерения от наибольшего до наименьшего размера, причем определенные математические или физические свойства структуры ведут себя таким образом, как будто размеры структуры больше пространственных размеров. К числу интересующих математических или физических свойств могут относиться, например, периметр кривой или расход в пористой среде. Геометрическая форма фрактала может быть разделена на части, каждая из которых задает собой самоподобие. Кроме того, фрактал имеет рекурсивное задание и имеет тонкую структуру на относительно малых масштабах.
Используемый в настоящем контексте термин "фракталоподобный" в целом относится к геометрической или физической структуре, имеющей одну или несколько, но не все характеристики фрактала. Например, фракталоподобная структура может включать в себя геометрическую форму, включающую самоподобные части, но может не включать в себя тонкую структуру на относительно малом масштабе. В другом примере, фракталоподобная геометрическая форма или физическая структура может не уменьшаться (или увеличиваться) в масштабе одинаково между итерациями масштаба, чем отличается фрактал, но она будет увеличиваться или уменьшаться между рекурсивными итерациями геометрической формы в паттерне. Фракталоподобный паттерн может быть проще фрактала. Например, он может быть регулярным и относительно легко описываемым на языке традиционной Эвклидовой геометрии, что может быть невозможным для фрактала.
Определяющая сложную нанотопографию поверхность микроиглы может включать в той же самой общей формы (например, формы столбика), а столбики могут быть сформированы в разных масштабах измерения (например, столбики наномасштаба, а также столбики микромасштаба). В другом варианте осуществления изобретения микроигла на своей поверхности может включать в себя структуры, переменные и по размеру, и по форме, или которые изменяются только по форме, будучи сформированными в одном нанометрическом масштабе. Кроме того, структуры могут быть сформированы в упорядоченном массиве или распределены случайным образом. В целом, по меньшей мере часть из структур может быть наноструктурами, сформированными в наномасштабе, например, задающими размер поперечного сечения менее примерно 500 нанометров, например, менее примерно 400 нанометров, менее примерно 250 нанометров или менее примерно 100 нанометров. Размер поперечного сечения наноструктур может в целом быть более примерно 5 нанометров, например, более примерно 10 нанометров, или более 20 нанометров. Например, наноструктуры могут задавать собой размер поперечного сечения от примерно 5 нанометров до примерно 500 нанометров, от примерно 20 нанометров до примерно 400 нанометров, или от примерно 100 нанометров до примерно 300 нанометров. В случаях, когда размер поперечного сечения наноструктуры изменяется в зависимости от высоты наноструктуры, размер поперечного сечения может быть определен как среднее размера от основания до кончика наноструктуры, или как максимальный размер поперечного сечения структуры, например, размер поперечного сечения в основании конусовидной наноструктуры.
На фиг. 4 проиллюстрирован один вариант осуществления сложной нанотопографии, которая может быть сформирована на поверхности. Этот конкретный паттерн включает в себя центральный большой столбик 100 и окружающие столбики 102, 104 меньших размеров, расположенные в регулярном паттерне. Как можно видеть, этот паттерн включает в себя итерацию столбиков, каждый из который сформирован в одной общей форме, но изменяется в горизонтальном измерении. Этот частный сложный паттерн является примером фракталоподобного паттерна, который не включает в себя идентичное изменение в масштабе от одной последовательной рекурсивной итерации к другой. Например, хотя столбики 102 являются первыми наноструктурами, задающими собой горизонтальный размер, составляющий примерно одну треть от размера большего столбика 100, являющегося микроструктурой, столбики 104 являются вторыми наноструктурами, задающими собой горизонтальный размер, составляющий примерно половину от размера столбиков 102.
Паттерн, включающий структуры различных размеров, может включать в себя более крупные структуры, имеющие размер поперечного сечения, сформированный в большем масштабе, например, микроструктуры с размером поперечного сечения свыше 500 нанометров, в комбинации с меньшими наноструктурами. В одном варианте осуществления изобретения, микроструктуры со сложной нанотопографией могут иметь размер поперечного сечения от примерно 500 нанометров до примерно 10 микрометров, от примерно 600 нанометров до примерно 1,5 микрометров, или от примерно 650 нанометров до примерно 1,2 микрометров. Например, сложная топография, показанная на фиг. 4, включает в себя столбики 100 микроразмера, имеющие размер поперечного сечения, равный примерно 1,2 микрометрам.
Когда паттерн включает в себя одну или несколько более крупных микроструктур, например, имеющих размер поперечного сечения свыше примерно 500 нанометров, определяемый либо как средний размер поперечного сечения структуры, либо как наибольший размер поперечного сечения структуры, сложная наноструктура будет также включать в себя наноструктуры, например, первые наноструктуры, вторые наноструктуры различного размера и/или геометрической формы. Например, столбики, 102 сложной нанотопографии, показанной на фиг. 4, имеют размер поперечного сечения, примерно равный 400 нанометрам, а столбики 104 имеют размер поперечного сечения, примерно равный 200 нанометрам.
Нанотопография может быть сформирована любым числом различных элементов. Например, паттерн элементов может включать в себя два различных элемента, три различных элемента, пример чего показан на фиг. 4, четыре различных элемента или более. Относительные пропорции повторения каждого различного элемента может также изменяться. В одном варианте осуществления изобретения, наименьшие элементы паттерна будут присутствовать в большем количестве, чем более крупные элементы. Например, в показанном на фиг. 4 паттерне имеется по восемь столбиков 104 для каждого столбика 102, и восемь столбиков 102 для центрального большого столбика 100. По мере увеличения элементов в размере, количество их повторений в нанотопографии может уменьшаться. Например, первый элемент, размер поперечного сечения которого составляет около 0,5, например, от примерно 0,3 до примерно 0,7 размера поперечного сечения второго, более крупного элемента, может присутствовать в топографии в пять или более раз чаще второго элемента. Первый элемент, размер поперечного сечения которого составляет около 0,25 или от примерно 0,15 до примерно 0,3 размера поперечного сечения второго, более крупного элемента, может присутствовать в топографии в десять или более раз чаще второго элемента.
Расстояния между индивидуальными элементами могут тоже быть разными. Например, межцентровые расстояния индивидуальных структур могут составлять от примерно 50 нанометров до примерно 1 микрометра, например, от примерно 100 нанометров до примерно 500 нанометров. К примеру, межцентровые расстояния структур могут находится в наномасштабе. Например, при рассмотрении расстояний наномасштабными структурами, межцентровые расстояния структур могут составлять менее примерно 500 нанометров. Это, впрочем, не является требованием топографии, и индивидуальные структуры могут располагаться дальше друг от друга. Межцентровые расстояния структур могут изменяться в зависимости от размеров структур. Например, отношение среднего размеров поперечных сечений двух соседних структур к межцентровому расстоянию между этими двумя структурами, может составлять от примерно 1:1 (например, касание) до примерно 1:4; от примерно 1:15 до примерно 1:3,5, или от 1:2 до 1:3. Например, межцентровое расстояние может примерно быть вдвое большим среднего размера поперечного сечения двух соседних структур. В одном варианте осуществления изобретения, две соседние структуры каждая с размером поперечного сечения около 200 нанометров, могут иметь межцентровое расстояние около 400 нанометров. Таким образом, отношение диаметров к межцентровому расстоянию в данном случае составляет 1:2.
Расстановка структур по расстоянию между ними может быть одинаковой, то есть эквидистантной, или может быть разной для структур в паттерне. Например, наименьшие структуры паттерна могут отстоять друг от друга на одну дистанцию, и расстояние между этими наименьшими структурами и более крупной структурой паттерна или между двумя более крупными структурами паттерна может быть равным этому расстоянию или отличаться от него.
Например, в изображенном на фиг. 4 паттерне, наименьшие структуры 104 имеют межцентровое расстояние около 200 нанометров. Дистанция между более крупными столбиками 102 и каждым окружающим их столбиком меньше, то есть около 100 нанометров. Дистанция между наибольшим столбом 100 и каждым окружающим столбиком 104 также меньше межцентрового расстояния наименьших столбиков 104, составляя примерно 100 нанометров. Несомненно, это не является обязательным требованием, и все структуры могут быть эквидистантными друг от друга, или же находиться на разных дистанциях. В одном варианте осуществления изобретения, различные структуры могут находиться в соприкосновении друг с другом, например, поверх друг друга, что рассматривается далее по тексту, или соседствовать друг с другом, соприкасаясь.
Структуры топографии могут все быть сформированы с одной высотой, в целом от примерно 10 нанометров до примерно 1 микрометра, но это не является обязательным требованием, и индивидуальные структуры паттерна могут иметь разные размеры в одном, двух или трех измерениях. В одном варианте осуществления изобретения, все структуры топографии или некоторые из них могут иметь высоту менее примерно 20 микрометров, менее примерно 10 микрометров, или менее примерно 1 микрометра, скажем, менее примерно 650 нанометров, менее примерно 680 нанометров или менее примерно 500 нанометров.
Скажем, структуры могут иметь высоту от примерно 50 нанометров до примерно 20 микрометров или от примерно 100 нанометров до примерно 700 нанометров. Например, наноструктуры или микроструктуры могут имеет высоте от примерно 20 нм до примерно 500 нм, от примерно 30 нм до примерно 300 нм, или от примерно 100 нм до примерно 200 нм, хотя специалистам должно быть понятно, что структуры могут иметь наномасштаб в размере поперечного сечения и могут иметь высоту, которая может быть измерена в микромасштабе, например, свыше примерно 500 нм. Микроразмерные структуры могут иметь высоту, которая одинакова с высотой наноразмерных структур этого же паттерна, или отличается от нее. Скажем, микроразмерные структуры могут иметь высоту от примерно 500 нанометров до примерно 20 микрометров, или от примерно 1 микрометра до примерно 10 микрометров в другом варианте осуществления изобретения. Микроразмерные структуры могут также иметь размер поперечного сечения в микромасштабе свыше примерно 500 нм, и могут иметь высоту, находящуюся в наномасштабе менее примерно 500 нм.
Относительное удлинение структур (отношение высоты структуры к ее размеру поперечного сечения) может находиться в пределах от примерно 0,15 до примерно 30, от примерно 0,2 до примерно 5, от примерно 0,5 до примерно 3,5 или от примерно 1 и примерно 2,5. Скажем, относительное удлинение наноструктур может находиться в указанных диапазонах величин.
Поверхность устройства может включать в себя паттерн в единственном числе, как показано на фиг. 4, или может включать в себя множество повторяющихся одинаковых или разных паттернов. Например, на фиг. 5 показан поверхностный паттерн, включающий в себя паттерн по фиг. 4, повторенный на поверхности множество раз.
Формирование нанотопографии на поверхности может увеличить площадь поверхности без соответствующего увеличения объема. Увеличение отношения площади поверхности к объему считается улучшающим взаимодействие поверхности с окружающими биологическими материалами. Скажем, увеличение отношения площади поверхности к объему считается способствующим механическому взаимодействию между нанотопографией и окружающими белками, например, с белками внеклеточного матрикса (ЕСМ от англ. Extracellular Matrix Proteins) и/или белками цитоплазмической оболочки.
В целом, отношение площади поверхности к объему устройства может превышать примерно 10000 см-1, может превышать 150000 см-1 или может превышать 750000 см-1. Определение отношения площади поверхности к объему может выполняться по стандартной методике, известной в уровне техники. Скажем, удельная площадь поверхности данной поверхности может быть получена способом физической адсорбции газа (способ БЭТ (В.Е.Т.)) с использованием азота в качестве адсорбируемого газа, как в общем известно в уровне техники и раскрыто в документе Brunauer, Emmet, and Teller (J. Amer. Chem. Soc., vol. 60, Feb., 1938, pp. 309-319), включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Площадь поверхности, определенная способом БЭТ (BET), может быть менее примерно 5 м2/г в одном варианте осуществления изобретения, скажем, от примерно 0,1 м2/г до примерно 4,5 м2/г, или от примерно 0,5 м2/г до примерно 3,5 м2/г. Значения площади поверхности и объема могут быть также оценены по геометрии литейных форм, используемых для формирования поверхности, путем стандартных геометрических расчетов. Например, объем может быть оценен по расчетному объему каждого элемента паттерна и общему количеству паттернов на данной площади, например, на поверхности одной микроиглы.
Для устройства, задающего собой на поверхности сложную нанотопографию паттерна, нанотопография может быть охарактеризована через определение фрактального размера паттерна. Фрактальный размер является статистической величиной, указывающей на то, насколько фрактал плотно заполняет пространство по мере продвижения рекурсивных итераций в сторону уменьшения масштаба. Фрактальный размер двухмерной структуры может быть представлен как:
Figure 00000001
где N(e) - количество самоподобных структур, требуемое для покрытия всего объекта при уменьшении объекта на 1/е в каждом пространственном направлении.
Например, для двухмерного фрактала, известного как треугольник Серпинского, показанного на фиг. 6, у которого средние точки трех сторон равностороннего треугольника были соединены, а получившийся в результате треугольник был удален, фрактальный размер рассчитывается следующим образом:
Figure 00000002
То есть, фрактал треугольника Серпинского показывает увеличение линейной длины по исходному двухмерному равностороннему треугольнику. Дополнительно, это увеличение линейной длины не сопровождается соответствующим увеличением площади.
Фрактальный размер показанного на фиг. 4 паттерна составляет примерно 1,84. В одном варианте осуществления изобретения нанотопография поверхности устройства может иметь фрактальный размер свыше примерно 1, скажем, от примерно 1,2 до примерно 5, от примерно 1,5 до примерно 3 или от примерно 1,5 и до примерно 2,5.
На фиг. 7А и фиг. 7В в последовательно увеличивающемся увеличении показаны изображения другого примера сложной нанотопографии. Нанотопография по фиг. 7А и фиг. 7В включает в себя массив волокнистых столбиков 70, расположенных на подложке. На дистальном конце каждого индивидуального столбика этот столбик расщепляется на множественные меньшие волокна 60. На дистальном конце каждого из этих меньших волокон 60 каждое волокно снова расщепляется на множественные нити (которые не видны на фиг. 7А и фиг. 7В). Формируемые на поверхности структуры, имеющие относительное удлинение свыше 1, могут быть гибкими, так показано на фиг. 7А и фиг. 7В или могут быть жесткими.
На фиг. 7С и 7D показан еще один пример нанотопографии. В данном варианте осуществления изобретения, на подложке сформировано множество столбиков 72, каждый из которых имеет кольцевую сквозную полость 71. На дистальном конце каждого полого столбика сформировано множество меньших столбиков 62. Как можно видеть, столбики по фиг. 7С и фиг. 7D сохраняют свою жесткость и направленность вверх. Дополнительно, в отличие от предыдущих паттернов, меньшие столбики 62 данного варианта осуществления изобретения отличаются по форме от более крупных столбиков 72. В частности, меньшие столбики сплошные, а не полые. Таким образом, в нанотопографии, включающей в себя структуры разного масштаба, не обязательно все структуры должны быть одинаковой формы, и структуры могут отличаться от структур другого масштаба и по размеру и по геометрической форме.
На фиг. 8 показан другой паттерн, включающий в себя наноразмерные структуры, которые могут быть сформированы на поверхности устройства. Как можно видеть, в данном варианте осуществления, индивидуальные структуры паттерна могут быть выполнены в одном общем размере, но с различной ориентацией и в различающихся геометрических формах.
Альтернативно или дополнительно к указанным выше методам, поверхность может быть охарактеризована другим способом, в том числе, шероховатостью, модулем упругости и поверхностной энергией.
Способы определения шероховатости поверхности в целом известны в уровне техники. Скажем, для определения шероховатости поверхности может использоваться атомно-силовой микроскоп в контактном или бесконтактном режиме. Шероховатость поверхности, которую можно использовать для описания характеристики микроиглы, может включать в себя среднюю шероховатость (RA), среднеквадратичную шероховатость, кривизну или куртозис. В целом, средняя шероховатость поверхности (то есть, среднеарифметическая высота поверхности, как параметр шероховатости согласно ISO 25178), задающей собой изготовленную на ней нанотопографию может составлять менее примерно 200 нанометров, менее примерно 190 нанометров, менее примерно 100 нанометров или менее примерно 50 нанометров. Скажем, средняя шероховатость поверхности может находиться в пределах от примерно 10 нанометров до примерно 200 нанометров, или от примерно 50 нанометров до примерно 190 нанометров.
Устройство может характеризоваться модулем упругости наноструктурированной поверхности, скажем, изменением модуля упругости при добавлении нанотопографии к поверхности. В целом, добавление на поверхность множества формирующих нанотопографию структур может уменьшить модуль упругости материала, так как добавление наноразмерных структур к поверхности приведет к снижению непрерывности поверхности и связанному с ним изменению площади поверхности. По сравнению с аналогичной поверхностью, сформированной по той-же методике и из тех-же самых материалов, но для паттерна нанотопографии на поверхности, у устройства, включающего находящуюся на нем нанотопографию может наблюдаться снижение модуля упругости в пределах от примерно 35% до примерно 99%, скажем, от примерно 50% до примерно 99%, или от примерно 75% до примерно 80%. Например, эффективный модуль сжатия наноструктурированной поверхности может быть меньшим примерно 50 МПа, или меньшим примерно 20 МПа. В одном варианте осуществления изобретения эффективный модуль сжатия может находится в пределах от примерно 0,2 МПа до примерно 50 МПа, от примерно 5 МПа до примерно 35 МПа, или от примерно 10 МПа до примерно 20 МПа. Скажем эффективный модуль сдвига может находиться в пределах от 4 МПА до примерно 320 МПа, или от примерно 50 МПа до примерно 250 МПа в одном из вариантов осуществления изобретения.
У устройства, несущего на себе нанотопологию, может также наблюдаться увеличение поверхностной энергии по сравнению с аналогичной микроиглой, у которой не имеется поверхности, задающей собой паттерн нанотопографии. Скажем, у микроиглы, включающей в себя сформированную на ней нанотопографию, может наблюдаться увеличение поверхностной энергии по сравнению с аналогичной микроиглой, выполненной из тех-же самых материалов теми же самыми методами, но не имеющей на своей поверхности паттерна нанотопологии. Скажем, угол контакта с водой поверхности, имеющей на себе нанотопологию, может превышать примерно 80°, может превышать примерно 90°, может превышать примерно 100° или может превышать примерно 110°. Например, угол контакта с водой поверхности может находиться в пределах от примерно 80° до примерно 150°, от примерно 90° до примерно 130°, или от примерно 100° и примерно 120° в одном варианте осуществления изобретения.
При формировании на поверхности устройства наноструктур может быть максимизирована плотность упаковки структур. Скажем, для расположения элементов на подложке в паттерн могут использоваться квадратная упаковка (фиг. 9А), гексагональная упаковка (фиг. 9В) или некоторые их вариации. При разработке паттерна, в котором элементы различного размера с площадями А, В, С поперечного сечения соседствуют друг с другом на подложке, может использоваться круглая упаковка, показанная на фиг. 9С. Не вызывает сомнения то, что у специалиста также не вызовут сложностей вариации плотности упаковки и определение связанных с этим изменений в характеристиках поверхности.
Устройство, содержащее на своей поверхности изготовленную нанотопографию, может быть сформировано в соответствии с одностадийным процессом. Альтернативно, может использоваться многостадийный процесс, в котором паттерн наноструктур изготавливают на предварительно сформированной поверхности. Например, сначала может быть сформирован массив микроигл, после чего на поверхности сформированных микроигл может быть сформирован случайный или неслучайный паттерн наноструктур. Как в одностадийном, так и во многостадийном процессе структуры могут быть изготовлены на поверхности или на поверхности литейной формы в соответствии с любым пригодным способом изготовления нанотопографии, включая среди прочего наноимпринтинг, литьевое прессование, литографию, тиснение и т.п.
В целом, массив микроигл может быть сформирован в соответствии с любым стандартным методом микрообработки, включая, среди прочего, литографию; по технологии травления, например, жидкостное химическое травление, сухое травление и удаление фоторезиста; термическое окисление кремния; электролитическое осаждение и осаждение методом химического осаждения; диффузионные процессы, такие как диффузия бора, фосфора, мышьяка и сурьмы; ионная имплантация; нанесение пленок, например, осаждение из газовой фазы (волокно, электронный пучок, мгновенное испарение, затенение и ступенчатое нанесение), катодное распыление, химическое осаждение из паровой фазы ХОПФ (CVD - от англ. Chemical Vapor Deposition), эпитаксия (паровая фаза, жидкая фаза и молекулярный пучок), электролитическое осаждение, трафаретная печать, ламинирование, стереолитография, лазерная обработка и лазерная абляция (включая проекционную абляцию).
Для первичного задания паттерна и формирования эталонной матрицы могут использоваться литографические методы, включая фотолитографию, электронно-лучевую литографию. Для формирования устройства, содержащего массив микроигл, затем можно выполнить репликацию. Обычные способы репликации включают, среди прочего, микроформовка и литье с помощью растворителя, формовка тиснением, инжекционная формовка и т.п. В формировании нанотопографии на поверхности могут быть также использованы технологии самосборки, включая блок сополимер с разделением фаз, расслаивание полимера и метод коллоидальной литографии.
Как известно, методы могут использоваться и в сочетании друг с другом. Скажем, структурированные коллоидами подложки можно подвергнуть реактивному ионному травлению РИТ (RIE - от англ. Reactive Ion Etching), также известному как сухое травление, с целью улучшения таких характеристик изготовленной наноструктуры, как диаметр, профиль, высота, шаг расстановки наностолбиков и т.п. Также может применяться влажное травление для производства альтернативных профилей изготовленных наноструктур, изначально сформированных по различным технологиям, например, по технологии расслаивания полимера. Выбирая соответствующие материалы и способы можно регулировать диаметр, геометрическую форму и шаг расстановки структуры.
Для формирования микроиглы, содержащей на своей поверхности изготовленную нанотопографию, могут быть применены и другие способы, включая способы наноимпринтной литографии с использованием методов лазерной обработки ультразвуковой обработки, примеры которой были раскрыты Hunt и др. (патент С.Ш.А. №6995336) и Guo и др. (патент С.Ш.А. №7374864), причем оба патента включены в настоящий документ посредством ссылки. Наномпринтная литография является методом литографии в наномасштабе, в котором используют гибридную пресс-форму, воздействующую как на форму наноимпринтной литографии, так и на маску фотолитографии. Схематически метод наноимпринтной литографии проиллюстрирован на фиг. 10А-10С. В процессе изготовления гибридную пресс-форму 30 прилагая давление вдавливают в подложку 32 для формирования элементов (например, нанотопографии, задающей собой микроиглы) на слое резиста (фиг. 10А). Вообще говоря, перед введением в зацепление с пресс-формой 30, поверхность подложки 32 можно нагреть до температуры свыше ее температуры стеклования (Tg). Пока гибридная форма 30 находится в зацеплении с подложкой 32, в полости пресс-формы с целью формирования элементов 34 можно подать поток вязкого полимера (фиг. 10В). Затем пресс-форму и подложку можно подвергнуть воздействию ультрафиолетового излучения. Гибридная пресс-форма в целом пропускает УФ-излучение за исключением некоторых препятствий. Таким образом, УФ-излучение проходит через пропускающие части и попадает на слой резиста. В ходе охлаждения пресс-формы и подложки поддерживают давление. Затем пресс-форму 30 отводят от охлажденной подложки 32 при температуре подложки и полимера ниже Tg (фиг. 10С).
Для того чтобы облегчить отделение от пресс-формы 30 подложки 32 с изготовленными наноимпринтингом элементами 34, как показано на фиг. 10С, предпочтительно обработать пресс-форму 30 низкоэнергетическим покрытием для снижения адгезии с подложкой 32, так как отделению материалов друг от друга может способствовать низкая поверхностная энергия пресс-формы 30 и результирующая повышенная разница поверхностных энергий пресс-формы 30, подложки 32 и полимера. Например, в качестве покрытия кремниевой пресс-формы можно использовать тридека-(1,1,2,2-тетрагидро)-октитрихлоросилан (F13-TCS).
Структуры можно также формировать в соответствии с технологиями химического привноса. Например, для построения структур на поверхности можно применять осаждение пленок, катодное распыление, химическое осаждение из паровой фазы ХОПФ (CVD - от англ. Chemical Vapor Deposition);, эпитаксию (паровая фаза, жидкая фаза и молекулярный пучок), электролитическое осаждение и т.п. В уровне техники известно также применение технологии однослойной самосборки для формирования паттерна структур на поверхности.
Для улучшения взаимодействия с тканями или индивидуальными клетками в процессе использования, можно еще более повысить функциональность поверхность устройства трансдермальной доставки. Скажем, перед использованием, к структурированной поверхности можно прикрепить одну или более биомолекул, таких как полинуклеотиды, полипептиды, целые белки, полисахариды и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, содержащая сформированные на ней структуры поверхность может уже содержать подходящую реактивность, так что дополнительная требуемая функциональность может спонтанно прикрепиться к поверхности без необходимости предварительно обрабатывать поверхность. Однако в других вариантах осуществления изобретения можно выполнять предварительную обработку структурированной поверхности перед прикреплением нужного соединения. Скажем, реактивность структурированной поверхности можно повысить путем добавления или создания на поверхности групп амина, карбоновой кислоты, гидрокси, альдегида, тиола или эфира. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения, поверхность микроигл со сформированным на ней паттерном наноструктур можно аминировать контактированием с аминосодержащим соединением, например с 3-аминопропилтриэкси силаном для повышения аминовой функциональности поверхности и прикрепить к поверхности одну или более биомолекул за счет добавленной аминовой функциональности.
Материалами, которые желательно прикреплять к поверхности структурированного устройства, могут быть, среди прочего, белки внеклеточного матрикса (ЕСМ от англ. Extracellular Matrix Proteins), такие как ламинины, тропоэластин или эластин, Тропоколлаген или коллаген, фибронестин и т.п. В поверхности структурированного устройства могут быть прикреплены короткие полипептидные фрагменты, такие как последовательность RGD, являющаяся частью распознавания интегрина, прикрепляющегося ко многим белкам ЕСМ. То есть, функционализация поверхности микроиглы с RGD может способствовать взаимодействию устройства с белками ЕСМ, что будет ограничивать реакцию на устройство как на постороннее тело в процессе его использования.
Устройство трансдермальной доставки может иметь вид пластыря, который может включать в себя разнообразные элементы. Например, устройство может включать в себя резервуар, например, сосуд, пористую матрицу и т.д., в которых может храниться агент и которые могут снабжать агентом доставку. Устройство может включать в себя резервуар внутри самого устройства. Скажем, устройство может включать в себя полость, или множественные поры, которые могут нести один или более агентов для доставки. Агент может выпускаться из устройства в результате разложения части устройства или устройства в целом, или в результате диффузии агента из устройства.
На фиг. 11А и фиг. 11В на виде в аксонометрии показано устройство, включающее в себя резервуар. Устройство 110 включает в себя резервуар 112, границы которого задает непроницаемый подкладочный слой 111 и массив 116 микроигл. Подкладочный слой и массив 116 микроигл состыкованы друг с другом по наружной периферии устройства, что показано позицией под номером 118. Непроницаемый подкладочный слой 114 может быть состыкован адгезивом, горячим соединением и т.п. Устройство 110 также включает в себя множество микроигл 120. Предохранительный вкладыш 122 перед началом использования устройства может быть удален для обнажения микроигл 120.
Внутри резервуара 112 может удерживаться композиция, включающая в себя один или более агентов. Список материалов, пригодных для использования в качестве непроницаемого подкладочного слоя 114, может включать в себя такие материалы как полиэфиры, полиэтилен, полипропилен и другие синтетические полимеры. К подкладочному слою обычно тепловым или другим способом может прикрепляться материал для обеспечения барьера поперечному вытеканию содержимого резервуара.
Резервуар 112, границы которого задаются пространством или зазором между непроницаемым подкладочным слоем 114 и массивом 116 микроигл, обеспечивает хранилище для удержания суспензии агентов, подлежащей управлению. Резервуар может быть сформирован из разнообразных материалов, совместимых с агентом, который хранится внутри него. Например, резервуар может быть сформирован из натуральных и синтетических полимеров, металла, керамики, полупроводниковых материалов и сочетаний вышеперечисленного.
В одном варианте осуществления изобретения, резервуар может быть прикреплен к подложке, на которой располагаются микроиглы. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, резервуар может быть отдельным и может быть съемно присоединяемым к массиву микроигл или сообщаться по текучей среде с массивом микроигл, скажем через соответствующую трубную обвязку, с фиксацией способом leur lock и т.п.
Устройство может включать в себя один или некоторое количество резервуаров для хранения агентов, подлежащих доставке. Скажем, устройство может включать в себя одни резервуар, хранящий композицию из одного агента или множества агентов, или же устройство может включать в себе некоторое количество резервуаров, каждый из которых хранит один или более агентов для доставки всему массиву микроигл или только его части. Каждый из множественных резервуаром может хранить отличный материал, который может комбинироваться с другими материалами для доставки. Скажем, первый резервуар может содержать агент, например, лекарство, а второй резервуар может содержать носитель, например, физиологический раствор. Различные агенты перед доставкой могут смешиваться. Смешивание может запускаться любыми средствами, включая, например, механическое разрушение (прокалывание, разложение или поломку), изменение пористости или электромеханическое разложение стенок или мембран, разделяющих камеры. Множественные резервуары могут содержать различные активные агенты для доставки, которые могут доставляться один с другим или друг за другом.
В одном варианте осуществления изобретения резервуар может сообщаться по текучей среде с одной или более микроиглами трансдермального устройства, а микроиглы могут задавать собой структуру (например, центральное или боковое отверстие) для того, чтобы можно быть осуществлять транспортировку доставляемых агентов за барьерный слой. Скажем, устройство может включать в себя предохранитель, расположенный поблизости как от резервуара, так и от массива микроигл. Предохранитель перед использованием может быть отделен от устройства, чтобы в процессе использования резервуар и массив микроигл сообщались бы друг с другом по текучей среде. Например, на фиг. 12 - фиг. 17 показан один вариант осуществления предохранителя, выполненного с возможностью его отсоединения от трансдермального пластыря для запуска потока компаунда лекарства. В частности, на фиг. 12 - фиг. 17 показан трансдермальный пластырь 300, который содержит узел 370 доставки лекарства и микроигольчатый узел 380. Узел доставки лекарства 370 включает в себя резервуар 306, расположенный рядом с мембраной 308 управления подачей.
Мембрана управления подачей может помочь уменьшить расход компаунда лекарства после его выпуска. В частности, текучие лекарственные компаунды, проходящие от резервуара лекарства к массиву микроигл через микрофлюидные каналы, могут претерпевать падение давления, что приводит к уменьшению расхода. Если эта разница будет слишком большой, может создаться некоторое обратное давление, которое может противодействовать потоку компаунда и потенциально пересиливать капиллярное давление флюида через микрофлюидные каналы. Таким образом, применение мембраны управления расходом может улучшить эту разницу давлений и позволить вводить лекарственный компаунд в микроиглу при более управляемом расходе. Конкретные материалы, толщина и т.д. мембраны управления расходом могут быть различными в зависимости от множества факторов, таких как вязкость лекарственного компаунда, необходимая продолжительность доставки и т.д.
Мембрана управления подачей может быть изготовлена из проницаемого, полупроницаемого или микропористого материалов, которые известны в уровне техники, как используемые для управления подачей лекарственных соединений и имеющие проницаемость для агента, усиливающего проницаниемость, ниже, чем для резервуара лекарства. Например, материал, используемый для формирования мембраны управления подачей, может иметь средний размер пор от примерно 50 нанометров до примерно 5 микрометров, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 100 нанометров до примерно 2 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 300 нанометров до примерно 1 микрометра (то есть примерно 600 нанометров. К подходящим мембранным материалам среди прочего относятся, например, волокнистая материя (например, тканая или нетканая), перфорированные пленки, пенистые материалы, губчатые материалы и т.п., сформированные из таких полимеров как полиэтилен, полипропилен, поливинилацетат, сополимеры этилен н-бутилацетат и этиленвинилацетат. Такие мембранные материалы также более подробно описываются в патентах С.Ш.А. №№3797494, 4031894, 4201211, 4379454, 4436741, 4588580, 4615699, 4661105, 4681584, 4698062, 4725272, 4832953, 4908027, 5004610, 5310559, 5342623, 5344656, 5364630, и 6375978, включенных во всех отношениях в настоящий документ посредством ссылки для всевозможных целей. Особо подходящим для мембраны материалом является материал, выпускаемый Lohmann Therapie Systeme.
Как показано на фиг. 12 - фиг. 13, узел 370, хотя и необязательно, также содержит адгезивный слой 304, прилегающий к резервуару 306. Аналогичным образом, микроигольчатый узел 380 включает в себя опору 312, от которой отходит множество микроигл 330, имеющих каналы 331 согласно вышеприведенному описанию. Слои узла 370 доставки лекарства и/или микроигольчатого узла 380 могут быть при желании скреплены друг с другом с использования любого известного метода скрепления, например адгезивным, термическим, ультразвуковым скреплением и т.д.
Вне зависимости от того, какая конкретная конфигурация используется, пластырь 300 также содержит предохранитель 210, располагающийся между узлом 370 доставки лекарства и микроигольчатым узлом 380. предохранитель 310 опционально может быть скреплен с прилегающей опорой и/или мембраной 308 управления подачей, обычно является желательным, чтобы это скрепление, если и было выполнено, то чтобы оно было непрочным, чтобы предохранитель 310 можно было бы легко вытащить из пластыря 300. При желании, выпускающий элемент 310 может также содержать ушко 371 (фиг. 12 - фиг. 13), выходящее по меньшей мере частично за периметр пластыря 300, чтобы пользователь мог ухватиться за ушко и потянуть его в требуемом направлении. В "неактивной" конфигурации, показанной на фиг. 12 - фиг. 13, узел 370 доставки лекарства пластыря 300 надежно удерживает в себе лекарственный компаунд 307 так, что он в какой-либо значительно мере не течет в микроиглы 330. Пластырь можно "активировать", просто приложив усилие к выпускающему элементу, чтобы отсоединить его от пластыря.
На фиг. 14 - фиг. 15 показан один вариант осуществления активирования пластыря, в котором предохранитель 310 вытягивают в продольном направлении. Предохранитель 310 может быть вытащен полностью, как показано на фиг. 16 - фиг. 17, или его можно просто частично отсоединить, как показано на фиг. 14 - фиг. 15. В любом случае, однако, нарушается уплотнение, сформированное до этого между предохранителем 310 и апертурой (не показана) опоры 312. Это приводит к тому, что лекарственный компаунд 107 может начать течь из устройства 170 доставки лекарства в каналы 131 микроигл 130 через опору 112. На фиг. 16 - фиг. 17 проиллюстрирован пример того, как лекарственный компаунд 307 течет из резервуара 306, попадая в каналы 331. Что примечательно, поток лекарственного компаунда 307 запускается пассивно и не требует каких-либо активных устройств перемещения (например, насосов).
В вариантах осуществления изобретения, показанных на фиг. 12 - фиг. 17, отсоединение предохранителя сразу же запускает поток лекарственного компаунда в микроиглы, так как устройство доставки лекарства уже было приведено в сообщение по текучей среде с микроигольчатым узлом. В определенных вариантах осуществления изобретения, тем не менее, может быть желательным предоставление пользователю большей степени управления продолжительностью выпускания лекарственного компаунда. Это можно выполнить, использую конфигурацию пластыря, в которой микроигольчатый узел изначально не находится в сообщении по текучей среде с узлом доставки лекарства. При подготовке пластыря к применению пользователь может физически привести два отдельных узла в сообщение по текучей среде. Предохранитель можно отделить либо до, либо после этой физической манипуляции.
На фиг. 18 - фиг. 23 в качестве примера показан один частный вариант осуществления пластыря 200. На фиг. 18 - фиг. 19 пластырь 200 показан перед использованием, и на них видно первую секцию 250, сформированную микроигольчатым узлом 280, и вторую секцию 260, сформированную узлом 270 доставки лекарства. Узел 270 доставки лекарства включает в себя резервуар 206, прилегающий к мембране 208 управления подачей, как это было описано выше по тексту. Хотя и опционально, узел 270 также включает в себя адгезивный слой 204, прилегающий к резервуару 206. Микроигольчатый узел 280 аналогичным образом включает в себя опору 212, от которой отходит множество микроигл 230, имеющих каналы 231 согласно вышеприведенному описанию.
В данном варианте осуществления, опора 212 и мембрана 208 изначально располагаются горизонтально, прилегая друг к другу, а предохранитель 210 проходит поверх опоры 212 и мембраны 208 управления расходом. В данном конкретном осуществлении в целом желательно, чтобы предохранитель 210 съемно приклеивался (например, контактным адгезивом), к опоре 212 и мембране 208 управления расходом. В своей "неактивной" конфигурации, показанной на фиг. 18 - фиг. 19, узел 270 доставки лекарства пластыря 200 надежно удерживает компаунд 207, так что он не поступает в микроиглы 230 в какой-либо значительной степени. Для "активирования" пластыря предохранитель 210 можно отслоить и удалить, как показано на фиг. 20 - фиг. 21, нарушив тем самым уплотнение, созданное до этого между предохранителем 210 и апертурой (не показана) опоры 212. После этого вторую секцию 260 можно отогнуть по линии сгиба "F" по направлению стрелки на фиг. 22, чтобы мембрана 208 управления расходом расположилась вертикально, прилегая к опоре 212, и в сообщении по текучей среде с ней. Альтернативно, можно отогнуть первую секцию 250. В любом случае, отгибание секций 250 и/или 260 запускает поток лекарственного компаунда 207 из узла 270 доставки лекарства в каналы 231 микроигл 230 через опору 212 (см. фиг. 23).
Устройство может доставлять агент с терапевтически полезной скоростью. Для выполнения данной задачи, трансдермальное устройство может включать в себя корпус с микроэлектроникой и другими механически микрообработанными структурами для того, чтобы управлять скоростью доставки либо по запрограммированной последовательности, либо через активный интерфейс с субъектом, работником здравоохранения или биодатчиком. Устройство может содержать на поверхности материал с заданной скоростью разложения, что позволит управлять выпуском агента, содержащегося в устройстве. Скорость доставки может управляться путем манипулирования разнообразными факторами, включая характеристики подлежащей доставке композиции (например, вязкость, электрический заряд и/или химический состав); размеры каждого устройства (например, наружный диаметр и объем каких-либо отверстий); количество микроигл на трансдермальном пластыре; количество индивидуальных устройств в несущей матрице; приложение приводной силы (например, градиент концентрации, градиент напряжения; градиент давления; использование клапана и т.п.
Управление или слежение за транспортированием агентов через устройство можно осуществлять с помощью, например, различных комбинаций клапанов, насосов, датчиков, исполнительных механизмов и микропроцессоров. Эти компоненты могут производиться стандартными методами изготовления или микротехнологий. Полезными для использования с устройством исполнительными механизмами могут быть, среди прочего, микронасосы, микроклапаны и позиционеры. Скажем, микропроцессор можно запрограммировать так, чтобы он управлял насосом или клапанов, тем самым управляя скоростью доставки.
Агент через устройство может течь в результате диффузного или капиллярного действия, или же его можно заставлять течь, используя обычные механические насосы или немеханические приводные силы, такие как электроосмос или электрофорез. Например, в электроосмосе электроды располагают на электрической поверхности (например, на поверхности кожи, на микроиглеи/или подложке, прилегающей к микроигле с целью создания конвективного потока, несущего противоположно заряженные ионные молекулы и/или нейтральные молекулы по направлению к зоне доставки или внутрь нее.
Потоком агента можно манипулировать, выбирая материал, формирующий поверхности микроиглы. Например, для направления движения лекарства, особенно находящегося в жидком состоянии, можно использовать одну или более больших канавок, прилегающих к поверхности микроиглы. Альтернативно, для того, чтобы способствовать или противодействовать транспортированию материала вдоль по поверхности, можно изменять физические свойства поверхности, например, гидрофильность или гидрофобность.
В уровне техники известно, что поток агента можно регулировать, используя клапаны или задвижки. Клапаны могут быть многократно открываемыми и закрываемыми, или же могут быть одноразовыми. Например, между резервуаром и структурированной поверхностью может быть установлен разрушаемый барьер или задвижка, работающая в одном направлении. Перед использованием, можно разрушить барьер или открыть задвижку, запустив поток через микроигольчатое устройство. Другие используемые в устройстве клапаны или задвижки могут быть активированы термически, электрохимически, механически или магнетически для того, чтобы селективно запустить, модулировать или остановить поток молекул через устройство. В одном варианте осуществления, потоком управляют, используя в качестве "клапана" ограничивающую подачу мембрану.
В целом, в устройство может быть встроена любая система управления доставкой агента, включая резервуары, системы управления потоком, измерительные системы и т.п. Например, система управления с резервуаром, которая может быть встроена в устройство, раскрыта в патентах С.Ш.А. №№7250037, 7315758, 7429258, 7582069, и 7611481.
Лучше понять объект изобретения помогут Примеры, приводимые далее по тексту.
Пример 1
Методом литографии, аналогичным тому, который используется для разработки и изготовления электрических плат, было изготовлено несколько различных пресс-форм.
Сначала, путем их очистки ацетоном, метанолом и изопропиловым спиртом были приготовлены кремниевые подложки, которые затем были покрыты слоем диоксида кремния толщиной 258 нанометров (нм), который был нанесен методом газофазного химического осаждения.
Затем на каждой подложке сформировали паттерн, используя известный в уровне техники метод электронно-пучковой литографии, используя систему JEOL JBX-9300FS EBL. Технологические условия были следующими:
Ток пучка = 11 нА
Ускоряющее напряжение = 100 кВ
Шаг воздействия = 14 нм
Доза = 260 мкмС/см2
Резист = ZEP520A, толщина ~330 нм
Проявитель = n-амил ацетат
Проявление = погружение на 2 минуты с последующей промывкой изопропиловым спиртом в течение 30 секунд.
Затем было выполнено травление диоксида кремния по технологии STS улучшенным травителем для оксида (Advanced Oxide Etch (AOE)). Продолжительность травления составила 59 секунд, а расход - 55 стандартных кубических сантиметров в минуту см3/мин (seem) He, 22 см3/мин CF4, 20 см3/мин C4F8 при 4 мТорр, 400 Вт на катушке, 200 Вт RIE и смещении постоянным током, равном 404-411 В.
Затем было выполнено травление кремния по технологии STS травителем для оксида кремния (Silicon Oxide Etch (SOE)). Продолжительность травления составила 2 минуты, а расход - 20 стандартных кубических сантиметров в минуту см3/мин (sссm) Cl2 and 5 см3/мин (sссm) Ar при 5 мТорр, 600 Вт а катушке, 50 Вт RIE и смещении постоянным током, равном 96-102 В. Глубина травления кремния составила 500 нанометров.
Для удаления оставшегося оксида использовали травление буферным травителем оксида (Buffered Oxide Etchant - (ВОЕ), которое включало в себя трехминутное ВОЕ погружение с последующей промывкой деионизированной водой.
Для формирования нанопаттернов на разнообразных полимерных подложках использовали наноимпринтер Obducat NIL-Eitre®6. В качестве охлаждающей жидкости использовали воду извне. В ультрафиолетовом модуле использовали одиночную импульсную лампу с длиной волны от 200 до 1000 нанометров при 1,8 Вт/см2. Использовали ультрафиолетовый фильтр 250-400 нанометров. Обрабатываемая зона составила 6 дюймов с максимальной температурой 200°С при давлении 80 бар. Наноимпринтер включал в себя полуавтоматический отделительный модуль и автоматически управляемую расформовку.
Для облегчения отделения наноимпринтированных пленок от пресс-форм, последние были обработаны Тридека-(1,1,2,2-тетрагидро)-октитрихлорсиланом (F13-TCS). Для обработки пресс-формы, кремниевую пресс-форму сначала очистили промывкой ацетоном, метанолом и изопропиловым спиртом с просушкой газообразным азотом. На горячую тарелку в азотной атмосфере поместили чашку Петри и добавили в нее 1-5 миллилитров F13-TCS. В чашку Петри поместили кремниевую пресс-форму и накрыли на 10-15 минут для того, чтобы пары F13-TCS пропитали кремниевую форму перед удалением последней.
В Таблице 1 ниже приведены пять различных полимеров, которые были использованы для формирования различных нанотопографий.
Figure 00000003
Были сформированы несколько различных нанотопографических паттернов, схематически изображенных на 24A-24D. Нанотопографический паттерн, показанный на фиг. 24Е был поверхностью плоской подложки, приобретенной в Advanced Technology of Tokyo, Япония. Паттерны были названы DN1 (фиг. 24А), DN2 (фиг. 24В), DN3 (фиг. 24С), DN4 (фиг. 24D) и NTTAT2 (фиг. 24Е).
РЭМ (SEM)- визуализации пресс-форма показаны на фиг. 24А, 24В, и 24С, а изображения пленок показаны на 24D и 24Е. На фиг. 8 показана наноструктурированная пленка, сформированная использованием пресс-формы, показанной на фиг. 24А (DN1). В данной конкретной пленки полимерные элементы были получены изменением температуры, как было рассмотрено выше. Было обнаружено, что шероховатость поверхности паттерна на фиг. 24Е составила 34 нанометра.
Показанный на фиг. 7С и фиг. 7D паттерн был также сформирован по данной технологии наноимпринтинга. Данный паттерн включал в себя, как видно на иллюстрации, столбики 72 и столбики 62. Более крупные столбики 72 были сформированы с диаметром 3,5 микрометра (мкм) и высотой 200 нанометром, а межцентровое расстояние между ними составило 250 нанометров.
Условия проведения наноимпринтинга полипропиленовых пленок приведены в Таблице 2 ниже.
Figure 00000004
Пример 2
Из полистирола (PS) или полипропилена (РР) сформировали пленки, как описано выше в Примере 1, включающие в себя разнообразные паттерны. Подложка изменялась по толщине. Использовали паттерны DN2, DN3 или DN4, сформированные по технологии, описанной выше в Примере 1. Пресс-формы паттернов меняли по глубине отверстий и расстоянию между элементами для формирования разнящихся по размерам элементов, имеющих указанные паттерны. Образец №8 (обозначенный ВВ1) был сформированы с использованием в качестве пресс-формы миллипорового поликарбонатного фильтра 0,6 мкм. Поверх фильтра была наложена полипропиленовая пленка 25 мкм, которую затем подогрели для того, чтобы полипропилен затек в поры фильтра. Затем пресс-форму охладили, а поликарбонатную пресс-форму растворил дихлорметановым растворителем.
РЭМ (SEM) - визуализации сформированных пленок показан на фиг. 25 - фиг 33, а характеристики сформированных пленок сведены в Таблице 3 ниже.
Figure 00000005
Для получения характеристик пленки для каждого образца использовали Атомно-Силовой микроскоп АСМ (АРМ). Определение характеристик включало в себя формирование растрово-электронной микрофотографии РЭМ (SEM), определение шероховатости поверхности, определение максимальной измеренной высоты элемента и определение фрактального размера.
Использовали кремниевый зонд 16 серии атомно-силового микроскопа АСМ (AFM) и кантилевер производства pMasch. Кантилевер имел резонансную частоту 170 Гц, константу пружины 40 Н/м, длину 230±5 мкм, ширину 40±3 мкм, и толщину 7,0±0.5 мкм. Острие зонда было выполнено из легированного фосфором кремния, с типовым радиусом 10 нанометров, полным углом конусности острия 40°, полной высотой острия 20-25 мкм и объемным удельным сопротивлением 0,01-0,05 Ом-см.
Указанная в Таблице 4 величина шероховатости поверхности является среднеарифметической высотой параметра шероховатости площади поверхности согласно определению в ISO 25178.
Фрактальный размер был рассчитан для различных углов путем анализа спектра амплитуды Фурье; были извлечены различные углы профиля амплитуды Фурье и рассчитан логарифм координат частоты и амплитуды. Фрактальный размер D для каждого направления был рассчитан по формуле:
D=(6+s)/2,
Где s является (отрицательным) наклоном кривой логарифмической характеристики. Указанный фрактальный размер является средним по всем направлениям.
Фрактальный размер может быть также оценен по двухмерному спектру Фурье применением логарифмической функции. Если поверхность - фрактальная, что логарифмическая кривая должна быть высоколинейной с отрицательным наклоном (смотри, например, Fractal Surfaces (Фрактальные поверхности), John С. Russ, Springer-Verlag New York, LLC, Июль, 2008).
Пример 3
Был сформирован массив микроигл, содержащий наноструктурированную поверхность. Сначала на кремниевой вафле методом фотолитографии сформировали массив микроигл, как проиллюстрировано на фиг. 2. Каждая игла содержала два расположенных друг напротив друга боковых канала, выровненных со сквозным отверстием в основании иглы (не видно на фиг. 2).
Микроиглы были сформированы по типовой технологии микрообработки на кремний соде ржа щей вафле. Вафли были прослоены слоями резиста и/или оксида, после чего подверглись селективному травлению (травлению оксида, глубокому реактивному ионному травлению (DRIE), изо-травлению), удалению резиста, удалению оксида и литографическому процессу (например, изо-литографии, дырчатая литография (hole-lithography), щелевая литография (slit lithography)) по стандартным методикам для формирования микроигл.
После того, как был сформирован массив микроигл, поверх него была нанесена пленка полипропилена толщиной 5 мкм, включающая в себя паттерн DN2 согласно описанию Примера 2, характеристики которой описаны как Образец 2 Таблицы 4. Структуру вафля/пленка в течение одного часа держали на нагретой вакуумной камере (3 дюйма вакуума H2O) при повышенной температуре (130°С) для аккуратного натягивания пленки поверх поверхности микроигл с сохранением наноструктурированной поверхности пленки.
На фиг. 34А - фиг. 34D с последовательно увеличивающимся увеличением показана пленка поверх массива микроигл.
Несмотря на то, что объект изобретения был подробно описан для конкретных приведенных здесь вариантов осуществления изобретения, следует понимать, что после того, как будет понято вышеизложенное, специалист сможет легко представить себе изменения, вариации и эквиваленты этих осуществлений. Таким образом, объем настоящего раскрытия определяется объемом приводимой формулы изобретения и ее эквивалентами.

Claims (19)

1. Устройство для доставки биоактивного агента через дермальный барьер, содержащее:
микроиглу и множество изготовленных на ее поверхности наноструктур, скомпонованных в заданный паттерн, обеспечивающий нанотопографию, которая, взаимодействуя с окружающими тканями, способствует транспортировке высоковязкой композиции через дермальный барьер; и
сообщающуюся по текучей среде с микроиглой композицию, содержащую биоактивный агент и имеющую вязкость свыше примерно 5 сантипуаз.
2. Устройство по п. 1, где указанная вязкость составляет от примерно 10 сантипуаз до примерно 50 сантипуаз.
3. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что концентрация биоактивного агента в композиции превышает примерно 5 мг/мл, например от примерно 35 мг/мл до примерно 500 мг/мл.
4. Устройство по п. 1 или 2, в котором молекулярная масса биоактивного агента превышает примерно 100 кДа.
5. Устройство по п. 1, в котором биоактивный агент является белковым терапевтическим средством.
6. Устройство по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, например фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из растворителя, вещества, способствующего проникновению, загустителя, смачивателя, смазывающего вещества и смягчителя.
7. Устройство по п. 1, в котором паттерн дополнительно включает микроструктуры, причем размер поперечного сечения наноструктур меньше размера поперечного сечения микроструктур.
8. Устройство по п. 7, в котором размер поперечного сечения микроструктур превышает примерно 500 нанометров, а размер поперечного сечения наноструктур составляет менее примерно 300 нанометров.
9. Устройство по п. 5 или 6, дополнительно содержащее вторые наноструктуры, размер поперечного сечения которых меньше размера поперечного сечения микроструктур и больше размера поперечного сечения первых наноструктур.
10. Устройство по п. 1, в котором по меньшей мере часть наноструктур обладает одной или несколькими из следующих характеристик:
a) межцентровое расстояние между двумя соседними структурами от примерно 50 нанометров до примерно 1 микрометра,
b) высота от примерно 10 нанометров до примерно 20 микрометров,
c) относительное удлинение (отношение высоты структуры к ее размеру поперечного сечения) от примерно 0,15 до примерно 30.
11. Способ доставки биоактивного агента субъекту, включающий:
проникновение через роговой слой субъекта микроиглой устройства по любому из пп. 1-10 и
создание условий транспортирования композиции через микроиглу со скоростью свыше примерно 0,4 мг/час/см2 в зависимости от площади поверхности микроиглы.
12. Способ по п. 11, в котором роговой слой является слоем кожи субъекта, причем кожа содержит плотные контакты между клетками кожи.
RU2014119898A 2011-10-27 2012-10-16 Трансдермальная доставка высоковязких биоактивных агентов RU2630610C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161552069P 2011-10-27 2011-10-27
US61/552,069 2011-10-27
PCT/IB2012/055621 WO2013061208A1 (en) 2011-10-27 2012-10-16 Transdermal delivery of high viscosity bioactive agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014119898A RU2014119898A (ru) 2015-12-10
RU2630610C2 true RU2630610C2 (ru) 2017-09-11

Family

ID=48167198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014119898A RU2630610C2 (ru) 2011-10-27 2012-10-16 Трансдермальная доставка высоковязких биоактивных агентов

Country Status (11)

Country Link
US (4) US9550053B2 (ru)
EP (3) EP2771059B1 (ru)
JP (1) JP6100271B2 (ru)
KR (4) KR102145638B1 (ru)
CN (1) CN104039382B (ru)
AU (1) AU2012328037B2 (ru)
BR (1) BR112014009713A2 (ru)
CA (1) CA2853214C (ru)
MX (1) MX343262B (ru)
RU (1) RU2630610C2 (ru)
WO (1) WO2013061208A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2797118C1 (ru) * 2020-04-06 2023-05-31 Иллон Ко., Лтд. Косметический инжектор с установленными на нем микроиглами для стимулирования впитывания косметических средств и способ изготовления упомянутого инжектора

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011246880B2 (en) 2010-04-28 2015-10-29 Sorrento Therapeutics, Inc. Medical devices for delivery of siRNA
AU2011311255B2 (en) 2010-04-28 2015-10-08 Sorrento Therapeutics, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
JP5871907B2 (ja) * 2010-04-28 2016-03-01 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 細胞間相互作用を強化させたナノパターンド医療デバイス
DK2563450T3 (da) 2010-04-28 2017-11-13 Kimberly Clark Co Apparat til administration af rheumatoid-arthritis-medikament
US8889245B2 (en) * 2010-06-29 2014-11-18 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Three-dimensional nanostructures and method for fabricating the same
US8822663B2 (en) 2010-08-06 2014-09-02 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA3162352A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Modernatx, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
AU2012236099A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US9428535B2 (en) 2011-10-03 2016-08-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
CN104039382B (zh) 2011-10-27 2018-01-12 金伯利-克拉克环球有限公司 高粘度生物活性剂的经皮递送
US20170246439A9 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents
EP2791160B1 (en) 2011-12-16 2022-03-02 ModernaTX, Inc. Modified mrna compositions
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
AU2013243946A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of membrane proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
LT2922554T (lt) 2012-11-26 2022-06-27 Modernatx, Inc. Terminaliai modifikuota rnr
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
MX2015015273A (es) * 2013-05-23 2016-02-18 Kimberly Clark Co Microagujas con geometrias mejoradas de seccion transversal de canal abierto.
US11185271B2 (en) 2013-09-13 2021-11-30 University Of Utah Research Foundation Methods of making micro-molded electrodes and arrays
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
CA2926218A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
JP6249885B2 (ja) * 2014-05-30 2017-12-20 株式会社ワークス マイクロニードル構造体及びマイクロニードル構造体の製造方法
JP6906885B2 (ja) 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
AU2016297832B2 (en) * 2015-07-24 2020-07-16 Vivasor, Inc. Methods for lymphatic delivery of active agents
MX2018000166A (es) 2015-07-24 2018-03-26 Kimberly Clark Co Metodos para una mejor administración de agentes activos a tumores.
WO2019055594A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 North Carolina State University BRUSHING ADIPOSE TISSUE INDUCED LOCALLY BY MICRO-NEEDLE STAMPS FOR THE TREATMENT OF OBESITY
CN109958429B (zh) * 2017-12-21 2021-10-22 中国石油化工股份有限公司 一种判断页岩气吸附气产出的方法
ES2725999A1 (es) * 2018-03-28 2019-10-01 Bsh Electrodomesticos Espana Sa Cuerpo de polimero termoplastico con una estructura superficial, proceso para su fabricacion, y aparato domestico que comprende el cuerpo de polimero termoplastico
US20190313955A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Purdue Research Foundation Multiscale microdevices with nanopillars for chronically implanted devices
US11766558B2 (en) 2018-07-30 2023-09-26 Compass Health Brands Corp. Biomedical electrode with anti-microbial properties
JP6850457B2 (ja) * 2019-03-12 2021-03-31 シンクランド株式会社 角質層採取方法
US11766822B2 (en) 2019-08-20 2023-09-26 3M Innovative Properties Company Microstructured surface with increased microorganism removal when cleaned, articles and methods
JP2023505231A (ja) 2019-12-05 2023-02-08 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド リンパ管送達デバイスによる抗ｐｄ－１または抗ｐｄ－ｌ１治療剤の投与による癌の処置方法
CN111939458A (zh) * 2020-08-25 2020-11-17 四川大学 一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片及其制备方法
EP4281167A1 (en) 2021-01-22 2023-11-29 Sorrento Therapeutics, Inc. Device for microliter-scale lymphatic delivery of coronavirus vaccines
WO2022192594A2 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Sorrento Therapeutics, Inc. Nucleic acid molecules and vaccines comprising same for the prevention and treatment of coronavirus infections and disease
CN117916264A (zh) 2021-06-09 2024-04-19 索伦托药业有限公司 通过经由淋巴微针递送装置施用抗pd-1或抗pd-l1治疗剂来治疗癌症的方法
AU2022329961A1 (en) 2021-08-18 2024-03-28 Vivasor, Inc. Therapeutic agents targeting the lymphatic system
WO2023032118A1 (ja) * 2021-09-02 2023-03-09 株式会社北の達人コーポレーション マイクロニードル、マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチ並びにマイクロニードルアレイの製造方法
KR20230116976A (ko) * 2022-01-28 2023-08-07 동국대학교 산학협력단 바이오 의약품의 경피 전달용 용해성 마이크로니들 및 이의 제조 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028875A1 (en) * 2000-12-02 2004-02-12 Van Rijn Cornelis Johannes Maria Method of making a product with a micro or nano sized structure and product
US20080108958A1 (en) * 2004-12-10 2008-05-08 3M Innovative Properties Company Medical Device
US20080312610A1 (en) * 2005-07-25 2008-12-18 Peter Nicholas Binks Microarray Device
RU2366467C2 (ru) * 2003-10-24 2009-09-10 Элти Терапьютикс Корпорейшн Способ чрескожной доставки проникающих веществ

Family Cites Families (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US4436741A (en) 1975-12-08 1984-03-13 Alza Corporation Method for administering scopolamine transdermally
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4051840A (en) 1976-01-05 1977-10-04 Sinai Hospital Of Detroit Dynamic aortic patch
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4379454A (en) 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4661105A (en) 1981-06-29 1987-04-28 Alza Corporation Medical bandage for administering vasodilator drug
US4725272A (en) 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
US5310559A (en) 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4681584A (en) 1985-05-03 1987-07-21 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4615699A (en) 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4698062A (en) 1985-10-30 1987-10-06 Alza Corporation Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents
US4880633A (en) 1986-03-12 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Transdermal drug delivery system
US4908027A (en) 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4832953A (en) 1987-08-13 1989-05-23 Alza Corporation Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix
US5364630A (en) 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
JP3172395B2 (ja) 1995-06-14 2001-06-04 科学技術振興事業団 経皮薬剤放出デバイス
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US6471993B1 (en) 1997-08-01 2002-10-29 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional polymer matrices
JP4215188B2 (ja) 1997-12-22 2009-01-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜
GB9805214D0 (en) 1998-03-11 1998-05-06 Univ Glasgow Cell adhesion
US6503231B1 (en) * 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
AU2005200910B2 (en) * 1999-06-04 2006-08-03 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
US6312755B1 (en) 1999-07-16 2001-11-06 Ampc Whey treatment process for achieving high concentration of α-lactalbumin
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US6569143B2 (en) 1999-10-14 2003-05-27 Becton, Dickinson And Company Method of intradermally injecting substances
US20020095134A1 (en) 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
DE60022540T2 (de) 1999-11-15 2006-06-14 Velcro Ind Befestigungselement für die haut
JP2001238964A (ja) * 2000-02-29 2001-09-04 Japan Lifeline Co Ltd ステント
IL134997A0 (en) 2000-03-09 2001-05-20 Yehoshua Yeshurun Health care system based on micro device
KR20080023768A (ko) 2000-03-30 2008-03-14 화이트헤드 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 Ｒｎａ 간섭의 ｒｎａ 서열 특이적인 매개체
US7473244B2 (en) 2000-06-02 2009-01-06 The University Of Utah Research Foundation Active needle devices with integrated functionality
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
WO2002030506A2 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Ink Jet Technology Ltd. Transdermal method
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
US7108681B2 (en) 2000-10-16 2006-09-19 Corium International, Inc. Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US6979347B1 (en) 2000-10-23 2005-12-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable drug delivery prosthesis
KR100984603B1 (ko) 2000-12-11 2010-09-30 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하버드 칼리지 나노센서
WO2002064193A2 (en) 2000-12-14 2002-08-22 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US20020111377A1 (en) 2000-12-22 2002-08-15 Albany College Of Pharmacy Transdermal delivery of cannabinoids
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
SE0102736D0 (sv) 2001-08-14 2001-08-14 Patrick Griss Side opened out-of-plane microneedles for microfluidic transdermal interfacing and fabrication process of side opened out-of-plane microneedles
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
BRPI0212496B8 (pt) 2001-09-12 2021-06-22 Becton Dickinson And Company Bd dispositivo tipo caneta baseado em uma micro agulha para distribuição de medicamentos e método de utilização do mesmo
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
WO2003024508A2 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Biovalve Technologies, Inc. Gas pressure actuated microneedle arrays, and systems and methods relating to same
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US6908453B2 (en) 2002-01-15 2005-06-21 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods of manufacture
JP2005518873A (ja) 2002-03-04 2005-06-30 ナノ パス テクノロジーズ リミテッド 生体障壁を横切る流体輸送の為の装置及び方法
JP4026745B2 (ja) * 2002-03-26 2007-12-26 財団法人大阪産業振興機構 医療用システムおよびその製造方法
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
ES2720098T3 (es) 2002-07-22 2019-07-17 Becton Dickinson Co Dispositivo de infusión similar a un parche
WO2004009978A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Koch Kenneth W Methods and compositions for on-line gas turbine cleaning
US20040063100A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Wang Chung Lin Nanoneedle chips and the production thereof
US20040106904A1 (en) 2002-10-07 2004-06-03 Gonnelli Robert R. Microneedle array patch
IL152912A0 (en) 2002-11-18 2003-06-24 Nanopass Ltd Micro needle systems
US6995336B2 (en) 2003-01-29 2006-02-07 The Regents Of The University Of Michigan Method for forming nanoscale features
US7374864B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Combined nanoimprinting and photolithography for micro and nano devices fabrication
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US7972616B2 (en) 2003-04-17 2011-07-05 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
JP2006524120A (ja) 2003-04-21 2006-10-26 ストラテージェント ライフ サイエンシズ マイクロジェットで反復的に薬物を搬送する装置および方法
US7803574B2 (en) 2003-05-05 2010-09-28 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
US7572405B2 (en) 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
DK1660162T3 (da) 2003-08-01 2019-07-29 Kanag Baska Larynxmaske
EP1668117A4 (en) 2003-08-18 2006-12-13 Gen Hospital Corp NANOTOPOGRAPHIC COMPOSITIONS AND METHOD FOR CELLULAR ORGANIZATION IN TISSUE CONSTRUCTION STRUCTURES
EP1660172A1 (en) 2003-08-26 2006-05-31 Alza Corporation Device and method for intradermal cell implantation
MXPA06002159A (es) 2003-08-26 2006-05-22 Becton Dickinson Co Metodos para la administracion intradermica de agentes terapeuticos.
DE10353629A1 (de) 2003-11-17 2005-06-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen
WO2005060621A2 (en) * 2003-11-21 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Method and/or apparatus for puncturing a surface for extraction, in situ analysis, and/or substance delivery using microneedles
WO2005051455A2 (en) * 2003-11-21 2005-06-09 Alza Corporation Ultrasound assisted transdermal vaccine delivery method and system
US20050119723A1 (en) 2003-11-28 2005-06-02 Medlogics Device Corporation Medical device with porous surface containing bioerodable bioactive composites and related methods
US7066992B2 (en) 2003-12-10 2006-06-27 Eastman Kodak Company Solubilized yellow dyes for inks with improved ozone and light stability
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
JP4832082B2 (ja) 2004-02-03 2011-12-07 久光製薬株式会社 経皮薬物投与装置用インタフェース
WO2005082593A1 (en) 2004-02-17 2005-09-09 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
EP1718452A1 (en) 2004-02-23 2006-11-08 3M Innovative Properties Company Method of molding for microneedle arrays
US8915957B2 (en) 2004-03-11 2014-12-23 Alcatel Lucent Drug delivery stent
GB0406390D0 (en) 2004-03-22 2004-04-21 Bas Components Ltd Vehicle roofrack mounting
EP1737357B1 (en) 2004-03-24 2019-12-11 Corium, Inc. Transdermal delivery device
US20070249552A1 (en) 2004-05-12 2007-10-25 Kamel Khalili Compositions and Methods for Sirna Inhibition of Primate Polyomavirus Genes
US7315758B2 (en) 2004-06-03 2008-01-01 Lynntech, Inc. Transdermal delivery of therapeutic agent
US20060025848A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Jan Weber Medical device having a coating layer with structural elements therein and method of making the same
WO2006015299A2 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
US8696619B2 (en) 2004-08-10 2014-04-15 Robert P. Schnall Drug delivery devices
US20070250018A1 (en) 2004-08-12 2007-10-25 Hirotoshi Adachi Transdermal Drug Administration System with Microneedles
US7316665B2 (en) 2004-08-25 2008-01-08 Becton, Dickinson And Company Method and device for the delivery of a substance including a covering
DE102004041813A1 (de) 2004-08-26 2006-03-02 Siemens Ag Oberfläche mit einer haftungsvermindernden Mikrostruktur und Verfahren zu deren Herstellung
SE0402100D0 (sv) 2004-08-30 2004-08-30 Bonsens Ab Molded micro-needles
US7627938B2 (en) 2004-10-15 2009-12-08 Board Of Regents, The Univeristy Of Texas System Tapered hollow metallic microneedle array assembly and method of making and using the same
CN101102809B (zh) 2004-11-18 2010-05-26 3M创新有限公司 涂敷微针阵列的遮蔽方法
EP1819379B1 (en) 2004-11-18 2016-08-31 Nanopass Technologies Ltd. System for delivering fluid into flexible biological barrier
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
JP2008522875A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルの成形方法
WO2006075689A1 (ja) 2005-01-14 2006-07-20 Fujikura Ltd. 医薬物運搬用器具とその製造方法
US20070112548A1 (en) 2005-02-18 2007-05-17 Georgia Tech Research Corporation Methods for fabricating micro-to-nanoscale devices via biologically-induced solid formation on biologically-derived templates, and micro-to-nanoscale structures and micro-to-nanoscale devices made thereby
US20080269666A1 (en) 2005-05-25 2008-10-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and Methods for Microinfusion
WO2007002523A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
EP1896115B2 (en) 2005-06-27 2020-01-22 3M Innovative Properties Company Microneedle cartridge assembly
US8118753B2 (en) 2005-08-18 2012-02-21 Seoul National University Industry Foundation Barb-wired micro needle made of single crystalline silicon and biopsy method and medicine injecting method using the same
CN101912288A (zh) 2005-09-02 2010-12-15 因特赛尔美国公司 经皮递送疫苗和透皮递送药物的装置及其应用
US7659252B2 (en) 2005-09-15 2010-02-09 Novomed Technologies, Inc. (Shanghai) Transdermal delivery peptides and method of use thereof
US20070066934A1 (en) 2005-09-19 2007-03-22 Transport Pharmaceuticals, Inc. Electrokinetic delivery system and methods therefor
KR20080066712A (ko) 2005-09-30 2008-07-16 티티아이 엘뷰 가부시키가이샤 관능화된 미세바늘 경피 약물 전달 시스템, 장치 및 방법
WO2007040938A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Tti Ellebeau, Inc. Functionalized microneedles transdermal drug delivery systems, devices, and methods
US20070112309A1 (en) 2005-11-17 2007-05-17 Jerry Zucker Withdrawal syringe
US20080262416A1 (en) 2005-11-18 2008-10-23 Duan Daniel C Microneedle Arrays and Methods of Preparing Same
US8308960B2 (en) 2005-12-14 2012-11-13 Silex Microsystems Ab Methods for making micro needles and applications thereof
WO2007081876A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Liquidia Technologies, Inc. Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
JPWO2007091608A1 (ja) 2006-02-10 2009-07-02 久光製薬株式会社 マイクロニードル付き経皮薬物投与装置
WO2007112309A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 3M Innovative Properties Company Process for making microneedles, microneedle arrays, masters, and replication tools
US20070224235A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
JP5049268B2 (ja) 2006-04-07 2012-10-17 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置
CN1830496A (zh) * 2006-04-10 2006-09-13 清华大学 “－”字形结构三维微型实心、空心硅针或刀
US9119945B2 (en) 2006-04-20 2015-09-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
US7918814B2 (en) 2006-05-02 2011-04-05 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
AU2007288442A1 (en) 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
DE602007002407D1 (de) 2006-05-17 2009-10-22 Debiotech Sa Anisotrope nanoporöse beschichtungen für medizinische implantate
US20070276318A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Mit, Llp Iontosonic-microneedle applicator apparatus and methods
DE102006031506A1 (de) 2006-07-07 2008-01-17 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung von Mikronadeln in einem Si-Halbleitersubstrat
JPWO2008020632A1 (ja) 2006-08-18 2010-01-07 凸版印刷株式会社 マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ
DE102006040642A1 (de) 2006-08-30 2008-03-13 Robert Bosch Gmbh Mikronadeln zur Platzierung in der Haut zwecks transdermaler Applikation von Pharmazeutika
JP2010502713A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 粘液を通る輸送を増強するための組成物および方法
US20080097352A1 (en) 2006-09-12 2008-04-24 Beck Patricia A Methods of fabricating microneedles with bio-sensory functionality
GB0620617D0 (en) 2006-10-17 2006-11-29 Glaxo Group Ltd Novel device
US20080091226A1 (en) 2006-10-17 2008-04-17 Nanopass Technologies Ltd. Microneedle device
CA2667614A1 (en) 2006-10-25 2008-09-25 Revalesio Corporation Method of wound care and treatment
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
US8238995B2 (en) 2006-12-08 2012-08-07 General Electric Company Self-adhering electrodes and methods of making the same
AU2007337685A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Fluid delivery with in vivo electrochemical analyte sensing
US8560059B2 (en) 2007-03-09 2013-10-15 Covidien Lp System and methods for optical sensing and drug delivery using microneedles
US9775932B2 (en) 2007-03-16 2017-10-03 The Regents Of The University Of California Nanostructure surface coated medical implants and methods of using the same
JP2008237673A (ja) 2007-03-28 2008-10-09 Toppan Printing Co Ltd 針状体およびその製造方法
CA2686093C (en) 2007-04-16 2018-05-08 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
US20080311172A1 (en) 2007-04-25 2008-12-18 Schapira Jay N Programmed-release, nanostructured biological construct
US20100196446A1 (en) 2007-07-10 2010-08-05 Morteza Gharib Drug delivery and substance transfer facilitated by nano-enhanced device having aligned carbon nanotubes protruding from device surface
JP2010535591A (ja) 2007-08-06 2010-11-25 トランスダーム， インコーポレイテッド ポリマー膜から形成される微小針アレイ
US20100121307A1 (en) 2007-08-24 2010-05-13 Microfabrica Inc. Microneedles, Microneedle Arrays, Methods for Making, and Transdermal and/or Intradermal Applications
US20090093879A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Debra Wawro Micro- and nano-patterned surface features to reduce implant fouling and regulate wound healing
US20090093871A1 (en) 2007-10-08 2009-04-09 Medtronic Vascular, Inc. Medical Implant With Internal Drug Delivery System
US20090099427A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Arkal Medical, Inc. Microneedle array with diverse needle configurations
JP5461427B2 (ja) 2007-12-17 2014-04-02 ニューワールド ファーマシューティカルズ，エルエルシー 統合的な皮内送達、診断、及び、情報伝達システム
WO2009079712A1 (en) 2007-12-24 2009-07-02 The University Of Queensland Coating method
JP2009207733A (ja) 2008-03-05 2009-09-17 Toppan Printing Co Ltd 針状体
EP2100850A1 (en) 2008-03-11 2009-09-16 Stichting Voor De Technische Wetenschappen Microneedle array and a method for manufacturing microneedles
US20090232870A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Richmond Chemical Corporation Apparatus and method of retaining and releasing molecules from nanostructures by an external stimulus
US20100004733A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Implants Including Fractal Structures
CN101347652B (zh) * 2008-09-09 2011-01-12 南京大学 一种空心微针阵列注射器的制备方法
BRPI0914192A2 (pt) 2008-09-22 2015-11-03 Biochemics Inc distribuição transdérmica de fármaco usando um osmólito e agente vasoativo
US20100130958A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 David Kang Device and Methods for Subcutaneous Delivery of High Viscosity Fluids
US20110021996A1 (en) 2008-12-18 2011-01-27 Miti Systems Inc. Structure of micro-needle with side channel and manufacturing method thereof
KR101039078B1 (ko) 2009-08-04 2011-06-07 (주)마이티시스템 이동되는 약물 저장 캡슐이 있는 미세바늘 약물 전달 시스템
WO2010070628A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Janisys Limited A fluid transfer device and an active substance cartridge for the fluid transfer device, and a method for controlling the pressure at which an active substance is delivered to a subject from a fluid transfer device
KR101087088B1 (ko) 2008-12-29 2011-11-25 한국과학기술연구원 나노 구조 패턴을 갖는 약물 방출용 스텐트의 제조방법 및 이로부터 제조된 약물 방출용 스텐트
KR101033513B1 (ko) 2009-01-20 2011-05-09 (주)마이티시스템 미세바늘을 이용한 유용성분 피부전달용 용기
AU2010242010B2 (en) 2009-02-12 2015-06-18 Trustees Of Tufts College Nanoimprinting of silk fibroin structures for biomedical and biophotonic applications
EP2421595A1 (en) 2009-04-23 2012-02-29 National University of Singapore An apparatus that includes nano-sized projections and a method for manufacture thereof
EP2424611A4 (en) 2009-05-01 2012-10-24 Nanbu Plastics Co Ltd DEVICE FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATIONS
US8389205B2 (en) 2009-06-11 2013-03-05 International Business Machines Corporation Patterning nano-scale patterns on a film comprising unzipping polymer chains
DE102009035795A1 (de) 2009-07-31 2011-02-03 Leibniz-Institut Für Neue Materialien Gemeinnützige Gmbh Struktuierte Oberflächen für Implantate
KR101171888B1 (ko) * 2009-08-27 2012-08-07 중앙대학교 산학협력단 약물 함유 나노입자를 포함하는 마이크로 니들의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 마이크로 니들
US20110144591A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Ross Russell F Transdermal Delivery Device
WO2011116388A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
AU2011246880B2 (en) 2010-04-28 2015-10-29 Sorrento Therapeutics, Inc. Medical devices for delivery of siRNA
DK2563450T3 (da) 2010-04-28 2017-11-13 Kimberly Clark Co Apparat til administration af rheumatoid-arthritis-medikament
AU2011311255B2 (en) 2010-04-28 2015-10-08 Sorrento Therapeutics, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
JP5871907B2 (ja) 2010-04-28 2016-03-01 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 細胞間相互作用を強化させたナノパターンド医療デバイス
US9943673B2 (en) 2010-07-14 2018-04-17 Vaxxas Pty Limited Patch applying apparatus
WO2012058605A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 3M Innovative Properties Company Engineered surfaces for reducing bacterial adhesion
US9017289B2 (en) 2010-11-03 2015-04-28 Covidien Lp Transdermal fluid delivery device
US20130331792A1 (en) 2011-01-18 2013-12-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Device and uses thereof
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
CN104039382B (zh) 2011-10-27 2018-01-12 金伯利-克拉克环球有限公司 高粘度生物活性剂的经皮递送
DK3542851T3 (da) 2011-10-27 2022-03-14 Sorrento Therapeutics Inc Implanterbare indretninger til levering af bioaktive midler
US20170246439A9 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028875A1 (en) * 2000-12-02 2004-02-12 Van Rijn Cornelis Johannes Maria Method of making a product with a micro or nano sized structure and product
RU2366467C2 (ru) * 2003-10-24 2009-09-10 Элти Терапьютикс Корпорейшн Способ чрескожной доставки проникающих веществ
US20080108958A1 (en) * 2004-12-10 2008-05-08 3M Innovative Properties Company Medical Device
US20080312610A1 (en) * 2005-07-25 2008-12-18 Peter Nicholas Binks Microarray Device

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COULMAN SA et al. Microneedle mediated delivery of nanoparticles into human skin. Int J Pharm. 2009 Jan 21;366(1-2):190-200. PRAUSNITZ MR Microneedles for transdermal drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2004 Mar 27;56(5):581-7. MCALLISTER DV et al. Microfabricated needles for transdermal delivery of macromolecules and nanoparticles: fabrication methods and transport studies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Nov 25;100(24):13755-60. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2797118C1 (ru) * 2020-04-06 2023-05-31 Иллон Ко., Лтд. Косметический инжектор с установленными на нем микроиглами для стимулирования впитывания косметических средств и способ изготовления упомянутого инжектора

Also Published As

Publication number Publication date
EP3824942B1 (en) 2024-01-24
KR102145638B1 (ko) 2020-08-18
US10213588B2 (en) 2019-02-26
KR102388880B1 (ko) 2022-04-22
BR112014009713A2 (pt) 2017-04-18
KR20210073607A (ko) 2021-06-18
US20140343532A1 (en) 2014-11-20
KR20140079430A (ko) 2014-06-26
EP2771059A1 (en) 2014-09-03
CN104039382A (zh) 2014-09-10
US20190143092A1 (en) 2019-05-16
US11129975B2 (en) 2021-09-28
EP3824942A1 (en) 2021-05-26
US20170128707A1 (en) 2017-05-11
CA2853214A1 (en) 2013-05-02
EP3574950B1 (en) 2021-02-17
CA2853214C (en) 2020-03-24
MX343262B (es) 2016-10-28
JP2014530732A (ja) 2014-11-20
KR20200100849A (ko) 2020-08-26
EP3574950A1 (en) 2019-12-04
CN104039382B (zh) 2018-01-12
MX2014004692A (es) 2014-06-05
US20220008703A1 (en) 2022-01-13
AU2012328037B2 (en) 2017-11-02
US9550053B2 (en) 2017-01-24
AU2012328037A1 (en) 2014-04-10
EP2771059A4 (en) 2015-05-06
WO2013061208A1 (en) 2013-05-02
EP2771059B1 (en) 2019-07-17
RU2014119898A (ru) 2015-12-10
KR102265775B1 (ko) 2021-06-16
JP6100271B2 (ja) 2017-03-22
KR20220051429A (ko) 2022-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2630610C2 (ru) Трансдермальная доставка высоковязких биоактивных агентов
US20210046299A1 (en) Composite microneedle array including nanostructures thereon
US10773065B2 (en) Increased bioavailability of transdermally delivered agents
RU2574137C2 (ru) Способ повышения проницаемости эпителиального барьера

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20190710

TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -PC4A- IN JOURNAL 19-2019 FOR INID CODE(S) (73)