KR20200100849A - 고점도 생체활성 제제의 경피 전달 방법 - Google Patents

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Abstract

고점도 조성물을 전달하기 위한 기구 및 방법이 기술된다. 조성물은 생체활성 제제를 필요로 하는 대상체에게 전달되기 위한 생체활성 제제를 포함한다. 상기 방법은 생체활성 제제를 높은 생체내이용효율로 제제의 손실이 거의 없이 신체의 자연적 방어 메카니즘에 전달한다. 기구는 나노토포그래피를 형성하도록 마이크로니들의 표면 상에 제작된 구조물을 갖는 하나 이상의 마이크로니들을 포함한다. 구조물의 규칙적 또는 불규칙적 패턴, 예컨대 상이한 크기 및/또는 형상의 구조물을 포함하는 복합 패턴이 제작될 수 있다.

Description

고점도 생체활성 제제의 경피 전달 방법 {TRANSDERMAL DELIVERY OF HIGH VISCOSITY BIOACTIVE AGENTS}
생체활성 제제 (예를 들어, 약물 또는 치료제)를 활성 상태 및 유효 농도로 대상체의 시스템에 제공하는 표적화 약물 전달은 오랫동안 추구되어 온 목표이다. 이러한 목표를 달성하기 위해서는 많은 어려움을 극복해야 한다. 예를 들어, 생체활성 제제는 우선 성공적으로 내부적으로 전달되어야 하고, 인간 신체는 외래 물질의 유입을 막는 많은 장벽을 발달시켜 왔다. 또한, 생체활성 제제 자체의 성질 또는 원하는 효과를 달성하는데 필요한 생체활성 제제의 농도로 인해 종종 고점도 조성물의 형성이 초래되고, 이는 신체의 자연적 장벽을 성공적으로 통과하는데 있어서의 어려움을 더욱 증폭시킨다.
현재 고점도 조성물을 위해 사용되는 전달 방법은 경구 전달, 주사, 및 주입을 포함한다. 유감스럽게도, 이러한 방법들 모두가 고점도 조성물의 성공적인 전달 뿐만 아니라 조성물을 받아들이는 대상체와 관련해서 문제가 되는 측면이 있다. 예를 들어, 주사는 종종, 고점도 조성물을 위해 사용될 수 있다 하더라도, 고점도 조성물의 전달을 위해 오랜 시간에 걸쳐 매우 높은 압력을 필요로 하는 작은 게이지의 니들을 사용한다. 예를 들어, 20 센티포이즈 (cP)의 단백질성 용액 0.5 밀리리터가 34 게이지 니들을 통해 전달되기 위해서는 약 600 초까지도 소요될 수 있다. 또한, 특히 1회 용량의 전달에 요구되는 시간을 고려해 볼 때 주사는 고통스럽고, 제제를 장기간 동안 사용함을 고려해 볼 때 주사는 반흔 조직을 발달시킬 수 있다. 경구 전달은 소화관의 상피 내면을 통한 성공적인 흡수 뿐만 아니라 소화 물질에 의한 생체활성 제제의 분해의 회피를 필요로 하고, 이러한 난관들은 둘 다 극복하기가 매우 어려울 수 있다. 또한, 경구 전달은 종종 대상체의 위장 장애를 초래한다. 더욱이, 주사와 경구 전달 둘 다는 제제의 버스트(burst), 및 시스템 농도에 있어서 바람직한 정상 상태 전달보다 큰 폭의 변동을 초래하는 경향이 있다. 주입 요법은 생체활성 제제를 혈관, 근육, 또는 피하 결체 조직에 직접 전달하는데에 사용될 수 있다. 현재 주입 요법을 통한 전달은 외래 환자에 대해, 또는 심지어는 장기간 동안의 비교적 정상 상태의 전달로서 주입 펌프를 사용하여 수행될 수 있지만, 주입 요법은 침습성이어서, 주입 부위에서의 감염 위험을 증가시키고, 펌프, 경피용 튜빙 등과 같은 관련 장비의 사용을 필연적으로 수반한다.
생체활성 제제를 지속적인 기간에 걸쳐 성공적으로 전달하기 위한 통증 없는 경로를 제공하려는 시도로서 경피용 전달 기구가 개발되어 왔다. 예를 들어, 경피용 전달 패치가 니코틴, 스코폴라민, 에스트로겐, 니트로글리세린 등과 같은 생체활성 제제를 대상체의 시스템에 제공하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 성공을 달성하기 위해서, 경피 전략은, 외래 물질을 쫓아내는 주요 기능을 갖도록 진화되어 온 표피를 넘어 제제를 전달해야 한다. 표피의 가장 바깥쪽에 있는 층인 각질층은 각질교소체에 의해 함께 연결되고 지질 기질 내에 파묻힌 중첩 각질세포 및 가교 케라틴 섬유에 의해 제공된 구조적 안정성을 갖고, 이것들 모두는 탁월한 장벽 기능을 제공한다. 각질층 아래에는 과립층이 존재하고, 그 안에서 각질형성세포들 사이에는 밀착 연접(tight junction)이 형성되어 있다. 밀착 연접은 인접한 원형질막 내에 파묻힌 경막 단백질의 네트워크 (예를 들어, 클라우딘, 오클루딘, 및 연접 부착 분자) 뿐만 아니라 다수의 플라크 단백질 (예를 들어, ZO-1, ZO-2, ZO-3, 신굴린, 심플레킨)을 포함하는 장벽 구조물이다. 밀착 연접은 내부 상피 및 내피 (예를 들어, 내장 상피, 혈액-뇌 장벽, 혈관 벽) 뿐만 아니라 피부의 과립층에서 발견된다. 각질층과 과립층 둘 다의 아래에는 유극층이 놓여 있다. 유극층은, 제 기능을 충분히 수행하는 항원-전달 세포가 되어 침입 제제에 대해 면역 반응 및/또는 이물 반응을 일으킬 수 있는 수지상 세포인 랑게르한스(Langerhans) 세포를 포함한다.
패치와 같은 경피용 전달 기구 상에 마이크로니들을 부가함으로써 진피 내의 초기 장벽을 돌파하는 것을 도왔다. 유감스럽게도, 상기 개선점에도 불구하고, 경피용 전달 기구는 현재 저점도 조성물, 특히 적당한 친지질성을 갖고 전하를 띠지 않는 저분자량 제제의 전달로만 제한되어 있다. 더욱이, 자연적 경계를 성공적으로 넘는다고 해도, 전달된 제제의 활성 수준을 유지하고 이물 및 면역 반응을 회피하는 것과 관련해서 여전히 문제가 존재한다.
해당 분야에서는 생체활성 제제를 전달하기 위한 기구 및 방법이 필요하다. 보다 구체적으로는, 생체활성 제제를 포함하는 고점도 조성물을 성공적으로 전달할 수 있고 또한 신체 자체의 방어 메카니즘에 의한 생체활성 제제의 표적화를 방해할 수 있는 기구 및 방법이 필요하다.
<발명의 요약>
한 실시양태에 따라, 피부 장벽을 넘어 조성물을 전달하기 위한 기구가 개시된다. 보다 구체적으로는, 기구는 마이크로니들 및 그의 표면 상에 제작된 다수의 나노구조물을 포함할 수 있다. 나노구조물은 예정된 패턴으로 배열될 수 있다. 기구는 또한 마이크로니들과 유체 연통하는 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로는, 조성물은 생체활성 제제를 포함하고 약 5 센티포이즈 초과의 점도를 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에 따라, 조성물을 대상체에 전달하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은 조성물과 유체 연통하는 마이크로니들을 사용하여 대상체의 각질층에 침투함을 포함한다. 조성물은 생체활성 제제를 포함하고 약 5 센티포이즈 초과의 점도를 갖는다. 또한, 마이크로니들은 그의 표면 상에 형성된, 패턴을 이루는 다수의 나노구조물을 포함한다. 상기 방법은 또한 생체활성 제제를 마이크로니들을 통해 마이크로니들의 표면적을 기준으로 약 0.4 ㎎/hr/㎠ 초과의 속도로 운반함을 포함한다.
해당 분야의 보통의 숙련자를 대상으로 하는, 특허대상의 최적의 양식을 비롯한 특허대상의 충분하고 가능한 개시내용이 보다 특히는 명세서의 나머지 부분에서 첨부된 도면을 참조하여 설명될 것이다.
도 1은 마이크로니들 기구의 한 실시양태를 도시한다.
도 2는 마이크로니들 기구의 또 다른 실시양태를 도시한다.
도 3은 세포외 기질 (ECM)과 상호작용할 수 있는 나노토포그래피를 한정하는 표면을 포함하는 마이크로니들의 한 실시양태를 도시한다.
도 4는 마이크로니들 표면 상에 형성될 수 있는 복합 패턴의 한 실시양태를 도시한다.
도 5는 도 4의 복합 패턴의 다중 반복을 포함하는 패턴을 도시한다.
도 6은 시에르핀스키(Sierpinski) 삼각형 프랙탈을 도시한다.
도 7a 내지 7d는 복합 프랙탈 및 프랙탈-유사 나노토포그래피를 도시한다.
도 8은 마이크로니들 표면 상에 형성될 수 있는 또 다른 복합 패턴을 도시한다.
도 9는 정사각형 패킹 디자인 (도 9a), 육각형 패킹 디자인 (도 9b), 및 원 패킹 디자인 (도 9c)을 비롯한, 본원에서 기술되는 바와 같은 나노-크기의 구조물을 위해 사용될 수 있는 바와 같은 예시적인 패킹 밀집도를 도시한다.
도 10a 내지 10c는 한 실시양태에서 기구의 형성에서 사용될 수 있는 바와 같은 나노임프린팅 방법을 개략적으로 도시한다.
도 11은 이형 라이너를 포함하는 기구의 한 실시양태 (도 11a) 및 후속적으로 이형 라이너가 제거된 기구의 한 실시양태 (도 11b)를 개략적으로 도시한다.
도 12는 약물 화합물의 전달 전의 경피용 패치의 한 실시양태의 투시도이다.
도 13은 도 12의 패치의 정면도이다.
도 14는 이형 부재가 패치로부터 부분적으로 박리된 도 12의 패치의 투시도이다.
도 15는 도 14의 패치의 정면도이다.
도 16은 이형 부재의 제거 후 사용 시의 도 12의 경피용 패치의 투시도이다.
도 17은 도 16의 패치의 정면도이다.
도 18은 약물 화합물의 전달 전의 경피용 패치의 또 다른 실시양태의 투시도이다.
도 19는 도 18의 패치의 정면도이다.
도 20은 이형 부재가 패치로부터 부분적으로 박리된 도 18의 패치의 투시도이다.
도 21은 도 20의 패치의 정면도이다.
도 22는 이형 부재가 패치로부터 완전히 박리된 도 18의 패치의 투시도이다.
도 23은 이형 부재의 제거 후 사용 시의 도 18의 경피용 패치의 투시도이다.
도 24a 내지 24e는 본원에서 기술되는 바와 같은 다수의 나노토포그래피 패턴을 도시한다.
도 25는 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 26a 및 26b는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 두 가지 SEM이다.
도 27은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 28은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 29는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 30은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 31은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 32는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 33은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 34a 내지 34d는, 큰 배율의, 본원에서 기술된 바와 같은 마이크로니들 어레이의 이미지이다.
<대표적인 실시양태의 상세한 설명>
지금부터는 개시된 특허대상의 다양한 실시양태가 상세하게 언급될 것이며, 그의 하나 이상의 예는 하기에서 설명된다. 각각의 예는 설명에 의해 비-제한적으로 제공된다. 실제로, 해당 분야의 숙련자라면, 특허대상의 범주 또는 개념에서 벗어나지 않게 본 개시내용에 대해 다양한 개조 및 변경을 할 수 있다는 것을 명백히 알 것이다. 예를 들어, 한 실시양태의 일부로서 예시 또는 기술된 양태를 또 다른 실시양태에서 사용하여 추가의 실시양태를 수득할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있는 상기 개조 및 변경을 포함하고자 한다.
본원에서는 생체활성 제제를 포함하는 조성물을 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하는 경로를 제공하는 기구 및 방법이 기술되고, 상기 경피용 전달 기구는 하나 이상의 마이크로니들을 포함한다. 보다 구체적으로는, 조성물은 고점도, 특히 과거에는 경피용 기구의 사용에 의해 전달 가능한 것으로 간주되어 않았던 점도, 예를 들어 약 5 센티포이즈 초과의 점도를 가질 수 있다. 방법은 고점도 생체활성 제제를 대상체에 유용한 속도, 예를 들어 시간 당 약 5 ㎎/㎖ 초과의 속도로 전달함을 포함할 수 있다. 조성물의 고점도는, 예를 들어, 조성물 내의 생체활성 제제의 고농도, 조성물 내의 고분자량 생체활성 제제, 조성물 내의 고분자량 또는 고농도 아주반트, 또는 인자들의 조합으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 고분자량 생체활성 제제, 예컨대 약 100 kDa 초과의 분자량을 갖는 단백질 치료제를 포함할 수 있다. 과거에는, 상기 생체활성 제제의 경피 전달을 달성하는 것은, 신체의 자연적 장벽을 돌파할 수 없음으로 인해, 어렵거나 불가능한 것으로 판명되었다.
상기 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 대상체는 생체활성 제제의 전달을 필요로 하는 임의의 동물 대상체를 포함할 수 있다. 예를 들어 대상체는 상기 전달 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 인간 또는 임의의 기타 포유동물 또는 동물일 수 있다.
전달 방법에서는 하나 이상의 마이크로니들 및 하나 이상의 마이크로니들의 표면 상에 제작된 구조물의 패턴을 포함하는 경피용 전달 기구를 사용한다. 또한, 마이크로니들의 표면 상에 제작된 구조물의 적어도 일부는 나노미터 스케일로 제작된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제작된"은 일반적으로, 마이크로니들의 표면에 존재하도록 특수하게 디자인, 조작 및/또는 제조되고, 형성 공정의 부수적인 생성물일 뿐인 표면 피쳐(feature)와 동일시되지 않는 구조물을 지칭한다. 따라서, 경피용 전달 기구는 마이크로니들의 표면 상에 나노구조물의 예정된 패턴, 즉 나노토포그래피를 포함할 것이다.
임의의 특정한 이론에 의해 얽매이려는 것은 아니지만, 마이크로니들의 표면 상의 나노토포그래피와 주변 생물학적 물질 또는 구조물 사이의 상호작용을 통해, 마이크로니들은 막 전위, 막 단백질, 및/또는 마이크로니들 주변의 영역 내의 세포들의 및 세포들 사이의 세포간 연접 (예를 들어, 밀착 연접, 간극 연접, 및/또는 데스마좀)을 조절 및/또는 변조할 수 있다고 생각된다. 보다 구체적으로는, 마이크로니들의 나노토포그래피와 주변 생물학적 물질 사이의 상호작용은 피부 조직의 상피 밀착 연접을 재배열하고 국소 장벽 구조물의 다공성을 일시적으로 증진시킬 수 있다고 생각된다. 이로써 피부 장벽도 넘는, 생체활성 제제를 포함하는 고점도 조성물의 운반이 촉진될 수 있다.
또한, 기구의 나노토포그래피와 주변 생물학적 구조물 사이의 상호작용은, 피부 장벽을 지나 기타 자연적 경계를 넘는 전신적 전달로의, 생체활성 제제를 포함하는 조성물의 운반을 촉진시킬 수 있다고 생각된다. 구체적으로는, 나노구조화된 경피용 전달 기구의 사용을 통해, 기구의 인접한 접촉 영역 내의 조직 뿐만 아니라 주변 조직에서도 투과성이 증진된다. 증진된 투과성은 마이크로니들과 접촉하는 세포들 사이에서 일어날 뿐만 아니라, 이러한 효과는 상이한 조직 유형의 세포들을 비롯한, 상기 영역 내의 기타 세포도 교란시킬 수 있다고 생각된다. 이는 증진된 다공성 효과가 근처의 구조물 및 조직 유형에 미쳐지고 이로써 근처의 맥관 구조의 다공성이 증진될 수 있다고 해석될 수 있다.
기구와 접촉 조직 사이의 상호작용은 피부 조직의 상피 밀착 연접의 재배열을 초래하고, 이로써 유사한 효과가 국소 혈관의 세포, 예를 들어 기저막과 국소 모세관의 내피 둘 다의 세포로 전달되는 캐스케이드 반응이 유발된다고 이해된다. 이로써 모세관 벽의 천공이 초래되어, 생체활성 제제가 심혈관 시스템으로 직접 들어가는 것이 허용될 수 있다. 이로써 대상체의 시스템에 의한 생체활성 제제의 흡수가 현저하게 증진될 수 있다.
기구의 사용에 의해, 하나 이상의 생체활성 제제를 포함하는 고점도 조성물의 전달이 개선될 수 있다. 고점도 조성물은 예를 들어, 약 5 센티포이즈 초과, 약 10 센티포이즈 초과, 또는 약 25 센티포이즈 초과의 점도를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 10 센티포이즈 내지 약 50 센티포이즈, 예를 들어, 약 30 센티포이즈 내지 약 40 센티포이즈의 점도를 가질 수 있다.
조성물의 점도를 표준 작업에 따라 결정할 수 있다. 예를 들어, 점도를 측정하는 한 가지 방법에서는 샘플 유체를 함유하는 폐쇄된 용기에 피스톤을 삽입하고, 이어서 용기 내에서 피스톤을 회전시키는데 필요한 토르크를 측정할 것이 요구된다. 이러한 방법은 보다 큰 유체 샘플의 점도를 측정하는데에는 적당하지만, 이는 비교적 큰 부피의 샘플 유체를 필요로 하고 소비한다는 단점을 갖는다. 상기 부피는, 특히 생물학적 분석의 경우에는, 분석에서 이용 가능하지 않을 수 있다.
대안적인 방법에 따라, 조성물 내에 조성된 마이크로유체 자유 계면을 가로지르는, 공지된 크기 및 확산계수를 갖는 마커 (즉, 형광 표지된 비드 또는 거대분자)의 확산을 사용하여, 점도를 결정할 수 있다. 상기 기술은 생물학적 또는 생리학적 샘플의 점도의 분석에 적용 가능한데, 왜냐하면 확산이 일어나는 마이크로유체 채널의 치수가 비교적 작은 부피를 점유하기 때문이다.
조성물의 점도를 표준 계측기, 예를 들어 해당 분야에 공지된 바와 같은 모세관 점도계를 사용하여 결정할 수 있다. 사용될 수 있는 바와 같은 예시적인 레오메터는 브룩필드(Brookfield)™ 프로그램화 가능 레오메터, LV-DV-III, 오스트발트(Ostwald) 점도 계측기, 작은 샘플을 위한 마이크로미터 스케일의 점도 센서 칩인 VROC® 점도계 레오메터-온-어-칩(viscometer rheometer-on-a-chip), 하케 비스코테스터(Haake Viscotester)™ VT 550 레오메터 등을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다.
기구는 고점도 조성물을 필요로 하는 대상체에 고점도 조성물을 유용한 속도로 전달할 수 있다. 예를 들어, 고점도 조성물은 마이크로니들의 표면적을 기준으로 약 0.4 ㎎/hr/㎠ 초과, 약 1 ㎎/hr/㎠ 초과, 약 3 ㎎/hr/㎠ 초과, 또는 약 6 ㎎/hr/㎠ 초과의 속도로 경피 전달될 수 있다.
상기 방법의 사용에 의해 전달될 수 있는 바와 같은 생체활성 제제에는 특정한 제한이 없다. 생체활성 제제는 천연 또는 합성 제제, 소분자 제제 등을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 고분자량 생체활성 제제 (예를 들어, 약 400 Da 초과, 약 10 kDa 초과, 약 20 kDa 초과, 또는 약 100 kDa 초과, 예를 들어, 약 150 kDa의 분자량을 한정하는 비-단백질성 합성 또는 천연 생체활성 제제)의 전달을 위해서 상기 방법을 사용할 수 있다.
한 특정한 예에서, 상기 방법에 따라 전달되는 생체활성 제제는 고분자량 단백질 치료제일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 '단백질 치료제'는 일반적으로 천연, 합성, 및 재조합 화합물, 융합 단백질, 키메라 등을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 임의의 생물학적 활성 단백질성 화합물 뿐만 아니라 20 가지 표준 아미노산 및/또는 합성 아미노산을 포함하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 약 100 kDa 초과, 또는 약 125 kDa 초과, 예를 들어 약 125 kDa 내지 약 200 kDa, 또는 약 150 kDa 내지 약 200 kDa의 분자량을 갖는 단백질 치료제는 상기 방법을 통해 경피 전달될 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 방법 및 기구는 고분자량 생체활성 제제 또는 소분자 생체활성 제제의 형태의 고농도의 생체활성 제제를 포함하는 조성물을 전달하는데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 생체활성 제제를 약 5 ㎎/㎖ 초과, 약 10 ㎎/㎖ 초과, 약 30 ㎎/㎖ 초과, 약 50 ㎎/㎖ 초과, 약 100 ㎎/㎖ 초과, 또는 약 200 ㎎/㎖ 초과의 농도로 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 생체활성 제제를 약 35 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖ 또는 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖의 농도로 포함할 수 있다.
제제는 단백질성 제제, 예컨대 인슐린, 면역글로불린 (예를 들어, lgG, lgM, lgA, lgE), TNF-α, 항바이러스 약제 등; 플라스미드, siRNA, RNAi, 뉴클레오시드 항암제, 백신 등을 비롯한 폴리뉴클레오티드 제제; 및 소분자 제제, 예컨대 알칼로이드, 글리코시드, 페놀 등을 포함할 수 있다. 제제는 항감염제, 호르몬제, 심장 활동 또는 혈류를 조절하는 약물, 통증 조절제 등을 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따라 전달될 수 있는 기타 물질은 질병의 예방, 진단, 완화, 치료, 또는 치유에 유용한 제제이다. 제제의 비-제한적 목록은 신생혈관형성 억제제, 항우울제, 항당뇨병제, 항히스타민제, 항염증제, 부토르파놀, 칼시토닌 및 유사체, COX-II 억제제, 피부과용 제제, 도파민 효능제 및 길항제, 엔케팔린 및 기타 오피오이드 펩티드, 상피 성장 인자, 에리트로포이에틴 및 유사체, 여포 자극 호르몬, 글루카곤, 성장 호르몬 및 유사체 (성장 호르몬 방출 호르몬을 포함함), 성장 호르몬 길항제, 헤파린, 히루딘 및 히루딘 유사체, 예컨대 히루로그, IgE 억제인자 및 기타 단백질 억제제, 면역억제제, 인슐린, 인슐리노트로핀 및 유사체, 인터페론, 인터류킨, 황체형성 호르몬, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 및 유사체, 단일클론 또는 다중클론 항체, 멀미제, 근이완제, 마약성 진통제, 니코틴, 비스테로이드성 항염증제, 올리고당류, 부갑상선 호르몬 및 유사체, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 프로스타글란딘, 스코폴라민, 진정제, 세로토닌 효능제 및 길항제, 성기능저하, 조직 플라스미노겐 활성인자, 정신안정제, 담체/아주반트를 포함하거나 포함하지 않는 백신, 혈관확장제, 주요 진단제, 예컨대 투베르쿨린 및 기타 과민증 제제를 포함하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 발명의 명칭이 "물질의 피내 주입 방법(Method of Intradermally Injecting Substances)"인 미국 특허 제6,569,143호에 기술되어 있다. 백신 배합물은 인간 병원체에 대해 또는 기타 바이러스성 병원체로부터 면역 반응을 유도해낼 수 있는 항원 또는 항원성 조성물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 만성 상태, 예컨대 류마티스 관절염의 치료에서, 제제를 필요로 하는 대상체에게 제제의 정상 유동을 전달하는데에 사용될 수 있다. 전달될 수 있는 RA 약물은 증상 억제 화합물, 예컨대 진통제 및 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)을 비롯한 항염증성 약물 뿐만 아니라, 질병-조정 항류마티스성 약물 (DMARD)을 포함할 수 있다.
RA 약물은 하나 이상의 진통제, 항염증제, DMARD, 약초-기재의 약물, 및 그의 조합을 포함할 수 있지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 구체적인 화합물은 본원에서 기술되는 일반적 카테고리들 중 하나 이상에 속할 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 많은 화합물은 진통제와 항염증제 둘 다로서의 기능을 할 수 있고; 약초-기재의 약물은 또한 DMARD 뿐만 아니라 항염증제로서의 기능을 할 수 있다. 더욱이, 단일 카테고리에 속할 수 있는 다수의 화합물이 전달될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법을 사용하여 다수의 진통제, 예컨대 아세트아미노펜과 코데인, 아세트아미노펜과 히드로코돈 (비코딘), 등을 전달할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 생체활성 제제를 해당 분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 기타 성분과 함께 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "부형제"는 일반적으로 하나 이상의 특성, 예컨대 생체활성 제제의 취급 또는 저장 성질을 개선하거나 조성물의 단위 용량의 형성을 허용하거나 용이하게 하기 위해서, 대상체에 전달되는 생체활성 제제(들)과 함께 사용되는, 그 자체로는 생체활성 제제가 아닌 임의의 물질을 지칭한다. 부형제는, 비-제한적으로 예를 들자면, 용매 (예를 들어, 저급 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올; 또는 물), 침투 증진제, 증점제, 습윤제, 윤활제, 연화제, 불쾌한 냄새 또는 향을 가리거나 상쇄하기 위해서 첨가되는 물질, 방향 물질, 아주반트, 및 조성물 또는 전달 기구의 외관 또는 질감을 개선하기 위해서 첨가되는 물질을 포함한다. 임의의 상기 부형제는 일반적으로 공지된 바와 같은 임의의 양으로 사용될 수 있다.
침투 증진제의 비-제한적 예는 C8-C22 지방산, 예컨대 이소스테아르산, 옥탄산, 및 올레산; C8-C22 지방 알콜, 예컨대 올레일 알콜 및 라우릴 알콜; C8-C22 지방산의 저급 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 및 메틸 라우레이트; C6-C22 이산의 디(저급)알킬 에스테르, 예컨대 디이소프로필 아디페이트; C8-C22 지방산의 모노글리세리드, 예컨대 글리세릴 모노라우레이트; 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드의 알킬아릴 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 디메틸 에테르; 디메틸 술폭시드; 글리세롤; 에틸 아세테이트; 아세토아세트산 에스테르; N-알킬피롤리돈; 및 테르펜을 포함한다. 사용되기에 적합한 추가의 침투 증진제를 본원에서 참조로 포함되는 미국 공개 특허 출원 제2002/0111377호에서 찾을 수도 있다. 하나 이상의 침투 증진제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 중량을 기준으로 조성물의 약 0.01 % 내지 약 25 %, 또는 약 0.1 % 내지 약 15 %의 총량으로 존재할 수 있다.
증점제 (본원에서 겔화제라고도 지칭됨)는 음이온성 중합체, 예컨대 폴리아크릴산 (미국 오하이오주 클리블랜드 소재의 노베온 인크(Noveon, Inc.)의 카르보폴(Carbopol)®), 카르복시폴리메틸렌, 카르복시메틸셀룰로스 등, 예를 들어 카르보폴® 중합체의 유도체, 예컨대 카르보폴® 울트레즈(Ultrez) 10, 카르보폴® 940, 카르보폴® 941, 카르보폴® 954, 카르보폴® 980, 카르보폴® 981, 카르보폴® ETD 2001, 카르보폴® EZ-2 및 카르보폴® EZ-3, 및 기타 중합체, 예컨대 페물렌(Pemulen)® 중합체성 유화제, 및 노베온® 폴리카르보필을 포함할 수 있다. 증점제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 중량을 기준으로 약 0.1 % 내지 약 15 %, 약 0.25 % 내지 약 10 %, 또는 약 0.5 % 내지 약 5 %의 총량으로 존재할 수 있다.
추가의 증점제, 증진제 및 아주반트를 일반적으로 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy] 뿐만 아니라 문헌 [the Handbook f Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000]에서 찾을 수 있다.
하나 이상의 중화제가 겔의 형성을 돕기 위해서 존재할 수 있다. 적합한 중화제는 수산화나트륨 (예를 들어, 수성 혼합물로서), 수산화칼륨 (예를 들어, 수성 혼합물로서), 수산화암모늄 (예를 들어, 수성 혼합물로서), 트리에탄올아민, 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3 프로판디올), 아미노메틸 프로판올 (AMP), 테트라히드록시프로필 에틸렌 디아민, 디이소프로판올아민, 에토민(Ethomeen) C-25 (아르막 인더스트리얼 디비젼(Armac Industrial Division)), 디-2 (에틸헥실) 아민 (바스프-와이안도트 코포레이션(BASF-Wyandotte Corp.), 인터미디에이트 케미칼즈 디비젼(Intermediate Chemicals Division)), 트리아밀아민, 제파민(Jeffamine D-1000 (제퍼슨 케미칼 캄파니(Jefferson Chemical Co.)), b-디메틸아미노프로피오니트릴 (아메리칸 시아나미드 캄파니(American Cyanamid Co.)), 아르민 CD(Armeen CD) (아르막 인더스트리얼 디비젼), 알라민 7D(Alamine 7D) (헨켈 코포레이션(Henkel Corporation)), 도데실아민 및 모르폴린을 포함한다. 중화제는 포유동물의 피부와 접촉하기에 적합한 겔을 형성하기에 충분한 양으로, 예를 들어 중량을 기준으로 조성물의 약 10 % 이하, 예를 들어 중량을 기준으로 조성물의 약 0.1 % 내지 약 5 %로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 습윤제 (계면활성제라고도 지칭됨)를 부형제로서 포함할 수 있다. 계면활성제의 비-제한적인 예는 4급 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 소디움 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들어 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 및 옥톡시놀 9, 폴록사머 (폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드 (예를 들어, 가테포세(Gattefosse)의 라브라솔(Labrasol)™), 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자 오일 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자 오일; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 (예를 들어, 아이씨아이(ICI)의 트윈(Tween)™ 80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우레이트 (예를 들어, 가테포세의 라우로글리콜(Lauroglycol)™), 소디움 라우릴 술페이트, 지방산 및 그의 염, 예를 들어 올레산, 올레산나트륨 및 트리에탄올아민 올레에이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 하나 이상의 습윤제는, 존재하는 경우에, 일반적으로, 모두 합쳐, 조성물의 총 중량의 약 0.25 % 내지 약 15 %, 약 0.4 % 내지 약 10 %, 또는 약 0.5 % 내지 약 5 %을 구성한다.
조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 윤활제 (부착방지제 및/또는 활택제를 포함함)를 부형제로서 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 글리세릴 베하페이트 (예를 들어, 콤프리톨(Compritol)™ 888); 마그네슘 스테아르산염 (스테아르산마그네슘), 칼슘 스테아르산염 및 나트륨 스테아르산염을 비롯한 스테아르산 및 그의 염; 수소화 식물성 오일 (예를 들어 스테로텍스(Sterotex)™); 콜로이드성 실리카; 활석; 왁스; 붕산; 벤조산나트륨; 아세트산나트륨; 푸마르산나트륨; 염화나트륨; DL-류신; PEG (예를 들어, 카르보왁스(Carbowax)™ 4000 및 카르보왁스™ 6000); 올레산나트륨; 소디움 라우릴 술페이트; 및 마그네슘 라우릴 술페이트를 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 상기 윤활제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 조성물의 총 중량의 약 0.1 % 내지 약 10 %, 약 0.2 % 내지 약 8 %, 또는 약 0.25 % 내지 약 5 %를 구성할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 연화제를 포함할 수 있다. 예시적인 연화제는 미네랄 오일, 미네랄 오일과 라놀린 알콜의 혼합물, 세틸 알콜, 세토스테아릴 알콜, 바셀린, 바셀린 및 라놀린 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 콜레스테롤, 글리세린, 글리세릴 모노스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 레시틴, 알릴 카프로에이트, 알테아 오피시날리스 추출물, 아라키딜 알콜, 아르고베이스 EUC, 부틸렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 아카시아, 알란토인, 카라기난, 세틸 디메티콘, 시클로메티콘, 디에틸 숙시네이트, 디히드로아비에틸 베헤네이트, 디옥틸 아디페이트, 에틸 라우레이트, 에틸 팔미테이트, 에틸 스테아레이트, 이소아밀 라우레이트, 옥타노에이트, PEG-75 라놀린, 소르비탄 라우레이트, 호두 오일, 밀배아 오일, 고도로 정제된 아몬드, 고도로 정제된 참깨, 고도로 정제된 대두, 옥틸 팔미테이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 및 글리세릴 코코에이트를 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 조성물은 하나 이상의 연화제를 중량을 기준으로 조성물의 약 1 % 내지 약 30 %, 약 3 % 내지 약 25 %, 또는 약 5 % 내지 약 15 %의 총량으로 포함할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 항미생물 보존제를 포함할 수 있다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤조산, 페놀산, 소르브산, 알콜, 벤즈에토늄 클로라이드, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 크레솔, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 포타슘 소르베이트, 프로필파라벤, 소디움 프로피오네이트, 또는 티메로살을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 항미생물 보존제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 중량을 기준으로 조성물의 약 0.1 % 내지 약 5 %, 약 0.2 % 내지 약 3 %, 또는 약 0.3 % 내지 약 2 %의 총량으로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 유화 제제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유화 제제"는 일반적으로 비극성 상과 극성 상 사이의 표면장력을 감소시킬 수 있는 제제를 지칭하고 "자기-유화" 제제라고 정의되는 화합물을 포함한다. 적합한 유화 제제는 탄수화물, 단백질, 고분자량 알콜, 습윤제, 왁스 및 미분된 고체를 비롯한 임의의 부류의 제약상 허용되는 유화 제제로부터 유래될 수 있다. 하나 이상의 유화 제제는, 존재하는 경우에, 중량을 기준으로, 조성물의 약 1 % 내지 약 15 %, 약 1 % 내지 약 12 %, 약 1 % 내지 약 10 %, 또는 약 1 % 내지 약 5 %의 총량으로 조성물 내에 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 부형제를 치료 제제와 혼합하여 조성물, 약물 전달 시스템 또는 그의 성분을 형성함을 포함하는 약학, 제약학, 약물 전달, 약동학, 의학 또는 기타 관련 분야의 보통 숙련자에게 공지된 임의의 기술에 의해 제조될 수 있다.
경피용 전달 기구는 금속, 세라믹, 반도체, 유기 물질, 중합체 등 뿐만 아니라 그의 복합재를 비롯한 다양한 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 의약품 등급의 스테인레스강, 티타늄, 니켈, 철, 금, 주석, 크롬, 구리, 상기 또는 기타 금속의 합금, 규소, 이산화규소, 및 중합체가 사용될 수 있다. 전형적으로, 기구는 본원에서 기술되는 바와 같은 구조물의 패턴을 표면 상에 가질 수 있는 생체적합성 물질로 형성된다. 용어 "생체적합성"은 일반적으로 기구가 전달되는 영역 내의 세포 또는 조직에 실질적으로 나쁜 영향을 끼치지 않는 물질을 지칭한다. 또한 상기 물질은 살아있는 대상체의 임의의 기타 영역에 임의의 실질적으로 의학적으로 바람직하지 못한 영향을 끼치지 않는다. 생체적합성 물질은 합성 또는 천연 물질일 수 있다. 생체분해성이기도 한 적합한 생체적합성 물질의 몇몇 예는 락트산 및 글리콜산과 같은 히드록시산의 중합체, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리에틸렌 글리콜과의 공중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함한다. 기타 적합한 물질은 폴리카르보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐 아세테이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 및 폴리에스테르를 포함할 수 있지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 기구는 또한 본질적으로 무공질 또는 다공질일 수 있고, 물질, 기하학적 구조, 견고성 등과 관련해서 기구 전체에 걸쳐 균일 또는 불균일할 수 있고, 강성의 고정된 형상 또는 반-고정된 형상을 가질 수 있다.
도 1은 전형적인 마이크로니들 경피용 전달 기구 (10)를 도시한다. 확인될 수 있는 바와 같이, 기구는 개별 니들 (12)의 어레이를 포함하고; 이것들은 각각 개별 마이크로니들의 파손 없이 생물학적 장벽에 침투하도록 하는 크기 및 형상으로 형성된다. 마이크로니들은, 도 1에서처럼 속이 차 있거나, 다공성이거나, 중공부를 포함할 수 있다. 마이크로니들은 중공부, 예를 들어 경우에 따라 니들의 방향에 평행하게 연장되거나 또는 니들의 한 쪽에서 분지되거나 빠져나오는, 니들의 모두 또는 일부를 통해 연장될 수 있는 환형 보어(bore)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 2는, 예를 들어, 제제를 피하 위치로 전달하는데에 사용될 수 있는 바와 같은, 각각 니들의 한 쪽에서 채널 (16)을 포함하는 마이크로니들 (14)의 어레이를 도시한다. 예를 들어, 채널 (16)은 개구와 채널 (16) 사이의 접합부가 형성되도록 기저부 (15)의 개구와 함께 적어도 부분적으로 정렬될 수 있어, 채널 (16)을 통한 물질의 통과를 허용한다.
채널 (16)이 존재할 때, 그의 치수는 구체적으로는 생체활성 제제를 포함하는 조성물의 모세관 유동을 유도하는 것으로 선택될 수 있다. 모세관 유동은 일반적으로 채널의 벽에 대한 유체의 부착력이 액체 분자들 사이의 응집력보다 더 클 때 일어난다. 구체적으로는, 모세관 압력은 채널 (16)의 횡단면 치수에 반비례하고, 액체의 표면장력과, 채널 형성 물질과 접촉하는 유체의 접촉 각도의 코사인을 곱한 것에 정비례한다. 따라서, 패치 내에서의 모세관 유동을 용이하게 하기 위해서, 채널 (16)의 횡단면 치수 (예를 들어, 너비, 직경 등)를 선택적으로 조절할 수 있고, 보다 작은 치수는 일반적으로 보다 큰 모세관 압력을 초래한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 채널의 횡단면 치수는 전형적으로 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 범위이다. 치수는 일정할 수 있거나 채널 (16)의 길이의 함수로서 변할 수 있다. 채널의 길이는 약물 화합물을 위한 상이한 부피, 유속, 및 체류 시간에 맞게 다양할 수 있다. 예를 들어, 채널의 길이는 약 10 마이크로미터 내지 약 800 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 100 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터일 수 있다. 채널의 횡단면적도 다양할 수 있다. 예를 들어, 횡단면적은 약 50 제곱마이크로미터 내지 약 1,000 제곱마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 100 제곱마이크로미터 내지 약 500 제곱마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 150 제곱마이크로미터 내지 약 350 제곱마이크로미터일 수 있다. 추가로, 채널의 종횡비 (길이/횡단면 치수)는 약 1 내지 약 50, 몇몇 실시양태에서 약 5 내지 약 40, 몇몇 실시양태에서 약 10 내지 약 20의 범위일 수 있다. 횡단면 치수 (예를 들어, 너비, 직경 등) 및/또는 길이가 길이의 함수로서 변하는 경우에, 종횡비는 평균 치수로부터 결정될 수 있다.
도면에 도시된 마이크로니들의 개수는 단지 예시를 위한 것일 뿐임을 이해해야 한다. 마이크로니들 조립체에서 사용되는 마이크로니들의 실제 개수는, 예를 들어, 약 500 내지 약 10,000, 몇몇 실시양태에서 약 2,000 내지 약 8,000, 몇몇 실시양태에서 약 4,000 내지 약 6,000의 범위일 수 있다.
개별 마이크로니들은 일자형 또는 테이퍼형(tapered) 샤프트(shaft)를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 마이크로니들의 직경은 마이크로니들의 기저 단부에서 최대이고 기저부로부터 원위에 있는 단부에서의 어느 지점까지 점점 가늘어질 수 있다. 마이크로니들은 일자형 (비테이퍼형) 부분과 테이퍼형 부분 둘 다를 포함하는 샤프트를 갖도록 제작될 수도 있다.
마이크로니들은 횡단면이 원형 또는 비원형인 샤프트를 갖도록 형성될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들의 횡단면은 다각형 (예를 들어, 성상형, 정사각형, 삼각형), 장방형, 또는 임의의 기타 형상일 수 있다. 샤프트는 하나 이상의 보어 및/또는 채널을 가질 수 있다.
개별 니들의 크기는 원하는 표적화 깊이, 특정한 조직 유형에서의 파손을 회피하기 위한 니들의 강도 필수조건 등에 따라 최적화될 수 있다. 예를 들어, 경피용 마이크로니들의 횡단면 치수는 약 10 나노미터 (㎚) 내지 1 밀리미터 (㎜), 또는 약 1 마이크로미터 (㎛) 내지 약 200 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터일 수 있다. 외경은 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터일 수 있고 중공형 니들의 내경은 약 3 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터일 수 있다. 첨단부는 통상적으로 약 1 마이크로미터 이하의 반경을 갖는다.
마이크로니들의 길이는 일반적으로 원하는 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 마이크로니들은 길이가 약 1 마이크로미터 내지 약 1 밀리미터, 예를 들어 약 500 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터, 또는 약 30 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터일 수 있다.
마이크로니들의 어레이는 모두가 서로 동일한 마이크로니들을 포함할 필요는 없다. 어레이는 다양한 길이, 외경, 내경, 횡단면 형상, 나노구조화된 표면, 및/또는 마이크로니들 사이의 간격을 갖는 마이크로니들의 혼합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들은 직사각형 또는 정사각형 격자 또는 동심원에서와 같이 균일한 방식으로 이격될 수 있다. 간격은 마이크로니들의 높이 및 너비 뿐만 아니라, 마이크로니들을 통해 이동시키고자 하는 임의의 물질의 양 및 유형을 비롯한 수많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 마이크로니들의 다양한 배열이 유용하지만, 특히 유용한 마이크로니들의 배열은 마이크로니들들 사이의 "첨단부간(tip-to-tip)" 간격이 약 50 마이크로미터 이상, 몇몇 실시양태에서 약 100 내지 약 800 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 200 내지 약 600 마이크로미터인 것이다.
다시 도 1에 있어서, 마이크로니들은 기재에 대해 수직으로 또는 소정의 각도로 배향되도록 기재 (20) 상에 고정될 수 있다 (즉, 기재에 부착되거나 기재와 일체화됨). 한 실시양태에서, 마이크로니들은 기재에 대해 수직으로 배향될 수 있고 기재의 단위 면적 당 보다 큰 밀집도의 마이크로니들이 제공될 수 있다. 그러나, 마이크로니들의 어레이는 마이크로니들 배향, 높이, 물질, 또는 기타 파라미터의 혼합을 포함할 수 있다. 기재 (20)는 금속, 세라믹, 플라스틱 또는 기타 물질의 강성 또는 가요성 시트로부터 제조될 수 있다. 기재 (20)는 기구의 필요사항을 충족시키도록 두께가 약 1000 마이크로미터 이하, 몇몇 실시양태에서 약 1 내지 약 500 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 10 내지 약 200 마이크로미터와 같이 다양할 수 있다.
마이크로니들 표면은 그 위에 불규칙적 또는 규칙적 패턴으로 나노토포그래피를 한정할 수 있다. 도 3은 두 가지의 대표적인 마이크로니들 (22)의 단부를 개략적으로 도시한다. 마이크로니들 (22)은 마이크로니들 (22)을 통한 제제의 전달을 위해 사용될 수 있는 바와 같은 중심부 보어 (24)를 한정한다. 마이크로니들 (22)의 표면 (25)은 나노토포그래피 (26)를 한정한다. 이러한 특정한 실시양태에서, 나노토포그래피 (26)는 마이크로니들 (22)의 표면 (25) 상에 불규칙적 패턴을 한정한다.
마이크로니들은 표면 상에 형성된 다수의 동일한 구조물을 포함할 수 있거나 다양한 크기, 형상 및 그의 조합으로 형성된 상이한 구조물들을 포함할 수 있다. 구조물의 예정된 패턴은 다양한 길이, 직경, 횡단면 형상, 및/또는 구조물들 사이의 간격을 갖는 구조물들의 혼합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 구조물은 직사각형 또는 정사각형 격자 또는 동심원에서와 같이 균일한 방식으로 이격될 수 있다. 한 실시양태에서, 구조물은 크기 및/또는 형상과 관련해서 다양할 수 있고 복합 나노토포그래피를 형성할 수 있다. 예를 들어, 복합 나노토포그래피는 프랙탈 또는 프랙탈-유사 기하학적 구조를 한정할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "프랙탈"은 일반적으로 구조물의 특정한 수학적 또는 물리적 성질이 상기 구조물의 치수가 공간 치수보다 더 큰 것처럼 거동하도록 최대 스케일과 최소 스케일 사이의 모든 측정 스케일에서 단편화된(fragmented) 형상을 갖는 기하학적 또는 물리적 구조물을 지칭한다. 관심 수학적 또는 물리적 성질은, 예를 들어, 만곡부의 둘레 또는 다공질 매체에서의 유속을 포함할 수 있다. 프랙탈의 기하학적 형상은 각각 자기-유사성을 한정하는 부분으로 쪼개어질 수 있다. 또한, 프랙탈은 순환적으로 한정되고 임의의 작은 스케일의 미세 구조를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "프랙탈-유사"는 일반적으로 프랙탈의 특성들 중 하나 이상을 갖지만 모두를 갖지는 않는 기하학적 또는 물리적 구조물을 지칭한다. 예를 들어, 프랙탈-유사 구조물은 자기-유사성 부분을 포함하는 기하학적 형상을 포함할 수 있지만 임의의 작은 스케일의 미세 구조를 포함하지 않을 수 있다. 또 다른 예에서, 프랙탈-유사 기하학적 형상 또는 물리적 구조물은, 프랙탈이 그런 것처럼, 스케일의 반복 사이에서 스케일이 균일하게 감소 (또는 증가)하지 않을 수 있지만, 패턴의 기하학적 형상의 순환적 반복 사이에서 증가 또는 감소할 것이다. 프랙탈-유사 패턴은 프랙탈보다 더 단순할 수 있다. 예를 들어, 이는 규칙적일 수 있고, 전통적인 유클리드(Euclidean) 기하학 언어로 비교적 쉽게 기술될 수 있지만, 프랙탈은 그렇지 않을 수 있다.
복합 나노토포그래피를 한정하는 마이크로니들 표면은 동일한 일반적 형상의 구조물 (예를 들어, 필러(pillar))을 포함할 수 있고, 필러는 상이한 측정 스케일로 형성될 수 있다 (예를 들어, 나노-스케일 필러 뿐만 아니라 마이크로-스케일 필러). 또 다른 실시양태에서, 마이크로니들은 스케일 크기와 형상 둘 다가 상이한 또는 형상만 상이하고 동일한 나노-크기의 스케일로 형성된 구조물을 표면에 포함할 수 있다. 또한, 구조물은 규칙적인 어레이 또는 불규칙적인 분포로 형성될 수 있다. 일반적으로, 구조물의 적어도 일부는, 예를 들어 약 500 나노미터 미만, 예를 들어 약 400 나노미터 미만, 약 250 나노미터 미만, 또는 약 100 나노미터 미만의 횡단면 치수를 한정하는, 나노-크기의 스케일로 형성된 나노구조물일 수 있다. 나노구조물의 횡단면 치수는 일반적으로 약 5 나노미터 초과, 예를 들어 약 10 나노미터 초과, 또는 약 20 나노미터 초과일 수 있다. 예를 들어, 나노구조물은 약 5 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 20 나노미터 내지 약 400 나노미터, 또는 약 100 나노미터 내지 약 300 나노미터의 횡단면 치수를 한정할 수 있다. 나노구조물의 횡단면 치수가 나노구조물의 높이의 함수로서 변하는 경우에, 횡단면 치수는 나노구조물의 기저부로부터 첨단부까지의 평균, 또는 구조물의 최대 횡단면 치수, 예를 들어 원뿔-형상의 나노구조물의 기저부에서의 횡단면 치수로서 결정될 수 있다.
도 4는 표면 상에 형성될 수 있는 바와 같은 복합 나노토포그래피의 한 실시양태를 도시한다. 이러한 특정한 패턴은, 중심부의 큰 필러 (100) 및 규칙적인 패턴으로 제공된 보다 작은 치수의 주변 필러 (102, 104)를 포함한다. 확인될 수 있는 바와 같이, 이러한 패턴은 필러의 반복을 포함하고, 이것들 각각은 동일한 일반적 형상을 갖도록 형성되지만 수평 치수와 관련해서 상이할 수 있다. 이러한 특정한 복합 패턴은 연속적인 순환적 반복들 사이에서 스케일의 동일한 변화를 포함하지 않는 프랙탈-유사 패턴의 한 예이다. 예를 들어, 필러 (102)는 마이크로구조물인 보다 큰 필러 (100)의 수평 치수의 약 3분의 1인 수평 치수를 한정하는 제1 나노구조물인 반면에, 필러 (104)는 필러 (102)의 수평 치수의 약 2분의 1인 수평 치수를 한정하는 제2 나노구조물이다.
상이한 크기의 구조물들을 포함하는 패턴은 보다 큰 스케일로 형성된 횡단면 치수를 갖는 보다 큰 구조물, 예를 들어 약 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 마이크로구조물을 보다 작은 나노구조물과 함께 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 복합 나노토포그래피의 마이크로구조물은 약 500 나노미터 내지 약 10 마이크로미터, 약 600 나노미터 내지 약 1.5 마이크로미터, 또는 약 650 나노미터 내지 약 1.2 마이크로미터의 횡단면 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 도 4의 복합 나노토포그래피는 약 1.2 마이크로미터의 횡단면 치수를 갖는 마이크로-크기의 필러 (100)를 포함한다.
패턴이, 예를 들어, 구조물의 평균 횡단면 치수 또는 구조물의 최대 횡단면 치수로서 결정된 약 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 하나 이상의 보다 큰 마이크로구조물을 포함하는 경우에, 복합 나노토포그래피는 또한 나노구조물, 예를 들어 상이한 크기 및/또는 형상의 제1 나노구조물, 제2 나노구조물 등을 포함할 것이다. 예를 들어, 도 4의 복합 나노토포그래피의 필러 (102)는 약 400 나노미터의 횡단면 치수를 갖고, 필러 (104)는 약 200 나노미터의 횡단면 치수를 갖는다.
나노토포그래피는 임의의 개수의 상이한 요소들로 형성될 수 있다. 예를 들어, 요소의 패턴은 두 가지의 상이한 요소들, 세 가지의 상이한 요소들 (그 예는 도 4에 도시되어 있음), 네 가지 또는 그 초과의 상이한 요소들을 포함할 수 있다. 각각의 상이한 요소의 상대적인 반복 비율 또한 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 패턴의 가장 작은 요소는 보다 큰 요소보다 더 많은 개수로 존재할 것이다. 예를 들어 도 4의 패턴에서, 각각의 필러 (102)에 대해 8개의 필러 (104)가 존재하고, 중심부의 큰 필러 (100)에 대해 8개의 필러 (102)가 존재한다. 요소의 크기가 클수록, 상기 요소는 일반적으로 나노토포그래피에서 덜 반복될 수 있다. 예를 들어, 보다 큰 제2 요소의 횡단면 치수의 약 0.5배, 예를 들어 약 0.3 내지 약 0.7 배인 횡단면 치수를 갖는 제1 요소는 토포그래피에서 제2 요소의 약 5배 이상으로 존재할 수 있다. 보다 큰 제2 요소의 횡단면 치수의 약 0.25배, 또는 약 0.15배 내지 약 0.3배인 횡단면 치수를 갖는 제1 요소는 토포그래피에서 제2 요소의 약 10배 이상으로 존재할 수 있다.
개별 요소들의 간격은 또한 다양할 수 있다. 예를 들어, 개별 구조물들의 중심간 간격(center-to-center spacing)은 약 50 나노미터 내지 약 1 마이크로미터, 예를 들어 약 100 나노미터 내지 약 500 나노미터일 수 있다. 예를 들어, 구조물들 사이의 중심간 간격은 나노-크기의 스케일일 수 있다. 예를 들어, 나노-크기의 구조물의 간격을 고려하면, 구조물들의 중심간 간격은 약 500 나노미터 미만일 수 있다. 그러나, 이는 토포그래피의 필수조건은 아니며, 개별 구조물들은 더 멀리 떨어질 수 있다. 구조물들의 중심간 간격은 구조물의 크기에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 두 개의 인접한 구조물들의 평균 횡단면 치수 대 이러한 두 개의 구조물들 사이의 중심간 간격의 비는 약 1:1 (예를 들어, 접촉함) 내지 약 1:4 , 약 1:1.5 내지 약 1:3.5, 또는 약 1:2 내지 약 1:3일 수 있다. 예를 들어, 중심간 간격은 두 개의 인접한 구조물들의 평균 횡단면 치수의 약 2배일 수 있다. 한 실시양태에서, 각각 약 200 나노미터의 횡단면 치수를 갖는 두 개의 인접한 구조물들은 약 400 나노미터의 중심간 간격을 가질 수 있다. 따라서, 이 경우에 평균 직경 대 중심간 간격의 비는 1:2이다.
구조물 간격은 동일할 수 있거나, 즉 등거리일 수 있거나, 패턴의 구조물들 마다 다양할 수 있다. 예를 들어, 패턴의 가장 작은 구조물이 제1 거리 만큼 이격될 수 있고, 이러한 가장 작은 구조물과 패턴의 보다 큰 구조물 사이의 간격, 또는 패턴의 두 개의 보다 큰 구조물들 사이의 간격은 이러한 제1 거리와 동일하거나 상이할 수 있다.
예를 들어, 도 4의 패턴에서, 가장 작은 구조물 (104)은 약 200 나노미터의 중심간 간격을 갖는다. 보다 큰 필러 (102)와 각각의 주변 필러 (104) 사이의 거리는 약 100 나노미터 미만이다. 가장 큰 필러 (100)와 각각의 주변 필러 (104) 사이의 거리 또한 가장 작은 필러들 (104) 사이의 중심간 간격보다 더 작은 약 100 나노미터이다. 물론, 이는 필수조건이 아니어서, 모든 구조물은 서로 등거리로 또는 임의의 다양한 거리로 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 상이한 구조물들은, 예를 들어 하기에서 추가로 논의되는 바와 같이, 서로의 위에서 서로 접촉할 수 있거나, 서로 인접하여 서로 접촉할 수 있다.
하나의 토포그래피의 구조물들은 모두 동일한 높이로, 일반적으로 약 10 나노미터 내지 약 1 마이크로미터로 형성될 수 있지만, 이는 필수조건은 아니며, 하나의 패턴의 개별 구조물들은 하나, 둘 또는 세 개의 치수에 있어서 크기가 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 하나의 토포그래피의 구조물들 중 몇몇 또는 모두는 약 20 마이크로미터 미만, 약 10 마이크로미터 미만, 또는 약 1 마이크로미터 미만, 예를 들어 약 750 나노미터 미만, 약 680 나노미터 미만, 또는 약 500 나노미터 미만의 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 구조물은 약 50 나노미터 내지 약 20 마이크로미터 또는 약 100 나노미터 내지 약 700 나노미터의 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 나노구조물 또는 마이크로구조물은 나노-크기의 횡단면 치수를 가질 수 있고 마이크로-크기의 스케일에서 측정될 수 있는 높이, 예를 들어 약 500 ㎚ 초과의 높이를 가질 수 있다는 것을 이해해야 하지만, 상기 구조물은 약 20 ㎚ 내지 약 500 ㎚, 약 30 ㎚ 내지 약 300 ㎚, 또는 약 100 ㎚ 내지 약 200 ㎚의 높이를 가질 수 있다. 마이크로-크기의 구조물은 동일한 패턴의 나노-크기의 구조물의 높이와 동일하거나 상이한 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 마이크로-크기의 구조물은 약 500 나노미터 내지 약 20 마이크로미터, 또는 또 다른 실시양태에서 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 높이를 가질 수 있다. 마이크로-크기의 구조물은 또한 약 500 ㎚ 초과의 마이크로-스케일의 횡단면 치수를 가질 수 있고, 약 500 ㎚ 미만의 나노-크기의 스케일의 높이를 가질 수 있다.
구조물의 종횡비 (구조물의 높이 대 구조물의 횡단면 치수의 비)는 약 0.15 내지 약 30, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 3.5, 또는 약 1 내지 약 2.5일 수 있다. 예를 들어, 나노구조물의 종횡비는 이러한 범위 내에 있을 수 있다.
기구 표면은, 도 4에 도시된 바와 같이, 단일 패턴을 포함할 수 있거나, 동일하거나 상이한 패턴의 다중 반복을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 5는 표면 상의 다중 반복되는 도 4의 패턴을 포함하는 표면 패턴을 도시한다.
표면 상에 나노토포그래피가 형성되면 상응하는 부피의 증가 없이 표면적이 증가할 수 있다. 표면적 대 부피의 비가 증가하면 표면과 주변 생물학적 물질의 상호작용이 개선된다고 생각된다. 예를 들어, 표면적 대 부피의 비가 증가하면 나노토포그래피와 주변 단백질, 예를 들어, 세포외 기질 (ECM) 단백질 및/또는 혈장 막 단백질 사이의 기계적 상호작용이 촉진된다고 생각된다.
일반적으로, 기구의 표면적 대 부피의 비는 약 10,000 ㎝-1 초과, 약 150,000 ㎝-1 초과, 또는 약 750,000 ㎝-1 초과일 수 있다. 표면적 대 부피의 비의 결정을 해당 분야에 공지된 바와 같은 임의의 표준 방법론에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 표면의 비표면적은, 일반적으로 해당 분야에 공지되고 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Brunauer, Emmet, and Teller (J. Amer. Chem. Soc., vol. 60, Feb., 1938, pp. 309-319]에 기술된 바와 같은, 흡착 기체로서 질소를 사용하는 물리적 기체 흡착 방법 (B.E.T. 방법)에 의해 수득될 수 있다. BET 표면적은 약 5 ㎡/g 미만, 한 실시양태에서, 예를 들어 약 0.1 ㎡/g 내지 약 4.5 ㎡/g, 또는 약 0.5 ㎡/g 내지 약 3.5 ㎡/g일 수 있다. 표면적 및 부피에 대한 값은 또한, 표준 기하학 계산법에 따라, 표면을 형성하는데에 사용된 성형틀의 기하학적 구조로부터 추정될 수 있다. 예를 들어, 부피는 각각의 패턴 요소의 계산된 부피, 및 주어진 영역 내의, 예를 들어 단일 마이크로니들의 표면 상의, 패턴 요소의 총 개수에 따라 추정될 수 있다.
표면에서 복합 패턴 나노토포그래피를 한정하는 기구의 경우, 나노토포그래피는 패턴의 프랙탈 차원의 결정을 통해 특성화될 수 있다. 프랙탈 차원은 순환적 반복이 점점 작아지는 스케일로 계속됨에 따라 프랙탈이 공간을 얼마나 완전하게 채우는 것으로 보이는지를 나타내는 통계량이다. 2차원 구조물의 프랙탈 차원은 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
Figure pat00001
여기서, N(e)는 물체가 각각의 공간 방향으로 1/e 만큼 감소될 때 전체 물체를 덮는데 필요한 자기-유사 구조물의 개수이다.
예를 들어, 등변 삼각형의 세 개의 변의 중점이 연결되고 그 결과 얻어진 내부 삼각형이 제거된 도 6에 도시된 시에르핀스키 삼각형으로서 공지된 2차원 프랙탈을 고려할 때, 프랙탈 차원은 하기와 같이 계산된다:
Figure pat00002
Figure pat00003
따라서, 시에르핀스키 삼각형 프랙탈은 초기 2차원 등변 삼각형보다 증가된 선 길이를 나타낸다. 또한, 선 길이의 이러한 증가는 면적의 상응하는 증가를 수반하지 않는다.
도 4에 도시된 패턴의 프랙탈 차원은 약 1.84이다. 한 실시양태에서, 기구의 표면의 나노토포그래피는 약 1 초과, 예를 들어 약 1.2 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 3, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 프랙탈 차원을 나타낼 수 있다.
도 7a 및 7b는 복합 나노토포그래피의 또 다른 예의 큰 배율의 이미지를 도시한다. 도 7a 및 7b의 나노토포그래피는 기재 상에 위치한 섬유-유사 필러 (70)의 어레이를 포함한다. 각각의 개별 필러의 원위 단부에서, 필러는 다수의 보다 작은 섬유 (60)로 쪼개어진다. 각각의 이러한 보다 작은 섬유 (60)의 원위 단부에서, 각각의 섬유는 다시 다수의 필라멘트(도 7a 및 7b에는 보이지 않음)로 쪼개어진다. 약 1 초과의 종횡비를 갖는, 표면 상에 형성된 구조물은, 도 7a 및 7b에 도시된 구조물과 같이, 가요성일 수 있거나, 경직성일 수 있다.
도 7c 및 7d는 복합 나노토포그래피의 또 다른 예를 도시한다. 이러한 실시양태에서, 각각 필러를 관통하는 환형 중공 (71)을 포함하는 다수의 필러 (72)가 기재 상에 형성된다. 각각의 중공 필러의 원위 단부에서, 다수의 보다 작은 필러 (62)가 형성된다. 확인될 수 있는 바와 같이, 도 7c 및 7d의 필러는 그의 경직성 및 직립 배향을 유지한다. 추가로, 이전의 패턴과는 대조적으로, 이러한 실시양태의 보다 작은 필러 (62)는 보다 큰 필러 (72)와 상이한 형상을 갖는다. 구체적으로는, 보다 작은 필러 (62)는 중공을 갖지 않고 속이 차 있다. 따라서, 상이한 스케일로 형성된 구조물을 포함하는 나노토포그래피는 모두가 동일한 형상으로 형성된 구조물을 가질 필요가 없고, 구조물은 상이한 스케일의 구조물과는 크기와 형상 둘 다에 있어서 상이할 수 있다.
도 8은 기구 표면 상에 형성될 수 있는 바와 같은 나노-크기의 구조물을 포함하는 또 다른 패턴을 도시한다. 확인될 수 있는 바와 같이, 이러한 실시양태에서, 개별 패턴 구조물은 동일한 일반적 크기로, 그러나 서로 상이한 배향 및 형상으로 형성될 수 있다.
상기에서 언급된 방법에 추가하여 또는 그 대신에, 표면은 표면 조도, 탄성률, 및 표면 에너지를 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 기타 방법에 의해 특성화될 수 있다.
표면 조도를 결정하는 방법은 일반적으로 해당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 접촉 또는 비-접촉 모드의 원자간력 현미경 공정을 표준 작업에 따라 사용하여 물질의 표면 조도를 결정할 수 있다. 마이크로니들을 특성화하는데에 사용될 수 있는 표면 조도는 평균 조도 (RA), 제곱평균제곱근 조도, 왜도(skewness), 및/또는 첨도(kurtosis)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 표면 상에 제작된 나노토포그래피를 한정하는 표면의 평균 표면 조도 (즉, 표면의 산술 평균 높이는 ISO 25178 시리즈에서 정의된 바와 같은 조도 파라미터임)는 약 200 나노미터 미만, 약 190 나노미터 미만, 약 100 나노미터 미만, 또는 약 50 나노미터 미만일 수 있다. 예를 들어, 평균 표면 조도는 약 10 나노미터 내지 약 200 나노미터, 또는 약 50 나노미터 내지 약 190 나노미터일 수 있다.
기구는 나노패턴화된 표면의 탄성률, 예를 들어 표면에 나노토포그래피가 부가될 때 탄성률의 변화에 의해 특성화될 수 있다. 일반적으로, 표면 상에 나노토포그래피를 형성하는 다수의 구조물이 부가되면 물질의 탄성률이 감소될 수 있는데, 왜냐하면 나노-크기의 구조물이 표면 상에 부가되면 표면의 연속성의 감소 및 이와 관련된 표면적의 변화가 초래될 것이기 때문이다. 표면 상의 나노토포그래피의 패턴을 제외하고는, 동일한 공정에 따라 동일한 물질로 형성된 유사한 표면에 비해, 표면 상에 나노토포그래피를 포함하는 기구는 약 35 % 내지 약 99 %, 예를 들어 약 50 % 내지 약 99 %, 또는 약 75 % 내지 약 80 %의 탄성률의 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 나노패턴화된 표면의 유효 압축 탄성률은 약 50 MPa 미만, 또는 약 20 MPa 미만일 수 있다. 한 실시양태에서 유효 압축 탄성률은 약 0.2 MPa 내지 약 50 MPa, 약 5 MPa 내지 약 35 MPa, 또는 약 10 MPa 내지 약 20 MPa일 수 있다. 유효 전단 탄성률은 약 320 MPa 미만, 또는 약 220 MPa일 수 있다. 예를 들어, 유효 전단 탄성률은 약 4 MPa 내지 약 320 MPa, 또는 한 실시양태에서 약 50 MPa 내지 약 250 MPa일 수 있다.
기구 상에 나노토포그래피를 포함하는 기구는 표면 상에 나노토포그래피의 패턴을 한정하는 표면을 갖지 않는 유사한 마이크로니들에 비해 표면 에너지의 증가를 나타낼 수도 있다. 예를 들어, 표면 상에 형성된 나노토포그래피를 포함하는 마이크로니들은, 동일한 물질로 형성되고 동일한 방법에 따라 형성되지만 표면 상의 나노토포그래피의 패턴을 포함하지 않는 유사한 마이크로니들에 비해 표면 에너지의 증가를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 표면 상에 나노토포그래피를 포함하는 표면의 물 접촉 각도는 약 80°초과, 약 90°초과, 약 100°초과, 또는 약 110°초과일 수 있다. 예를 들어, 표면의 물 접촉 각도는, 약 80°내지 약 150°, 약 90°내지 약 130°, 또는 한 실시양태에서 약 100°내지 약 120°일 수 있다.
기구의 표면 상에 나노구조물을 형성할 때, 구조물의 패킹 밀집도를 최대화할 수 있다. 예를 들어, 정사각형 패킹 (예를 들어 9a), 육각형 패킹 (도 9b), 또는 그의 몇몇 변경을 사용하여 요소들을 기재 상에 패턴화할 수 있다. 횡단면적 A, B, 및 C의 다양한 크기의 요소들이 기재 상에서 서로 인접한 패턴을 디자인할 때, 도 9c에 나타내어진 바와 같은 원 패킹을 사용할 수 있다. 해당 분야의 숙련자라면 패킹 밀집도의 변경 및 이와 연관된 표면 특성의 변경의 결정을 잘 수행할 것임은 물론이다.
기구의 표면 상에 제작된 나노토포그래피를 포함하는 기구를 일단계 공정에 따라 형성할 수 있다. 대안적으로, 나노구조물의 패턴을 예비-형성된 표면 상에 제작하는 다단계 공정을 사용할 수 있다. 예를 들어, 우선 마이크로니들의 어레이를 형성할 수 있고, 이어서 형성된 마이크로니들의 표면 상에 나노구조물의 불규칙적 또는 규칙적 패턴을 제작할 수 있다. 일단계 또는 이단계 공정에서, 구조물을, 나노임프린팅, 사출성형, 리소그래피, 엠보싱 성형 등을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 임의의 적합한 나노토포그래피 제작 방법에 따라, 표면 또는 성형틀 표면 상에 제작할 수 있다.
일반적으로, 마이크로니들의 어레이를, 리소그래피; 에칭 기술, 예컨대 습식 화학, 건식, 및 포토레지스트 제거; 규소의 열적 산화; 전기도금 및 무전해 도금; 확산 공정, 예컨대 붕소, 인, 아르센, 및 안티몬 확산; 이온 이식; 필름 침착, 예컨대 증발 (필라멘트, 전자빔, 플래쉬, 및 새도잉 및 단차피복(step coverage)), 스퍼터링, 화학적 증착 (CVD), 에피택시(epitaxy) (증기상, 액체상, 및 분자빔), 전기도금, 스크린 인쇄, 라미네이션, 스테레오리소그래피, 레이저 가공, 및 레이저 어블레이션 (프로젝션 어블레이션을 포함함)을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 임의의 표준 마이크로제작(microfabrication) 기술에 따라 형성할 수 있다.
포토리소그래피, 전자빔 리소그래피, X-선 리소그래피 등을 비롯한 리소그래피 기술을 사용하여 주요 패턴을 한정하고 마스터 다이(master die)를 형성할 수 있다. 이어서 복제를 수행하여 마이크로니들의 어레이를 포함하는 기구를 형성할 수 있다. 통상적인 복제 방법은, 용매-보조 마이크로성형 및 캐스팅, 엠보싱 성형, 사출성형 등을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 상-분리된 블록 공중합체, 중합체 해혼합 및 콜로이드 리소그래피 기술을 비롯한 자기-조립 기술을 또한 표면 상에 나노토포그래피를 형성하는데에 사용할 수 있다.
공지된 바와 같이, 방법을 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 콜로이드로써 패턴화된 기재를 반응성 이온 에칭 (RIE, 건식 에칭이라고도 공지됨)에 노출시켜, 나노필러 직경, 프로필, 높이, 피치(pitch) 등과 같은 제작된 나노구조물의 특성을 개질할 수 있다. 또한 습식 에칭을 사용하여, 상이한 공정, 예를 들어 중합체 해혼합 기술에 따라 초기 형성된 제작된 나노구조물의 대안적 프로필을 생성할 수 있다. 구조물 직경, 형상 및 피치를 적당한 물질 및 방법의 선택을 통해 조절할 수 있다.
표면 상에 제작된 나노토포그래피를 포함하는 마이크로니들을 형성하는데에 사용될 수 있는 바와 같은 기타 방법은, 그 예가 본원에 참조로 포함되는 훈트(Hunt) 등의 미국 특허 제6,995,336호 및 구오(Guo) 등의 미국 특허 제7,374,864호에 기술된 초정밀 레이저 가공 기술을 사용하는 나노임프린트 리소그래피 방법을 포함한다. 나노임프린트 리소그래피는 나노임프린트 리소그래피 성형틀과 포토리소그래피 마스크 둘 다로서 작용하는 하이브리드 성형틀을 사용하는 나노-스케일 리소그래피 기술이다. 나노임프린트 리소그래피 기술의 개략도가 도 10a 내지 10c에 도시되어 있다. 제작 동안에, 하이브리드 성형틀 (30)은 인가된 압력을 통해 기재 (32) 내에 임프린팅하여 레지스트 층 상에 피쳐 (예를 들어, 나노토포그래피를 한정하는 마이크로니들)를 형성한다 (도 10a). 일반적으로 기재 (32)의 표면을 성형틀 (30)과 맞물리기 전에 그의 유리전이온도 (Tg)보다 높은 온도로 가열할 수 있다. 하이브리드 성형틀 (30)이 기재 (32)와 맞물려지는 동안에, 점성 중합체의 유동물이 강제로 성형틀 공동부에 주입되어 피쳐 (34)를 형성할 수 있다 (도 10b). 이어서 성형틀 및 기재를 자외선광에 노출시킬 수 있다. 하이브리드 성형틀은 일반적으로 가려진 특정한 영역을 제외하고는 자외선에 대해 투과성이다. 따라서, 자외선은 투과 영역을 통해 레지스트 층 내로 통과한다. 성형틀 및 기재를 냉각시키는 동안에 압력을 유지한다. 이어서 기재 및 중합체의 Tg보다 낮은 온도에서 하이브리드 성형틀 (30)을 냉각된 기재 (32)로부터 제거한다 (도 10c).
도 10c에 도시된 바와 같이, 제작된 피쳐 (34)를 포함하는 나노임프린팅된 기재 (32)를 성형틀 (30)로부터 이형시키는 것을 용이하게 하기 위해서, 성형틀 (30)을 저 에너지 코팅으로써 처리하여 기재 (32)와의 부착을 감소시키는 것이 유리한데, 왜냐하면 성형틀 (30)의 보다 낮은 표면 에너지 및 그 결과의 성형틀 (30)과 기재 (32)와 중합체 사이의 보다 큰 표면 에너지 차이로 인해 물질들 간의 분리가 쉬워질 수 있기 때문이다. 예를 들어, 트리데카-(1,1,2,2-테트라히드로)-옥티트리클로로 실란 (F13-TCS)와 같은 규소 성형틀 코팅을 사용할 수 있다.
구조물을 화학적 부가 공정에 따라 형성할 수도 있다. 예를 들어, 필름 침착, 스퍼터링, 화학적 증착 (CVD); 에피택시 (증기상, 액체상, 및 분자빔), 전기도금 등을 사용하여 표면 상에 구조물을 형성할 수 있다. 해당 분야에 공지된 바와 같은 자기-조립 단일층 공정을 사용하여 표면 상에 구조물의 패턴을 형성할 수 있다.
경피용 전달 기구의 표면을, 사용 시 조직 또는 개별 세포와의 상호작용을 개선하기 위해서, 추가로 관능화시킬 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 생체분자, 예컨대 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 전단백질, 다당류 등을 사용 전 구조화된 표면에 결합시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 표면 상에 형성된 구조물을 포함하는 표면은, 표면을 전처리할 필요가 없이, 이미 추가의 원하는 관능기가 자발적으로 표면에 부착될 수 있게 하기에 적합한 반응성을 가질 수 있다. 그러나, 기타 실시양태에서는, 원하는 화합물을 부착하기 전에 구조화된 표면을 전처리할 수 있다. 예를 들어, 아민, 카르복실산, 히드록시, 알데히드, 티올, 또는 에스테르 기를 표면 상에 부가하거나 생성함으로써, 구조물 표면의 반응성을 증진시킬 수 있다. 한 대표적인 실시양태에서, 표면의 아민 관능기를 증가시키고 부가된 아민 관능기를 통해 하나 이상의 생체분자를 표면에 결합시키기 위해서, 표면 상에 형성된 나노구조물의 패턴을 포함하는 마이크로니들 표면을 3-아미노프로필트리에톡시 실란과 같은 아민-함유 화합물과 접촉시킴으로써 아민화시킬 수 있다.
패턴화된 기구의 표면에 바람직하게 결합될 수 있는 바와 같은 물질은 ECM 단백질, 예컨대 라미닌, 트로포엘라스틴 또는 엘라스틴, 트로포콜라겐(Tropocollagen) 또는 콜라겐, 피브로넥틴 등을 포함할 수 있다. 많은 ECM 단백질에 결합하는 인테그린의 인식 서열의 일부인 RGD 서열과 같은 짧은 폴리펩티드 단편이 패턴화된 기구의 표면에 결합될 수 있다. 따라서, RGD를 사용하여 마이크로니들 표면을 관능화하면 기구와 ECM 단백질의 상호작용이 촉진될 수 있고, 사용 시 기구에 대한 이물 반응이 더욱 제한될 수 있다.
경피용 전달 기구는 다양한 피쳐를 포함할 수 있는 패치의 형태일 수 있다. 예를 들어, 기구는, 제제를 저장하고 전달을 위해 제제를 제공할 수 있는 저장소, 예를 들어, 용기, 다공질 매트릭스 등을 포함할 수 있다. 기구는 저장소를 기구 자체 내에 포함할 수 있다. 예를 들어, 기구는 하나 이상의 제제를 전달하기 위해 운반할 수 있는 중공, 또는 다수의 세공을 포함할 수 있다. 제제는 기구의 일부 또는 전부의 분해를 통해, 또는 기구로부터 제제의 확산을 통해, 기구로부터 방출될 수 있다.
도 11a 및 11b는 저장소를 포함하는 기구의 투시도이다. 기구 (110)는 불투과성 백킹층(backing layer) (114) 및 마이크로니들 어레이 (116)에 의해 한정된 저장소 (112)를 포함한다. 백킹층과 마이크로니들 어레이 (116)는 (118)로 표시된, 기구의 외부 경계 근처에서 함께 연결된다. 불투과성 백킹층 (114)은 접착제, 가열 봉합 등에 의해 연결될 수 있다. 기구 (110)는 또한 다수의 마이크로니들 (120)을 포함한다. 이형 라이너 (122)는 기구의 사용 전 마이크로니들 (120)을 노출시키기 위해 제거될 수 있다.
하나 이상의 제제를 포함하는 배합물이 저장소 (112) 내에 보유될 수 있다. 불투과성 백킹층 (114)으로서 사용되기에 적합한 물질은 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 기타 합성 중합체와 같은 물질을 포함할 수 있다. 상기 물질은 저장소 내용물의 횡단 유동에 대한 장벽을 제공하도록 일반적으로 가열 또는 기타 방법에 의해 백킹층에 봉합될 수 있다.
불투과성 백킹층 (114)과 마이크로니들 어레이 (116) 사이의 공간 또는 간극에 의해 한정되는 저장소 (112)는 투여되는 제제의 현탁액을 보유하는 저장 구조물을 제공한다. 저장소는 그 안에 함유되는 제제와 상용성인 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 천연 및 합성 중합체, 금속, 세라믹, 반도체 물질, 및 그의 복합재가 저장소를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 저장소는 마이크로니들이 위치하는 기재에 부착될 수 있다. 또 다른 실시양태에 따라, 저장소는 분리되어 있을 수 있고, 예를 들어 적당한 튜빙, 루어락(leur lock) 등을 통해 마이크로니들 어레이와 유체 연통하거나 또는 마이크로니들 어레이에 탈착 가능하게 연결될 수 있다.
기구는 전달되는 제제를 저장하기 위한 하나의 또는 다수의 저장소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 기구는 단일 또는 다수의 제제-함유 배합물을 저장하는 단일 저장소를 포함할 수 있거나, 기구는 각각 마이크로니들의 어레이 모두에 또는 그의 일부에 전달되기 위한 하나 이상의 제제를 저장하는 다수의 저장소를 포함할 수 있다. 다수의 저장소는 각각 전달을 위해 조합될 수 있는 상이한 물질들을 저장할 수 있다. 예를 들어, 제1 저장소는 제제, 예를 들어 약물을 함유할 수 있고, 제2 저장소는 비히클, 예를 들어 식염수를 함유할 수 있다. 상이한 제제들은 전달 전에 혼합될 수 있다. 혼합은, 예를 들어 기계적 붕괴 (즉, 천공, 분해 또는 파열), 다공성의 변경, 또는 챔버를 분리하는 벽 또는 막의 전기화학적 분해를 포함하는 임의의 수단에 의해 촉발될 수 있다. 다수의 저장소는, 서로 함께 또는 순차적으로 전달될 수 있는, 전달을 위한 상이한 활성 제제들을 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 저장소는 경피용 기구의 하나 이상의 마이크로니들과 유체 연통할 수 있고, 마이크로니들은 전달된 제제가 장벽층 아래로 운반되는 것을 허용하는 구조물 (예를 들어, 중심부 또는 측면부 보어)를 한정할 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 기구는 마이크로니들 조립체 및 저장소 조립체를 포함할 수 있고, 사용 전에는 이들 둘 사이의 유동이 차단된다. 예를 들어, 기구는 저장소와 마이크로니들 어레이 둘 다에 인접하게 배치되는 이형 부재를 포함할 수 있다. 사용 시 저장소와 마이크로니들 어레이가 서로 유체 연통하도록, 사용 전에 이형 부재를 기구로부터 분리할 수 있다. 이형 부재를 부분적으로 또는 완전히 탈리시킴으로써 분리를 수행할 수 있다. 예를 들어, 도 12 내지 17에서, 약물 화합물의 유동을 개시하기 위해 경피용 패치로부터 탈리되도록 구성된 이형 부재의 한 실시양태가 도시되어 있다. 보다 특히는, 도 12 내지 17은 약물 전달 조립체 (370) 및 마이크로니들 조립체 (380)를 함유하는 경피용 패치 (300)를 도시한다. 약물 전달 조립체 (370)는 유속 조절막 (308)에 인접하게 배치되는 저장소 (306)를 포함한다.
유속 조절막은 약물 화합물의 방출 시에 그의 유속의 감속을 도울 수 있다. 구체적으로, 약물 저장소로부터 마이크로유체 채널을 통해 마이크로니들 조립체로 통과하는 유체 약물 화합물은 유속의 감속을 초래하는 압력 강하에 직면할 수 있다. 이러한 차이가 너무 크면, 화합물의 유동을 방해하고 마이크로유체 채널을 통한 유체의 모세관압을 잠재적으로 극복할 수 있는 약간의 배압이 발생할 수 있다. 따라서, 유속 조절막의 사용은 이러한 압력 차이를 완화시키고 약물 화합물이 보다 잘 조절된 유속으로 마이크로니들 내로 도입되는 것을 허용할 수 있다. 유속 조절막의 특정한 물질, 두께 등은 약물 화합물의 점도, 원하는 전달 시간 등과 같은 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다.
유속 조절막은, 해당 분야에서 약물 화합물의 유속을 조절하는 것으로 공지된, 약물 저장소보다 더 낮은 투과 증진제 투과성을 갖는, 투과성, 반투과성 또는 미공성 물질로부터 제작될 수 있다. 예를 들어, 유속 조절막을 형성하는데에 사용되는 물질은 약 50 나노미터 내지 약 5 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 100 나노미터 내지 약 2 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 300 나노미터 내지 약 1 마이크로미터 (예를 들어, 약 600 나노미터)의 평균 세공 크기를 가질 수 있다. 적합한 막 물질은, 예를 들어 섬유상 웹 (예를 들어, 직물 또는 부직물), 구멍 뚫린 필름, 발포체, 스펀지 등을 포함하고, 이것은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 n-부틸 아세테이트 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체와 같은 중합체로부터 형성된다. 상기 막 물질은 또한 그 전문이 모든 관련 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제3,797,494호, 제4,031,894호, 제4,201,211호, 제4,379,454호, 제4,436,741호, 제4,588,580호, 제4,615,699호, 제4,661,105호, 제4,681,584호, 제4,698,062호, 제4,725,272호, 제4,832,953호, 제4,908,027호, 제5,004,610호, 제5,310,559호, 제5,342,623호, 제5,344,656호, 제5,364,630호 및 제6,375,978호에 보다 상세하게 기술되어 있다. 특히 적합한 막 물질은 로만 테라피-시스템(Lohmann Therapie-Systeme)으로부터 입수 가능하다.
도 12 및 13에서, 임의적이긴 하지만, 조립체 (370)는 또한 저장소 (306)에 인접하게 배치되는 접착층 (304)을 함유한다. 마이크로니들 조립체 (380)는 또한 상기에서 기술된 바와 같이, 채널 (331)을 갖는 다수의 마이크로니들 (330)이 그로부터 연장하는 지지체 (312)를 포함한다. 약물 전달 조립체 (370) 및/또는 마이크로니들 조립체 (380)의 층은 필요에 따라 임의의 공지된 결합 기술, 예컨대 접착 결합, 열 결합, 초음파 결합 등을 통해 함께 부착될 수 있다.
사용되는 특정한 구성과 상관없이, 패치 (300)는 또한 약물 전달 조립체 (370)와 마이크로니들 조립체 (380) 사이에 배치되는 이형 부재 (310)를 함유한다. 이형 부재 (310)는 임의로 인접한 지지체 (312) 및/또는 유속 조절막 (308)에 결합될 수 있지만, 전형적으로, 결합된다고 하더라도, 이형 부재 (310)가 패치 (300)로부터 용이하게 박리될 수 있도록 단지 약하게 결합되는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 이형 부재 (310)는 또한 사용자가 부재를 붙잡아서 그것을 원하는 방향으로 당기는 것을 용이하게 하도록 패치 (300)의 경계 너머로 적어도 부분적으로 연장되는 탭(tab) 부분 (371) (도 12 및 13)을 함유할 수 있다. 도 12 및 13에 도시된 바와 같은 "휴지 상태(inactive)"의 구성에서, 패치 (300)의 약물 전달 조립체 (370)는 약물 화합물 (307)이 임의의 현저한 정도로 마이크로니들 (330) 내로 유동하지 않도록 약물 화합물 (307)을 안전하게 보유한다. 단순히 이형 부재에 힘을 인가하여 이형 부재를 패치로부터 탈리함으로써 패치를 "작동"시킬 수 있다.
도 14 및 15에서, 이형 부재 (310)를 종방향으로 당기는, 패치 (300) 작동의 한 실시양태가 도시되어 있다. 전체 이형 부재 (310)를 도 16 및 17에 도시된 바와 같이 제거할 수 있거나, 도 14 및 15에 도시된 바와 같이 단순히 부분적으로 탈리할 수 있다. 그러나, 어느 경우이든지, 이형 부재 (310)와 지지체 (312)의 개구 (도시되지 않음) 사이에 이전에 형성되었던 봉합부는 파열된다. 이러한 방식으로, 약물 화합물 (107)은 약물 전달 조립체 (170)로부터 지지체 (112)를 통해 마이크로니들 (130)의 채널 (131) 내로 유동하기 시작할 수 있다. 약물 화합물 (307)이 저장소 (306)로부터 채널 (331) 내로 어떻게 유동하는지를 도시하는 예시적인 도면은 도 16 및 17에 도시되어 있다. 특히, 약물 화합물 (307)의 유동은 수동적으로 개시되고 임의의 능동형 변위 메카니즘 (예를 들어, 펌프)을 필요로 하지 않는다.
도 12 내지 17에 도시된 실시양태에서, 약물 전달 조립체가 이미 마이크로니들 조립체와 유체 연통하도록 배치되었기 때문에, 이형 부재의 탈리는 약물 화합물의 마이크로니들로의 유동을 즉각적으로 개시한다. 그러나, 특정한 실시양태에서, 사용자로 하여금 약물 화합물의 방출 시점을 더욱 영향력있게 조절하게 하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 마이크로니들 조립체가 초기에는 약물 전달 조립체와 유체 연통하지 않는 패치 구성의 사용을 통해 달성될 수 있다. 패치를 사용하기를 원할 때에, 사용자가 두 개의 분리된 조립체를 유체 연통하도록 물리적으로 조작할 수 있다. 이형 부재를 상기 물리적 조작을 실시하기 전에 또는 그 후에 분리할 수 있다.
예를 들어 도 18 내지 23에서, 패치 (200)의 한 특정한 실시양태가 도시되어 있다. 도 18 및 19는 사용 전의 패치 (200)를 도시하고, 마이크로니들 조립체 (280)에 의해 형성된 제1 섹션 (250) 및 약물 전달 조립체 (270)에 의해 형성된 제2 섹션 (260)을 도시한다. 약물 전달 조립체 (270)는 상기에서 기술된 바와 같이 유속 조절막 (208)에 인접하게 배치되는 저장소 (206)를 포함한다. 임의적이긴 하지만, 조립체 (270)는 또한 저장소 (206)에 인접하게 배치되는 접착층 (204)을 함유한다. 마이크로니들 조립체 (280)는 또한 상기에서 기술된 바와 같이, 채널 (231)을 갖는 다수의 마이크로니들 (230)이 그로부터 연장하는 지지체 (212)를 포함한다.
이러한 실시양태에서, 지지체 (212) 및 유속 조절막 (208)은 초기에 서로에 대해 수평으로 인접하게 배치되고, 이형 부재 (210)는 지지체 (212) 및 유속 조절 부재 (208) 상에 연장된다. 이러한 특정한 실시양태에서, 일반적으로 이형 부재 (210)는 접착제 (예를 들어, 감압 접착제)에 의해 지지체 (212) 및 유속 조절막 (208)에 이형 가능하게 부착되는 것이 바람직하다. 도 18 및 19에 도시된 "휴지 상태"의 구성에서, 패치 (200)의 약물 전달 조립체 (270)는 약물 화합물 (207)이 임의의 현저한 정도로 마이크로니들 (230) 내로 유동하지 않도록 약물 화합물 (207)을 안전하게 보유한다. 패치를 "작동"시키기를 원할 때, 이형 부재 (210)를 도 20 및 21에 도시된 바와 같이, 박리 제거하여 이형 부재 (210)와 지지체 (212)의 개구 (도시되지 않음) 사이에 이전에 형성되었던 봉합부를 파열시킬 수 있다. 이어서, 유속 조절 부재 (208)가 지지체 (212)에 대해 수직으로 인접하게 배치되고 그와 유체 연통하도록, 제2 섹션 (260)을 도 22에서 방향 화살표로 도시된 바와 같은 절첩선 "F"에 따라 절첩할 수 있다. 대안적으로, 제1 섹션 (250)을 절첩할 수 있다. 어느 경우이든지, 섹션 (250) 및/또는 섹션 (260)을 절첩하는 것은 약물 화합물 (207)이 약물 전달 조립체 (270)로부터 지지체 (212)를 통해 마이크로니들 (230)의 채널 (231) 내로 유동하는 것을 개시한다 (도 23을 참조).
기구는 제제를 치료학적으로 유용한 속도로 전달할 수 있다. 이러한 목표에 따라, 경피용 기구는 예비프로그램화된 계획에 따라 또는 동적 인터페이스를 통해 환자, 의료 전문가 또는 바이오센서에 의해 전달 속도를 조절하는 마이크로전자 및 기타 마이크로가공 구조물을 갖는 하우징을 포함할 수 있다. 기구는 기구 내에 함유된 제제의 방출을 조절하도록, 예정된 분해 속도를 갖는 물질을 표면에 포함할 수 있다. 전달 속도를, 전달되는 배합물의 특성 (예를 들어, 점도, 전하 및/또는 화학 조성); 각각의 기구의 치수 (예를 들어, 임의의 개구의 외경 및 부피); 경피용 패치 상의 마이크로니들의 개수; 담체 매트릭스 내에서의 개별 기구의 개수; 추진력의 적용 (예를 들어, 농도 구배, 전압 구배, 압력 구배); 밸브의 사용 등을 비롯한 다양한 인자를 조작함으로써, 조절할 수 있다.
기구를 통한 제제의 운반을, 예를 들어 밸브, 펌프, 센서, 액추에이터(actuator) 및 마이크로프로세서(microprocessor)의 다양한 조합을 사용하여 조절 또는 모니터링할 수 있다. 이러한 성분들을 표준 제작 또는 마이크로가공 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 기구에 유용할 수 있는 액추에이터는 마이크로펌프, 마이크로밸브 및 포지셔너(positioner)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 마이크로프로세서는 펌프 또는 밸브를 조절하도록 프로그램화될 수 있고, 이로써 전달 속도를 조절한다.
기구를 통한 제제의 유동은 확산 또는 모세관 작용을 기반으로 하여 발생할 수 있거나, 통상적인 기계적 펌프 또는 비기계적 추진력, 예컨대 전기삼투 또는 전기영동, 또는 대류를 통해 유도될 수 있다. 예를 들어 전기삼투에서는, 전극을 생물학적 표면 (예를 들어, 피부 표면), 마이크로니들, 및/또는 마이크로니들에 인접한 기재 상에 배치하여, 반대로 하전된 이온성 화학종 및/또는 중성 분자를 전달 부위를 향해 또는 전달 부위로 운반하는 대류 유동을 조성한다.
제제의 유동을 마이크로니들 표면을 형성하는 물질의 선택을 통해 조작할 수 있다. 예를 들어, 기구의 마이크로니들 표면에 인접한 하나 이상의 큰 홈(groove)을 사용하여, 특히 액체 상태의 약물의 통과를 인도할 수 있다. 대안적으로, 기구의 물리적 표면 성질을, 예컨대 친수성 또는 소수성을 조절함으로써, 표면을 따라 물질이 운반되는 것을 촉진 또는 억제하도록 조작할 수 있다.
제제의 유동을 해당 분야에 공지된 바와 같은 밸브 또는 게이트(gate)를 사용하여 조절할 수 있다. 밸브는 반복적으로 개방 및 폐쇄될 수 있거나, 밸브는 1회용 밸브일 수 있다. 예를 들어, 파열성 장벽 또는 1방향 게이트를 저장소와 패턴화된 표면 사이에서 기구에 설치할 수 있다. 사용할 준비가 되면, 장벽을 파열시키거나 게이트를 개방하여 마이크로니들 표면으로의 유동을 허용할 수 있다. 기구에 사용되는 기타 밸브 또는 게이트를, 기구를 통한 분자의 유동을 선택적으로 개시, 변조 또는 중단하도록, 열적으로, 전기화학적으로, 기계적으로, 또는 자기적으로 작동시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 유동을 "밸브"로서 유속 제한 막을 사용함으로써 조절한다.
일반적으로, 해당 분야에 공지된 바와 같은 저장소, 유동 조절 시스템, 감지 시스템 등을 비롯한 임의의 제제 전달 조절 시스템이 기구에 도입될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제7,250,037호, 제7,315,758호, 제7,429,258호, 제7,582,069호 및 제7,611,481호에는 기구에 도입될 수 있는 바와 같은 저장소 및 조절 시스템이 개시되어 있다.
특허대상을 하기에서 제시되는 실시예를 참조로 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.
<실시예 1>
다수의 상이한 성형틀을 전기 회로의 디자인 및 제조에서 사용되는 것과 유사한 포토리소그래피 기술을 사용하여 제조하였다. 개별 공정 단계는 일반적으로 해당 분야에 공지되어 있고 기술되어 있다.
우선, 규소 기재를 아세톤, 메탄올 및 이소프로필 알콜로써 세정하고, 이어서 화학적 증착 공정에 따라 258 나노미터 (㎚)의 이산화규소 층으로써 코팅함으로써 준비하였다.
이어서 JEOL JBX-9300FS EBL 시스템을 사용하여 해당 분야에 공지된 바와 같은 전자빔 리소그래피 패턴화 공정을 통해 패턴을 각각의 기재 상에 형성하였다. 공정 조건은 하기와 같았다:
빔 전류 = 11 nA
가속 전압 = 100 kV
샷 피치(shot pitch) = 14 ㎚
선량 = 260 μC/㎠
레지스트 = ZEP520A, 약 330 ㎚의 두께
현상액 = n-아밀 아세테이트
현상 = 2분의 침지 후에 30초의 이소프로필 알콜 헹굼.
이어서 이산화규소 에칭을 STS 고급 산화물 에칭 (Advanced Oxide Etch: AOE)을 통해 수행하였다. 4 mTorr, 400 W 코일, 200 W RIE 및 404 내지 411 V의 DC 바이어스에서 55 sccm (standard cubic centimeters per minute) He, 22 sccm CF4, 20 sccm C4F8를 사용하였고 에칭 시간은 50초였다.
이어서, 규소 에칭을 STS 산화규소 에칭 (SOE)을 통해 수행하였다. 5 mTorr, 600 W 코일, 50 W RIE 및 96 내지 102 V의 DC 바이어스에서 20 sccm Cl2 및 5 sccm Ar을 사용하였고 에칭 시간은 2분이었다. 규소 에칭 깊이는 500 나노미터였다.
완충된 산화물 에칭 시약 (BOE)을 사용하여, 3분의 BOE 침지 후에 탈이온수 헹굼을 포함하는 잔류 산화물의 제거를 수행하였다.
옵듀캣(Obducat) NIL-아이터(Eitre)®6 나노임프린터를 사용하여 다양한 중합체 기재 상에 나노패턴을 형성하였다. 외부로부터 공급된 물을 냉각수로서 사용하였다. UV 모듈은 1.8 W/㎠에서 200 내지 1000 나노미터 파장의 단일 펄스 램프를 사용하였다. 250 내지 400 나노미터의 UV 필터를 사용하였다. 200 ℃의 최고 온도 및 80 Bar에서 노출 면적은 6 인치였다. 나노임프린터는 반자동 분리 유닛 및 자동 조절 탈형을 포함하였다.
나노임프린팅된 필름을 성형틀로부터 용이하게 이형시킬 수 있도록, 성형틀을 트리데카-(1,1,2,2-테트라히드로)-옥티트리클로로실란 (F13-TCS)으로써 처리하였다. 성형틀을 처리하기 위해, 규소 성형틀을 우선 아세톤, 메탄올, 및 이소프로필 알콜의 세척액으로 세정한 후에, 질소 기체를 사용하여 건조시켰다. 페트리 접시를 질소 분위기에서 핫 플레이트 상에 놓고, F13-TCS 1 내지 5 ㎖를 페트리 접시에 첨가하였다. 규소 성형틀을 페트리 접시에 놓고, 10 내지 15분 동안 피복시켜 F13-TCS 증기가 규소 성형틀을 습윤화하도록 한 후에 성형틀을 제거하였다.
하기 표 1에 주어진 바와 같은 다섯 가지의 상이한 중합체를 사용하여 다양한 나노토포그래피 디자인을 형성하였다.
Figure pat00004
다수의 상이한 나노토포그래피 패턴을 형성하였고, 그의 개략도가 도 24a 내지 24d에 도시되어 있다. 도 24e에 도시된 나노토포그래피 패턴은 일본 도쿄 소재의 NTT 어드밴스드 테크놀로지(NTT Advanced Technology)로부터 구입된 편평한 기재의 표면이었다. 패턴을 DN1 (도 24a), DN2 (도 24b), DN3 (도 24c), DN4 (도 24d) 및 NTTAT2 (도 24e)로 지정하였다. 성형틀의 SEM 이미지는 도 24a, 24b 및 24c에 도시되어 있고, 필름의 이미지는 도 24d 및 24e에 도시되어 있다. 도 8은 도 24a의 성형틀 (DN1)을 사용함으로써 형성한 나노패턴화된 필름을 도시한다. 이러한 특정한 필름에서, 중합체 피쳐는 상기에서 논의된 바와 같이 온도 변화에 의해 유도되었다. 도 24e의 패턴의 표면 조도는 34 나노미터인 것으로 밝혀졌다.
도 7c 및 7d에 도시된 패턴도 상기 나노임프린팅 공정에 따라 형성되었다. 이러한 패턴은, 도시된 바와 같이, 필러 (72) 및 필러 (62)를 포함하였다. 보다 큰 필러 (72)는 3.5 마이크로미터 (㎛)의 직경, 30 ㎛의 높이 및 6.8 ㎛의 중심간 간격을 갖도록 형성되었다. 필러 (62)는 높이가 500 나노미터이고 직경이 200 나노미터이며, 중심간 간격은 250 나노미터였다.
폴리프로필렌 필름에 사용된 나노임프린팅 공정 조건은 하기 표 2에 제공되어 있다.
Figure pat00005
<실시예 2>
다양한 상이한 패턴들을 포함하고 폴리스티렌 (PS) 또는 폴리프로필렌 (PP)으로 형성된 필름을 상기 실시예 1에서 기술된 바와 같이 형성하였다. 하부 기재는 다양한 두께를 가졌다. 사용된 패턴은 실시예 1에서 기술된 바와 같은 형성 공정을 사용한 DN2, DN3, 또는 DN4였다. 패턴 성형틀은 지정된 패턴을 갖는 다양한 상이한 크기의 피쳐를 형성하도록, 홀(hole) 깊이 및 피쳐 간격이 다양하였다. 8번 샘플 (BB1로 지정됨)을 성형틀로서 0.6 ㎛ 밀리포어(millipore) 폴리카르보네이트 필터를 사용하여 형성하였다. 25 ㎛ 폴리프로필렌 필름을 필터 상에 놓고, 이어서 폴리프로필렌이 필터의 세공 내로 유동할 수 있도록 가열 용융시켰다. 이어서 성형틀을 냉각시키고 폴리카르보네이트 성형틀을 메틸렌 클로라이드 용매를 사용하여 용해시켰다.
형성된 필름의 SEM은 도 25 내지 33에 도시되어 있고 형성된 필름의 특성은 하기 표 3에 요약되어 있다.
Figure pat00006
각각의 샘플에 대해, AFM을 사용하여 필름을 특성화하였다. 특성화는 주사 전자 현미경 사진 (SEM)의 제작, 표면 조도의 결정, 최대 피쳐 높이 측정값의 결정, 및 프랙탈 차원의 결정을 포함하였다.
사용되는 원자간력 현미경 (AFM) 프로브는 마슈(μMasch)로부터 입수 가능한 시리즈 16 규소 프로브 및 캔틸레버(cantilever)였다. 캔틸레버는 170 kHz의 공진 주파수, 40 N/m의 용수철 상수, 230 ± 5 ㎛의 길이, 40 ± 3 ㎛의 너비, 및 7.0 ± 0.5 ㎛의 두께를 가졌다. 프로브 첨단부는 전형적인 프로브 첨단부 반경이 10 나노미터이고, 첨단부 원뿔 전각도가 40°이고, 첨단부 총 높이가 20 내지 25 ㎛이고, 벌크 저항률이 0.01 내지 0.05 ohm-㎝인 n형 인-도핑된 규소 프로브였다.
표 4에 주어진 표면 조도 값은 ISO 25178 시리즈에서 정의된 바와 같은 표면 영역 조도 파라미터의 산술 평균 높이이다.
프랙탈 차원을, 상이한 각도에 대해 푸리에(Fourier) 진폭 스펙트럼을 분석함으로써 계산하였고; 상이한 각도에 대해 진폭 푸리에 프로필을 얻고 주파수 및 진폭의 대수 좌표를 계산하였다. 이어서 각각의 방향에 대해 프랙탈 차원 D를 하기와 같이 계산한다:
D = (6+s)/2
여기서, s는 log-log 곡선의 (음의) 기울기이다. 기록된 프랙탈 차원은 모든 방향에 대한 평균이다.
프랙탈 차원은 또한 log-log 함수의 적용에 의해 2D 푸리에 스펙트럼으로부터 평가될 수 있다. 표면이 프랙탈이라면 log-log 그래프는 음의 기울기를 갖는 거의 직선형이어야 한다 (예를 들어, 문헌 [Fractal Surfaces, John C. Russ, Springer-Verlag New York, LLC, July, 2008]을 참조).
<실시예 3>
나노패턴화된 표면을 포함하는 마이크로니들의 어레이를 형성하였다. 우선, 도 2에 도시된 바와 같은 마이크로니들의 어레이를 포토리소그래피 공정을 통해 규소 웨이퍼 상에 형성하였다. 각각의 니들은 니들의 기저부에서 하나의 관통-다이 홀을 통해 정렬된, 서로 반대쪽에 위치한 두 개의 측면부 채널들을 포함하였다 (도 2에는 보이지 않음).
마이크로니들을 전형적인 마이크로가공 공정에 따라 규소 기재의 웨이퍼 상에 형성하였다. 웨이퍼에 레지스트 및/또는 산화물 층을 적층한 후에, 표준 방법에 따라 선택적 에칭 (산화물 에칭, DRIE 에칭, 이소 에칭), 레지스트 탈거, 산화물 탈거, 및 리소그래피 기술 (예를 들어, 이소 리소그래피, 홀 리소그래피, 슬릿 리소그래피)를 수행하여, 마이크로니들의 어레이를 형성하였다.
마이크로니들 어레이를 형성한 후에, 표 4에서 샘플 2에서 기술된 특성을 갖는, 상기 실시예 1에서 기술된 바와 같이 형성된 DN2 패턴을 포함하는 5 ㎛ 폴리프로필렌 필름을 마이크로니들 어레이 상에 놓았다. 웨이퍼/필름 구조물을 가열된 진공 박스 (3 인치 H2O 진공)에서 승온 (130 ℃)에서 1시간 동안 유지하여, 필름의 나노패턴화된 표면을 유지하면서 필름을 마이크로니들 표면 상으로 부드럽게 당겼다.
도 34a 내지 34d는 큰 배율의, 마이크로니들 어레이 상의 필름을 도시한다.
특허대상이 그의 특정한 실시양태와 관련해서 상세하게 설명되었지만, 해당 분야의 숙련자가, 상기 내용을 이해한다면, 이러한 실시양태의 대체물, 변경물 및 등가물을 용이하게 고안할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 개시내용의 범주는 첨부된 특허청구범위 및 그의 임의의 등가물의 범주로서 정해져야 한다.

Claims (22)

  1. 마이크로니들 및 마이크로니들과 연관된, 프랙탈 및/또는 프랙탈-유사 기하학적 구조로 배열된 다수의 나노구조물; 및
    생체활성 제제를 포함하고, 마이크로니들과 유체 연통하는 조성물
    을 포함하는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 생체활성 제제를 5 ㎎/㎖ 초과, 또는 35 ㎎/㎖ 내지 500 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체활성 제제가 100 kDa 초과의 분자량을 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체활성 제제가 단백질 치료제인, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체활성 제제가 면역글로불린인, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체활성 제제가 항바이러스 제제인, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체활성 제제가 항염증제인, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  8. 제7항에 있어서, 생체활성 제제가 질병-조정 항류마티스성 약물인, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체활성 제제가 백신인, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 또는 용매, 침투 증진제, 증점제, 습윤제, 윤활제, 및 연화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 마이크로니들과 연관된 다수의 마이크로구조물을 추가로 포함하고, 여기서 다수의 나노구조물의 각각의 나노구조물은 다수의 마이크로구조물의 각각의 마이크로구조물보다 더 작은 횡단면 치수를 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  12. 제11항에 있어서, 다수의 마이크로구조물의 각각의 마이크로구조물은 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖고, 다수의 나노구조물의 각각의 나노구조물은 300 나노미터 미만의 횡단면 치수를 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  13. 제11항에 있어서, 다수의 나노구조물은 제1 세트의 나노구조물을 규정하고, 상기 기구는 제2 세트의 나노구조물을 더 포함하고, 여기서 제2 세트의 나노구조물의 각각의 나노구조물은 다수의 마이크로구조물의 각각의 마이크로구조물의 횡단면 치수보다 더 작고 제1 세트의 나노구조물의 각각의 나노구조물의 횡단면 치수보다 더 큰 횡단면 치수를 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  14. 제1항에 있어서, 다수의 나노구조물의 적어도 일부가 하기 특성들 중 하나 이상을 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구:
    a) 50 나노미터 내지 1 마이크로미터의 중심간 간격,
    b) 10 나노미터 내지 20 마이크로미터의 높이,
    c) 0.15 내지 30의 종횡비.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기하학적 구조가 1 초과의 프랙탈 차원을 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  16. 제15항에 있어서, 기하학적 구조가 1.5 내지 2.5의 프랙탈 차원을 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다수의 나노구조물이 10 나노미터 내지 200 나노미터의 평균 표면 조도 및/또는 4 MPa 내지 320 MPa의 유효 전단 탄성률을 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 5 센티포이즈보다 큰 점도, 또는 10 센티포이즈 내지 50 센티포이즈의 점도를 갖는, 생체활성 제제를 대상체의 피부 장벽을 넘어 전달하기 위한 기구.
  19. 마이크로니들 및 마이크로니들과 연관된, 프랙탈 및/또는 프랙탈-유사 기하학적 구조로 배열된 다수의 나노구조물; 및
    생체활성 제제를 포함하고, 마이크로니들과 유체 연통하는 조성물
    을 포함하는 기구를 사용하여 사람이 아닌 대상체의 각질층에 침투하는 단계를 포함하는, 생체활성 제제를 대상체에 전달하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 다수의 나노구조물은 대상체의 세포 사이의 밀착 연접을 재배열함으로써 다공성을 증진시키는, 생체활성 제제를 대상체에 전달하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 세포 사이의 밀착 연접의 재배열은 마이크로니들과 직접 접촉하지 않는 제2 조직 유형, 또는 혈관 조직의 다공성의 증진을 초래하는, 생체활성 제제를 대상체에 전달하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 조성물을 마이크로니들을 통해 마이크로니들의 표면적을 기준으로 0.4 ㎎/hr/㎠ 초과의 속도로 운반하는 단계를 더 포함하는, 생체활성 제제를 대상체에 전달하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023146049A1 (ko) * 2022-01-28 2023-08-03 동국대학교 산학협력단 바이오 의약품의 경피 전달용 용해성 마이크로니들 및 이의 제조 방법

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011135532A2 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Composite microneedle array including nanostructures thereon
CA2797205C (en) 2010-04-28 2019-04-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Medical devices for delivery of sirna
RU2585159C2 (ru) 2010-04-28 2016-05-27 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Устройство доставки лекарственного средства, применяемого при ревматоидном артрите
CA2796965C (en) 2010-04-28 2019-04-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
US8889245B2 (en) * 2010-06-29 2014-11-18 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Three-dimensional nanostructures and method for fabricating the same
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DK3590949T3 (da) 2010-10-01 2022-07-11 Modernatx Inc Ribonukleinsyrer indeholdende n1-methyl-pseudouracil og anvendelse heraf
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
SG10201602654SA (en) 2011-10-03 2016-05-30 Moderna Therapeutics Inc Modified nucleosides,nucleotides,and nucleic acids,and uses thereof
US20170246439A9 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents
AU2012328037B2 (en) 2011-10-27 2017-11-02 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of high viscosity bioactive agents
WO2013090648A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 modeRNA Therapeutics Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
JP2015516143A (ja) 2012-04-02 2015-06-08 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
LT2922554T (lt) 2012-11-26 2022-06-27 Modernatx, Inc. Terminaliai modifikuota rnr
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9795775B2 (en) 2013-05-23 2017-10-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Microneedles with improved open channel cross-sectional geometries
WO2015038974A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 University Of Utah Research Foundation Micro-molded electrodes, arrays, and methods of making the same
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
AU2014329452B2 (en) 2013-10-03 2019-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
JP6249885B2 (ja) * 2014-05-30 2017-12-20 株式会社ワークス マイクロニードル構造体及びマイクロニードル構造体の製造方法
JP6906885B2 (ja) * 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
CN107949418A (zh) * 2015-07-24 2018-04-20 金伯利-克拉克环球有限公司 用于活性剂的淋巴递送的方法
BR112018001292A2 (pt) 2015-07-24 2018-09-11 Kimberly Clark Co métodos para melhor liberação de agentes ativos a tumores
WO2019055594A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 North Carolina State University BRUSHING ADIPOSE TISSUE INDUCED LOCALLY BY MICRO-NEEDLE STAMPS FOR THE TREATMENT OF OBESITY
CN109958429B (zh) * 2017-12-21 2021-10-22 中国石油化工股份有限公司 一种判断页岩气吸附气产出的方法
ES2725999A1 (es) * 2018-03-28 2019-10-01 Bsh Electrodomesticos Espana Sa Cuerpo de polimero termoplastico con una estructura superficial, proceso para su fabricacion, y aparato domestico que comprende el cuerpo de polimero termoplastico
US20190313955A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Purdue Research Foundation Multiscale microdevices with nanopillars for chronically implanted devices
US11766558B2 (en) 2018-07-30 2023-09-26 Compass Health Brands Corp. Biomedical electrode with anti-microbial properties
JP6850457B2 (ja) * 2019-03-12 2021-03-31 シンクランド株式会社 角質層採取方法
US11766822B2 (en) 2019-08-20 2023-09-26 3M Innovative Properties Company Microstructured surface with increased microorganism removal when cleaned, articles and methods
CA3160020A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Russell Frederick Ross Method of treating cancer by administration of an anti-pd-1 or anti-pd-l1 therapeutic agent via a lymphatic delivery device
CN111939458A (zh) * 2020-08-25 2020-11-17 四川大学 一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片及其制备方法
CN117813128A (zh) 2021-01-22 2024-04-02 索伦托药业有限公司 用于微升级淋巴递送冠状病毒疫苗的装置
WO2022192594A2 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Sorrento Therapeutics, Inc. Nucleic acid molecules and vaccines comprising same for the prevention and treatment of coronavirus infections and disease
WO2022261262A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Sorrento Therapeutics, Inc. Method of treating cancer by administration of an anti-pd-1 or anti-pd-l1 therapeutic agent via a lymphatic microneedle delivery device
CA3228858A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Russell F. Ross Therapeutic agents targeting the lymphatic system
WO2023032118A1 (ja) * 2021-09-02 2023-03-09 株式会社北の達人コーポレーション マイクロニードル、マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチ並びにマイクロニードルアレイの製造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040105811A (ko) * 2002-03-26 2004-12-16 자이단호진 오사카 산교 신코 기코 의료용 시스템 및 그 제조 방법
US20080312610A1 (en) * 2005-07-25 2008-12-18 Peter Nicholas Binks Microarray Device
WO2010062919A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Halozyme, Inc. Device and methods for subcutaneous delivery of high viscosity fluids
KR20110022554A (ko) * 2009-08-27 2011-03-07 중앙대학교 산학협력단 약물 함유 나노입자를 포함하는 마이크로 니들의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 마이크로 니들

Family Cites Families (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US4436741A (en) 1975-12-08 1984-03-13 Alza Corporation Method for administering scopolamine transdermally
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4051840A (en) 1976-01-05 1977-10-04 Sinai Hospital Of Detroit Dynamic aortic patch
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4379454A (en) 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4661105A (en) 1981-06-29 1987-04-28 Alza Corporation Medical bandage for administering vasodilator drug
US4725272A (en) 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
US5310559A (en) 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4681584A (en) 1985-05-03 1987-07-21 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4615699A (en) 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4698062A (en) 1985-10-30 1987-10-06 Alza Corporation Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents
US4880633A (en) 1986-03-12 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Transdermal drug delivery system
US4908027A (en) 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4832953A (en) 1987-08-13 1989-05-23 Alza Corporation Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix
US5364630A (en) 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
JP3172395B2 (ja) 1995-06-14 2001-06-04 科学技術振興事業団 経皮薬剤放出デバイス
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
AU8681098A (en) 1997-08-01 1999-03-08 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional polymer matrices
DK1041975T3 (da) 1997-12-22 2002-11-04 Alza Corp Hastighedskontrollerende membraner til anordninger til kontrolleret indførsel af medikament
GB9805214D0 (en) 1998-03-11 1998-05-06 Univ Glasgow Cell adhesion
US6503231B1 (en) * 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
AU2005200910B2 (en) * 1999-06-04 2006-08-03 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6312755B1 (en) 1999-07-16 2001-11-06 Ampc Whey treatment process for achieving high concentration of α-lactalbumin
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US6569143B2 (en) 1999-10-14 2003-05-27 Becton, Dickinson And Company Method of intradermally injecting substances
US20020095134A1 (en) 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
WO2001036037A2 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Velcro Industries B.V. Skin attachment member
JP2001238964A (ja) * 2000-02-29 2001-09-04 Japan Lifeline Co Ltd ステント
IL134997A0 (en) 2000-03-09 2001-05-20 Yehoshua Yeshurun Health care system based on micro device
ES2336887T5 (es) 2000-03-30 2019-03-06 Whitehead Inst Biomedical Res Mediadores de interferencia por ARN específicos de secuencias de ARN
AU2001275138A1 (en) 2000-06-02 2001-12-17 The University Of Utah Research Foundation Active needle devices with integrated functionality
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
AU2002210881A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Ink Jet Technology Ltd. Transdermal method
US7108681B2 (en) 2000-10-16 2006-09-19 Corium International, Inc. Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US6979347B1 (en) 2000-10-23 2005-12-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable drug delivery prosthesis
NL1016779C2 (nl) * 2000-12-02 2002-06-04 Cornelis Johannes Maria V Rijn Matrijs, werkwijze voor het vervaardigen van precisieproducten met behulp van een matrijs, alsmede precisieproducten, in het bijzonder microzeven en membraanfilters, vervaardigd met een dergelijke matrijs.
AU2904602A (en) 2000-12-11 2002-06-24 Harvard College Nanosensors
WO2002064193A2 (en) 2000-12-14 2002-08-22 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US20020111377A1 (en) 2000-12-22 2002-08-15 Albany College Of Pharmacy Transdermal delivery of cannabinoids
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
SE0102736D0 (sv) 2001-08-14 2001-08-14 Patrick Griss Side opened out-of-plane microneedles for microfluidic transdermal interfacing and fabrication process of side opened out-of-plane microneedles
US6881203B2 (en) * 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
DK1432466T3 (da) 2001-09-12 2012-12-03 Becton Dickinson Co Mikronål-baseret penapparat til lægemiddeludlevering og fremgangsmåde til anvendelse heraf
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
AU2002330083A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-01 Biovalve Technologies, Inc. Gas pressure actuated microneedle arrays, and systems and methods relating to same
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US6908453B2 (en) 2002-01-15 2005-06-21 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods of manufacture
AU2003209645A1 (en) 2002-03-04 2003-09-16 Nano Pass Technologies Ltd. Devices and methods for transporting fluid across a biological barrier
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
DK1523355T3 (en) 2002-07-22 2019-04-23 Becton Dickinson Co PLASTER-LIKE INFUSION DEVICE
AU2003259174A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Mark D. Hughes Methods and compositions for on-line gas turbine cleaning
US20040063100A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Wang Chung Lin Nanoneedle chips and the production thereof
AU2003277306A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle array patch
IL152912A0 (en) 2002-11-18 2003-06-24 Nanopass Ltd Micro needle systems
WO2004068553A2 (en) 2003-01-29 2004-08-12 The Regents Of The University Of Michigan Method for forming nanoscale features
US7374864B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Combined nanoimprinting and photolithography for micro and nano devices fabrication
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US7972616B2 (en) 2003-04-17 2011-07-05 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
US20040260234A1 (en) 2003-04-21 2004-12-23 Ravi Srinivasan Apparatus and methods for repetitive microjet durg delivery priority statement
US7803574B2 (en) 2003-05-05 2010-09-28 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
US7572405B2 (en) 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
IL173487A (en) 2003-08-01 2014-09-30 Kanag Baska A device for preventing fluid from entering the lungs
EP1668117A4 (en) 2003-08-18 2006-12-13 Gen Hospital Corp NANOTOPOGRAPHIC COMPOSITIONS AND METHOD FOR CELLULAR ORGANIZATION IN TISSUE CONSTRUCTION STRUCTURES
CA2536669A1 (en) 2003-08-26 2005-03-17 Becton, Dickinson And Company Methods for intradermal delivery of therapeutics agents
CN1842355A (zh) 2003-08-26 2006-10-04 阿尔扎公司 用于皮内细胞植入的装置和方法
US8016811B2 (en) * 2003-10-24 2011-09-13 Altea Therapeutics Corporation Method for transdermal delivery of permeant substances
DE10353629A1 (de) 2003-11-17 2005-06-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen
WO2005051455A2 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Alza Corporation Ultrasound assisted transdermal vaccine delivery method and system
US7753888B2 (en) 2003-11-21 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Method and/or apparatus for puncturing a surface for extraction, in situ analysis, and/or substance delivery using microneedles
US20050119723A1 (en) 2003-11-28 2005-06-02 Medlogics Device Corporation Medical device with porous surface containing bioerodable bioactive composites and related methods
US7066992B2 (en) 2003-12-10 2006-06-27 Eastman Kodak Company Solubilized yellow dyes for inks with improved ozone and light stability
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
JP4832082B2 (ja) 2004-02-03 2011-12-07 久光製薬株式会社 経皮薬物投与装置用インタフェース
US8551391B2 (en) 2004-02-17 2013-10-08 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
JP2007523771A (ja) 2004-02-23 2007-08-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイの成形方法
US8915957B2 (en) 2004-03-11 2014-12-23 Alcatel Lucent Drug delivery stent
GB0406390D0 (en) 2004-03-22 2004-04-21 Bas Components Ltd Vehicle roofrack mounting
US7611481B2 (en) 2004-03-24 2009-11-03 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
EP1753292A4 (en) 2004-05-12 2007-09-26 Kamel Khalili COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ARNIC GENES OF PRIMATE POLYOMA VIRUS
US7315758B2 (en) 2004-06-03 2008-01-01 Lynntech, Inc. Transdermal delivery of therapeutic agent
US20060025848A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Jan Weber Medical device having a coating layer with structural elements therein and method of making the same
US7537590B2 (en) 2004-07-30 2009-05-26 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
WO2006016364A2 (en) 2004-08-10 2006-02-16 Hellman De Picciotto, Tania Drug delivery devices
EP1790375A4 (en) 2004-08-12 2009-06-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co TRANSDERMAL MEDICINE ADMINISTRATION WITH MICRONADEL
US7316665B2 (en) 2004-08-25 2008-01-08 Becton, Dickinson And Company Method and device for the delivery of a substance including a covering
DE102004041813A1 (de) 2004-08-26 2006-03-02 Siemens Ag Oberfläche mit einer haftungsvermindernden Mikrostruktur und Verfahren zu deren Herstellung
SE0402100D0 (sv) 2004-08-30 2004-08-30 Bonsens Ab Molded micro-needles
US7627938B2 (en) 2004-10-15 2009-12-08 Board Of Regents, The Univeristy Of Texas System Tapered hollow metallic microneedle array assembly and method of making and using the same
EP1819379B1 (en) 2004-11-18 2016-08-31 Nanopass Technologies Ltd. System for delivering fluid into flexible biological barrier
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
US7846488B2 (en) 2004-11-18 2010-12-07 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
ATE468961T1 (de) 2004-12-07 2010-06-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zum formen einer mikronadel
BRPI0517501A (pt) 2004-12-10 2008-10-07 3M Innovative Properties Co dispositivo médico apropriado para uso na administração de um componente ativo na ou através da pele
JPWO2006075689A1 (ja) 2005-01-14 2008-06-12 久光製薬株式会社 医薬物運搬用器具とその製造方法
US20070112548A1 (en) 2005-02-18 2007-05-17 Georgia Tech Research Corporation Methods for fabricating micro-to-nanoscale devices via biologically-induced solid formation on biologically-derived templates, and micro-to-nanoscale structures and micro-to-nanoscale devices made thereby
WO2006128034A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and methods for microinfusion
EP1904158B1 (en) 2005-06-24 2013-07-24 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
DE602006016279D1 (de) 2005-06-27 2010-09-30 3M Innovative Properties Co Mikronadelkartuschenanordnung
US8118753B2 (en) 2005-08-18 2012-02-21 Seoul National University Industry Foundation Barb-wired micro needle made of single crystalline silicon and biopsy method and medicine injecting method using the same
WO2007028167A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Iomai Corporation Devices for transcutaneous delivery of vaccines and transdermal delivery of drugs and uses thereof
US7659252B2 (en) 2005-09-15 2010-02-09 Novomed Technologies, Inc. (Shanghai) Transdermal delivery peptides and method of use thereof
US20070066934A1 (en) 2005-09-19 2007-03-22 Transport Pharmaceuticals, Inc. Electrokinetic delivery system and methods therefor
WO2007040938A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Tti Ellebeau, Inc. Functionalized microneedles transdermal drug delivery systems, devices, and methods
KR20080066712A (ko) 2005-09-30 2008-07-16 티티아이 엘뷰 가부시키가이샤 관능화된 미세바늘 경피 약물 전달 시스템, 장치 및 방법
US20070112309A1 (en) 2005-11-17 2007-05-17 Jerry Zucker Withdrawal syringe
US20080262416A1 (en) 2005-11-18 2008-10-23 Duan Daniel C Microneedle Arrays and Methods of Preparing Same
WO2007070004A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Silex Microsystems Ab Methods for making micro needles and applications thereof
US8944804B2 (en) 2006-01-04 2015-02-03 Liquidia Technologies, Inc. Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
EP1992386B1 (en) 2006-02-10 2011-11-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal drug administration apparatus having microneedles
US20070224235A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
US8858807B2 (en) 2006-03-24 2014-10-14 3M Innovative Properties Company Process for making microneedles, microneedle arrays, masters, and replication tools
US20090099502A1 (en) 2006-04-07 2009-04-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle Device And Transdermal Administration Device Provided With Microneedles
CN1830496A (zh) * 2006-04-10 2006-09-13 清华大学 “－”字形结构三维微型实心、空心硅针或刀
WO2007124411A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
US7918814B2 (en) 2006-05-02 2011-04-05 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
WO2008024141A2 (en) 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
ATE442168T1 (de) 2006-05-17 2009-09-15 Debiotech Sa Anisotrope nanoporíse beschichtungen für medizinische implantate
US20070276318A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Mit, Llp Iontosonic-microneedle applicator apparatus and methods
DE102006031506A1 (de) 2006-07-07 2008-01-17 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung von Mikronadeln in einem Si-Halbleitersubstrat
JPWO2008020632A1 (ja) 2006-08-18 2010-01-07 凸版印刷株式会社 マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ
DE102006040642A1 (de) 2006-08-30 2008-03-13 Robert Bosch Gmbh Mikronadeln zur Platzierung in der Haut zwecks transdermaler Applikation von Pharmazeutika
ES2360538T3 (es) 2006-09-08 2011-06-06 Johns Hopkins University Composiciones para aumentar el transporte a través de moco.
US20080097352A1 (en) 2006-09-12 2008-04-24 Beck Patricia A Methods of fabricating microneedles with bio-sensory functionality
US20080091226A1 (en) 2006-10-17 2008-04-17 Nanopass Technologies Ltd. Microneedle device
GB0620617D0 (en) 2006-10-17 2006-11-29 Glaxo Group Ltd Novel device
CA2667614A1 (en) 2006-10-25 2008-09-25 Revalesio Corporation Method of wound care and treatment
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
US8238995B2 (en) 2006-12-08 2012-08-07 General Electric Company Self-adhering electrodes and methods of making the same
CN101563022B (zh) 2006-12-22 2012-05-30 梅丁格有限公司 带体内电化学分析物感测的流体传输
US8560059B2 (en) 2007-03-09 2013-10-15 Covidien Lp System and methods for optical sensing and drug delivery using microneedles
EP2164425B1 (en) 2007-03-16 2015-10-28 The Regents of The University of California Nanostructure surface coated medical implants and methods of using the same
JP2008237673A (ja) 2007-03-28 2008-10-09 Toppan Printing Co Ltd 針状体およびその製造方法
ES2817249T3 (es) 2007-04-16 2021-04-06 Corium Inc Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo
US20080311172A1 (en) 2007-04-25 2008-12-18 Schapira Jay N Programmed-release, nanostructured biological construct
CA2695731C (en) 2007-08-06 2018-04-03 Transderm, Inc. Microneedle arrays formed from polymer films
US20100121307A1 (en) 2007-08-24 2010-05-13 Microfabrica Inc. Microneedles, Microneedle Arrays, Methods for Making, and Transdermal and/or Intradermal Applications
US20090093879A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Debra Wawro Micro- and nano-patterned surface features to reduce implant fouling and regulate wound healing
US20090093871A1 (en) 2007-10-08 2009-04-09 Medtronic Vascular, Inc. Medical Implant With Internal Drug Delivery System
US20090099427A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Arkal Medical, Inc. Microneedle array with diverse needle configurations
JP5461427B2 (ja) 2007-12-17 2014-04-02 ニューワールド ファーマシューティカルズ，エルエルシー 統合的な皮内送達、診断、及び、情報伝達システム
US9220678B2 (en) 2007-12-24 2015-12-29 The University Of Queensland Coating method
JP2009207733A (ja) 2008-03-05 2009-09-17 Toppan Printing Co Ltd 針状体
EP2100850A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-16 Stichting Voor De Technische Wetenschappen Microneedle array and a method for manufacturing microneedles
WO2009114719A2 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Richmond Chemical Corporation Apparatus and method of retaining and releasing molecules from nanostructures by an external stimulus
US20100004733A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Implants Including Fractal Structures
CN101347652B (zh) 2008-09-09 2011-01-12 南京大学 一种空心微针阵列注射器的制备方法
CA2702604C (en) 2008-09-22 2013-12-03 Biochemics, Inc. Transdermal drug delivery using an osmolyte and vasoactive agent
US20110021996A1 (en) 2008-12-18 2011-01-27 Miti Systems Inc. Structure of micro-needle with side channel and manufacturing method thereof
KR101039078B1 (ko) 2009-08-04 2011-06-07 (주)마이티시스템 이동되는 약물 저장 캡슐이 있는 미세바늘 약물 전달 시스템
EP2370141A1 (en) 2008-12-19 2011-10-05 Janisys Limited A fluid transfer device and an active substance cartridge for the fluid transfer device, and a method for controlling the pressure at which an active substance is delivered to a subject from a fluid transfer device
KR101087088B1 (ko) 2008-12-29 2011-11-25 한국과학기술연구원 나노 구조 패턴을 갖는 약물 방출용 스텐트의 제조방법 및 이로부터 제조된 약물 방출용 스텐트
KR101033513B1 (ko) 2009-01-20 2011-05-09 (주)마이티시스템 미세바늘을 이용한 유용성분 피부전달용 용기
JP5620408B2 (ja) 2009-01-27 2014-11-05 カリフォルニア インスティチュート オブテクノロジー デバイス表面から突出する配向カーボンナノチューブを有するナノ強化デバイスにより促進された、薬物送達及び物質移送
WO2010126640A2 (en) 2009-02-12 2010-11-04 Trustees Of Tufts College Nanoimprinting of silk fibroin structures for biomedical and biophotonic applications
SG175777A1 (en) 2009-04-23 2011-12-29 Univ Singapore An apparatus that includes nano-sized projections and a method for manufacture thereof
US8690838B2 (en) 2009-05-01 2014-04-08 Nanbu Plastics Co., Ltd. Transdermal administration device
US8389205B2 (en) 2009-06-11 2013-03-05 International Business Machines Corporation Patterning nano-scale patterns on a film comprising unzipping polymer chains
DE102009035795A1 (de) 2009-07-31 2011-02-03 Leibniz-Institut Für Neue Materialien Gemeinnützige Gmbh Struktuierte Oberflächen für Implantate
US20110144591A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Ross Russell F Transdermal Delivery Device
WO2011116388A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
WO2011135532A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Composite microneedle array including nanostructures thereon
CA2797205C (en) 2010-04-28 2019-04-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Medical devices for delivery of sirna
RU2585159C2 (ru) 2010-04-28 2016-05-27 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Устройство доставки лекарственного средства, применяемого при ревматоидном артрите
CA2796965C (en) 2010-04-28 2019-04-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
US9943673B2 (en) 2010-07-14 2018-04-17 Vaxxas Pty Limited Patch applying apparatus
US20130211310A1 (en) 2010-10-28 2013-08-15 3M Innovative Properties Company Engineered surfaces for reducing bacterial adhesion
US9017289B2 (en) 2010-11-03 2015-04-28 Covidien Lp Transdermal fluid delivery device
CN103619384A (zh) 2011-01-18 2014-03-05 麻省理工学院 装置和其用途
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
CA2850931A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Implantable devices for delivery of bioactive agents
AU2012328037B2 (en) 2011-10-27 2017-11-02 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of high viscosity bioactive agents
US20170246439A9 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040105811A (ko) * 2002-03-26 2004-12-16 자이단호진 오사카 산교 신코 기코 의료용 시스템 및 그 제조 방법
US20080312610A1 (en) * 2005-07-25 2008-12-18 Peter Nicholas Binks Microarray Device
WO2010062919A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Halozyme, Inc. Device and methods for subcutaneous delivery of high viscosity fluids
KR20110022554A (ko) * 2009-08-27 2011-03-07 중앙대학교 산학협력단 약물 함유 나노입자를 포함하는 마이크로 니들의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 마이크로 니들

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023146049A1 (ko) * 2022-01-28 2023-08-03 동국대학교 산학협력단 바이오 의약품의 경피 전달용 용해성 마이크로니들 및 이의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014530732A (ja) 2014-11-20
US20170128707A1 (en) 2017-05-11
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