CN1863572A - 提高药剂经皮流通量的方法和装置 - Google Patents

Abstract

微突出物阵列，其具有至少第一个(62)和第二个(64)微突出物，所述第一个和第二个微突出物具有内表面(67a，b)和外表面(65a，b)，第一个微突出物的内表面与第二个微突出物的内表面基本上平行；和布置在第一个和第二个微突出物的内表面上的生物相容性涂层，在第一个和第二个微突出物插入到组织内期间，第一个和第二个微突出物适于基本上限制涂层与生物组织的接触。

Description

提高药剂经皮流通量的方法和装置

                      发明领域

本发明一般涉及用于经皮递送和取样药剂的装置。更具体而言，本发明涉及由体表经皮递送药剂和从体表经皮取样药剂，所述试剂例如葡萄糖、其它身体分析物和滥用的物质例如乙醇和非法药品。

                      背景技术

对经由穿过体表递送来经皮给药人体有益剂尤其是例如高分子量的肽和寡核苷酸和疫苗的兴趣持续增加，同时这些医学有益剂的数量也增加了，并且逐渐能够以大量和纯的形式获得。术语“生物活性剂”、“药剂”、“物质”和“药物”在本文中可替换地使用，广泛地包括在哺乳动物中产生局部或全身效应或给药试验动物的生理学或药理学活性物质，所述哺乳动物包括人类和灵长类、鸟类、有价值的驯养的家用、运动或农场用动物，所述试验动物例如小鼠、大鼠、天竺猪等。所述术语也包括可经由皮肤取样的物质例如葡萄糖、在组织中发现的其它身体分析物、间隙液和/或血液、乙醇、合法物质和非法药品等。

所述药剂的经皮递送仍面临明显的问题。例如在许多实例中，由于这样的药剂的大尺寸/分子量和/或不能穿过存在于皮肤中的天然通道(毛孔、毛发滤泡等)，它们穿透皮肤的递送或流动速度不足以产生想要的治疗效果。而且，小的(例如200至500道尔顿)水溶性药剂分子的被动流量通常受到限制。

增加经皮递送药剂的一种方法是应用电流穿过体表，其通常指“电转运”。如本领域已知，“电转运”通常指递送有益剂例如药物或药物前体穿过体表例如皮肤、粘膜、指甲等。药剂的转运是通过应用电势诱导的或增加的，该电势产生能递送或增加递送药剂的应用电流。

电转运药剂穿过体表可以以多种方式实现。一种广泛使用的电转运方法，离子电渗疗法，包括电诱导转运带电离子。电渗，另外一种电转运方法，包括在电场作用下移动含有药剂的溶液穿过细胞膜。电穿刺术，也是另一种电转运类型，包括给细胞膜应用高压电脉冲递送药剂穿过毛孔。在许多情况下，可同时存在多于一种这些方法以达到不同的程度。

因此，在本文中给出的术语“电转运”指其最广泛可能的解释，包括至少一种带电的或不带电的药剂或其混合物的诱导的或增强的电转运，而不考虑其中药剂实际上被转运的具体机理。

相对于被动或非电动辅助经皮递送，电转运递送通常增加药剂的递送，特别是大分子量种类(例如多肽)。然而，在经皮给药过程中，经皮给药速率的增加和多肽降解的减少也是高度令人期望的。

增加药剂的经皮递送速率的一个方法包括预处理皮肤或共递送有益剂、皮肤渗透增强剂。在本文广泛使用的术语″渗透增强剂″描述当将药剂应用于体表以递送穿过体表时能增强其中药剂的流量的物质。该机理可包括在电转运过程中降低药剂穿过的通道-体表的电阻、增加体表的选择通透性和/或渗透性、建立穿过体表的亲水性通道和/或降低药剂的降解(例如被皮肤酶类降解)。

已经有许多尝试来机械性击穿皮肤以便增加经皮递送的流量，例如公开于已公布的Ganderton等人U.S.专利3,814,097、已公布的Gross等人的5,279,544、已公布的Lee等人的5,250,023、已公布的Gerstel等人的3,964,482、已公布的Kravitz等人的U.S.专利Re25,637和PCT公布的WO 96/37155。公开的装置典型地通常利用管状或圆柱状结构，尽管Gerstel并没有公开使用其它形状以刺穿皮肤外片材。在这些文献中公开的刺穿元件通常垂直地从薄的平面部件例如垫或金属片延伸。

最近，已尝试制备在皮肤中使用的这种装置中固定小刺穿元件，以便保持药物传递通道开放，该通道是由微突出物切穿角质层获得的。参见，例如PCT公布WO 97/48440。遗憾的是，因为微突出物非常小的尺寸，在突出物上形成倒刺和类似的固定元件的结构是技术挑战，而且增加成本。

公开于PCT公布的WO 97/48440中的微突出物阵列是在其中具有多个转运药物开口的薄金属片材形式。该片材有皮肤邻接面和皮肤远中面。多个蚀刻的和穿刺的微突出物从片的远表面大致垂直地延伸。将适于包含(在递送药剂的情况下)或接收(在取样药剂的情况下)储存器置于该片材皮肤远中面上。然后使用粘合涂盖层或类似的固定装置将所述微突出物阵列和所述药剂储存器片材压在皮肤表面，如在公布的WO 97/48440的图1中显示的。

如在上述公布中的图1中图解的和在说明书中讨论的，将具有从皮肤远中面延伸的微突出物4的片材部件6放置在具有穿透皮肤表面的微突出物4的皮肤上。药剂储存器27显示在片材6的皮肤远端上。使用有粘合涂布在其上的至少一个外周表面9的涂盖3，使该结构处于皮肤30上。而且，可将微突出物装配成包括多种皮肤保持元件，其也有助于保留皮肤内的微突出物。

在图1中显示的装置的药剂储存器27通常由软的顺从性材料例如凝胶组成。这样的软顺从性，和甚至可流动性材料优选用于与片材膜6连接，因为凝胶材料可易于流进片材膜的开口以便进入直接接触皮肤30。

如在U.S.专利10/045,842和U.S.专利公布2002/0193729、2002/0177839和2002/0128599中公开的，将其全部引入作为参考，用将所述活性剂涂层在微突出物上递送代替包含在物理储存器是可能的。这样除去了分离物理储存器研发特定地用于储存器的药剂或组合物的必需性。

然而，涂层的微突出物的一个缺点是在将微突出物插入和穿透皮肤(即角质层)期间从微突出物上物理转移涂层的危险性。当将微突出物插入皮肤时，皮肤组织推动和揉擦微突出物和置于其上的任何涂层。因此，当某些或所有的涂层没有插入皮肤、没有露置于间隙液和没有溶解时，有可能逐出某些或所有的涂层，因此涂层没有能够有效地释放进入皮肤。

微突出物阵列的现有技术实例显示在图1中。微突出物阵列10由已经形成的或蚀刻的有微突出物12的片材14组成。蚀刻方法或成型方法形成微突出物12和开口16。然后将该微突出物12弯曲离开片材14的平面。

如在图1中显示的，在微突出物12上的任一表面都没有受到保护。因而，如果将微突出物阵列10放置在或插入到体表，暴露的微突出物12的所有面与体表和下面的组织接触。如果该微突出物12有排列在其上的涂层18，如图12中所示，则这样的接触可移除和击穿涂层18。

当药剂与间隙液接触时，将导致基本量的药剂不能递送到足够深的组织中。没有这样的接触，如果涂层中有药剂，则几乎没有药剂被释放并被有效地接受。

                      发明简述

本发明显著降低或克服了使用微突出物阵列经皮递送生物活性剂的现有技术涂层的微突出物的限制，该微突出物阵列有多个微突出物，微突出物具有用含有至少一种生物活性剂的固体、基本上干的涂层涂布的内部区域，其中微突出物可插入或穿透组织(或角质层)，而基本上没有将涂层暴露而与组织物理接触。选择效力足够强的生物活性剂，以使得当生物活性剂从多个皮肤穿刺微突出物的固体涂层上递送时，其是有效的。优选地，涂层具有足够的水溶性以便当将微突出物放置在患者组织内时，涂层易于快速溶解而释放生物活性剂。

因此，本发明的一个实施方案包括微突出物阵列，其具有至少第一个和第二个微突出物，所述第一个和第二个微突出物具有内表面和外表面，第一个微突出物的内表面与第二个微突出物的内表面基本上平行，由此在它们之间形成基本上一致的空隙；和布置在第一个和第二个微突出物内表面中至少之一上的生物相容性涂层，在第一个和第二个微突出物插入到组织内期间，第一个和第二个微突出物适于基本上限制涂层与生物组织的接触。优选地，生物相容性涂层布置在第一个和第二个微突出物的各自内表面上。

在优选的实施方案中，至少所述第一个微突出物包括至少一个开口。

在另一个实施方案中，所述第一个和第二个微突出物分别包括至少一个开口。

在本发明的一个实施方案中，所述微突出物部件包括布置在第一个和第二个微突出物之间的支撑物(brace)，所述支撑物与第一个和第二个微突出物连接以提高其稳定性。

在本发明的一个实施方案中，所述第一个和第二个微突出物由选自下列的材料构成：不锈钢、钛、镍钛合金和类似的生物相容性材料。

在另一个实施方案中，所述第一个和第二个微突出物由非导电性材料构成。

在本发明的另一个实施方案中，所述第一个和第二个微突出物用非导电性材料涂布。

在本发明的一个实施方案中，所述第一个和第二个微突出物具有小于约1000微米的长度。

优选地，生物相容性涂层通过将涂层制剂涂布在微突出物部件上而制得。

在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的生物活性剂：激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、加压素、去氨加压素、促皮质激素(ACTH)、ACTH类似物、降钙素、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍生的生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊肽、绒促性素、依前列醇、水蛭肽、干扰素、白介素、尿促性素、催产素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经元营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺素和激动剂、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、血栓溶解剂、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞维肝素、亨扎肝素、戊聚糖聚硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物、阿仑膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167和RWJ-671818。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的疫苗：流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和治疗癌症的疫苗。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的缓冲剂：抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙烷三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富马酸、柠苹酸(citramalic acid)、二甲基丙酸、甲基巴豆酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、巴豆酸、当归酸、β-羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的表面活性剂：月桂两性乙酸钠(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、西吡氯铵(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨酯和其它脱水山梨醇衍生物。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的聚合材料：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的生物相容性载体：人白蛋白、生物工程化人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多组氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和木苏糖。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的稳定剂：还原性糖、非还原性糖和多糖。

优选地，所述非还原性糖选自：蔗糖、海藻糖、木苏糖和棉子糖。

优选地，所述多糖选自：葡聚糖、可溶淀粉、糊精和胰岛素。

优选地，所述还原性糖选自：芹糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、金鸡纳糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖、樱草糖、巢菜糖、芸香糖、海葱双糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的血管收缩药：阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的通路开放调节剂：渗透剂、两性离子化合物和抗炎剂。

优选地，所述抗炎剂选自：倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、氢可他酯盐酸盐、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐。

在本发明的一个实施方案中，所述包括抗凝血剂的通路开放调节剂选自：柠檬酸、柠檬酸盐、糊精硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种选自下列的助溶剂/复合剂：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-y-环糊精。最优选的助溶剂/复合剂为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精。

在优选的实施方案中，涂层制剂具有小于约500厘泊且大于3厘泊的粘度。

优选地，涂层的厚度小于100微米。

                           附图简述

图1是现有技术中微突出物阵列的透视图，该微突出物阵列没有掺入任何防护性特征；

图2是现有技术中含有药剂涂层的微突出物阵列的透视图，其类似于图1中显示的微突出物阵列；

图3A是本发明一个实施方案的透视图，其中微突出物具有标准空心的针状结构和纵向的狭缝；

图3B是本发明一个实施方案的透视图，其中微突出物具有标准空心的针状结构和多个延伸穿过壁的穿孔；

图3C是本发明一个实施方案的透视图，其中微突出物包括具有标准空心的针状结构的多孔的陶瓷材料；

图3D是本发明另一实施方案的透视图，其中微突出物包括具有标准空心的针状结构的多孔的陶瓷材料；

图4是根据本发明的片材的顶部平面图，其图解了在微突出物被弯曲以与片材垂直之前已经在片材外蚀刻的多个微突出物；

图5是图4中显示的根据本发明的片材的透视图，其中微突出物已经被弯曲而与片材的平面基本上垂直；

图6是根据本发明的另一平片材的顶部平面图，其图解了多个具有蚀刻到本发明微突出物体内的狭缝的微突出物；

图7是图6中显示的根据本发明的片材的透视图，其中微突出物已经被弯曲而与片材的平面基本上垂直；

图8是本发明的一个实施方案的透视图，其类似于图5中显示的实施方案，但是其还包括连接在每对微突出物的尖端之间的支撑物；

图9是本发明一个实施方案的透视图，其类似于图7中显示的实施方案，但是其还包括连接在每对微突出物的尖端之间的支撑物；

图10A是本发明实施方案的平面图，其显示了具有多组蚀刻到平片材内的小孔的平片材；和

图10B是在片材被修饰形成在成组小孔中央的多个微突出物之后在图10A显示的平片材的透视图。

                      发明详述

在详细描述本发明之前，应当理解本发明并不限于如本文的具体示范性材料、方法或结构，当然可以改变。因此，尽管类似用于或等同于本文描述的那些的大量材料和方法也可用于本发明的实践中，但是优选的材料和方法在本文中描述。

也应当理解，本文使用的术语仅用于描述本发明实施方案的目的，而不意味着作限定。

除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与属于本发明技术领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

而且，本文引用的所有出版物、专利和专利公布，无论是在以前或在以后，都在此将其全部引入作为参考。

最后，除非内容有清楚的标明，在本文说明书和附加的权利要求中所使用的单数形式“一个”和“所述(该)”包括复数意思。因此，例如，术语″活性剂″包括两种或多种这样的药剂，术语″微突出物″包括两个或多个这样的微突出物等。

                        定义

如本文使用的术语“体表”通常指动物或人的皮肤、粘膜和指甲，以及植物的外表面。

入本文使用的术语“经皮递送”指将药剂递送到和/或穿透皮肤用于局部或全身治疗。

如本文使用的术语“经皮递送流通量”指经皮给药的速率。

如本文使用的术语“共递送”指经皮给药补充的药剂，其是在递送药剂之前、经皮递送流动之前或期间、经皮递送流动药剂期间、在经皮递送流动药剂期间和之后、和/或在经皮递送流动药剂之后。而且，可将两种或多种生物活性剂制剂成本发明的涂层制剂，形成共递送生物活性剂。

如本文使用的术语“生物活性剂”和“药剂”指含有药物的物质或混合物的组合物，当以治疗有效量给药时，药物以可药用有效量存在。这样的活性剂的实例包括，但不限于小分子量化合物、多肽、蛋白、寡核苷酸、核酸和多糖。

“生物活性剂”的其它实例包括而不限于促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(例如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、加压素、去氨加压素、促皮质激素(ACTH)、ACTH类似物例如ACTH(1-24)、降钙素、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍生生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊肽、绒促性素、依前列醇(血小板聚集抑制因子)、胰高血糖素、水蛭肽、干扰素、白介素、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI类、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺素和激动剂、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞维肝素、亨扎肝素、戊聚糖聚硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物例如formivirsen、阿仑膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167和RWJ-671818。

所述生物活性剂也可以以多种形式存在，例如游离碱、游离酸、带电荷的或不带电荷的分子、分子络合物组分或非刺激性的、可药用盐。而且，也可应用易于在体内pH下、酶等条件下水解的活性剂(例如醚、酯、酰胺等)的简单衍生物。

如本文使用的术语“生物活性剂”也指含有“疫苗”或其它免疫活性剂和另外的药剂的物质或混合物的组合物，所述另外的药剂是当以免疫有效量给药时，其能触发免疫活性剂的产物和能直接或间接有免疫活性的药剂。

如本文使用的术语“疫苗”指常用的或市售获得的疫苗，包括但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和治疗癌症的疫苗。因此，术语“疫苗”包括，但不限于蛋白类、多糖类、低聚糖类、脂蛋白类形式的抗原类，减弱的或灭活的病毒例如细胞巨化病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹，减弱的或杀死的细菌例如百日咳杆菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、A组链球菌属、嗜肺性军团病杆菌、脑膜炎奈瑟球菌(neisseria meningitides)、铜绿色假单孢菌(pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌、苍白密螺旋体和霍乱弧菌及其混合物。

应当理解可将多于一种生物活性剂加入到本发明的涂层制剂和涂层中，使用的术语“生物活性剂”(或“活性剂”)决不排除使用两种或多种这样的活性剂。

当生物活性剂是药用活性剂时，将使用术语“生物有效量”或“生物有效比率”，其是指需要达到想要的治疗效果，通常是有益效果的药用活性剂的用量或比率。在本发明的涂层中应用的活性剂的用量是能够递送治疗有效量的活性剂以获得想要的治疗效果的必需量。实际上，该量可根据递送药物的具体药理学活性、被治疗疾病的严重程度、想要的治疗效果和递送的药剂从从涂层释放进入皮肤组织的释放动力学在很大范围内改变。

当生物活性剂是免疫活性剂时，也将使用术语“生物有效量”或“生物有效比率”，其是指需要刺激或引发想要的免疫效果，通常是有益效果的免疫活性剂的用量或比率。在本发明的涂层中应用的活性剂的用量是能够递送有效量的活性剂以获得想要的免疫效果的必需量。实际上，该量可根据递送的具体免疫活性剂、递送位点和递送活性剂进入皮肤组织的溶解和释放动力学而在很大范围内内改变。

如本文使用的术语“剂”和“物质”还包括包括可经由皮肤取样的物质例如葡萄糖、在组织中发现的其它身体分析物、间隙液和/或血液、乙醇、合法物质和非法药品等。

如本文使用的术语“微突出物”是指刺穿部件，其适于刺穿或切开活体动物尤其是哺乳动物，更尤其是人的皮肤角质层进入下表皮层或表皮层和真皮层。因此，术语“微突出物”包括这样的通常称为显微手术刀片、柳叶刀、显微针等的突出部分。

如本文详细讨论的，在本发明的一个实施方案中，所述微突出物优选具有小于1000微米，更优选小于250微米的突出长度。

如本文使用的术语“微突出物阵列”指以阵列排列的用于刺穿角质层的多个微突出物。如本文所详细讨论的，微突出物阵列可这样形成：从薄的片材蚀刻或冲压出多个微突出物，并将所述微突出物折叠或弯曲离开所述片材平面而形成一定结构。

如本文使用的术语“生物相容性涂层”和“涂层”指应用于涂布微突出物的组合物。在本发明的至少一个实施方案中，所述涂层在其中包括至少一种活性剂，和任选地一种生物相容性载体。根据本发明，根据涂层的粘合性、它的稳定性、它在表皮层快速溶解的能力、和当它基本上在微突出物上干燥后能形成保留可溶性组分和不溶性组分的能力选择所述涂层。

如上指出的，在一个实施方案中，本发明包括用于经由角质层形成微狭缝从而用于经皮递送生物活性以及穿透角质层或经由角质层取样的装置，所述装置包括具有外部区域和内部区域的微突出物部件，内部区域具有置于其上的生物相容性涂层，该涂层包括至少一种药剂，在微突出物插入到角质层内期间该突出物部件适于基本上限制涂层与角质层的接触。

在本发明的另一个实施方案中，所述装置包括多个微突出物，每个微突出物都有内部区域，内部区域用含有至少一种活性剂的固体、基本上干燥的涂层涂布，其中所述微突出物能插入和穿透组织(或角质层)而基本上没有使涂层暴露而与组织物理接触。

现在参见图3A，显示了可在本发明范围内应用的一个实施方案微突出物20。如在图3A中所示，微突出物20具有类似于标准空的注射器针头的形状。该微突出物20也包括从尖端24向后延伸的狭缝22。根据本发明，该狭缝22可在微突出物20的长度范围内部分或全部延伸。

在优选的实施方案中，如在图3A中所示，该狭缝22纵向延伸，并优选布置成与微突出物20的纵轴基本平行。在没有显示的另外的实施方案中，狭缝22可呈螺旋形延伸或基本上垂直于纵轴延伸。在描述的实施方案中，也可应用多于一个狭缝。

根据本发明，涂层制剂(在下文详细描述)布置在微突出物20的内部区域26上，干燥形成固体涂层28。当将具有涂层的微突出物20插入到皮肤内(即插入和/或穿透角质层)时，皮肤和皮下组织与涂层的接触是基本上受限制的，通过狭缝22所提供的手段，来自周围组织的间隙液可以与涂层28接触，由此溶解涂层28和释放置于其中的任何药剂。

现在参见图3B，显示了本发明的另一个实施方案微突出物30。如在图3B中所示，微突出物30有类似于在图3A中显示的微突出物20的形状。然而，在该实施方案中，微突出物30包括多个延伸穿过微突出物30的壁34的穿孔32来代替狭缝。

如图3B中所示，内部区域36用涂层制剂类似地涂布以形成固体涂层28。根据本发明，当将微突出物30插入到皮肤内时，类似地，皮肤和皮下组织与涂层的接触基本上受到限制；通过在微突出物30的壁34内的穿孔32所提供提供的手段，来自周围组织的间隙液可以与涂层28接触，由此溶解涂层28和释放置于其中的任何药剂。

在一个实施方案中，微突出物20、30由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容性材料构成。

在另一个实施方案中，微突出物20、30由非导电性材料例如聚合物构成。或者，所述微突出物20、30用非导电性材料例如Parylene^或疏水性材料例如Teflon^、硅或其它低能量材料涂布。

优选地，微突出物20、30具有小于约1000微米，更优选地，小于约500微米的长度，和约20-200微米的外直径。

根据本发明，涂布到微突出物20、30上以形成固体生物相容涂层28的涂层制剂可包括水性或非水性制剂。

在至少一个实施方案中，生物相容性涂层28包括至少一种生物活性剂，其包括而不限于促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(例如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、加压素、去氨加压素、促皮质激素(ACTH)、ACTH类似物例如ACTH(1-24)、降钙素、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍生生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊肽、绒促性素、依前列醇(血小板聚集抑制因子)、胰高血糖素、水蛭肽、干扰素、白介素、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI类、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺素和激动剂、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞维肝素、亨扎肝素、戊聚糖聚硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物例如formivirsen、阿仑膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167和RWJ-671818。

生物活性剂还可以包括常用和/或市售疫苗，包括但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和治疗癌症的疫苗，例如蛋白类、多糖类、低聚糖类、脂蛋白类形式的抗原类，减弱的或灭活的病毒例如细胞巨化病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹，减弱的或杀死的细菌例如百日咳杆菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、A组链球菌属、嗜肺性军团病杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、铜绿色假单孢菌、肺炎链球菌、苍白密螺旋体和霍乱弧菌及其混合物。

在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种缓冲剂。这种缓冲剂的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙烷三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富马酸、柠苹酸、二甲基丙酸、甲基巴豆酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、β-羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。

在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂，其可以是两性离子的、两性的、阳离子的、阴离子的、或非离子的，包括而不限于月桂两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、西吡氯铵(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨酯例如吐温20和吐温80、其它的脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4(laureth-4)。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性性质的聚合材料或聚合物，其包括而不限于纤维素例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、或乙基羟乙基纤维素(EHEC)和普流罗尼类(pluronics)。

在另一个实施方案中，涂层制剂包括选自下列的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物等聚合物。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括生物相容性载体，其可包括而不限于人白蛋白、生物工程化人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多组氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和木苏糖。

在另一个实施方案中，涂层制剂包括稳定剂，其包括而不限于非还原性糖、多糖或还原性糖。用于本发明的方法和组合物的适宜的非还原性糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。用于本发明的方法和组合物的适宜的多糖包括，例如葡聚糖、可溶淀粉、糊精和胰岛素。用于本发明的方法和组合物的适宜的还原性糖包括，例如，单糖例如芹糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、金鸡纳糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、艾杜糖、塔格糖等；和二糖例如樱草糖、巢菜糖、芸香糖、海葱双糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。

在另一个实施方案中，涂层制剂包括血管收缩药，其包括而不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、米多君、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩药包括肾上腺素、萘甲唑林、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种“通道开放调节剂”，其包括而不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)、和抗炎剂例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、氢可他酯盐酸盐、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐、和抗凝剂例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括助溶剂/复合剂，其可包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-y-环糊精。最优选的助溶剂/复合剂为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。

在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜、丙三醇、N，N-二甲基酰胺和聚乙二醇400。

优选地，涂层制剂具有小于约500厘泊且大于3厘泊的粘度。

在本发明的一个实施方案中，当从微突出物的表面测量时，生物相容性涂层的厚度为小于100微米，更优选小于50微米。

现在参见图3C，显示了本发明的另一个实施方案微突出物40。根据本发明，微突出物40具有类似于图3A和3B中显示的微突出物20、30的形状和大小。然而，在该实施方案中，微突出物40由陶瓷或类似的材料制备。优选地，陶瓷材料表现出高表面能，且具有约10-80％的总孔隙度。

在本发明的一个实施方案中，陶瓷材料具有的平均孔径为约0.5-50微米。在图3C显示的实施方案中，所述孔隙度被多个狭缝42促进(或提高)。

如本领域普通技术人员所能理解的，可通过其它常规的制备方式获得想要的孔隙度。还如本领域普通技术人员所能理解的，在制备陶瓷微突出物中使用的陶瓷材料的孔隙度和/或孔径特征可基于应用的涂层制剂和/或递送的具体药剂的分子特征进行选择。

如在图3C中所示，所述微突出物40的内部区域44用涂层制剂类似地涂布以形成固体涂层28。根据本发明，当具有涂层的微突出物40插入到皮肤内时，类似地，皮肤和皮下组织与涂层的接触基本上受到限制；通过所述多孔的陶瓷材料所提供的手段，来自周围组织的间隙液可与涂层28接触，然后溶解涂层28和释放置于其中的任何药剂。释放的药剂将从微突出物40的内部区域44中扩散出来，或者返回穿过多孔的陶瓷壁或者穿过微突出物40末端的开口46。

根据本发明，涂布在微突出物40上以形成固体涂层的涂层制剂可类似地包括任何上述涂层制剂。活性剂可类似地包括任何上述活性剂。

现在参见图3D，显示了本发明的另一个实施方案微突出物50，类似地，其优选由多孔的陶瓷材料制备。根据本发明，微突出物50具有与在图3B中显示的微突出物30相似的形状和大小，并包括多个穿孔52。然而，在该实施方案中，微突出物50包括固体穿孔边缘54和一个或多个布置在接近穿孔边缘54的开口56，其有助于布置在微突出物50的内部区域中的涂层28溶出。

根据本发明，开口56可包括多种形状和大小以获得想要的间隙液的流入和包含在涂层中的药剂的释放。在优选的实施方案中，开口56为曲线状或扇贝状。

如在图3D中所示，微突出物50的内部区域用涂层制剂类似地涂布以形成固体涂层28。根据本发明，当涂层的微突出物50插入到皮肤内时，类似地，皮肤和皮下组织与涂层的接触基本上受到限制；通过所述穿孔52、开口56和多孔的陶瓷材料所提供的手段，来自周围组织的间隙液可与涂层28接触，由此溶解涂层28和释放置于其中的任何药剂。释放的药剂将从微突出物50的内部区域中扩散出来，返回穿过微突出物50的穿孔52、开口56或多孔的陶瓷壁。

根据本发明，类似地，应用到微突出物50的内部区域形成固体涂层的涂层制剂可包括任何前述的涂层制剂。类似地，活性药剂可包括任何前述的药剂。

优选地，微突出物40、50具有小于约1000微米，更优选小于约500微米的长度，和20-200微米的外直径。

现在参见图4，显示了在制备本发明的第二个一般实施方案中的第一阶段。微突出物阵列60A最初由薄片材61通过蚀刻掉材料以提供开口68来制备。如在图4中所示，靠近蚀刻的开口68的是微突出物62和64。在该阶段，微突出物62和64仍位于片材61的平面上。

现在参见图5，显示了微突出物阵列60B，其具有弯曲而离开片材61的平面并且被间隙66互相分隔开的微突出物62和64。如在图5中所示，所述微突出物62、64优选弯曲而基本上垂直于片材61，并且基本上布置为基本上相互平行。还如在图5中所示，微突出物62和64包括面对面的内部表面67a、67b和外部表面65a、65b。

在本发明的一个优选的实施方案中，在微突出物62、64弯曲而离开片材61后，将涂层制剂涂布到微突出物62、64的内表面67a、67b当中至少一个，更优选两个上以形成固体涂层。根据本发明，利用微突出物62、64的设计和定向，涂层受到保护而当微突出物62、64插入皮肤时免于受到逐出或刮擦。

在本发明的另一个实施方案中，在微突出物62、64被弯曲而离开片材61的平面之前，将涂层制剂涂布到微突出物62和64上。

在本发明的另一个实施方案中，也可将涂层制剂涂布到微突出物62、64的外表面65a、65b上以形成另外的涂层。

现在参见图6和图7，显示了本发明微突出物阵列的另一个的实施方案的形成。如在图6中所示，类似地，微突出物阵列70A是通过在材料71的片材中蚀刻出开口78而制备的。靠近开口78排布的是微突出物72、74。

现在参见图7，类似地，微突出物72、74弯曲而基本上垂直于具有面对面的内表面77a、77b的片材71的平面。如在图6和图7中所示，微突出物72、74分别包括至少一个，优选多个布置在每个微突出物72、74体内的开口79。

根据本发明，开口79可包括多种形状和大小。在优选的实施方案中，该开口的形状是基本上矩形的。

在本发明的一个优选的实施方案中，在微突出物72、74被弯曲而离开片材71后，将涂层制剂类似地涂布在微突出物72和74的两个内表面77a、77b当中的至少一个，更优选两个上以形成固体涂层。在本发明的另一个实施方案中，再将微突出物72、74弯曲而离开片材71的平面之前，将涂层制剂涂布到每个微突出物72和74上。

根据本发明，在将微突出物阵列70B插入到皮肤内后，开口79促进了体内间隙液与涂层的接触。开口79还促进了涂层的溶出和含有药剂的涂层在体内的释放，所述涂层位于被内表面77a、77b限定的微突出物72、74之间的受保护空间内。

在本发明的另一个实施方案中，也可将涂层制剂涂布在微突出物72、74的外表面75a、75b上以形成另外的涂层。

现在参见图8，显示了本发明的另一个实施方案微突出物阵列60C。如在图8中所示，微突出物阵列60C类似于在图5中所示的阵列60B。然而，在该实施方案中，阵列60C包括支撑物80，其优选固定在微突出物62和64的尖端。根据本发明，支撑物80提供了另外的结构钢性，有助于保持在微突出物62、64之间的内表面67a、67b之间的距离(即间隙66)。

现在参见图9，显示了本发明的另一个实施方案微突出物阵列70C。如在图9中所示，微突出物阵列70C类似于在图7中显示的阵列70B，并且类似地，包括支撑物80，其优选固定在微突出物72和74的尖端。

在微突出物62、64和72、74之间的间隙66优选具有这样的大小，能使得成对的微突出物(例如62、64)起单个穿透装置作用，不发生任何“装砂(coring)”，即当微突出物插入皮肤时在微突出物之间没有组织插入。典型地，在各对微突出物之间的间隙66为约25微米至约250微米。

优选地，微突出物62、64、72、74具有小于约1000微米，更优选小于约500微米的长度。

在本发明的一个优选的实施方案中，微突出物62、64、72、74由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容性材料构成。或者，微突出物62、64、72、74可用非导电性材料例如Parylene^或疏水性材料例如Teflon^、硅或其它低能材料涂布。

在另一个设定的实施方案中，微突出物62、64、72、74由非导电性材料例如聚合物制备。

根据本发明，可通过已知的方法将涂层制剂应用到微突出物62、64、72、74上。一种这样的涂层方法包括浸渍涂布。浸渍涂布可描述为通过部分或完全将微突出物62、64、72、74浸渍在涂层溶液中来涂布微突出物的方法。通过使用部分浸渍技术，仅将涂层涂布到微突出物62、64、72、74的尖端是可能的。

另一种涂层方法包括辊涂布，其应用了类似于限定涂布微突出物62、64、72、74的尖端的辊涂层机理。该辊涂布方法公开于第10/099,604号美国申请(公开号2002/0132054)，在此将其全部引入作为参考。如在本申请中详细描述的，辊涂布方法提供了光滑的涂层，其进一步限制了在皮肤刺穿期间涂层从微突出物62、64、72、74中的逐出。

根据本发明，微突出物62、64、72、74还可包括适于接受和/或提高涂层35的容量的手段，例如凹槽(没有标出)、表面凹凸不平(没有标出)或类似的修饰，其中该手段提供了增加的表面积，其上可沉积更大量的涂层。

在本发明内可应用的另一种涂层方法包括喷雾涂层。根据本发明，喷雾涂层可包括形成涂层组合物的气雾混悬液。

也可应用的图案涂层来涂布微突出物62、64、72、74。图案涂层也可应用分配系统用于将液体沉积在微突出物表面上。适宜的精密度测定的液体分配器公开于美国专利5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中；在此将其全文引入作为参考。

可利用喷墨技术使用已知的电磁阀分配器、任选的流体驱动装置和通常使用的电场控制的定位方法使用微突出物涂层制剂或溶液。也可使用其它来自印刷业的液体分散技术或类似的文献中公开的液体分散技术来施加本发明的图案涂层。

根据本发明，类似地，施加到微突出物62、64、72、74上以形成固体涂层的涂层制剂可包括任一前述的涂层制剂。类似地，活性剂可包括任一前述的活性剂。

现在参见图10A，显示了在制备本发明的另一个实施方案中第一步。片材90首先被蚀刻、穿孔或进行激光钻孔以形成一个或多个小开口92的组92。根据本发明，所述开口包括多种不同尺寸和形状。

第二步包括靠近组94的片材90的区域的变形或伸展以形成一个或多个微突出物96。然后优选将涂层制剂置于一个或多个微突出物96的内部。干燥该制剂形成沿着一个或多个微突出物96的内表面的固体涂层。

如本领域普通技术人员所认识的，当将具有涂层的微突出物96插入组织内时，涂层受到保护而没有暴露与周围的组织物理接触，微突出物96中的开口92允许随后间隙液溶解涂层。

在本发明设想的另外的实施方案中，也可将涂层制剂涂布到微突出物96的外表面上。

尽管在图10A中显示的组94包括环形排布的开口92，开口92和其排布可包括多种大小和配置。显然，环形形状是最有效的，因为它有助于所有的开口92都合并到微突出物96内。

尽管没有显示，变形以形成每个微突出物的片材90的面积可比任何特定的组94大。这将致使开口92仅布置在微突出物96的尖端附近。

优选地，所述微突出物96具有小于约1000微米，更优选小于约500微米的长度，和小于200微米，更优选小于100微米的最大直径。

尽管本文公开的本发明的一般方案涉及保护含有被递送药剂的涂层的微突出物方案，本发明也可以用于取样体液例如间隙液。在涂层中的所述药剂可以是一种能增强产生想要的物质的药剂，例如用于增强产生纤维囊泡症试验的汗水的毛果芸香碱，和/或一种前述的抗凝血剂或抗愈合剂。

如本领域技术人员能理解的，本发明的微突出物可用于被动经皮递送装置和系统，例如描述于专利6,050,988、6,083,196、6,230,051和6,219,574的被动经皮递送系统和描述于专利5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169,383的被动经皮递送系统；特别地在此将其全部内容引入。

在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明的多种变形和修改对本领域技术人员而言是显而易见的。应当理解，本发明并非不适当地限定于本文列出的阐述性实施方案和实施例，这些实施例和实施方案代表最佳实例，本发明的范围最佳地限定于本文如下列出的权利要求。

Claims (27)

1.用于插入生物表面内的微突出物部件，所述微突出物部件包括：

具有至少第一个和第二个微突出物的微突出物阵列，所述第一个和第二个微突出物具有内表面和外表面，所述第一个微突出物的内表面与第二个微突出物的内表面基本上平行，由此在它们之间形成基本上一致的空隙；和

布置在所述第一个和第二个微突出物的内表面上的生物相容性涂层，

在所述第一个和第二个微突出物插入生物表面内期间，所述第一个和第二个微突出物适于基本上限制所述涂层与生物表面的接触。

2.权利要求1的微突出物部件，其中至少所述第一个微突出物包括至少一个开口。

3.权利要求1的微突出物部件，其中所述第一个和第二个微突出物分别包括至少一个开口。

4.权利要求1的微突出物部件，其中所述微突出物部件包括布置在所述第一个和第二个微突出物之间的支撑物，所述支撑物与所述第一个和第二个微突出物连接。

5.权利要求1的微突出物部件，其中所述第一个和第二个微突出物由选自下列的材料构成：不锈钢、钛、镍钛合金和类似的生物相容性材料。

6.权利要求1的微突出物部件，其中所述第一个和第二个微突出物由非导电性材料构成。

7.权利要求1的微突出物部件，其中所述第一个和第二个微突出物用非导电性材料涂布。

8.权利要求1的微突出物部件，其中所述第一个和第二个微突出物具有小于约1000微米的长度。

9.权利要求1的微突出物部件，其中所述生物相容性涂层是通过将涂层制剂涂布在所述第一个和第二个微突出物上而制备的。

10.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的生物活性剂：激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、加压素、去氨加压素、促皮质激素(ACTH)、ACTH类似物、降钙素、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍生的生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊肽、绒促性素、依前列醇、水蛭肽、干扰素、白介素、尿促性素、催产素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经元营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺素和激动剂、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、血栓溶解剂、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞维肝素、亨扎肝素、戊聚糖聚硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物、阿仑膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167和RWJ-671818。

11.权利要求9的微突出物部件，其中涂层制剂包括至少一种选自下列的疫苗：流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和治疗癌症的疫苗。

12.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的缓冲剂：抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙烷三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富马酸、柠苹酸、二甲基丙酸、甲基巴豆酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、巴豆酸、当归酸、β-羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。

13.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的表面活性剂：月桂两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、西吡氯铵(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨酯和其它脱水山梨醇衍生物。

14.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的聚合材料：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)。

15.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物。

16.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的生物相容性载体：人白蛋白、生物工程化人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多组氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和木苏糖。

17.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的稳定剂：还原性糖、非还原性糖和多糖。

18.权利要求17的微突出物部件，其中所述非还原性糖选自：蔗糖、海藻糖、木苏糖和棉子糖。

19.权利要求17的微突出物部件，其中所述多糖选自：葡聚糖、可溶淀粉、糊精和胰岛素。

20.权利要求17的微突出物部件，其中所述还原性糖选自：芹糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、金鸡纳糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖、樱草糖、巢菜糖、芸香糖、海葱双糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖。

21.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的血管收缩药：阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。

22.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的通路开放调节剂：渗透剂、两性离子化合物和抗炎剂。

23.权利要求22的微突出物部件，其中所述抗炎剂选自：倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、氢可他酯盐酸盐、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐。

24.权利要求22的微突出物部件，其中所述通路开放调节剂包括选自下列的抗凝血剂：柠檬酸、柠檬酸盐、糊精硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

25.权利要求9的微突出物部件，其中所述涂层制剂包括至少一种选自下列的助溶剂/复合剂：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的助溶剂/复合剂为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。

26.权利要求9的微突出物，其中所述涂层制剂具有小于约500厘泊且大于3厘泊的粘度。

27.权利要求1的微突出物，其中所述涂层具有小于100微米的厚度。

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