JP5553612B2 - マイクロニードルアレイ用アプリケータ - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／８８１，９０５号（２００７年１月２２日出願）に対する優先権を主張し、この出願は、本明細書に参考として援用される。

（技術分野）
本発明は、概して、マイクロニードル、またはマイクロプロジェクションもしくはマイクロプロトルージョンの同様のシステムを用いて実行される薬物送達および診断に関する。

（背景）
マイクロニードルのアレイは、例えば、１９７０年代に失効した特許文献１において、皮膚を通して薬物を投与する方法として提案された。マイクロニードルアレイは、通常の経皮投与が不適切である場合において、ヒトの皮膚および他の生体膜を通した薬物の通過を促進することができる。マイクロニードルアレイはまた、間質液等の生体膜の近傍に見られる流体をサンプリングするために使用されることができ、流体は、次いで、バイオマーカーの存在に対して試験される。

近年、マイクロニードルアレイの広範な使用を経済的に実現可能にする態様のマイクロニードルアレイを製造することがより実現可能になってきた。特許文献２は、マイクロニードルアレイを製造するいくつかの方法を開示している。例えば、アレイが十分安価である場合、それらは、使い捨てデバイスとして販売されてもよい。使い捨てデバイスは、以前の使用によってデバイスの完全性が低下する問題を回避するために、または各使用後にデバイスを再滅菌する潜在的必要性を回避するために、再利用可能なものよりも好ましい場合がある。

費用、完全性、および無菌性に加え、マイクロニードルアレイのさらなる課題は、活性剤の生物学的利用能である。静脈注射は、正確な分量の活性剤を循環系に送達する。皮下または筋肉注射は、正確な分量の活性剤を組織に送達するが、循環系に送達される活性剤の分量および活性成分が送達される速度は、周囲組織、循環系、および場合によっては他の要因の種類によって影響を受ける。薬物が経口で送達される時に、得られる血中濃度は、代謝および他の要因によって患者間で実質的な変動を示す場合があるが、例えば、代謝速度が上限を有するため、また経口製剤からの多くの薬物吸収の長い経験があるため、最小治療濃度は、ほとんどの患者に対して確実であることができる。薬物が経皮貼布によって未処理の皮膚に送達される時に、肝循環系のバイパスは、生物学的利用能への肝臓代謝の効果を減少させる可能性がある。一方、従来の経皮貼布の場合、皮膚透過性の差は、生物学的利用能の差をもたらすさらなる要因である。

マイクロニードルは、活性剤に対して皮膚の透過性を操作する。マイクロニードルの異なる用途によって作成された透過性増強の変更性は、皮膚を通した移動の速度、皮膚を通して移動した量、および生物学的利用能の変更をもたらす。マイクロニードルアレイの適用時の透過性増強の変動性は、異なる患者への適用に起因し得る。当然ながら、特定の患者集団において増強が小さいため、薬物投与がそれらの集団において治療効果のある投薬（例えば、適度な血中濃度）をもたらさない場合、特定の懸念が存在する。また、マイクロニードルアレイがどのように、またどこに適用されるかという詳細に応じて、一患者において増強が時に望ましくないほど小さい場合、他の時に増強がその患者において予想通りであったとしても、懸念が生じる可能性がある。

典型的なマイクロニードルアレイは、任意の形状、例えば、正方形、長方形、三角形、または円形であってもよい、特定の厚さの基部から突出するマイクロニードルを備える。マイクロニードル自体は、種々の形状を有してもよい。アレイが、手で皮膚に押し込まれることができる一方で、マイクロニードルアレイを適用されている状態に保持するために、または皮膚または他の生体膜へのマイクロニードルアレイの適用のプロセスを何からの方法で促進するために、種々のデバイスを使用することが提案されてきた。そのようなデバイスは、「アプリケータ」と広く呼ばれる場合がある。アプリケータは、例えば、マイクロニードルアレイが手で皮膚に押し込まれる時に生じる力、速度、および皮膚張力の変更を減少させることができる。力、速度、および皮膚張力の変更は、透過性増強の変更をもたらす可能性がある。

マイクロニードルアレイのいくつかの用途において、それらは、マイクロチャネルを形成するために皮膚または他の生体膜に適用され、次いで、程度の差はあるが即座に抜去されてもよい。他の用途においては、マイクロニードルアレイは、より長い期間にわたって定位置に保持されてもよい。アプリケータの設計は、必然的に、マイクロニードルが定位置にとどまると予想される時間に影響される可能性がある。

マイクロニードルアレイの使用時、特に、アレイが長期間定位置に保持される時に、薬剤物質を皮膚に輸送するためのデバイスが採用されてもよい。そのような非常に単純なデバイスは、例えば、基部と接触して保持される、液体または固体薬剤物質用のリザーバを備え、液体薬剤物質が基部の小開口を通して流動するか、または固体薬剤物質が使用される時は拡散による。薬剤物質の皮膚への送達に好適な別のデバイスは、特許文献３に記載される。回転式アプリケータは、特許文献４に記載されている。例えば、特許文献５、特許文献６、および特許文献７等に、アプリケータに関する開示がある。

米国特許第３，９６４，４８２号明細書 米国特許第６，４５１，２４０号明細書 米国特許出願公開第２００５／００９４５２６号明細書 米国特許出願公開第２００４／００８７９９２号明細書 米国特許第６，５３７，２４２号明細書 米国特許第６，７４３，２１１号明細書 米国特許第７，０８７，０３５号明細書

したがって、例えば、薬物送達のプロセスをユーザにとってより利用しやすいもの、および患者全般にわたって、また同一患者への異なる用途に対してより均一なものにする手助けをするために、マイクロニードルアレイでの使用に好適なアプリケータおよび関連したデバイスの必要性が、当技術分野において存在する。

本発明の一側面では、固体ディスクおよびそれを囲む環であってもよい、２つの実質的の同心である部分を有する、マイクロニードルアプリケータが提供される。アプリケータの内側部分の皮膚に面する側には、マイクロニードルアレイが位置する。アプリケータの外側部分は、皮膚に対して配置され、ある領域において皮膚に接触する。次いで、マイクロニードルアレイは、皮膚に向かって押される。

本発明の別の側面では、内側および外側部分を備える、マイクロプロジェクションアレイのためのアプリケータが提供される。マイクロプロジェクションアレイは、内側部分に取着するか、または内側部分と一体型になっている。外側部分は、皮膚に接触するための接触領域を備え、アプリケータの形状は、第１および第２の安定構成の間で変更されてもよい。内側および外側部分は、互いと一体型になってもよい。アプリケータの形状の変更は、マイクロプロジェクションを皮膚に押し込むために使用されてもよい。

本発明の別の側面では、マイクロニードルに対してある角度を成す細長い部材を備える、拡張マイクロニードルアレイが提供される。部材またはそれらの間の取着部は、ニードルにほぼ垂直なマイクロニードルのある程度の動きを可能にするのに十分可撓性である。使用時に皮膚からより離れた部材の端部は、それらが、マイクロニードルに伝達され得られる圧力で皮膚に向かって押されることによって、マイクロニードルが皮膚に押し込まれる際に離れることができるように配列される。

本発明の別の側面では、ラミネートは、突出によって貫通される皮膚の表面に固着する。ラミネートは皮膚よりも硬く、突出の長さよりも薄い。ラミネートは、突出がフィルムの孔を通過することを可能にするために穿孔されてもよい。ラミネートは連続的であってもよく、突出は、ラミネートおよび皮膚を貫通する。ラミネートは、それを皮膚に取着する接着剤を有するポリマーフィルムまたは織布または不織布であってもよい。ラミネートは、皮膚に適用されフィルムを形成する液体であってもよい。ラミネートは、全患者の皮膚の伸張性を正規化し、突出による皮膚の貫通への患者間の変更性の影響を減少させる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
マイクロプロジェクションアレイのためのアプリケータであって、内側部分および外側部分を備え、
（ａ）該マイクロプロジェクションアレイは、該内側部分に取着するか、または該内側部分と一体になっており、
（ｂ）該外側部分は、皮膚に接触するための接触領域を備え、
（ｃ）該アプリケータの形状は、第１の安定構成と第２の安定構成との間で変更されてもよい、アプリケータ。
（項目２）
前記接触領域の少なくとも一部は、皮膚に接着するための接着剤で被覆される、項目１に記載のアプリケータ。
（項目３）
前記内側部分と外側部分とは、閉曲線で交わる、項目１に記載のアプリケータ。
（項目４）
前記内側部分と外側部分とが交わる前記曲線は、ほぼ円形である、項目３に記載のアプリケータ。
（項目５）
前記内側部分と外側部分とは、互いと一体である、項目１に記載のアプリケータ。
（項目６）
前記アプリケータの形状の変化は、平面内での前記外側部分の反転を含む、項目１に記載のアプリケータ。
（項目７）
前記アプリケータは、手動圧力によって前記第１の構成と第２の構成との間で切り替えられてもよい、項目１に記載のアプリケータ。
（項目８）
前記アプリケータは、該アプリケータを損傷することなく、少なくとも２回、前記第１構成と第２の構成との間で切り替えられてもよい、項目１に記載のアプリケータ。
（項目９）
前記アプリケータは、該アプリケータを損傷することなく、少なくとも１０回、前記第１構成と第２の構成との間で切り替えられてもよい、項目７に記載のアプリケータ。
（項目１０）
前記マイクロプロジェクションアレイは、複数のマイクロニードルを備える、項目１に記載のアプリケータ。
（項目１１）
前記マイクロプロジェクションアレイは、単一の使用のために設計される、項目１に記載のアプリケータ。
（項目１２）
前記内側部分もしくは前記外側部分、または両方は、テレフタル酸ポリエチレン、グリコール修飾テレフタル酸ポリエチレン、高衝撃ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーンゴム、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、アクリロニトリルブタジエンスチレン、エチレン酢酸ビニル、フェニレンオキシド、ポリスルホン、または天然ゴムから成る群より選択されるポリマーを含む、項目１に記載のアプリケータ。
（項目１３）
前記内側部分もしくは前記外側部分、または両方は、金属を含む、項目１に記載のアプリケータ。
（項目１４）
一方の安定構成からもう一方の安定構成への移行は、前記マイクロプロジェクションアレイを前記皮膚に押し込む、項目１に記載のアプリケータ。
（項目１５）
前記マイクロプロジェクションアレイは、約０．０１と２０メートル／秒との間の速度で前記皮膚に衝突する、項目１４に記載のアプリケータ。
（項目１６）
前記マイクロプロジェクションアレイは、約０．１と１０メートル／秒との間の速度で前記皮膚に衝突する、項目１５に記載のアプリケータ。
（項目１７）
薬剤物質を含む液体用のリザーバと、該リザーバから前記マイクロプロジェクションアレイの近傍に該液体を輸送するための１つ以上のチャネルとをさらに備える、項目１に記載のアプリケータ。
（項目１８）
固体薬剤物質用のリザーバと、該固体薬剤物質が、該リザーバから前記マイクロプロジェクションアレイに拡散するための拡散経路とをさらに備える、項目１に記載のアプリケータ。
（項目１９）
前記マイクロプロジェクションアレイを囲む前記皮膚は、前記アプリケータが前記第２の安定構成にある時に、該マイクロプロジェクションアレイのレベルの上方に引き上げられる、項目１に記載のアプリケータ。
（項目２０）
閾値の力は、前記第１の安定構成から前記第２の安定構成に前記デバイスを移行させるために必要とされる、項目１に記載のアプリケータ。
（項目２１）
前記閾値の力は、約０．１と約２０ｌｂｆとの間である、項目２０に記載のアプリケータ。
（項目２２）
前記閾値の力は、約１ｌｂｆと約１０ｌｂｆとの間である、項目２０に記載のアプリケータ。
（項目２３）
前記内側部分と噛合するか、または該内側部分に取着することが可能な、さらなる構造をさらに含み、該さらなる構造に付与される、該内側部分にほぼ垂直方向の圧力は、該内側部分に直接付与される圧力よりも、前記アプリケータの前記内側部分および外側部分に均一に広がる、項目１に記載のアプリケータ。
（項目２４）
前記さらなる構造は、およそ、前記第１の安定構成における前記内側部分および外側部分の形状である、項目２３に記載のアプリケータ。
（項目２５）
前記アプリケータが前記第２の安定構成に接近するにつれて、該アプリケータの前記外側部分は、前記さらなる構造を圧迫し、該さらなる構造によって適所に保持される、項目２３に記載のアプリケータ。
（項目２６）
前記アプリケータの前記内側部分は、ほぼ平坦であり、前記外側部分は、ほぼ裁頭円錐形である、項目１に記載のアプリケータ。
（項目２７）
前記内側部分は、前記アプリケータが使用される時に、前記皮膚に向かって突出する、項目１に記載のアプリケータ。
（項目２８）
前記マイクロプロジェクションを含まない前記アプリケータの部分は、マイクロプロジェクションにほぼ平行な軸の回りの回転の下で対称的である、項目１に記載のアプリケータ。
（項目２９）
前記接触領域の外側周縁は、前記アプリケータが前記第１の安定構成と第２の安定構成と間で変移する時に、大幅に拡大しない、項目１に記載のアプリケータ。
（項目３０）
前記接着剤は、フィルムの形態であり、前記アプリケータは、前記第１の安定構成から前記第２の安定構成への変化時に、該フィルムのより多くに接触する、項目２に記載のアプリケータ。
（項目３１）
内側部分および外側部分を備えるマイクロプロジェクションアレイのためのアプリケータであって、
（ａ）該マイクロプロジェクションアレイは、該内側部分に取着するか、または該内側部分と一体になっており、
（ｂ）該外側部分は、皮膚に接触するために設計された接触領域を有し、
（ｃ）該内側部分および外側部分は、互いと一体になっており、
（ｄ）該内側部分と外側部分との相対位置は、第１の構成と第２の構成との間で変更されてもよく、該アプリケータは、該第２の構成にある時に該皮膚を引っ張る、アプリケータ。
（項目３２）
患者における状態を試験するための方法であって、
（ａ）項目１に記載のアプリケータを採用して、該患者の皮膚にマイクロプロジェクションアレイを適用することと、
（ｂ）該マイクロプロジェクションアレイによって該皮膚内に作成されたマイクロチャネルを使用して、体液を採取することと、
（ｃ）該採取された体液中の１つ以上のバイオマーカーの存在を検出することと
を含む、方法。
（項目３３）
活性剤を投与するための方法であって、
（ａ）項目１に記載のアプリケータを採用して、患者の皮膚にマイクロプロジェクションアレイを適用することと、
（ｂ）該マイクロプロジェクションアレイによって該皮膚内に作成されたマイクロチャネルを使用して、該活性剤を皮膚を通過させることと
を含む、方法。
（項目３４）
前記マイクロプロジェクションアレイは、ボーラス、徐放、パルス、または連続の薬物送達のうちの１つに使用される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記マイクロプロジェクションアレイは、緊急、間欠的、または長期の薬物送達のうちの１つに使用される、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記活性剤は、５００ダルトンを超える分子量を有する、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記活性剤は、１０００ダルトンを超える分子量を有する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
皮膚に接着剤を塗布するし、次いで、皮膚に塗布された該接着剤に前記アプリケータを接触させるステップをさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３９）
接着剤は、前記皮膚に前記マイクロプロジェクションアレイを適用する前に、前記アプリケータの前記外側部分に塗布される、項目３３に記載の方法。
（項目４０）
薬剤物質を送達するための方法であって、
（ａ）ポリイミド−１、ビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸ラウリルコポリマー、アルブミン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、アクリレート、シアノアクリレート、ニトロセルロース、ピロキシリン、テレフタル酸ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル、ポリウレタン、およびポリフェニルメチルシロキサンから成る群より選択される、少なくとも１つのポリマーを含むラミネートで、皮膚のある領域を覆うことと、
（ｂ）アレイのマイクロプロジェクションが、該皮膚を貫通し、薬剤物質が通過してもよい該皮膚内のチャネルを作成するように、該ラミネートによって覆われた該皮膚の領域の少なくとも一部を介してマイクロプロジェクションアレイを押すことと
を含む、方法。
（項目４１）
マイクロニードルアレイであって、
（ａ）ほぼ同一方向を向くマイクロニードルと、
（ｂ）該マイクロニードルに対してそれぞれある角度を成す細長い部材と
を備え、
該細長い部材またはそれらの間の取着部は、該マイクロニードルがニードルの軸にほぼ垂直の方向に移動することを可能にするのに十分可撓性であり、該マイクロニードルの該軸の方向とほぼ整合した方向のアレイへの圧力は、少なくとも部分的に、該マイクロニードルに伝達されるため、その方向の圧力は、皮膚に挿入される際にマイクロニードルを離れる方向に移動させることができる、マイクロニードル。
（項目４２）
内側部分および外側部分を備えるマイクロプロジェクションアレイのためのアプリケータであって、
（ａ）該マイクロプロジェクションアレイは、該内側部分に取着するか、または該内側部分と一体になっており、
（ｂ）該外側部分は、皮膚に接触するために設計された接触領域を備え、
（ｃ）該内側部分と外側部分との相対位置は、第１の安定構成と第２の安定構成との間で変更されてもよく、該アプリケータは、該第１の安定構成に戻る前に実質的な期間の間、その状態のままである、アプリケータ。
（項目４３）
前記アプリケータは、ラミネートを備え、その構成要素のうちの少なくとも１つは、反転構成への該アプリケータの移行に寄与する、項目４２に記載のアプリケータ。
（項目４４）
前記アプリケータは、前記第１の安定構成に戻る前に多大な期間にわたって、第２の構成でデバイスを保持する接着剤を含む、内側部分を備える、項目４２に記載のアプリケータ。
（項目４５）
マイクロプロジェクションアレイの位置を囲む皮膚を上方に引っ張ることによって、該マイクロプロジェクションアレイによる貫通を促進または維持するための方法。
（項目４６）
前記引っ張ることは、（ａ）前記マイクロプロジェクションアレイが取着されるアプリケータ、および（ｂ）該アプリケータの一部と皮膚との間の接着剤フィルムを用いて実行される、項目４５に記載の方法。

図１Ａは、上から見た、本発明の形状可変マイクロニードルアプリケータを図式的に示す（すなわち、マイクロニードルが突出する適用部分を見ている）。 図１Ｂは、下からの視点において、接着剤が取着されている同一アプリケータを図式的に示す。 図１Ｃは、幾分異なる斜視図において、接着剤が取着されていない同一アプリケータを図示する。 図２は、断面において、同様の形状可変マイクロニードルアプリケータを図式的に示す。 図３Ａは、上から見た、本発明の異なる形状可変マイクロニードルアプリケータを図示する。 図３Ｂは、側面図において、同一アプリケータを図示する。 図３Ｃは、真下に見たように、また断面図において、同一アプリケータを図示する。 図４は、図１Ａ〜１Ｃおよび図２のアプリケータのうちの１つが使用される時に、それらによって取られる形状を図式的に示す。 図５は、図１Ａ〜１Ｃまたは図２の全体形状を有するアプリケータが、使用される時に取り得る、代替の一連の形状を図式的に示す。 図６は、図１Ａ〜１Ｃまたは図２の全体形状を有するアプリケータが、使用される時に取り得る、別の一連の形状を図式的に示す。 図７Ａ〜７Ｂは、本発明の代替形状可変マイクロニードルアプリケータを図式的に示す。 図７Ａ〜７Ｂは、本発明の代替形状可変マイクロニードルアプリケータを図式的に示す。 図７Ｃは、適用される流体用の追加リザーバを備える図７Ａ〜７Ｂのような用途を図式的に示す。 図７Ｄは、流体が通過してもよいチャネルを示す、マイクロニードルアレイの一部の概略拡大図である。 図８は、図１Ａ〜１Ｃおよび２にあるような形状可変アプリケータに対する近似力変位曲線を図示する。 図９は、マイクロニードルに対してある角度を成す細長い部材を有する、拡張マイクロニードルアレイを図式的に示す。 図１０は、マイクロニードルに対してある角度を成す細長い部材を有する、拡張マイクロニードルアレイの代替実施形態を図式的に示す。 図１１は、マイクロニードルアレイが皮膚上で押し下げられる際に、皮膚を引っ張るための好適なデバイスの種類の動作を図式的に示す。 図１２は、等角図において、図１１に示される概念の特定の実施形態を図示する。 図１３は、制御された方法で、二軸方向に皮膚を引っ張るための配列を図示する。 図１４は、５人の被験者、ならびに５ミルおよび３０ミルの２つの厚さのシリコーンゴムに対する二軸応力−ひずみ曲線を図示する。 図１５（従来の技術）は、ヒトの皮膚の応力−ひずみ曲線の一般的な形態を図式的に示す。 図１６Ａは、分解図において、付加的構成要素を有する、図１Ａ〜１Ｂと同様のアプリケータを図式的に示す。 図１６Ｂは、分解されていない斜視図において、同一アプリケータを図式的に示す。 図１７Ａ〜１７Ｂは、皮膚接着剤が取着された、図１Ａ〜１Ｂと同様の本発明のアプリケータを図式的に示す。図１７Ａは上からの斜視図であり、図１７Ｂは断面図である。 図１７Ａ〜１７Ｂは、皮膚接着剤が取着された、図１Ａ〜１Ｂと同様の本発明のアプリケータを図式的に示す。図１７Ａは上からの斜視図であり、図１７Ｂは断面図である。 図１８は、本発明のあるアプリケータに関連した、皮膚への塗布のための接着剤の考えられる形態を図式的に示す。 図１９Ａ〜１９Ｂは、本発明のアプリケータのさらなる実施形態を図式的に示す。 図１９Ａ〜１９Ｂは、本発明のアプリケータのさらなる実施形態を図式的に示す。

本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の材料、またはデバイス構造、または幾何学形状に限定されず、そのようなものは変化してもよいことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、限定することを意図しないことを理解されたい。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示しない限り、単数および複数両方の指示対象を含む。したがって、例えば「活性成分（ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」への言及は、複数の活性成分および単一の活性成分を含み、「温度（ａ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」への言及は、複数の温度および単一の温度を含む。

本願において、便宜上、マイクロニードルが貫通する生体膜として、「皮膚」への言及が行われる場合が多い。ほとんどまたはすべての場合において、同一の発明原理が、例えば、口腔内部または手術中に曝露される生体膜を覆うような、他の生体膜を貫通するマイクロニードルの使用に適用されることは、当業者によって理解されるであろう。

本願において、採用されているマイクロプロトルージョンまたはマイクロプロジェクションの種類として、「マイクロニードル」への言及が行われる。多くの場合、同一の発明原理が、皮膚または他の生体膜を貫通するための他のマイクロプロトルージョンまたはマイクロプロジェクションの使用に適用されることは、当業者によって理解されるであろう。他のマイクロプロトルージョンまたはマイクロプロジェクションは、例えば、米国特許第６，２１９，５７４号およびカナダ特許出願第２，２２６，７１８号に記載されるようなマイクロブレード、ならびに米国特許第６，６５２，４７８号に記載されるような鋭利なマイクロニードルを含んでもよい。

本発明のアプリケータの考察において、「下方」という用語は、マイクロプロトルージョンが皮膚に押し込まれる方向を説明するために使用される場合があり、「上方」は、反対の方向を説明するために使用される。しかしながら、マイクロプロトルージョンが、地球の重力の方向に対してある角度を成して、または地球の重力と反対でさえある方向で皮膚に押し込まれる場合に、アプリケータが使用されることができることを当業者は理解するであろう。

本発明での使用のためのマイクロニードルおよび他の突起のサイズは、製造技術および正確な適用に応じて変化する。しかしながら、一般に、使用されるマイクロニードルおよび他のマイクロプロトルージョンは、実際は、約２０から約１０００ミクロンまで、より好ましくは、約５０から約７５０ミクロンまで、最も好ましくは、約１００から約５００ミクロンまでの長さを有すると想定され得る。マイクロプロトルージョンが、例えば、腿、腰、腕、または胴等の、ヒトの身体上のある好適な適用点において、皮膚の角質層を貫通するのに十分長いことが望ましい場合が多い。

本発明の目的のための「マイクロニードルアレイ」という用語は、マイクロニードルの二次元または三次元の配列を意味するように意図される。配列は、繰返し幾何学パターンに従って規則的であってもよく、または不規則的であってもよい。同様に、「マイクロプロジェクションアレイ」は、マイクロプロジェクションの二次元または三次元の配列を意味する。

本発明の一側面では、２つのほぼ同心の部分を有するマイクロニードルアプリケータが提供され、それは、例えば、中実のディスクおよびそれを囲む環であってもよい。アプリケータの内側部分の皮膚に面する側には、マイクロニードルアレイが位置する。アプリケータの外側部分は、皮膚に接して配置され、ある領域において皮膚に接触させる。次いで、マイクロニードルアレイは、皮膚に向かって押し付けられる。

前述のものについての特定の変形において、外側部材は、上方に移動する。外側部材が皮膚に接触する領域が接着剤または研磨剤を有することにより、皮膚から離れる方向への外側部材の移動は皮膚を引っ張り得る。

前述のものについての代替変形において、マイクロニードルアレイは、外側部材の位置より下に位置するように、十分下方に押し下げられ得る。外側部材は、この場合も同様に、皮膚に接触する接着剤または研磨剤を備え得る。

図１Ａ〜１Ｃは、上記された同心の概念に対応する、例示的なアプリケータを図示する。図１Ａは、上から見たアプリケータを図示する。中央部分または内側部分１８があり、それと同心の外側部分２６がある。外側部分は、最初に接触領域２０において皮膚に接触する。内側部分１８の上には、例えば、接着剤によって内側部分に取着される「ボタン」１４２がある。ボタンは、例えば、より厚いという理由から、アプリケータの内側部分お
よび外側部分よりも硬い場合がある。図１Ｂは、下から、すなわち、皮膚に近接した側から見たアプリケータを図示する。マイクロニードルアレイは、中央部分１８の下面に取着される。加えて、接着剤２７が、中央部分１８の下面の一部に取着されてもよい。中央部分および外側部分は、好ましくは、互いに一体的に作成される。

図１Ｃは、幾分異なる斜視図において、接着剤２７のない、図１Ａ〜１Ｂのアプリケータを図式的に示す。アプリケータの外側部分２６は、ほぼ円錐形（円錐台）の形状を有する。

図２は、横断面が非常に似ているアプリケータを図式的に示す。図２に図示されるアプリケータの内側部材１８は、皮膚に向かって緩やかに突出する形状を有する。形状は、中央に、（図１Ａ〜１Ｃのアプリケータと比較して)より緩やかに傾斜する凹部２５を有する。この種の緩やかに傾斜する凹部は、内側部材に取り付けられたマイクロプロジェクションアレイによって、皮膚に付与される圧力におけるわずかな変更を可能にすることに対して有用である。

図３Ａは、上記で見た本発明の異なる形状可変のマイクロニードルアプリケータを図示する。図３Ｂは、側面図が同一のアプリケータを図示する。図３Ｃは、真下に見たときの、かつ断面図が同一のアプリケータを図示する。図３Ａ〜３Ｃのアプリケータは、デバイスの縁部の周囲にある８つの外向きの部材（例えば、１１４）の存在を除いて、図１Ａ〜１Ｃのアプリケータと同様の形状を有し、デバイスのそれぞれがほぼ１／４の円筒形状を有することを理解できるであろう。

図４は、図１Ａ〜１Ｃまたは２のアプリケータが使用される際に、使用よって受ける変形を図式的に示す。図４の異なるパネルはすべて、アプリケータおよびそれが適用される皮膚３２の断面を示す。図に示すように、圧力がマイクロニードルアレイ２８の上方に付与させられると、アプリケータは、弾性的に変形する。変形のある特定の点において、屈曲部３４が形成される。マイクロニードルが皮膚に接近するにつれて、アプリケータの内側部分と外側部材との関係が反転し、外側部材は皮膚に向かうよりもむしろ離れる方向に、ある角度を成して延在するまで、変形が継続する。アプリケータの形状変化は、形状の変化がある時に皮膚がそれと共に移動する程度まで、皮膚の引っ張りを生じさせ得る。変形したアプリケータは、反転された構成で安定であるので、さらなる力が付与されるまでその構成のままであり得る。

図５は、図１Ａ〜１Ｃまたは図２の全体形状を有するアプリケータが使用される時に取り得る、代替の一連の形状を図式的に示す。図５と図４との違いは、屈曲部３４が異なる指向性を有することである。これによって、アプリケータの外側部分は、変形の進行の後半において皮膚と接触したままである。

図６は、図１Ａ〜１Ｃまたは図２の全体形状を有するアプリケータが使用される時に取り得る、別の一連の形状を図式的に示す。図６と図４および５との違いは、図６に図示されるように、アプリケータにおいて２つの別々の屈曲部３４および３６があることである。２つ以上の屈曲部によって、アプリケータの外側部分は、変形の進行の後半において皮膚と接触したままである。

図４〜６の結果は、概して、外側部材の下面のある部分に塗布される接着剤を必要とすることが予想される。そのような種々の接着剤が採用されてもよい。例えば、ＰＥＴ（テレフタル酸ポリエチレン）キャリアを有するアクリレートを含有する３Ｍ１５１３等の単純な両面テープは、図１７Ａに図式的に示されるように、外側部材の下面の半径方向に外向きの部分を大きく覆うために、適切な形状に切断された場合に使用され得る。その図面において、図１Ａと同様に、内側部材１８および外側部材２６、ならびにボタン１４２が図示されている。加えて、接着剤１７０が、皮膚接触領域２０に接触してアプリケータの下部に示されている。下からの同一アプリケータの斜視図である図１７Ｂにおいて、接着剤１７０が、図１８におけるように区切られていることがわかる。

アプリケータの外側部材上での接着剤の配置の代替として、アプリケータが使用されて、例示的な図４〜６に図式的に示されるように形状を変化させる際に、アプリケータが皮膚に接触することが予想される領域の一部における皮膚上に、接着剤を配置することが可能である。接着剤は、例えば、図１８に示されるように、１７２および１７４等の任意の放射状の切れ目を有する環状形状１７０を有してもよい。アプリケータは、マイクロニードルアレイが環状形状の接着剤１７０の隙間を通して皮膚に接近するように配置され得る。

代替実施形態では、マイクロニードルアレイは、図１Ａ〜１Ｃおよび２のアプリケータに取着されていなくてもよい。代わりに、アレイが皮膚の上に配置され、次いで、アプリケータがアレイ上に配置され反転されてもよい。

図１Ａ〜１Ｃおよび２のアプリケータの外側部材は、種々の形状を有してもよい。図２は、ほぼ直線の断面を有するような外側部材を図示する。しかしながら、横断面は、代替として、凸面または凹面であってもよい。

図１６Ａは、付加構造が備わっている、図１Ａ〜１Ｃおよび２に関連するアプリケータを分解図を図式的に示す。図１６Ａにおいて、マイクロニードルアレイ１５４が見られる（ニードルは、図面においては見えない下側にある）。そのアレイは、接着剤１５２によってシェル１４８の中央ディスク１４６に取着される。シェル１４８の下には、シェルの下面に取着される皮膚接着剤１５０がある。中央ディスク１４６の上には、ボタンまたはスペーサ１４２を取着するために使用されるさらなる接着剤１４４があり、その上には、ガイド１４０が配置される。

ガイド１４０の目的は、ボタン１４２に直接圧力を付与させることと比較して、ヒトの皮膚または別の生体膜に適用される際に、シェル１４８の構成を反転させるために使用される圧力を均等に分散させることである。この荷重のより均等な分散は、シェル１４８が非対称的に曲がる可能性を減少させると考えられる。図１６Ａの実施形態では、ガイド１４０は、シェル１４８と同様の形態を有するが、反転されており、かつ幾分小さい。図１６Ｂは、図１６Ａのアプリケータの分解されていない概略図である。ガイド１４０はまた、例えば、その縁部の周囲に親指および人差し指を使用する等、皮膚にマイクロプロジェクションアレイを適用する個人にとってより便利な異なる方法で、アプリケータが把持されることを可能にしてもよい。

ガイド１４０のさらなる目的は、アプリケータが構成を反転させる際に、シェル１４８の上方の動きを制限することであってもよい。これが達成されるようにガイドが設計されると、アプリケータの外側部分は、アプリケータが反転する際にガイドに接触する。そのような状況下のガイド１４０は、アプリケータの第２の安定構成を部分的に画定する役割を果たす。

図７Ａ〜７Ｂは、上記の同心の概念の異なる具現化を図式的に示す。図７Ａが、使用前のアプリケータを図示する一方で、図７Ｂは、使用時のアプリケータを図示する。図７Ａにおいて、上のパネルがアプリケータの斜視図である一方で、下のパネルは断面である。図７Ａからわかるように、アプリケータは、リング８０の形状を有する基部を備える。リングの下側は、好適な接着剤で被覆されてもよい。その基部に取着されるか、または一体型になっているのは円筒形の本体８２であり、ドーム８４で覆われている。ドームの中央には、マイクロニードルのためのホルダ８６があり、同様に、アプリケータの残りの部分と一体になっていてもよい。アプリケータは、皮膚の上に配置されるように設計され、リング８０上の接着剤が皮膚に接着してもよい。一度アプリケータが皮膚の上に配置されると、圧力がホルダ８６に付与され（例えば、指で）、図７Ｂに示されるようにアプリケータを反転させられる。反転を促進するために円筒形部材８２を固定して保持することは、この適用中に有用であり得る。反転すると、ホルダ８６は皮膚に接触し、マイクロニードルを皮膚に貫通させる。アプリケータはまた、図７Ｂに図式的に示されるように（正確な縮尺ではない）、反転位置において、ホルダ８６がリング８０よりもわずかに下になるように設計されてもよい。皮膚が接着剤によってリング８０に接着することによって、ホルダ８６がリングよりもわずかに下にくる傾向は、皮膚の緩やかなドーム形状の形成をもたらし得て、リングとホルダとの間の皮膚を引っ張る。そのような引っ張りは、マイクロニードルの皮膚への侵入を促進することができる。

代替として、上記のデバイスは、ホルダ８６に取着されていないマイクロニードルアレイを適用するために使用されてもよい。代わりに、マイクロニードルアレイは、皮膚上または皮膚に向かって移動する際のホルダの経路に沿う任意の場所に配設されることができる。構成の変化の間、ホルダは、マイクロニードルアレイに力を付与させ、それを皮膚に押し込んでもよい。

図７Ａ〜７Ｂのアプリケータが、リングよりもわずかに下にホルダ８６を配置して図示されてきたが、使用時のホルダ８６の正確な位置は、リングの高さに対して、必要に応じて調節されてもよいことが理解されるであろう。

図７Ｃにおいて、例えば、薬剤物質を含む液体のために使用されてもよいリザーバ８７が備えている、図７Ａ〜７Ｂのアプリケータが見られる。図７Ｃの図において、リザーバ８７内に流体がある場合、流体が、マイクロニードルアレイによって作成された皮膚内のチャネルに向かって下方に流動することができるように、マイクロニードルアレイは、ホルダ８６に取着されると下方に向いているニードルを有する。図７Ｄにおいて、マイクロニードルアレイの一部の図が見られる。アレイは、１８２等のマイクロニードルが突出する基部１８０を有する。基部は、８７等のリザーバから、マイクロニードルアレイによって作成された皮膚内のチャネルへの液体の流動を可能にし得る、１８４および１８６等のチャネルを有する。代替として、薬剤物質が、使用条件下でアレイの基部を通して拡散することが可能である、１８４または１８６等のチャネルを有しないマイクロニードルアレイ、または薬剤物質を含有するか、もしくは薬剤物質で被覆されているマイクロニードルアレイを有し得る。

８７等のリザーバは、皮膚への薬剤物質の輸送をもたらすための手動または自動装置（例えば、ポンプ装置）が備わっていてもよい。自動装置は、ボーラス、徐放、パルス、または連続薬物送達のためにプログラムされてもよい。また、マイクロプロジェクションが、リザーバに向かって、または分析装置に向かって、貫通および作成されたマイクロチャネルを有するような、皮膚からの体液の輸送をもたらすための装置があってもよい。そのような配列の実施例は、米国特許第６，５９１，１２４号に示されている。

上記に示されるアプリケータおよび同様の設計の他のアプリケータにおいて、アプリケータを一方の安定状態からもう一方の安定状態に変化させるために圧力が付与される際に、アプリケータは、ポテンシャルエネルギーを保持すると考えられる。反転時に、このポテンシャルエネルギーは、構成反転中のアプリケータの移動に対応する運動エネルギーに変換される。この運動エネルギーは、マイクロニードルアレイにある速度で皮膚を圧迫させ、マイクロニードルによる貫通を促進すると考えられる。

本発明のあるアプリケータの特徴である構成の反転は、付与される手動圧力、例えば、指によって達成されてもよい。代替として、構成の反転を達成するために好適な、てこの作用あるいは圧力の作用によって促進するツールが提供されてもよい。

図８は、図１Ａ〜１Ｃ、２、および１６Ａ〜１６Ｂにあるような形状可変アプリケータに対する、およその荷重−変位曲線を図示する。ここに、荷重（縦軸）は、（皮膚に向かって）ほぼ下向きにアプリケータに付与される。変位（横軸）は、下向きのアプリケータの中央部材の変位であり、ゼロの変位は、アプリケータの中央部材が、第１の安定位置（使用前の位置）にあることを示す。図８は、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｊ．Ｒｏａｒｋ ａｎｄ Ｗａｒｒｅｎ Ｃ．Ｙｏｕｎｇ， Ｆｏｒｍｕｌａｓ ｆｏｒ Ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ Ｓｔｒａｉｎ ａｒｔ．１０．８（５ｔｈ ｅｄ．１９７５）に示される、皿バネの挙動に対する近似式を使用して計算された。

図８からわかるように、最初に、増加荷重が付与されるにつれて、アプリケータの内側部分がほぼ線形の下方変位を呈する。次いで、アプリケータがその構成を反転させる点１１０に到達する。この点で、荷重は減少してもよく、アプリケータの中央部材は、下方に移動し続ける。アプリケータがその構成の変化を介して下方に進み続けるので、さらなる下方移動をもたらすためのさらなる荷重は必要なくなり、実際、アプリケータの中央部材は、下方に力を及ぼす。グラフの最も右側の部分では、アプリケータの中央部材の最大変位（点１１２）において、安定した構成が再び達成される。

一般的に、アプリケータに構成を変化させるために必要な閾値の力が存在する。そのような閾値の力は、約０．１ｌｂｆ（約０．０４４９Ｎ）と約２０ｌｂｆ（約８９Ｎ）との間、より一般的には、約１ｌｂｆと約１０ｌｂｆとの間であってもよい。必要とされる力は、アプリケータのサイズによって決まってもよく、したがって、１アプリケータの面積当たりの力の単位、例えば、ニュートン毎平方センチメートルでより好適に表されてもよく、例えば、約０．０１Ｎ／ｃｍ^２から２０Ｎ／ｃｍ^２、より一般的には、０．１Ｎ／ｃｍ^２から１０Ｎ／ｃｍ^２までに及んでもよい。これらの図面の目的に対して、アプリケータの面積は、水平面上に突出して、うまく測定されてもよい。

アプリケータの設計および付与される力は、マイクロプロジェクションアレイが皮膚に衝突する速度に影響を及ぼし得る。そのような速度は、約０．０１メートル毎秒（ｍ／ｓ）、約０．０５ｍ／ｓ、約０．１ｍ／ｓ、約０．５ｍ／ｓ、または約１ｍ／ｓよりも大きくてもよい。そのような速度は、約０．１ｍ／ｓ、約０．５ｍ／ｓ、約１ｍ／ｓ、約２ｍ／ｓ、約３ｍ／ｓ、約５ｍ／ｓ、約１０ｍ／ｓ、または約２０ｍ／ｓ未満であってもよい。

本発明のアプリケータは、必要とされる機械的特性、特に、構成を反転させる能力を有する種々の材料から作成されてもよい。構成を反転させる部材に好適であると考えられているポリマーは、テレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）、グリコール修飾テレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴＧ）、高衝撃ポリスチレン（ＨＩＰＳ）、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーンゴム、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、フェニレンオキシド、ポリスルホン、または天然ゴムを含む。構成を反転させる部材はまた、ラミネート、バネ鋼または同様の合金、または複合材料、例えば、ある程度の形状記憶を示すように設計される複合材料から作成されてもよい。

アプリケータは、例えば、真空成形、圧縮成形、射出成形、鋳造、またはスタンピング等の種々の技術によって作成されてもよい。

例えば、アクリレート接着剤、合成ゴム接着剤、ＰＩＢ（ポリイソブチレン）接着剤、シリコーン接着剤、およびウレタン等の種々の生体適合性接着剤は、皮膚へのアプリケータの取着に使用されてもよい。

例えば、シリコン炭化物、酸化アルミニウム、ダイヤモンド、キュービックジルコニウム、ガーネット、および立方晶窒化ホウ素を含む、種々の研磨剤も使用されてもよい。

マイクロニードルがアプリケータの内側に取着される場合、アプリケータは、マイクロニードルの先端を取扱い、配送、保管、および輸送の間の損傷から保護する。

上記に示されるアプリケータおよび同様の設計の他のアプリケータにおいて、アプリケータを一方の安定状態からもう一方の安定状態に変化させるために圧力が付与される際に、アプリケータは、機械的ヒューズとしての機能を果たすと考えられる。一旦閾値の力に到達すると、デバイスは急速に反転し、皮膚の上に懸架する力に蓄積されたポテンシャルエネルギーが、運動エネルギーに変換されることを可能にする。デバイスは、閾値の力が付与されるまで反転しないので、また一旦マイクロニードルアレイのホルダが外側部材を過ぎて屈折すると、圧力の作用中にデバイスに蓄積されたエネルギーは放出され、デバイスの部分が反転構成に到達するまでそれらの動きを加速するので、マイクロニードルアレイを保持するデバイスの部分は、マイクロニードルを皮膚に衝突させるのに役立ち得る。

アプリケータが反転する時に突然の音を立てることは、その音がマイクロニードルを挿入した患者または介護士に明確な可聴フィードバックを提供するという理由から、望ましくあり得る。いずれの場合にも、アプリケータの反転は、マイクロニードルを挿入した患者または介護士に明確な視覚フィードバックを提供する。例えば、薬物がマイクロニードル上に被覆されているか、またはマイクロニードルに含有されている場合に、アプリケータが反転した後に、薬物が分解するのに十分な時間を有するように、アプリケータは、皮膚内にマイクロニードルを保持する適所に残されてもよい。可聴フィードバックに加えて、またはその代わりに、色または透明度の変化もまた、視覚フィードバックを提供するために使用されてもよい。

アプリケータのいくつかの使用において、マイクロニードルアレイを皮膚に１回押し付けることが望ましくあり得る。他の使用において、例えば、マイクロニードルによって作成されたチャネルを通して、活性成分または他の液体を複数回、同一または異なる速度で皮膚に送達するために、アレイを皮膚に複数回押し付けることが望ましくあり得る。

本発明の別の側面では、マイクロニードルに対してある角度を成す細長い部材を備える、マイクロニードルアレイが提供される。複数の部材またはそれらの間の取着部は、ニードルに垂直なマイクロニードルのある程度の動きを可能にするのに十分可撓性である。使用時に皮膚からより離れた部材の端部は、それらが、マイクロニードルに伝達され、得られる圧力で皮膚に向かって押されることによって、マイクロニードルが皮膚に押し込まれる際に離れることができるように配列される。

図９は、マイクロニードルに対してある角度を成す細長い部材を有する、マイクロニードルアレイの例示的な実施形態を図示する。図面からわかるように、各マイクロニードルは、３つの他のマイクロニードルに接続される。したがって、例えば、マイクロニードル４２は、マイクロニードル４０、４４、および４６に接続される。隣接するマイクロニードルは、それらの隣接するマイクロニードルに対して、連結部によって制御される経路内を移動する。

図９において、ほぼ円錐形のマイクロニードルは、それらの裏面が、２つの異なる平面に位置するように配列される。図面において、例えば、マイクロニードル４０、４４、および４６が、皮膚からより離れた平面内にそれらの裏面を有する一方で、マイクロニードル４２および４８は、皮膚により近接した平面内にそれらの裏面を有する。

図９からさらにわかるように、マイクロニードルに対してある角度を成す５０等の細長い部材がある。マイクロニードルの基部は、連結部５２等において細長い部材に接続される。

使用時に、図９に示される種類のマイクロニードルアレイは、皮膚からより離れたマイクロニードルの基部上に圧力を供する。この圧力は、基部が皮膚により近接した平面内に位置するマイクロニードルに伝達される。それらのマイクロニードルは、皮膚に圧入し、皮膚を貫通する。しかしながら、細長い部材もまた、その圧力の結果としてアレイを拡張および平坦化し、皮膚により近接したマイクロニードルを互いから離れるように広げ、こうして皮膚を引っ張る。次いで、皮膚からより離れたマイクロニードルは、皮膚を貫通してもよい。

図９に関連した別の実施形態では、皮膚に最も近接した平面上のマイクロニードルのみがあってもよい。別の実施形態では、皮膚に最も近接した平面内の連結部の端部は、マイクロニードルを有しなくてもよく、接着剤で被覆されてもよい。マイクロニードルは、皮膚からより離れた平面内にのみ見られる。代替として、皮膚に最も近接した平面内の連結部の端部がマイクロニードルを有しない場合、皮膚からより離れた平面上のニードルは、より近接した平面が皮膚に接触する前に皮膚に接触するために、より近接した平面内の連結部の端部を超えて延在してもよい。

図１０は、ある角度を成す細長い部材の概念の変形例を図式的に示す。その図において、マイクロニードルの２つの主要な群６０および６２に分割される、マイクロニードルアレイが見られる。各主要な群は基部を有し、２つの基部は、６４等の部材によって接合される。基部のそれぞれからは、６６および６８等の細長い部材が突出し、それぞれは、端部において少なくとも１つのマイクロニードルを有する。これらの細長い部材は可撓性であるか、または可撓的に基部に取着される。その結果、マイクロニードルアレイが皮膚に押し込まれる時に、皮膚に接触する第１のマイクロニードルは、６６および６８等の細長い部材の端部にあるマイクロニードルである。これらの細長い部材の可撓性または可撓性連結は、それらの端部が両方とも皮膚に向かって、かつマイクロニードル６０および６２の２つの群の基部から外向きに離れるように移動することを意味する。この外向きの動きは、マイクロニードルの大部分が接触する領域内の皮膚の引っ張りをもたらし、こうして、それらのマイクロニードルによって達成される透過増加において、さらなる均一性を促進する。

図１０が極めて概略的であることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、マイクロニードルは単純な直線として表されているが、当然ながら、それらは、文献に示されるような複雑な形状を有することができる。２つの主要な群６０および６２の基部から突出する細長い部材の正確な寸法、およびそれらの基部に対するそれらの正確な角度は、図１０によって図示されることを意図しておらず、正確な縮尺ではない。

マイクロニードルの大部分を２つの主要な群に分割するよりもむしろ、それらは、それぞれ別々の基部を有するより多くのそのような群に分割されるが、基部のすべてまたは一部は合わせて接続されている、図１０の代替が可能である。基部の相互接続のいくつかのパターンが採用されてもよい。主要な群のそれぞれにおけるマイクロニードルの数は、図１０に図式的に示される数よりも多くても少なくてもよい。図１０の細長い部材は、互いに反対の２つの方向のみを向いているが、アレイは、複数の非共線方向を向いている、例えば、ある基準に対して０、９０、１８０、および２７０度の角度に向いている、細長い部材を有するように設計されてもよい。図１０のマイクロニードルアレイの基部は、例えば、活性成分の通過のための孔を有してもよい。アレイは、活性剤用のリザーバを備えてもよく、または１つ以上の活性成分リザーバを含むアプリケータによって保持されてもよい。マイクロニードルの形状は、マイクロニードル形状に関して当技術分野において既知のものに従って異なってもよい。図１０のアレイはまた、前述のような種々の技術、例えば、鋳造、成形、および型押しによって製造されてもよい。

本発明のさらに別の側面では、特定の作用圧力において変形する部材を有する、マイクロニードルアプリケータが提供される。この変形可能部材の使用は、圧力を作用している人物に視覚フィードバックを提供することによって、または変形によってさらなる圧力の作用を停止することによって達成される作用圧力の均一性の理由から、マイクロニードルアレイのより均一な適用を確実にするのに役立つ。例示的実施形態が、図１９Ａ〜１９Ｂに図式的に示される。その実施形態における「ドーム」形状の部材１９０は、特定の再現可能な作用圧力において変形し、マイクロニードルアレイ１９２のより均一な適用を可能にするように設計される。

本発明のさらなる側面では、図１Ａ〜Ｃ、２、および３Ａ〜３Ｂのアプリケータのように必ずしも２つの安定構成を有するとは限らないが、皮膚へのマイクロニードルアレイの適用を促進する方法で、圧力下で形状を変化させるアプリケータが提供されてもよい。そのようなアプリケータは、例えば、一度マイクロニードルアレイを適用し、次いで、それを抜去することが望ましい場合に好適であり得る。そのような状況または他の状況において、マイクロニードルアレイが皮膚を貫通する適所にある間ずっと、アプリケータの形状を変化させる圧力を維持することが便利であり得る。

一般的原理は、接触領域と呼ぶ場合がある突出の領域において、少なくとも２つの反対の方向で皮膚と接触する、マイクロニードルアレイの基部またはマイクロニードルアレイを保持する部材からの突出を有することである。接触領域は、例えば、感圧接着剤で被覆されることによって皮膚を把持するように設計されてもよい。マイクロニードルアレイの基部が皮膚に接近させられる際に、突出は、それらに外向きに皮膚を押させる外向きの力を受ける。便利な配列は、これらの突出が、マイクロニードルアレイの基部に対して対称的に配列される配列である。例えば、４方向に作用する４つの突出、または６方向に作用する６つの突出があってもよい。

図１１の概略断面において図示される例示的デバイスは、長手方向軸に対してある角度を成す（好ましくは、３０〜６０度）基部から放射状に延在する９０等の２つ以上の脚部を有する基部９８を備える。脚部は、それらが基部に接続される１０４等の点を中心として回転してもよい。各脚部のもう一方の端部は、皮膚１０２に接触する他の構成要素に接触するか、または他の構成要素に接続される。

使用時に、図１１のデバイスは最初、その図面の上部に図示される形である。９０等の脚部の端部における水平領域は、皮膚１０２に接触している。マイクロニードルアレイは、基部に取着されるか、または基部と一体になっている。次いで、下向きの圧力が付与される。それによって、マイクロニードルアレイが皮膚に向かって移動すると同時に、９０等の脚部は外向きに移動する。脚部の水平端部とそれらの水平端部が接触する皮膚との間の好適な摩擦または接着によって、デバイスの外向きの移動は、皮膚の引っ張りをもたらすと予想される。

図１１に従ったデバイスは、一旦単位長さ当たりの特定の力（好ましくは、５〜４０ｇ／ｍｍ、より好ましくは、５〜２０ｇ／ｍｍ、より好ましくは、５〜１０ｇ／ｍｍ）が皮膚の平面に沿って付与されると、各脚部の端部間の距離が減少することができるように設計されてもよい。この力は、二軸方向において測定され、測定のための特定の技術は、以下の実施例１に示される。望ましい力の範囲は、実際に、その応力−ひずみ関係が線形である範囲にそれを入れることなく、皮膚からしわおよび弛緩を取り除くような範囲であると考えられる。そのような曲線部、空気圧シリンダー、蛇腹部、コイルバネ、リーフスプリング、またはエラストマーバネ等の機構は、特定の荷重において脚部を屈折または変形させるために、脚部において使用されることができる。

図１２は、図１１に示される概念の特定の実施形態を概略等角図において図示する。図１２において、４つの曲線脚部９０、９２、９４、および９６があることがわかる。各脚部は、皮膚に接着されてもよい平坦領域を有する。皮膚に向かったデバイスの内側部分９８の圧力は、脚部９０、９２、９４、および９６を中央から離れて延在させる。皮膚への摩擦または接着によって、皮膚は、脚部が引き離される際に引っ張られる。図１２の実施形態における４つの隅部（例えば、１００）は、圧力がアプリケータに作用される際にそれらが離れ得るように切り込みが入っている。さらに、下方の圧力が除去された後しばらくの間、デバイスの内側部分９８を皮膚に直接接触して保持するために、接着剤がデバイスの内側部分９８に添加されることができる。

透過性に対するマイクロニードルの効果をより均一にし、患者間の変更性を減少させる代替手段として、皮膚ラミネートが使用されてもよい。ラミネートは、皮膚よりも硬く、ノードルの長さよりも薄くてもよい。ラミネートは、ニードルがラミネートの孔を通過することを可能にするために穿孔されてもよい。代替として、ラミネートは連続的であってもよく、ニードルはラミネートおよび皮膚を貫通する。ラミネートは、それを皮膚に取着する接着剤を有するポリマーフィルムまたは織布または不織布であってもよい。ラミネートは、皮膚に適用されフィルムを形成する液体であってもよい。

ラミネートはまた、皮膚の表面上の細菌が、突出によって皮膚内に作成された経路に入ることを防ぐのに役立ち得る。代替として、マイクロプロジェクションによって作成された経路を通じた細菌の侵入が問題である範囲内で、当該の活性剤と合わせて抗菌活性剤が投与されてもよい。ラミネートは、活性薬剤物質のリザーバとしての機能を果たしてもよい。

ラミネートは、例えば、ポリイミド−１、ビニルピロリドン（ＶＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタクリル酸ラウリルコポリマー、アルブミン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、アクリレート、シアノアクリレート、ニトロセルロース、ピロキシリン、ポリフェニルメチルシロキサン、テレフタル酸ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル、ポリウレタン、またはこれらの種類のポリマーの混合物を含んでもよい。

本発明のアプリケータにおいて、アプリケータにマイクロニードルアレイを取着するために、幅広い種類の機構が採用されてもよい。例えば、マイクロニードルアレイが、アプリケータ上の好適な受容部位を考慮して、定位置にはめ込むことが可能である。代替として、例えば、マイクロニードルアレイは、アプリケータに接着剤で取着されてもよい。マイクロニードルアレイは、アプリケータへのアレイの取着を促進するために好適な隆起部を有して製造されてもよい。マイクロニードルアレイは、アプリケータに溶接されてもよい。

本発明のアプリケータは、幅広い種類の薬剤物質に好適である。投与されてもよい好適な活性剤は、限定するものではなく例として、蘇生薬；鎮痛薬；抗関節炎薬；抗新生物薬を含む抗癌剤；抗コリン作用薬；抗けいれん剤；抗鬱剤；抗糖尿病薬；下痢止め薬；抗寄生虫剤；抗ヒスタミン剤；抗脂質異常症薬；抗高血圧薬；抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、ならびに静菌性および殺菌性化合物等の抗感染症薬；抗炎症薬；抗片頭痛剤；制嘔吐剤；抗パーキンソン病薬；かゆみ止め薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍薬；抗不安薬；食欲抑制剤；注意力欠如障害および注意欠陥過活動性障害薬；カルシウムチャンネル遮断薬、抗狭心症薬、中枢神経系薬、ベータ遮断薬、および抗不整脈薬を含む心臓血管剤；腐食剤；中枢神経系刺激薬；充血除去剤を含む咳止め薬および風邪薬；サイトカイン；利尿薬；遺伝物質；漢方薬；ホルモン溶解薬；睡眠薬；血糖降下薬；免疫抑制剤；角質溶解薬；ロイコトリエン阻害剤；分裂抑制剤；筋肉弛緩剤；麻薬拮抗薬；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸、および脂肪酸等の栄養剤；抗緑内障薬等の点眼薬；麻酔薬などの痛み止め；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；タンパク質分解酵素；精神刺激薬；抗ぜんそく薬等の呼吸器薬；鎮静剤；プロゲストゲン、エストロゲン、コルチコステロイド、アンドロゲン、および同化剤を含むステロイド；禁煙薬；交感神経様作用薬；組織治癒促進剤；精神安定剤；全身冠状動脈、末梢、および脳を含む血管拡張剤；発疱剤；およびそれらの組み合わせ等の幅広い種類の化合物を含む。

一般に、ある薬剤物質（例えば、ニトログリセリン）は、任意の特別な製剤の必要条件なしで皮膚を通して容易に輸送される。他の薬剤物質は、促進剤の助けを借りてのみ、かろうじて、また適用のための実用的サイズのシステムを用いて皮膚を通して輸送される。他の物質は、利用可能な促進剤を用いても経皮投与に好適ではなく、したがって、特に、マイクロニードルが作成することができるチャネルが有効である。そのような物質は、例えば、経口投与も選択可能ではないペプチド性物質または他の高分子物質を含む。

マイクロニードルアレイと共に使用されてもよいペプチドおよびタンパク質の実施例は、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、上皮成長要因（ＥＧＦ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ルリベリンもしくは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、キョートルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺液性因子、血清胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、モチリン、ボンベシン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰアナログおよびアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ、神経成長因子、血液凝固因子ＶＩＩおよびＩＸ、塩化リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管活性腸管ペプチド、血小板由来成長因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパク質、ならびにそれらの合成類似体および修飾体および薬理活性断片である。ペプチジル薬はまた、例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド（リュープロレリン）、ルトレリン、ナファレリン、トリプトレリン、およびその薬理活性塩等のＬＨＲＨの合成類似体を含む。

マイクロニードルアレイでの投与に好適な高分子活性剤はまた、抗体、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボソーム、およびビオチン等の酵素補因子、オリゴヌクレオチド、プラスミド、ならびに多糖類等の生体分子を含む。オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡおよびＲＮＡ、他の天然オリゴヌクレオチド、非天然オリゴヌクレオチド、ならびにその任意の組み合わせおよび／または断片を含む。治療抗体は、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３、ＲｅｏＰｒｏ、Ｒｉｔｕｘａｎ、Ｚｅｎａｐａｘ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ、Ｓｙｎａｇｉｓ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＣｒｏＦａｂ、ＤｉｇｉＦａｂ、Ｃａｍｐａｔｈ、およびＺｅｖａｌｉｎを含む。

マイクロプロジェクションアレイは、種々のワクチンの送達のために有利に使用される。これらのワクチンは、例えば、炭疽菌、ジフテリア、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ｂ型インフルエンザ菌、ヒトパピローマ、インフルエンザ、日本脳炎、ライム病、麻疹、髄膜炎菌性および肺炎球菌性疾患、流行性耳下腺炎、百日咳、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、風疹、帯状疱疹、天然痘、破傷風、結核、腸チフス、水痘、ならびに黄熱に対する使用が米国で承認されているワクチンを含んでもよい。送達されているワクチンは、弱毒化生菌または死菌、弱毒化生ウイルス、サブユニットワクチン、共役ワクチン、合成ワクチン、ウイルスベクター、多糖類ワクチン、およびＤＮＡワクチンを含むことができる。

さらに、マイクロプロジェクションアレイを用いて送達されてもよいワクチンは、鳥（世界的流行）インフルエンザウイルス、カンピロバクター種、クラミジア種、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシレ、デング熱ウイルス、大腸菌、エボラウイルス、エプスタインバーウイルス、無莢膜型インフルエンザ菌、Ｃ型肝炎、Ｅ型肝炎、ヘルペス、帯状疱疹、ＨＩＶ、リーシュマニア症、マラリア、髄膜炎菌血清型Ｂ、パラインフルエンザ、ブタクサアレルゲン、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、リフトバレー熱ウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、赤痢菌種、黄色ブドウ球菌、Ａ群連鎖球菌（ＧＡＳ）、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）、ダニ媒介脳炎、ベネズエラウマ脳炎、およびウエストナイルウイルスに対するワクチン（現在開発中であると考えられている）を含んでもよい。

薬剤物質を提供および適用するために、幅広い種類の機構が使用されてもよい。例えば、薬剤物質は、マイクロニードルアレイ上に被覆されてもよい。それは、例えば、基部に形成される小チャネルを介して、例えば、マイクロニードルアレイの基部を通して薬剤物質が皮膚に移動するリザーバ内に配置されてもよい。薬物リザーバは、マイクロニードルアレイを皮膚に押し付けるために使用されるボタンの一部であってもよい。

例えば、薬剤物質をリザーバから移動させるために、流体圧力が使用されてもよい。そのような流体圧力は、リザーバを囲む可撓性壁に対する手動または指の圧力によって生成されてもよい。流体圧力は、囲まれた領域におけるガスを生成する化学反応によって生成されてもよい。流体圧力は、代替として、例えば、血圧を測定するときに使用されるバルブポンプまたは電動ポンプ等のポンプによって生成されてもよい。代替として、薬剤物質をリザーバから皮膚に移動させる働きをする流体圧力を提供するために、圧縮空気または他の圧縮流体の外部源が使用されてもよい。以下に簡単に記載されるイオン導入および電気浸透もまた、薬剤物質を皮膚に輸送するために採用されてもよく、薬剤物質は、マイクロニードルアレイによって作成されたチャネルを用いてさらに貫通し得る。

適切な材料で製造された好適なマイクロニードルアレイによって、薬剤物質は、マイクロニードル自体の中で分解または懸濁してもよい。薬剤物質はまた、例えば、粉末などの固体であってもよく、使用プロセス中に、身体への伝達のために好適な液体と混合されてもよい。

リザーバが薬剤物質を保存するために使用される場合、リザーバは、幅広い種類の材料で製造されてもよい。例えば、単純に、薬剤物質が好適な液体溶液中に保存される、囲まれた領域であってもよい。溶液は、例えば、皮膚内に存在する部分的な潜在的に治癒するチャネルを用いた投与の条件下で、吸収を促進するように設計されてもよい。リザーバは、代替として、薬剤物質が位置し、それが外向きに、かつ皮膚に向かって拡散してもよいポリマーマトリクスであってもよい。ポリマーマトリクスの代わりに、リザーバは、例えば、薬剤物質を含む溶液が吸収してもよい不織布の材料または小さい寸法の材料を含み得る。リザーバはまた、例えば、ヒドロゲルを包含してもよい。

薬剤物質に加え、他の物質が薬剤物質と合わせてリザーバ内に含まれ、潜在的に活性薬剤物質と共に皮膚に輸送されることが意図されてもよい。そのような物質は、例えば、透過促進剤であってもよい。透過促進剤に関する情報は、例えば、Ｔａｐａｓｈ Ｋ．Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｃｈａｐｔｅｒ １１（Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ １９９７）に見られる。

例示的な透過促進剤は、限定するものではなく例として、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシド等のスルホキシド；ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル；ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０、４０、６０、８０）、およびレシチン等の界面活性剤；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン；エタノール、プロパノール、オクタノール、デカノール、ベンジルアルコール等のアルコール；ラウリン酸、オレイン酸、およびバレリアン酸等の脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メチルプロピオナート、およびオレイン酸エチル等の脂肪酸エステル；プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールモノラウレート等のポリオールおよびそのエステル；尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン等のアミドおよび他の窒素化合物；テルペン；アルカノン；および有機酸、特にサリチル酸およびサリチル酸塩、クエン酸、およびコハク酸；ならびにそれらの混合物を含む。

湿潤剤および粘度調整剤もまた、薬剤物質の製剤および／またはマイクロニードルアレイ自体に含まれてもよい。例示的な湿潤剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、種々のグレードのＴｗｅｅｎ、ソルビタン、ラウレス、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリルトリアセテート、および種々のグレードＰｌｕｒｏｎｉｃｓを含む。例示的な粘度調整剤は、セルロース由来ポリマーおよび糖類を含む。

薬剤物質と合わせて投与される他の物質は、マイクロニードルによって皮膚内に作成されたチャネルの治癒を遅延させるように設計される組成物を含んでもよい。その効果を有することが示されたある組成物は、米国特許出願公開第２００２／０１０２２９２号に開示される。

薬剤物質は、マイクロニードルアレイを通した投与のための種々の他の方法で処方されてもよい。製剤のｐＨは、例えば、グリセロール緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、またはクエン酸リン酸緩衝剤等で制御されてもよい。例えば、薬剤物質を含む液体溶液によってマイクロニードルアレイの湿潤を促進する成分を製剤中に含むことは、便利であることがわかり得る。

製剤はまた、調合薬の保存期間を延長するために一般的に採用される薬剤を含んでもよい。例えば、抗菌剤が採用されてもよい。好適な抗菌剤は、典型的には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル（すなわち、メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、タンパク質（すなわち、リゾチーム）、銀塩、ならびにそれらの組み合わせから成る群より選択される。

劣化から製剤を保護するために採用される薬剤はまた、例えば、ペルオキシフリーラジカル捕捉剤である一次酸化防止剤、およびヒドロペルオキシドの分解を誘導し、したがって、ヒドロペルオキシドによる劣化から材料を保護する二次酸化防止剤等の酸化防止剤を含んでもよい。一次酸化防止剤の実施例は、テトラキス［メチレン（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナマート）］メタン（例えば、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．，Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ， ＮＹからのＩｒｇａｎｏｘ（登録商標）１０１０）、および１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス［３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル］ベンゼン（例えば、Ｅｔｈｙｌ Ｃｏｒｐ．からのＥｔｈａｎｏｘ（登録商標）３３０）である。二次酸化防止剤の実施例は、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）亜リン酸（例えば、Ｉｒｇａｆｏｓ（登録商標）１６８、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．）を含む。他の好適な酸化防止剤は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミタート、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）Ｅ１７（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）１５２０Ｄ（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、ビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ブチルプロパンジオエート、（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．からＴｉｎｕｖｉｎ（登録商標）１４４として入手可能）、またはオクタデシル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナマート（オクタデシル３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニルとしても知られる）プロピオン酸）（Ｕｎｉｒｏｙａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｄｄｌｅｂｕｒｙ，ＣＴからＮａｕｇａｒｄ（登録商標）７６として入手可能）、およびビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニルセバケート）（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．からＴｉｎｕｖｉｎ（登録商標）７６５として入手可能）の組み合わせを含む。

ここで１つの薬剤物質について言及されてきたが、必然的に、２つ以上の薬剤物質が同時にもしくは並行して投与されるか、または交互に投与される併用療法のための、本発明のアプリケータとのマイクロニードルアレイの使用を妨げるものは何もない。

本発明のアプリケータは、例えば、挿入を促進するためにマイクロニードルアレイを振動させるための配列と有利に組み合わされてもよい。アレイは、例えば、手動で、または例えば、音叉の原理に基づいて作動するような手動的に作動する振動デバイスを用いて振動されてもよい。マイクロニードルアレイは、電気モータを用いて、または（通常、超音波振動数等の高振動数で）アプリケータあるいはアレイ自体のいずれかに連結されてもよい圧電変換器を用いて振動されてもよい。振動は、マイクロニードルアレイ挿入プロセス中に行われてもよく、代替として、振動は、例えば、薬剤物質の輸送速度の一時的な増加が望ましい時に、アレイによって作成されたチャネルの流動特性を向上させるために、マイクロニードルアレイが挿入された後に時々または一時的に行われてもよい。

本発明のアプリケータはまた、イオン導入での使用のために設計されてもよい。イオン導入は、患者の体内組織に当該の化合物を送達するために、または患者の体内組織から当該の化合物を抽出するために使用されてもよい、よく知られている非侵襲的技術である。実際は、電気回路を完成するために、２つのイオン導入電極が、体内組織、典型的には、皮膚または粘膜上に配置される。電極のうちの少なくとも１つが、活性イオン導入電極であると考えられる一方で、もう一方は、戻し電極、不活性電極、または不関電極と考えられてもよい。当該の化合物は、電流が組織を通して電極に作用される時に、浸透物として組織全体に活性電極で輸送される。化合物輸送は、直接電界効果（例えば、電気泳動）、間接電界効果（例えば、電気浸透）、電気的に誘発された細孔もしくは輸送経路形成（電気穿孔）、または前述のうちのいずれかの組み合わせの結果として行われてもよい。

本発明のアプリケータは、マイクロニードルアレイおよび関連したリザーバと合わせてパッケージ化され、少なくともアプリケータおよびアレイを備えるキットを形成してもよい。代替として、アプリケータは、いくつかのマイクロニードルアレイおよびリザーバが適用のために次々に挿入される、別々の再利用可能な実体であってもよい。そのような状況において、使用間にアプリケータを滅菌するための、例えば、無菌殺菌液で加圧滅菌または洗浄するための固定した手順があることが望ましくあり得る。

キットは、アレイ、またはアレイおよびアプリケータを無菌に維持するように設計されてもよい。注射製剤用のキットと同程度の無菌性が望ましくあり得る。有利には、キット構成要素のパッケージ化は、かなりの量の静脈注射用溶液をパッケージ化するために使用される種類の可撓性ポリ塩化ビニルまたはポリオレフィン熱可塑性物質で構成され得る。アレイおよび／またはアプリケータはまた、例えば、無菌ガラス栓、ラミネート加工したホイルポーチ、またはプラスチック容器等にパッケージ化され得る。無菌製剤およびそれらのパッケージの形成に関するさらなる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ ｅｄ．，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２０００），ｃｈａｐｔｅｒｓ ４０ ａｎｄ ４１を参照されたい。

アプリケータが構成を変化させ、複数のマイクロニードルアレイとの使用を目的とする場合、アプリケータは、例えば、最低約２回、約１０回、約５０回、または約１００回、劣化なしで一方の構成からもう一方の構成に繰り返し前後に移動することが可能であることが望ましい。

（実施例１）
皮膚の平面内の力を望ましい値に制御するために、特定の設計のアプリケータが作用する力を測定することが可能なことが有用である。便利の方法は、以下の通りである。

機構は、４つの垂直方向に沿った二軸方向に制御された力を作用するために構成される。そのような機構は、図１３に図示される。１３０等の４つの小さい金属シリンダーは、１３２等のひもによって重り（図示せず）に取着される。シリンダーはまた、１３４等の薄ポリマーフィルムに取着され、薄ポリマーフィルムは、被験者の皮膚に（例えば、接着剤によって）取着される。重りは、二軸である制御可能な張力を提供する働きをする。透明オーバレイ１３８は、ひずみをより容易に測定するために使用される。基部１３６は、被験者の腕を保持し、１３０等の金属シリンダーを重りに接続する１３２等のひもを（例えば、滑車で）導くために提供される。

図１３にあるような器具を使用して、応力−ひずみ曲線が５人の被験者に対して測定され、図１４に図示される結果をもたらした。ひずみは、試料の面積の平方根の変化を使用して、すなわち、（ｓｑｒｔ（最終面積）−ｓｑｒｔ（初期面積））／ｓｑｒｔ（初期面積）として計算される。図は、ヒトの皮膚に対する応力−ひずみ曲線の変更性に関する見解を示す。

応力−ひずみ曲線はまた、２つの厚さのシリコーンゴムに対して測定された。個の測定の目的は、シリコーンゴムをアプリケータの異なる形状に対する試験台として使用するために、シリコーンゴムの応力−ひずみ曲線を被験者の応力−ひずみ曲線に関連付けることであった。アプリケータは、それがヒトの皮膚であるかのようにシリコーンゴムに適用される。アプリケータによって作用された力は、それがシリコーンゴム上にもたらすひずみから推測されてもよい。

図１４の応力−ひずみ曲線は、Ｇ．Ｌ．Ｗｉｌｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｋｉｎ，” ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， １：４５３−４９５（１９７３）から取られる、図１５の一般化されたヒトの皮膚の応力−ひずみ曲線と比較されてもよい。図１４の曲線は、おおよそ位相２に分類される図１５の部分における、図１５の一般化曲線の下の部分に対応する傾向がある。これは、マイクロニードルアレイを適用する目的で作動するための、応力−ひずみ曲線の特に望ましい領域であってもよい。

本発明がその好ましい特定の実施形態に関連して記載されてきたが、前述の説明は、本発明の範囲を限定することではなく、例示することを目的とすることを理解されたい。本発明の範囲内の他の側面、利点、および修正は、本発明が関係する当業者には明らかとなるであろう。

本明細書で言及されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、全体として参照することによって本明細書に組み込まれる。しかしながら、明確な定義を含む特許、特許出願、および刊行物が参照することによって組み込まれる場合、それらの明確な定義は、本願の本文の残り、特に本願の請求項にではなく、それらが見られる組み込まれた特許、特許出願、および刊行物に適用されると理解されるべきである。

Claims (33)

1. マイクロプロジェクションアレイのためのアプリケータであって、前記アプリケータは、
   内側部分および外側部分であって、前記外側部分は、前記内側部分と同心円状であり、かつ、前記内側部分と一体であり、前記外側部分は、皮膚に接触するための接触領域を含む、内側部分および外側部分と、
   マイクロプロジェクションアレイが取着されることが可能である前記内側部分の上の領域と
   を含み、
   前記内側部分に閾値の力が付与されると、前記アプリケータが第１の安定な構成から第２の安定な構成に反転可能であり、前記アプリケータは、さらなる力が前記アプリケータに付与されるまで前記第２の安定な構成において安定的にそのままの状態である、アプリケータ。
2. 前記接触領域の少なくとも一部は、皮膚に接着するための接着剤で被覆されている、請求項１に記載のアプリケータ。
3. 前記内側部分と外側部分とは、閉曲線で交わる、請求項１に記載のアプリケータ。
4. 前記内側部分と外側部分とが交わる前記曲線は、ほぼ円形である、請求項３に記載のアプリケータ。
5. 前記アプリケータは、手動圧力によって前記第１の構成と前記第２の構成との間で反転する、請求項１に記載のアプリケータ。
6. 前記アプリケータは、前記アプリケータを損傷することなく、少なくとも２回、前記第１構成と前記第２の構成との間で反転可能である、請求項１に記載のアプリケータ。
7. 前記アプリケータは、前記アプリケータを損傷することなく、少なくとも１０回、前記第１構成と前記第２の構成との間で反転されることが可能である、請求項５に記載のアプリケータ。
8. 前記マイクロプロジェクションアレイは、複数のマイクロニードルを含む、請求項１に記載のアプリケータ。
9. 前記マイクロプロジェクションアレイは、単一の使用のために設計されている、請求項１に記載のアプリケータ。
10. 前記内側部分もしくは前記外側部分、または、その両方は、テレフタル酸ポリエチレン、グリコール修飾テレフタル酸ポリエチレン、高衝撃ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーンゴム、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、アクリロニトリルブタジエンスチレン、エチレン酢酸ビニル、フェニレンオキシド、ポリスルホン、または、天然ゴムから成る群より選択されるポリマーを含む、請求項１に記載のアプリケータ。
11. 前記内側部分もしくは前記外側部分、または、その両方は、金属を含む、請求項１に記載のアプリケータ。
12. 一方の安定な構成からもう一方の安定な構成への移行は、前記マイクロプロジェクションアレイを前記皮膚に押し込む、請求項１に記載のアプリケータ。
13. 前記マイクロプロジェクションアレイは、約０．０１メートル／秒と約２０メートル／秒との間の速度で前記皮膚に衝突する、請求項１２に記載のアプリケータ。
14. 前記マイクロプロジェクションアレイは、０．１メートル／秒と１０メートル／秒との間の速度で前記皮膚に衝突する、請求項１３に記載のアプリケータ。
15. 前記アプリケータは、薬剤物質を含む液体用のリザーバと、前記リザーバから前記マイクロプロジェクションアレイの近傍に前記液体を輸送するための１つ以上のチャネルとをさらに含む、請求項１に記載のアプリケータ。
16. 前記アプリケータは、固体薬剤物質用のリザーバと、前記固体薬剤物質が前記リザーバから前記マイクロプロジェクションアレイに拡散するための拡散経路とをさらに含む、請求項１に記載のアプリケータ。
17. 前記マイクロプロジェクションアレイを囲む前記皮膚は、前記アプリケータが前記第２の安定な構成にある場合に、前記マイクロプロジェクションアレイのレベルの上方に引き上げられる、請求項１に記載のアプリケータ。
18. 前記閾値の力は、約０．１ ｌｂｆと約２０ ｌｂｆとの間である、請求項１に記載のアプリケータ。
19. 前記閾値の力は、約１ ｌｂｆと約１０ ｌｂｆとの間である、請求項１に記載のアプリケータ。
20. 前記アプリケータは、前記内側部分と噛合するか、または、前記内側部分に取着することが可能なさらなる構造をさらに含み、前記さらなる構造に付与される、前記内側部分にほぼ垂直方向の圧力は、前記内側部分に直接付与される圧力よりも、前記アプリケータの前記内側部分および前記外側部分に均一に広がる、請求項１に記載のアプリケータ。
21. 前記さらなる構造は、およそ、前記第１の安定な構成における前記内側部分および前記外側部分の形状である、請求項２０に記載のアプリケータ。
22. 前記アプリケータが前記第２の安定な構成に接近するにつれて、前記アプリケータの前記外側部分は、前記さらなる構造を圧迫し、前記さらなる構造によって適所に保持される、請求項２０に記載のアプリケータ。
23. 前記アプリケータの前記内側部分は、ほぼ平坦であり、前記外側部分は、ほぼ裁頭円錐形である、請求項１に記載のアプリケータ。
24. 前記内側部分は、前記アプリケータが用いられる場合に、前記皮膚に向かって突出する形状を有している、請求項１に記載のアプリケータ。
25. 前記マイクロプロジェクションを含まない前記アプリケータの部分は、マイクロプロジェクションにほぼ平行な軸の回りの回転の下で対称的である、請求項１に記載のアプリケータ。
26. 前記接触領域の外側周縁は、前記アプリケータが前記第１の安定な構成と前記第２の安定な構成との間で変移する場合に、大幅に拡大しない、請求項１に記載のアプリケータ。
27. 前記接着剤は、フィルムの形態であり、前記アプリケータは、前記第１の安定な構成から前記第２の安定な構成に変化する際に、前記フィルムのより多くに接触する、請求項２に記載のアプリケータ。
28. マイクロプロジェクションアレイのためのアプリケータであって、
    前記アプリケータは、内側部分および外側部分を含み、
    （ａ）前記マイクロプロジェクションアレイは、前記内側部分に取着するか、または、前記内側部分と一体であり、
    （ｂ）前記外側部分は、皮膚に接触するために設計された接触領域を有し、
    （ｃ）前記内側部分および前記外側部分は、互いに一体であり、
    （ｄ）前記内側部分と前記外側部分との相対位置は、閾値の力を前記内側部分に付与することによって第１の安定な構成と第２の安定な構成との間で反転されることが可能であり、前記アプリケータは、さらなる力が前記アプリケータに付与されるまで前記第２の構成においてそのままの状態である、アプリケータ。
29. （ａ）前記マイクロプロジェクションアレイは、ほぼ同一方向を向く複数のマイクロニードルを含み、
    （ｂ）前記アプリケータは、複数の細長い部材をさらに含み、前記複数の細長い部材のそれぞれは、前記複数のマイクロニードルに対してある角度を成しており、前記複数の細長い部材またはそれらの間の取着部は、前記複数のマイクロニードルがニードルの軸にほぼ垂直の方向に移動することを可能にするのに十分に可撓性であり、
    前記複数のマイクロニードルの前記軸の方向とほぼ整合した方向の前記アレイへの圧力は、少なくとも部分的に、前記複数のマイクロニードルに伝達され、その方向の圧力は、それらが皮膚に挿入されるにつれてマイクロニードルを離れる方向に移動させることが可能である、請求項１に記載のアプリケータ。
30. マイクロプロジェクションアレイのためのアプリケータであって、
    前記アプリケータは、内側部分および外側部分を含み、
    （ａ）前記内側部分は、マイクロプロジェクションアレイを取着するための領域を含み、
    （ｂ）前記外側部分は、皮膚に接触するために設計された接触領域を含み、
    （ｃ）前記内側部分と前記外側部分との相対位置は、前記内側部分に閾値の力を付与することによって、第１の安定な構成と第２の安定な構成との間で反転されることが可能であり、前記アプリケータは、前記アプリケータを前記第１の安定な構成に戻すためにさらなる力が付与されるまで前記第２の安定な構成においてそのままの状態である、アプリケータ。
31. 前記アプリケータは、ラミネートを含み、その構成要素のうちの少なくとも１つは、反転構成への前記アプリケータの移行にエネルギーを寄与する、請求項３０に記載のアプリケータ。
32. 前記アプリケータは、前記第１の安定な構成に戻る前に、実質的な期間にわたって、第２の構成において前記デバイスを保持する接着剤を含む内側部分を含む、請求項３０に記載のアプリケータ。
33. 前記アプリケータは、その第１の構成において皮膚に隣接して配置される場合に、前記接触領域が前記皮膚に接触することが可能なように前記外側部分が前記皮膚に向かって傾くような形状を有し、前記アプリケータは、その第２の構成において前記接触領域がもはや皮膚接触しないように前記外側部分が前記皮膚から離れるように延びるような形状を有する、請求項１、２８、３０に記載のアプリケータ。

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