JPH10510175A - 経皮システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 皮膚（２）を通して物質を搬送する経皮システム（１）は搬送すべき物質が貯蔵されている貯蔵層（11）、及び使用状態において透孔を介して貯蔵層と連通する一方、皮膚とも連通する搬送手段を有する。この搬送手段は多孔率が最大限約30％の支持層（12）を含む。電界によって物質を搬送する場合、支持層は低導電性または実質的に非導電性である。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮システム 本発明は請求の範囲第１項に前提概念として記載するような経皮システムに係 わる。 物質を投与するシステムは侵入的システムと非侵入的システムとに大別される 。侵入的システムの主な特徴はこのシステムによって皮膚、特にその最外層−い わゆる角質層−が完全に貫通され、少なくともその直ぐ下に位置する皮膚層が（ 例えば静脈内または筋肉内注射の場合のように）完全に貫通されないまでも進入 されることである。このような投与は通常の注射針によって行われるのが普通で ある。 非侵入的システムの特徴はシステムがこのような貫通を伴なわない点にある。 このような非侵入的システムの代表的なものが経皮治療膏剤(plaster)である。 経皮システム、特に経皮治療膏剤は種々の物質、特に薬物または薬物混合物の投 与形式として普及している。このシステムの本質的な作用態様は貯蔵層から皮膚 を通して、一定量の所要物質を患者に投与することにある。 非侵入経皮システムの代表的なものが公知の経皮治療膏剤である。物質の投与 は貯蔵増から自動的に皮膚を通って拡散する（駆動力：濃度勾配）か、または例 えばイオン電気泳動作用で皮膚を通って搬送される、即ち、原則として電極が発 生させる電界の作用（電位勾配）で搬送されるかのいずれかの態様で行われる。 原理的には、例えば、経時的に一定または変動する圧力勾配のような他の駆動力 で物質を搬送することも可能である。 投与すべき物質が貯蔵層から自動的に皮膚を通って拡散する経皮 治療膏剤の場合、拡散は皮膚に本来存在する流路（皮脂腺、汗腺、細胞間及び細 胞内搬送路、毛包）を介してゆっくり進行するだけであるから、実際には単位時 間に少量の物質しか投与できない。特に遺伝子工学を利用して製造された薬物と しての蛋白質やペプチドにおいて顕著であるが、薬物として重要なその他の物質 、例えば、オリゴヌクレオチドや炭水化物の場合にも、これらが極性を有し、原 則的には帯電した親水性巨大分子であるがために上述のように投与量が制限され る。即ち、親水性であることが極めて親油性の角質層を通しての搬送を著しく制 限する。 ところが、上記蛋白質やペプチドの経口投与は事実上不可能である。即ち、消 化管路において分解されてしまうか、所期の薬効が現われないほど変質するか、 あるいは肝臓において分解されてしまうか、所期の薬効を発揮しなくなるからで ある（初回通過効果）。従って、非経口（例えば、静脈内、皮下または筋肉内） 投与が考慮される。特に薬物を規則的に−多くの場合１日に数回−注射しなけれ ばならない長期治療では、患者に多大の負担が加わる。その結果、投薬スケジュ ールを順守する（コンプライアンス）のに必要な患者の協力が得難くなる。従っ て、非経口投与に代わる投与形式が必要になる。 しかし、経皮システム、特に公知の経皮治療膏剤による投与では分子の大きさ 一定限度以内の原則として帯電していない物質の投与しかできない。巨大及び／ または帯電分子は皮膚本来の流路を全く、または迅速に透過できない。 このような問題を克服するため、EP-A-0,429,842及びWO-A-93/17754 は針を設 けた膜の形態の搬送手段を有する経皮治療膏剤を提案している。針はその内部に 流路を有し、該流路の上端は投与すべき物質が貯蔵されている貯蔵層と連通し、 下端は物質が流出する孔を 有する。膏剤を皮膚に貼付すると、針が皮膚に突き刺さり、貯蔵層から針の人為 的な流路を通って物質が患者に投与される。 従って、基本的には物質を皮膚本来の流路ではなく針の内部の流路を通して患 者に投与することができる。これにより、皮膚本来の流路（皮脂腺、汗腺、毛包 ）を介して投与できない巨大分子を含む物質の投与も基本的には可能となる。ま た、従来なら親油性の角質層中に達することができなかった上記ペプチドまたは 蛋白質のような親水性の物質でも基本的には容易に投与することができる。 しかし、針の外径が比較的大きいのが上記両特許に開示された経皮治療膏剤の 欠点である。EP-A-0,429,842の膏剤では、個々の針が50μｍ〜400 μｍの直径を 有する。WO-A-93/17754 の膏剤に至っては、針の外径が１mm、内径（即ち、流路 の直径）が500 μｍである。 上記両特許が開示している針はEP-A-0,429,842の場合、長さが最大限２mm、１ cm²当りの分布密度が１〜15本であり、WO-A-93/17754 の場合、長さが300 μｍ である。 どちらの膏剤においても、個々の針の外径が大きいだけでなく、その長さの点 でも（ヒトの場合では10〜20μｍの厚さを有する死んだ細胞から成る角質層を越 えてさらに深く針が進入する可能性がある）、皮膚の炎症反応や刺激を無視でき る程度に軽減できるとは期待できない。しかも多数の針を有するこのような膏剤 の製造には多大のコストを要し、量産には適さない。イオン電気泳動を利用して 、即ち、当然皮膚の内部をも流れる電流を利用して物質を投与する場合、流路の 数が比較的少ないから、所定量の物質を搬送するには比較的強い電流が個々の流 路内を流れる必要があり、従って、個々の流路における電流密度（電流／面積） が比較的高くなる。電流密度をこのように高くすれば、皮膚の炎症反応または刺 激を誘発する ことにもなりかねない。 そこで本発明の目的は以上に述べた欠点のない、即ち、投与にイオン電気泳動 を利用するか、しないかに関係なく所定量の物質の投与を可能にし、皮膚の炎症 反応や刺激をできる限り完全に回避できる経皮システムを提案することにある。 低コストで量産できる経皮システムを提案することも本発明の目的である。 上記目的を達成するため、本発明は投与すべき物質を貯蔵する貯蔵層とも皮膚 とも連通する搬送手段が最大限約30％の多孔率を有する支持層を含む経皮システ ムを提案する。支持層の多孔率を上記の値に設定することにより、所定量の物質 を効率よく流路に導入して投与することができる一方、皮膚外層に突き刺さって も皮膚の炎症反応や刺激が全く、またはほとんど起こらないように流路の寸法を 小さくすることもできる。単位面積当りの流路数が極めて多い（例えば、１cm² 当り2500本の流路を有する）支持層は例えば写真リソグラフ、Ｘ線リソグラフ、 電子線リソグラフのような公知のミクロ機械加工製法により、好ましくは一体的 に製造できるから、このよう微細な構造の製造であってもそれが技術的困難や特 別なコスト増につながるものではない。さらにまた、このような製法は縁端が極 めて鋭利な構造の製造をも可能にするから、極めて小さい圧力を加えるだけで皮 膚外層に突き刺すことができ、従って、経皮システムを貼付する時、患者は全く 苦痛を感じない。 特に電界（例えば、イオン電気泳動による）を利用して投与を行う場合、支持 層を低導電性または実質的に非導電性支持層として構成する（原理的には、絶縁 層または皮膚とのコンパチビリティを高めるための層で被覆された基板であって もよい）。電界を利用しない場合には、支持層が導電材で形成されたものであっ てもよい。 本発明の経皮システムの他の好ましい実施態様、特に、支持層に おける透孔の形状及び分布に関連する実施態様（針、リブなど）と、その配列、 寸法を従属請求の範囲に記述する。 多孔率（支持層の総面積に対する表皮への物質搬送に利用される開口面積の比 ）が比較的高いから、無傷の角質層と比較して電気抵抗及び浸透抵抗ははるかに 小さくなる。１cm²の広さの皮膚の電気抵抗は数10³Ω〜数10⁴Ωであるのに対し て、多孔率が３％の同じ面積の支持層では電気抵抗が約50〜100 Ωとなる。一定 の投与時間に搬送される物質分子の量は投与中に搬送される電荷量に比例する。 即ち、電流の強さに比例する。しかし、電気抵抗が小さいから、この電流強さに 伴う電圧を著しく低くすることができ、しかも、電流強さが同じでも、エネルギ ー損失に伴なう発熱を著しく軽減することができる。従って、エネルギー損失に 伴なう発熱が同じでもよければ、電流強さを高くして物質の搬送量を増やすこと ができ、電流の強さが同じなら、エネルギー損失に伴なう発熱が軽減され、皮膚 の炎症反応または刺激が完全に回避されるか、少なくとも著しく軽減される。さ らにまた、多孔率を高くすることによって、比較的面積が狭いにもかかわらず充 分な量の物質を投与できる経皮システム（例えば、膏剤）を製造できることはい うまでもない。 本発明の詳細を添付図面に沿って以下に説明する。なお、図面では一部模式的 に示してある。 図１は本発明の経皮システムの実施例における要部を示す部分図、 図２は図１に示した支持層部分の斜視図、 図３は支持層の上面に配列された透孔の分布密度が一様でない、本発明の経皮 システムにおける支持層の他の実施例を示す平面図、 図４は同様に支持層の上面に配列された透孔の分布が一様でない、本発明の経 皮システムにおける支持層のさらに他の実施例を示す 平面図、 図５は本発明の経皮システムにおける支持層の他の実施例を示す平面図、 図６及び図７は流路及びリブを極端に拡大して支持層の一実施例を示す部分図 、 図８はジグザグ配列の透孔を有する支持層の実施例を示す平面図、 図９は周期的に繰返えされる十字形透孔を有する支持層の実施例を示す平面図 、 図10は彎曲透孔を有する支持層の実施例を示す部分斜視図、 図11は高低差のある刃を有する支持層の実施例を示す部分斜視図、 図12は２つの部分から成る支持層の実施例を一部断面で示す斜視図である。 本発明の経皮システムの実施例を示す図１の部分図は概要を理解し易いように システムの要部だけを拡大した断面図である。経皮システム１は第１電極10（部 分図なので対応の反対電極は図示されていない）、投与すべき物質が貯蔵されて いる貯蔵層11、及び搬送手段として作用する支持層12を含み、前記支持層12は流 入孔120 を介して貯蔵層11と連通する一方、流出孔122 にまで達する流路121 を 有するから、経皮システムを貼付すると、貯蔵層11が患者の皮膚２と連通関係と なる。 図面では患者の皮膚２を極めて簡略に図示してある。即ち、死んだ皮膚細胞か ら成る外層である角質層20と、その下方に存在して経時的に摩耗する角質層20の 細胞を絶えず再生させる表皮層21とに分けて示してある。繁雑さを避けるため、 皮膚構成のさらに詳細な図示は省いた。 支持層12は皮膚と対向する側（図１では下側）に複数の極めて細い針123 を有 する。この極めて細い針を、図１及び図２では判り易いように誇張して示してあ る。実際には、これらの針123 は極めて細い、先のとがった針である。上面に設 けたそれぞれの流入孔120 をこれと対応する下面の流出孔122 と連通させる１本 の流路121 がそれぞれの細い針123 を貫通している。いわゆる使用状態にするた め、この経皮システムを皮膚２に固定する。個々の針123 の長さは（例えば膏剤 で）システムを皮膚２に圧着させると個々の針123 が角質層20を完全にまたは部 分的に刺し貫くがその下の表皮層21にはほとんど、または全く影響を及ぼさない ように設定されている。その結果、親油性の角質層20の中に人為的な流路が形成 され、親水性の物質または巨大及び／または帯電分子を含む物質、特に蛋白質や ペプチドであっても、前記流路を介して貯蔵層11から患者に投与することができ る。システムを貼付しても、突き刺さる針123 の長さが短いから、患者は苦痛を 感じない。従って、事実上非侵入的な投与方法ということができる。 物質は貯蔵層11から支持層12の上面の流入孔120 を通って流路121 に流入し、 それぞれの針123 の下端の流出孔122 を通って患者に投与される。この投与は受 動的に、即ち、貯蔵層11から患者の皮膚への物質の拡散によっても可能であるが 、例えば電気泳動を利用して、即ち、電界または電流を利用して促進することも できる。電流は第１電極10から皮膚を通過して（図１では省略されている）対応 の反対電極へ流れる。反対電極は例えばWO-A-93/17754 に記述されているように 経皮システムをほぼ環状に囲むように構成することができる。 物質自体は帯電していても（即ち、イオン性であっても）帯電していなくても よい。帯電している場合、当然のことながら物質は両 電極間の電界から発生する力の作用下に皮膚に送入される。電気的に中性の物質 ならば、送入は電気浸透によって行われる。 上記の経皮システムにおいて、多孔率、即ち、支持層12の総面積に対する下面 の流出孔122 の合計面積の比は最大限30％である。このような多孔率に設定すれ ば、物質が皮膚に供給される際に通過する有効面積が従来の経皮システムの場合 よりもはるかに大きいから、消極投与の場合でも多量の物質を送入することがで きる。個別の針を介して投与する場合、支持層の下面に約2500個／cm²の流出孔1 22 を設ければよい。その場合、個々の針123 の長さＬ_Nを最大限約1000μｍ、好 ましくは約１〜500 μｍに、個々の針123 の流路121 の全長Ｌ_Kを最大限約3000 μｍ、好ましくは約10〜1000μｍに、直径を最大限約300 μｍ、好ましくは約0. 1 〜100 μｍに設定すればよい。支持層は例えば絶縁体または半導体で、好まし くはケイ素、セラミック、ガラスまたはポリマー（電界を利用せずに投与する場 合ならば誘電材でもよい）で形成することができる。従って、有効総電気抵抗は 主として物質の性質、または、物質は多くの場合溶解されているから対応の溶液 の性質によって決定される。総電気抵抗の典型的な値は約50〜100 Ωの範囲内で ある。この値は角質層に本来存在する流路の典型的な抵抗値である数10³Ω〜数1 0⁴Ωよりもはるかに低い。抵抗値がこのように低いから、電流強さが同じでも電 圧ははるかに低くすることができ、エネルギー損失に起因する熱もはるかに少な い。従って、抵抗値が高い場合に（組織が強く熱せられることで）起こる皮膚の 刺激や炎症反応を完全に回避するか、または少なくとも著しく軽減することがで きる。また、エネルギー損失に伴なう発熱が同じでよいなら、公知システムの場 合よりも電流強さを高くすることで送入する物質の量を増やすことができる。抵 抗値が低いから、比較的高い電流を使用しても皮膚を刺激した り、皮膚の炎症を惹き起こすことはなく、従って、公知の経皮治療膏剤の場合よ りもはるかに多量の物質を投与することができる。しかも、“人為的”流路にお ける抵抗は角質層本来の流路を介して投与が行われる場合のように経時的に変化 することがないから、本発明の経皮システムを利用すれば物質投与量を従来より もはるかに正確に制御することができる。膏剤と皮膚との間に起こりがちな接触 インピーダンスも本発明の経皮治療膏剤によって回避することができる。また、 透過距離を人為的に短縮することによって反応時間、即ち、膏剤を貼ってから透 過分子が定常状態に達するまでの時間が著しく短縮される。 図３及び図４は支持層12の他の実施例を貯蔵層の側から見た平面図である。こ の２つの実施例では貯蔵層側の流入孔120 の分布密度は（従って、流路121、針1 23 及び支持層12の皮膚側の流出孔122の分布密度も）支持層の全面に亘り一様で はない。このような不均一分布の２例を図３及び図４に示した。電流は事実上個 々の流路だけを通って流れるから、支持層12の上面における流入孔120 の分布密 度に変化を持たせることによって対応の電極形状をほぼシミュレートすることが できる。図３に示す実施例の場合、シミュレートされる電極は“矩形の中の矩形 ”であり、図４に示す実施例の場合、シミュレートされる電極は円形である。 ただし、支持層の多孔率を、散在する個々の孔（針）によって画定する方式が 強制されるものではない。例えば図５に示すような構造も可能である。この構造 では流入孔（図５においても支持層12ａの貯蔵層側の孔 120ａを示している）が ほぼ直線状に形成されている。支持層12の皮膚側の流出孔は角質層に突き刺さる 極めて細い刃を有するほぼ直線状のリブとして形成される。それぞれの皮膚側流 出孔はぞれぞれのリブのほぼ全長に亘って開口している。 図６及び図７は支持層の部分図であり、前記リブ 123ａを拡大して示している 。図示のように、個々のリブ 123ａは２つの鋭利な刃 124ａ及び 125ａを含む。 一方の実施例（図６）では流路 121ａがその全長に亘って同じ幅を有し、他方の 実施例（図７）では流路 121ａが刃にむかって円錐状にテーパしている。 貯蔵層側の個々の流入孔（及びこれと対応して支持層の皮膚側に位置する刃を 含むリブ）を図８に示すようなジグザグ線 120ｂ状に形成したり、周期的に現わ れる他のパターン、例えば図９に示すような十字 120ｃ状に形成することもでき る。さらにまた、貯蔵層側の個々の流入孔 120ｄを、図10に部分図として示すよ うに彎曲させ、これに対応して支持層の皮膚側に位置する刃 124ｄ及び 125ｄも 彎曲させる構成も可能である。 図11に示す実施例では、刃 124ｅ及び 125ｅに僅かながら高低差を与えてある 。このように構成することで、最初に皮膚と接触する刃 125ｅを角質層をほぼ“ 切り開らき”、これに続いて第２の刃 124ｅをこの切れ目に進入させることがで きるから、極めて鋭利な刃の間に組織が入り込んで皮膚側の流出孔 122ｅを塞ぐ おそれがない。刃に高低差がなくてもこのようなおそれはほとんどないが、高低 差を与えることでさらに確実に防止できる。 最後に、支持層を２つの部分12ｆ及び12ｇで構成した実施例を図11に示す。こ の支持層実施例の場合、例えば部分12ｇを、針またはリブ及び刃の領域において 角質層に突き刺さるのに必要な剛性を有する一方、所要の部位に経皮システムを 貼り付ける際に皮膚の僅かな変形に追従できる程度の可撓性を有する極めて薄い プレートとして形成する限り、有益である。このプレートは特に皮膚とのコンパ チビリティにすぐれた材料で形成すればよい。 以上に述べた経皮システムはいずれも、支持層の極めて微細な構 造を、写真−、電子線−またはＸ線−リトグラフのような公知のミクロ材料加工 方法、電着成形、プラスチック成形、エッチング／成形加工またはレーザー加工 によって製造することができる。以上に述べた経皮システムは貯蔵層からの薬物 投与に利用できるだけでなく、本発明の経皮システムを利用して、皮膚内に発生 する特定の物質を皮膚から抽出すること（逆プロセス）ができ、このことは特に 分析−または診断目的に極めて有用である。なぜなら、これによって皮膚中の特 定物質またはその量を推定することができ、逆の推定も可能となるからである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１０月２５日 【補正内容】 13．支持層（12）の皮膚側の面における針(123)及びリブの分布密度が一様で ないことを特徴とする請求の範囲第３項から第12項までのいずれか１項に記載の 経皮システム。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．送入すべき物質を貯蔵している貯蔵層（11）と、使用状態において透孔を 介して貯蔵層（11）だけでなく皮膚とも連通関係となる搬送手段とを有し、皮膚 （２）を通して物質を送入する経皮システム（１）において、搬送手段が最大限 約30％の多孔率を有する支持層（12，12ａ，12ｂ）を含むことを特徴とする経皮 システム（１）。 ２．支持層（12，12ａ，12ｂ）が低導電性または実質的に非導電性であること を特徴とする請求の範囲第１項に記載の経皮システム。 ３．支持層（12ａ，12ｂ）の皮膚（２）側の面に刃を含む少なくとも１条のリ ブが形成されており、該リブを流路が貫通し、該流路の上端の流入孔(120ａ)が 貯蔵層と、下端の流出孔(120ｂ)が皮膚とそれぞれ連通し、前記リブがその下端 に透孔を有し、該下端の透孔が前記リブのほぼ全長に亘って開口していることを 特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の経皮システム。 ４．リブをほぼ直線状に形成したことを特徴とする請求の範囲第３項に記載の 経皮システム。 ５．リブをその刃と共にジグザグ状に形成したことを特徴とする請求の範囲第 ３項に記載の経皮システム。 ６．リブをその刃と共に彎曲状に形成したことを特徴とする請求の範囲第３項 に記載の経皮システム。 ７．支持層の皮膚側の面に周期的に繰り返し現われる多数の構造が設けられて おり、個々の構造が刃を有するリブを含むことを特徴とする請求の範囲第３項に 記載の経皮システム。 ８．リブの刃に高低差を設けたことを特徴とする請求の範囲第３ 項から第７項までのいずれか１項に記載の経皮システム。 ９．支持層の皮膚側の面に多数の針(123)を形成してあり、個々の前記針を１ 本の流路(121)が貫通し、該流路の上端の流入孔(120)が貯蔵層と、下端の流出孔 (122)が皮膚とそれぞれ連通関係にあることを特徴とする請求の範囲第１項に記 載の経皮システム。 10．針(123)をその下端にむかって円錐状にテーパするように形成したことを 特徴とする請求の範囲第９項に記載の経皮システム。 11．個々の針(123)が最大限約1000μｍ、特に約１μｍ〜500 μｍの長さ（Ｌ_N ）を有し、個々の針を貫通している流路が約１μｍ〜約3000μｍ、特に約10μｍ 〜1000μｍの全長（Ｌ_K）と、約0.03μｍ〜約300 μｍ、特に約0.1 μｍ〜100 μｍの直径を有することを特徴とする請求の範囲第９項または第10項に記載の経 皮システム。 12．貯蔵層から孔及び流路を通過して貯蔵層から透孔(120，122)及び流路(121 )を通って皮膚（２）内へ物質を送入する電流を発生させるように配置した電極 （10）を含むことを特徴とする請求の範囲第１項〜第11までのいずれか１項に記 載の経皮システム。 13．支持層（12）の皮膚側の面における針(123)及びリブの分布密度が一様で ないことを特徴とする請求の範囲第１項から第11項までのいずれか１項に記載の 経皮システム。 14．支持層（12，12ａ，12ｂ）を例えば写真リトグラフィー、Ｘ線−または電 子線リトグラフィーのようなミクロ領域加工方法により好ましくは一体的に製造 したことを特徴とする請求の範囲第１項から13項までのいずれか１項に記載の経 皮システム。