-
TECHNISCHES
GEBIET
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Wirkstoffabgabe
und noch genauer die transdermale Abgabe von makromolekularen Wirkstoffen,
wie beispielsweise Polypeptiden, Proteinen, Oligonukleotiden und
Polysacchariden. Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen,
die Mikrovorsprünge
haben, um die äußerste Schicht
einer Körperoberfläche (z.B.
die Haut) zu durchstechen, um den transdermalen Fluss der Mittel
während
der transdermalen Abgabe zu verstärken.
-
STAND DER
TECHNIK
-
Mit
der wachsenden Zahl medizinisch nützlicher Peptide und Proteine,
die in großen
Mengen und in reiner Form verfügbar
werden, wächst
das Interesse an der perkutanen oder transdermalen Abgabe von Peptiden,
Proteinen und anderen Makromolekülen,
wie beispielsweise Oligonukleotiden, an den menschlichen Körper. Bei
der transdermalen Abgabe von Peptiden und Proteinen gibt es noch erhebliche Probleme.
In vielen Fällen
ist die Abgaberate oder der Fluss von Polypeptiden durch die Haut
aufgrund des niedrigen transdermalen Permeabilitätskoeffizienten der Makromoleküle und der
Bindung der Polypeptide an die Haut nicht ausreichend, um eine gewünschte therapeutische
Wirkung zu erzielen. Darüber
hinaus werden Polypeptide und Proteine während und nach dem Durchdringen
der Haut leicht abgebaut, bevor sie die Zielzellen erreichen. Auch
ist der passive transdermale Fluss vieler Verbindungen mit niedriger
Molmasse zu eingeschränkt,
um therapeutisch wirksam zu sein.
-
Ein
Verfahren zur Verstärkung
der transdermalen Abgabe von Mitteln beruht auf der Anwendung eines
elektrischen Stroms auf der Körperoberfläche, auch
als "Elektrotransport" bezeichnet. "Elektrotransport" bezeichnet allgemein
den Durchgang eines nützlichen
Mittels, z.B. eines Medikaments oder einer Medikamentenvorstufe,
durch eine Körperoberfläche, wie
beispielsweise Haut, Schleimhautmembranen, Nägel und ähnliches. Induziert oder verstärkt wird
der Wirkstofftransport durch das Anlegen eines elektrischen Potentials,
das zum Auftreten eines elektrischen Stroms führt, der das Mittel abgibt
oder dessen Abgabe verstärkt.
Der Elektrotransport von Wirkstoffen durch eine Körperoberfläche kann
auf verschiedene Arten erreicht werden. Ein weit verbreitetes Elektrotransportverfahren,
die Iontophorese, beinhaltet den elektrisch induzierten Transport
geladener Ionen. Die Elektroosmose, eine andere Art von Elektrotransportverfahren,
beinhaltet das Wandern eines Lösungsmittels
mit dem Wirkstoff durch eine Membran unter dem Einfluss eines elektrischen
Feldes. Elektroporation, eine noch andere Art von Elektrotransport,
beinhaltet den Durchgang eines Mittels durch Poren, die durch Anlegen
eines elektrischen Hochspannungspulses an eine Membran gebildet werden.
In vielen Fällen
kann mehr als einer dieser Prozesse in unterschiedlichem Ausmaß gleichzeitig auftreten.
Demgemäß wird der
Begriff "Elektrotransport" hier in seiner möglichst
breiten Interpretation verwendet, um den elektrisch induzierten
oder verstärkten
Transport von mindestens einem geladenen oder ungeladenen Wirkstoff,
oder Gemischen davon, einzuschließen, unabhängig vom speziellen Mechanismus
oder den Mechanismen, nach denen der Wirkstoff tatsächlich transportiert
wird. Elektrotransportabgabe verstärkt im allgemeinen die Wirkstoffabgabe
und reduziert den Polypeptidabbau während der transdermalen Abgabe.
-
Ein
anderes Verfahren zum Verstärken
des Wirkstoffflusses beinhaltet die Vorbehandlung der Haut mit einem
Hautpermeationsverstärker,
oder dessen Abgabe zusammen mit dem nützlichen Mittel. Wenn eine
Permeationsverstärkersubstanz
auf eine Körperoberfläche aufgebracht
wird, durch die der Wirkstoff abgegeben wird, verstärkt sie
dessen Fluss durch die Oberfläche,
indem sie die Selektivpermeabilität und/oder Permeabilität der Körperoberfläche erhöht, den
elektrischen Widerstand der Körperoberfläche gegenüber dem
Durchgang des Wirkstoffs verringert und/oder hydrophile Durchgänge durch
die Körperoberfläche im Falle
der transdermalen Elektrotransportabgabe erzeugt, und/oder den Abbau
des Wirkstoffs verringert.
-
Es
gab auch viele Versuche, die Haut mechanisch zu durchdringen oder
sie einzuritzen, um den transdermalen Fluss zu verstärken. Siehe
beispielsweise die US-Patente Nrn. 3 814 097, erteilt an Ganderton,
et al., 5 279 544, erteilt an Gross, et al., 5 250 023, erteilt
an Lee, et al., 3 964 482, erteilt an Gerstel, et al., erneute Erteilung
25 637, erteilt an Kravitz, et al., sowie die PCT-Veröffentlichungen
Nrn. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937,
WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442 und WO 99/29365,
wobei letztere den verwandtesten Stand der Technik darstellt. Diese
Vorrichtungen verwenden Durchstechelemente verschiedener Formen oder
Größen, um
die äußerste Schicht
(d.h. das Stratum corneum) der Haut zu durchstechen. Die Durchstechelemente,
die in diesen Veröffentlichungen
beschrieben wurden, erstrecken sich im allgemeinen senkrecht aus
einem dünnen,
flachen Element, wie beispielsweise einem Kissen oder einer Platte.
Die Durchstechelemente in einigen dieser Vorrichtungen sind extrem
klein, wobei einige davon Abmessungen (d.h. eine Mikroklingenlänge und
-breite) von nur etwa 25–400 μm und eine
Mikroklingendicke von nur etwa 5–50 μm haben. Diese winzigen Durchstech-/Schnittelemente
sollen entsprechend kleine Mikroschlitze/Mikroschnitte im Stratum
corneum machen, um die transdermale Wirkstoffabgabe durch dieses
zu verstärken.
-
Eine
Einschränkung
bei Vorrichtungen mit solchen winzigen hautdurchdringenden Elementen ist
die, dass es die elastischen Eigenschaften der Haut 30 des
Patienten möglich
machen, dass sich die Haut um die einzelnen hautdurchdringenden
Elemente 32 erheblich anpasst, bevor diese Elemente, wie
in 1 gezeigt, tatsächlich die Haut durchbrechen.
Um diesen Anpassungseffekt zu überwinden und
den Zustand aufzuheben, bei dem die Haut des Patienten, wie in 2 gezeigt,
zwischen den Durchdringungselementen schlaff ist, werden die hautdurchdringenden
Elemente 32 manchmal so konstruiert, dass sie vier bis
fünf mal
länger
sind, als es für die
gewünschte
Durchdringungstiefe erforderlich wäre. Die Anpassung der Haut
um die einzelnen hautdurchdringenden Elemente kann auch den Vorteil
einer scharfen Spitze an jedem Element mindern, da die gesamte Unterkante
des hautdurchdringenden Elements gegen die Haut gedrückt wird,
wie es in 1 ersichtlich ist. Darüber hinaus
können
die Gewebeschichten unter dem Stratum corneum eine ungleichmäßige Verteilung
der gesamten angelegten Kraft bewirken, indem sie mehr Anpassung
um einige Mikrovorsprünge
ermöglichen
als um andere, was zu mehreren unterschiedlichen lokalen Drücken an
dieser Stelle führt.
Wie in 2 ersichtlich ist, führt dies zu uneinheitlichen
Durchdringungstiefen an dieser Stelle durch die einzelnen hautdurchdringenden
Elemente, die jeweils die Haut bis zu einer unterschiedlichen Tiefe 35 durchdringen.
Es ist wünschenswert, Vorrichtungen
zur zuverlässigen
Durchdringung herzustellen, um einen einheitlicheren Fluss des abzugebenden
Mittels zu erzeugen.
-
BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung durchdringt eine Körperoberfläche, z.B.
die Außenschicht
der Haut, gleichmäßiger und
zuverlässiger, durch
1) größere Einheitlichkeit
des Durchdringungsmusters, 2) tiefere Durchdringung mit den gleich
großen
oder kleineren Mikrovorsprüngen
und 3) größere Abmessung
des resultierenden Durchgangs. Die vorliegende Erfindung stellt
erhöhte
Durchdringung durch Kontrollieren der effektiven mechanischen Eigenschaften
der Körperoberfläche durch
Reduzierung der Nachgiebigkeit, d.h. Dehnbarkeit, der Körperoberfläche 30 zur
Verfügung.
Die Nachgiebigkeit oder Dehnbarkeit wird durch Anlegen von Zugspannung
an der Anwendungsstelle reduziert, d.h. durch straffes Dehnen der
Haut während
der Durchdringung der Körperoberfläche mit
hautdurchdringenden Elementen 34, wie in 3 gezeigt.
Das Anlegen von Zugspannung an die Körperoberfläche 30 mittels der
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung reduziert die Dehnbarkeit
der Haut des Patienten und macht die Dehn barkeit von Patient zu
Patient einheitlicher, was zur Reproduzierbarkeit der Durchdringung
von Stelle zu Stelle und von Anwendung zu Anwendung führt.
-
Die
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung dehnt die Haut des Patienten
während
der Durchdringung mit einer Vielzahl von Mikrovorsprüngen. Wie hier
verwendet, bedeutet der Begriff "Mikrovorsprünge" sehr kleine Hautdurchstechelemente,
normalerweise mit einer Länge
von weniger als 500 μm,
einer Breite von weniger als 400 μm
und einer Dicke von 5 bis 100 μm,
die entsprechend bemessene Mikroschnitte/Mikroschlitze in die Haut
ritzen. Beim Durchstechen durch die äußerste Schicht (d.h. das Stratum
corneum) der Haut bilden die Mikrovorsprünge, wie in den 3 und 4 gezeigt
ist, Durchgänge,
durch die ein Mittel, wie beispielsweise ein Medikament, eingebracht
werden kann, d.h. transdermal abgegeben werden kann. Ein wesentlicher Vorteil
der vorliegenden Erfindung ist der, dass die Vorrichtung eine einheitliche
Durchdringung sicherstellt, d.h. dass sie durch die Mikrovorsprünge auf
der Vorrichtung Durchgänge
mit der gleichen Größe und Tiefe
erzeugt. Darüber
hinaus stellt die vorliegende Erfindung reproduzierbar Einheitlichkeit
der Durchdringung von Patient zu Patient zur Verfügung, und kann
mit kürzeren
Mikrovorsprüngen
tiefere Durchdringungen bilden.
-
Die
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung verwendet Dehnelemente, die
in die Oberfläche
der Haut eingreifen, wie beispielsweise mit einem Klebstoff, und
erzeugt entgegenwirkende Kräfte
auf der Fläche
der Hautoberfläche,
so dass eine Zugspannung auf der Hautoberfläche zwischen den Hautdehnelementen
erzeugt wird. Beim Durchstechen der Haut mit sehr kleinen Mikrovorsprüngen wird
der Grad der Spannung, unter der die Haut liegt, kritischer im Vergleich
zum Hautdurchstechen unter Verwendung wesentlich größerer Hautdurchstechelemente,
wie beispielsweise Blutentnahmelanzetten. Bei Anwendung von Mikrovorsprungs-Durchstechen gemäß der vorliegenden
Erfindung wird die Haut unter eine Zugspannung im Bereich von etwa
0,01 bis etwa 10 MPa gesetzt, und vorzugsweise im Bereich von etwa
0,05 bis etwa 2 MPa (MPa = Megapascal = 1 × 106 Pascal).
Somit wenden die Hautdehn-/-spannvorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung
eine vorbestimmte Menge an Spannung (d.h. Dehnung) im Bereich von
etwa 0,01 bis etwa 10 MPa und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,05
bis etwa 2 MPa an. Die Menge an Hautspannung, die aus einer gegebenen
Dehnung resultiert, variiert zwischen einzelnen Personen in Abhängigkeit
von den Hauteigenschaften, wie beispielsweise dem Alter der Patienten,
der Stelle auf dem Körper
des Patienten und der Dehnungsrichtung. Um sich an individuelle Eigenschaften
anzupassen und die Durchdringung zu verbessern, sind die Hautdehnvorrichtungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung vorzugsweise so konstruiert, dass sie eine gegebene Spannung
(Belastung) anstelle einer gegebenen Dehnung bereitstellen. Bei
diesen Belastungs- oder Spannungsbereichen liegt die angewendete
Hautspannung innerhalb von etwa 5 bis 60%, und am bevorzugtesten
innerhalb von 10 bis 50%. Dehnung ist die Menge an Hautstreckung
pro Einheitslänge
der Haut, und ist definiert als Längenänderung der Haut im verlängerten
oder gedehnten Zustand, geteilt durch die Länge der Haut im nicht-gedehnten Zustand.
Die Dehnung kann mathematisch durch die folgende Gleichung ausgedrückt werden: Dehnung = (Igedehnt – Inicht-gedehnt):Inicht-gedehnt worin:
- Igedehnt
- die Länge einer
Hautprobe im gedehnten Zustand ist; und
- Inicht-gedehnt
- die Länge der
Hautprobe im nicht-gedehnten Zustand ist.
-
Mit
der Haut unter Spannung ist die Haut weniger nachgiebig und weniger
streckbar, was dazu führt,
dass die Mikrovorsprünge
die äußerste Schicht der
Haut durchdringen können,
ohne dass sich die Haut um sie herum anpasst oder den Mikrovorsprüngen zu
leicht nachgibt. Die gedehnte Haut ermöglicht eine nahezu vollständige Durchdringung
durch alle Mikrovorsprünge,
so dass eine erhebliche Zahl von Wirkstoffdurchgängen und eine elektrische Kontinuität (wenn
Elektrotransport verwendet wird) in der Haut für fortgesetzten und reproduzierbaren
Wirkstofffluss durch die Haut erzeugt wird. Während die Haut an der Anwendungsstelle
durch die Dehnelemente straff gehalten wird, bietet die Oberfläche der Haut
selbst nun mehr Widerstand gegenüber
dem Druck, der durch die Punkte der Mikrovorsprünge ausgeübt wird. Dies ermöglicht eine
reproduzierbarere Durchdringung von Patient zu Patient oder von
einer Stelle zur anderen auf einen Patienten, indem die darunter
liegenden Eigenschaften der Hautschichten unter dem Stratum corneum
weniger Einfluss auf die Durchdringung haben, da die Oberfläche der
Haut dem angelegten Druck Widerstand bietet.
-
In
einem Aspekt der Erfindung umfasst die Apparatur eine expandierbare
Vorrichtung mit Teilen, die in die Haut eingreifen, welche bei der
Verwendung die Haut des Patienten dehnt, sowie eine hautdurchdringende
Vorrichtung mit einer Vielzahl von Mikrovorsprüngen, die geeignet sind, um
das Stratum corneum vor der transdermalen Wirkstoffabgabe zu durchstechen.
Ein Beispiel für
eine geeignete hautdurchdringende Vorrichtung umfasst eine relativ dünne, flexible
Platte, die bei der Verwendung in praktisch paralleler Beziehung
mit der Körperoberfläche, die
durchstochen werden soll, angeordnet werden kann. Die Platte hat
eine Vielzahl von Mikrovorsprüngen,
die sich senkrecht aus der Seite der Platte erstrecken, die dem
Körper
zugewandt ist, und sie hat mindestens eine Öffnung darin, durch die der Wirkstoff
zwischen einem Reservoir, das mit der Platte zusammenhängt (und
das sich normalerweise auf der Fläche der Platte befindet, die
vom Körper
abgewandt ist) und den Löchern
oder Durchgängen,
die durch die Mikrovorsprünge
in die äußerste Schicht der
Körperoberfläche gestochen
wurden, passieren kann.
-
Die
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann in Zusammenhang mit
Wirkstoffabgabe, und insbesondere mit transdermaler Medikamentenabgabe
verwendet werden. Abgabevorrichtungen zur Verwendung mit der vorliegenden
Erfindung umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Elektrotransportvorrichtungen,
passive Vorrichtungen, osmotische Vorrichtungen und druckbetriebene
Vorrichtungen.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
Viele
Gegenstände
und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden Fachleuten auf diesem Gebiet
offensichtlich, wenn diese Beschreibung zusammen mit den anhängigen Zeichnungen
gelesen wird, worin gleiche Bezugszahlen gleiche Elemente bedeuten,
und worin:
-
1 eine
vergrößerte schematische
Ansicht von Mikrovorsprüngen
ist, die auf ungedehnter Haut angewendet werden, wie es im Stand
der Technik durchgeführt
wurde;
-
2 eine
vergrößerte schematische
Ansicht von Mikrovorsprüngen
nach dem Durchdringen ungedehnter Haut ist, wie es im Stand der
Technik durchgeführt
wurde;
-
3 eine
vergrößerte schematische
Ansicht von Mikrovorsprüngen
ist, die gemäß der vorliegenden
Erfindung auf gedehnter Haut angewendet werden;
-
4 eine
vergrößerte schematische
Ansicht von Mikrovorsprüngen
nach dem Durchdringen gedehnter Haut gemäß der vorliegenden Erfindung ist;
-
5 eine
perspektivische Ansicht einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
ist;
-
6–8 den
Betrieb der in 5 gezeigten Vorrichtung veranschaulichen;
-
9 eine
vergrößerte perspektivische
Ansicht eines Teils der in den 5–8 gezeigten Vorrichtung
ist;
-
10–12 den
Betrieb einer zweiten Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
veranschaulichen;
-
13 und 14 den
Betrieb einer dritten Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
veranschaulichen;
-
15 und 16 den
Betrieb einer vierten Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
veranschaulichen;
-
7 eine
vergrößerte perspektivische
Ansicht eines Teils der in den 15 und 16 gezeigten
Vorrichtung ist;
-
18 eine
perspektivische Ansicht einer fünften
Vorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung ist;
-
19 den
Betrieb der in 18 gezeigten Vorrichtung veranschaulicht;
-
20 eine
vergrößerte perspektivische
Ansicht eines Teils der in den 18 und 19 gezeigten
Vorrichtung ist;
-
21 eine
schematische Seitenansicht einer sechsten Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
ist;
-
22 eine
seitliche Querschnittsansicht einer siebten Vorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung ist;
-
23 eine
seitliche Querschnittsansicht einer achten Vorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung ist;
-
24 eine
alternative Ausführungsform
der Mikrovorsprünge
der vorliegenden Erfindung ist;
-
25 ein
Diagramm der Spannung oder angelegten Kraft gegen die Hautdehnung
ist;
-
26 die
Wirkung der Hautdehnung auf die Hautdehnbarkeit in Menschen zeigt;
-
27 die
Wirkung der Hautdehnung auf den passiven Lisinopril-Fluss veranschaulicht;
-
28 die
Wirkung der Hautdehnung auf elektrisch unterstützten Insulin-Fluss veranschaulicht;
-
29 eine
Teilansicht einer Mikroklingenanordnung mit einer einzelnen Reihe
von Klingen ist, die über
eine Hautfläche
gezogen werden kann;
-
30 eine
Teilansicht einer der in 29 veranschaulichten
Mikroklingen ist, gezeigt entlang der Linie 130-130;
-
31 eine
perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer handgehaltenen
Vorrichtung ist, die die Mikroklingenanordnung aus 29 beinhaltet;
und
-
32 eine
perspektivische Ansicht der in 30 gezeigten
Vorrichtung ist, nachdem die Mikroklingenanordnung über die
Haut gezogen wurde.
-
AUSFÜHRUNGSFORMEN
DER ERFINDUNG
-
Wie
in den 3 und 4 gezeigt ist, umfasst die vorliegende
Erfindung das Dehnen der Haut 30 während des Durchstechens der
Haut mittels Mikrovorsprüngen 34.
Das Dehnen schränkt
die Hautbeweglichkeit (d.h. die Anpassungsfähigkeit) relativ zur Durchdringungswirkung
der Mikrovorsprünge 34 so
ein, dass die Durchdringungstiefe 35 durch die Mikrovorsprünge 34 in
die Haut 30 zuverlässiger
und einheitlicher gemacht wird.
-
Die
vorliegende Erfindung beinhaltet das Dehnen einer Körperoberfläche (z.B.
Haut) kurz vor und während
des Durchstechens mit den Mikrovorsprüngen der oben genannten Größe, wobei
eine Vielzahl von Mikroschnitten/Mikroschlitzen darin erzeugt wird.
Die Mikroschnitte/Mikroschlitze können durch irgendeine Vorrichtung
gebildet werden, die die Körperoberfläche durchdringt,
da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht eingeschränkt ist,
mit Ausnahme der Größe der Mikrovorsprünge. Somit
kann die vorliegende Erfindung mit irgendwelchen bekannten Mikrovorsprüngen verwendet
werden, die die Haut durchstechen oder durchschneiden, wie beispielsweise
denjenigen, die in den US-Patenten Nrn. 5 279 544; 3 964 482; 5
250 023; dem wiedererteilten Patent Nr. 25 637; 5 312 456 und den
PCT-Veröffentlichungen
Nrn. WO 97/48440, WO 96/37256, WO 97/03718; WO 98/11937 und WO 98/00193
beschrieben sind. Ein besonders bevorzugter Typ einer Mikrovorsprungsvorrichtung
ist in den 9, 17 und 20 gezeigt,
und umfasst eine Vielzahl von Mikrovorsprüngen 34, die sich
nach außen
aus einer Oberfläche
eines dünnen,
federnden Elements bzw. einer Platte 36 erstrecken, wobei
deren Hauptfläche 37 parallel
zur Körperoberfläche 30 des
Patienten angeordnet ist.
-
Eine
besonders bevorzugte Konfiguration der Mikrovorsprungsvorrichtung
ist in 24 veranschaulicht, und umfasst
eine Vielzahl einzelner Plattenelemente 36, die zusammengestapelt
sind, um die Vorrichtung 2 zu bilden. Bei der Verwendung
ist jede dünne
Platte 36 senkrecht zur Körperoberfläche 30 des Patienten
orientiert. Die Platten 36 haben jeweils eine Vielzahl
von Mikrovorsprüngen 34 in
der gleichen Ebene wie die Platte 36, die sich nach außen von
einer Kante 38 der Platte 36 erstrecken, die dem
Körper
zugewandt ist, um die Körperfläche 30 zu
durchdringen. Jedes Plattenelement 36 hat ein Paar Löcher 12, 13,
durch die Bolzen 15 eingeführt werden. Platzhalter (z.B.
Röhrchen 17)
werden zwischen jedem benachbarten Paar von Plattenelementen 36 positioniert,
um Zwischenräume 27 dazwischen
zu bilden. Die im Abstand gehaltenen Plattenelemente 36 werden
als Einheit zusammengehalten, indem die Bolzen 15 durch
die Plattenelemente und die Abstandshalter 17 sowie die
Sicherheitsmuttern 14 an den Enden der Bolzen gesteckt
werden, oder durch Verwendung anderer bekannter Befestigungselemente.
Die Zwischenräume 27 können mit
einem Reservoirmatrixmaterial (z.B. einem Gel) gefüllt werden,
welches das nützliche
Mittel enthalten kann, das abgegeben werden soll. Fachleuten auf
dem Gebiet wird klar sein, dass auch andere Abstandshalter 17 verwendet
werden können,
die andere Konfigurationen als die röhrenförmige haben (z.B. quadratische oder
rechteckige Blöcke),
um die Zwischenräume 27 zwischen
dem Mittelreservoir 42 (d.h. dem Mittelreservoir, das in
den Zwischenräumen 27 enthalten
ist), und der Haut zur Verfügung
zu stellen. Darüber
hinaus können
mehr als zwei Sätze
Bolzen 15 oder andere Befestigungsstifte verwendet werden,
um die Plattenelemente 36 und Abstandshalter 17 zu
sichern.
-
In
den Ausführungsformen
der 9 oder der 24 sind
die Plattenelemente 36 normalerweise nachgebend und flexibel
wegen ihrer relativ dünnen
Dicke, beispielsweise etwa 5 μm
bis etwa 100 μm,
und vorzugsweise etwa 25 μm
bis etwa 50 μm.
-
Wie
hier verwendet, bedeutet "Dehnen" das Anlegen einer
Zugspannung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 MPa, und vorzugsweise
etwa 0,05 bis etwa 2 MPa an die Haut zum Zeitpunkt des Durchstechens
der Haut mit den Mikrovorsprüngen. Wie
hier verwendet, bedeutet der Begriff "einseitiges Dehnen" das Spannen der Haut in eine Richtung. Wie
hier verwendet, bedeutet der Begriff "zweiseitiges Dehnen" das Spannen der Haut in zwei Richtungen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Scherpunktieren", dass die Mikrovorsprünge parallel
zur Hautoberfläche
bewegt werden. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "normales Punktieren", dass die Mikrovorsprünge senkrecht
zur Hautoberfläche
bewegt werden. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Längsscherung" eine Scherlast, die parallel zu der
Richtung orientiert ist, in der die Haut gedehnt wird. Wie hier
verwendet, bedeutet der Begriff "Diagonalpunktieren" eine Scherlast,
die orthogonal zu der Richtung orientiert ist, in der die Haut gedehnt wird.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Gesamtpunktieren" Mikrovorsprünge, die sich beim Einführen insgesamt
als einzelne Einheit anstatt relativ zueinander bewegen. Wie hier
verwendet, bedeutet der Begriff "lokales
Durchdringen" Mikrovorsprünge, die
sich beim Einführen
relativ zueinander, normalerweise in entgegengesetzten Richtungen,
bewegen.
-
25 veranschaulicht
die typische Belastungs-Dehnungs-Kurve für einen in vitro-Zugspannungstest
an herausgeschnittener Säugetierhaut.
In Phase I gibt es eine rasche Ausdehnung der Haut unter niedriger
Belastung. In Phase II gibt es eine rasche Versteifung der Haut,
gefolgt von Phase III, in der sich die Haut steif verhält. Wenn
die Haut bis zu einem Ausmaß gespannt
wird, dass sie Phase IV erreicht, tritt Reißen und Brechen der Haut auf.
Für eine wirksame
Hautdehnung gemäß der vorliegenden
Erfindung ist es wünschenswert,
bis zu einem Grad zu dehnen, der zu einer Dehnung der Phase II oder
III führt,
aber nicht zu einer Dehnung der Phase IV. 25 veranschaulicht
die typische Belastungs-Dehnungs-Kurve für undurchstochene Haut, doch
kann die Kurve bei Haut, die mit einer Anordnung von Mikrovorsprüngen durchstochen
wurde, etwas variieren.
-
Die
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung dient zur perkutanen Verabreichung
eines Mittels. Die Begriffe "Substanz", "Mittel" und "Medikament" können austauschbar
verwendet werden und umfassen im weiten Sinne physiologisch oder
pharmakologisch wirksame Substanzen zum Hervorrufen eines lokalen
oder systemischen Effekts oder Effekten in Säugetieren, einschließlich Menschen
und Primaten, Vögeln,
wertvollen Haus-, Sport- oder Hoftieren, oder zur Verabreichung
an Labortiere, wie beispielsweise Mäuse, Ratten, Meerschweinchen
und ähnliche.
-
Die
wesentlichen Barriereeigenschaften der Haut, wie beispielsweise
Widerstand gegen die Permeation eines Mittels, liegen in der äußersten
Schicht der Haut, d.h. im Stratum corneum. Der innere Abschnitt,
d.h. die darunter liegenden Schichten der Epidermis, umfassen normalerweise
drei Schichten, die üblicherweise
als Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum
bezeichnet werden. Durch diese Schichten gibt es im wesentlichen wenig
oder keinen Widerstand gegenüber
dem Transport oder der Absorption eines Mittels. Um den transdermalen
Fluss zu verstärken,
müssen
die Mikrovorsprünge,
die zur Erzeugung von Durchgängen in
der Körperoberfläche gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, also nur das Stratum corneum durchdringen,
damit das Medikament mit wenig oder gar keinem Widerstand transdermal
durch die Haut abgegeben werden kann.
-
Die
in den 5–12 gezeigten
Vorrichtungen verwenden Mikrovorsprünge, die die Körperoberfläche durch
globales, normales Punktieren durchstechen. D.h., dass sich alle
Mikrovorsprünge während des
Punktiervorgangs als einzelne Einheit senkrecht zur Haut bewegen.
Mit jeder dieser Vorrichtungen wird die Haut beim Punketieren gedehnt, und
die Belastung, die zum Punktieren angewendet wird, wird senkrecht
zur Haut angelegt. Das Dehnen der Haut kann, wie in 9 gezeigt,
quer zu den Mikrovorsprüngen
sein, oder die Anordnung von Mikrovorsprüngen kann um 90° gedreht
werden, so dass das Dehnen entlang allen Mikrovorsprüngen 34 passiert,
wie in 8 gezeigt. Nach dem Durchdringen mit einer Vielzahl
von Mikrovorsprüngen 34 bleibt
die Haut wahlweise unter Spannung, die durch die Hautdehnteile der
Vorrichtungen erzeugt wird. Die meisten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung verwenden einseitiges Dehnen der Haut. Wie in den 5–16 gezeigt,
kann jedoch auch zweiseitiges Dehnen angewendet werden. Zusätzlich kann
in jeder Ausführungsform
auch Schlageinführen
der Mikrovorsprünge
angewendet werden, indem die Mikrovorsprünge mit einer vorbestimmten
Schlaggeschwindigkeit mit der Haut in Kontakt gebracht werden, die
dazu führt,
dass die Mikrovorsprünge
die Haut durchdringen.
-
Die
in den 5–8 gezeigte
expandierbare Vorrichtung 100 verwendet Spannelemente 46 und 47 (z.B.
Federn), die sich in zylindrischen Hohlelementen 48 und 49 befinden,
um die Körperoberfläche anfänglich zu
dehnen, und dann Spannelemente oder geneigte Flächen 50 und 51 (8)
oder eine Kombination von beiden, um die Körperoberfläche 30 zu dehnen.
Die expandierbare Vorrichtung 100 hat auf der Fläche, die
die Haut berührt,
einen Klebstoff, der zunächst
durch einen Abziehstreifen 52 geschützt ist (5).
Ein Einweghalter 54 hält
die entgegengesetzten Enden 56 und 57 der Vorrichtung
zusammen, so dass die Spannelemente 46 und 47 innerhalb
der Vorrichtung zusammengedrückt
sind. Der Patient entfernt den Abziehstreifen 52 und legt die
Vorrichtung 100 derart auf einen Teil der Hautoberfläche 30,
dass der Klebstoff auf der Fläche,
die die Haut berührt,
die Vorrichtung auf der Hautoberfläche 30 des Patienten
hält. Dann
wird der Einweghalter 54 von der Oberseite der Vorrichtung 100 abgenommen,
um die Spannelemente 46 und 47, die zusammengedrückt sind,
zu lösen,
so dass die Vorrichtung 100 auf einen vorbestimmten Abstand
expandiert und die Haut im oben genannten Zugspannungsbereich dehnt.
Ein Einschnapp-Kassettengehäuse 44 mit
einer Mikrovorsprungsanordnung auf einer Fläche, die in die Haut eingreift,
und einem Reservoir 42 (8) darin,
wird dann in die Längsöffnung eingerastet,
die durch die Ausdehnung der Vorrichtung 100 frei wird,
so dass die Vorsprünge 58 und 59 an
jedem Ende des Gehäuses 44 in
die Vertiefungen 60 und 61 einrasten. In einer
wahlweisen Ausführungsform
bilden die Enden 62 und 63 des Kassettengehäuses 44,
wie veranschaulicht, einen Keil, der mit den geneigten Flächen 50 und 51 zusammenpasst,
so dass die gegenüberliegenden
Enden 56 und 57 die Haut noch weiter dehnen, wenn
die Kassette in die expandierbare Vorrichtung 100 einrastet. Es
liegt auch im Umfang der vorliegenden Erfindung, dass die Flächen 50 und 51 und
die Enden 62 und 63 nicht geneigt sind, so dass
das Dehnen nur durch die Spannelemente 46 und 47 erfolgt.
Wie in 9 ersichtlich ist, hilft das Dehnen der Körperoberfläche quer
zur Ebene der Mikrovorsprünge
nicht nur bei der Anfangsdurchdringung, sondern hält die Durchgänge durch
die Körperoberfläche 30 auch
während
der Abgabe oder Probenahme offen.
-
Eine
zweite Ausführungsform
der Erfindung ist in den 10, 11 und 12 veranschaulicht.
Eine expandierbare Vorrichtung 101 wird manuell vom Patienten
betätigt,
behält
aber im wesentlichen die gleichen Wirkungseigenschaften bei, wie sie
für die
Vorrichtung 100 beschrieben wurden, indem die Haut zum
Zeitpunkt des Punktierens unter einer vorbestimmten Zugspannung
im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 MPa, und vorzugsweise etwa 0,05
bis etwa 2 MPa gedehnt wird, und sich alle Mikrovorsprünge 34 während des
Einführvorgangs
als einzelne Einheit senkrecht zur Haut bewegen. Bei dieser Ausführungsform
wird der Abziehstreifen 52 abgezogen, um den Klebstoff
auf den hautberührenden
Flächen
der beiden Enden 56 und 57 der Vorrichtung 101 freizulegen,
und die Vorrichtung wird auf die Körperoberfläche des Patienten gesetzt.
Der Patient oder eine andere Person dehnt dann die Haut durch Auseinanderziehen
der Enden 56 und 57 der Vorrichtung, wie in 11 gezeigt,
bis zu einer Position, die eine Hautspannung im Bereich von etwa
0,01 bis etwa 10 MPa, und vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 2 MPa
bewirkt, um die Durchdringung durch die Mikrovorsprünge zu verbessern.
Die sägezahnförmigen Seiten 64 und 65 der
expandierbaren Vorrichtung 101 machen es möglich, dass
die Vorrichtung ihre expandierte Position beibehält, nachdem der Patient oder
jemand anders seine Hand von der Vorrichtung genommen hat. Das Einschnapp-Kassettengehäuse 44 wird
dann, wie oben bei der Vorrichtung 100 beschrieben, mit
einer Belastung, die senkrecht zur Körperoberfläche 30 angelegt wird,
nach unten gedrückt,
und wenn das Einschnapp-Kassettengehäuse 44 eine wahlweise
Keilform hat, wird die Vorrichtung 101 die Körperoberfläche beim
Einsetzen des Kassettengehäuses 44 in
die Vorrichtung 101 weiter dehnen.
-
Eine
dritte Ausführungsform
der Erfindung ist in den 13 und 14 veranschaulicht.
Die Vorrichtung 102 wird mit einer Drehbewegung anstelle einer
Translationsbewegung betrieben, wie in den Vorrichtungen 100 und 101 veranschaulicht,
um die gegenüberliegenden
Enden 56, 57 der Dehnvorrichtung 102 um
eine vorbestimmte Distanz voneinander wegzubewegen, was eine Hautspannung
im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 MPa, und vorzugsweise etwa
0,05 bis etwa 2 MPa erzeugt. Diese Ausführungsform der Erfindung hat
die gesamte Vorrichtung 102 als eine integrale Einheit
anstelle des Wirkstoffreservoirs und der Mikrovorsprungsanordnung
in einem separaten Kassettengehäuse 44.
Der Patient oder eine andere Person entfernt den Abziehstreifen 52 von
der hautberührenden
Seite der Vorrichtung 102, um den Klebstoff an jedem Ende
der Vorrichtung freizulegen, und setzt die Vorrichtung 102 auf
die Körperoberfläche des
Patienten. Das Reservoirgehäuse 44 mit
der Mikrovorsprungsanordnung auf der Unterseite wird dann gedreht,
und aufgrund seiner elliptischen Form drückt es die Enden 56 und 57 der expandierbaren
Vorrichtung 102 auseinander. Das Gehäuse 44 wird mit einer
Belastung, die senkrecht zur Körperoberfläche angelegt
wird, nach unten gedrückt,
so dass die Mikrovorsprünge
die Körperoberfläche durchdringen.
Das Gehäuse 44 der
Vorrichtung 102 kann auch während oder nach der Durchdringung
durch die Mikrovorsprünge
zur Scherung der Körperoberfläche rotiert
werden, wobei längliche, gekrümmte Schlitze
geschnitten werden.
-
Die
vierte Ausführungsform
der Erfindung ist in den 15–17 veranschaulicht.
Die Vorrichtung 103 verwendet globales Scherpunktieren
anstelle des globalen Normalpunktierens, wie es im Hinblick auf
die Vorrichtungen 100, 101 und 102 beschrieben
wurde. Das globale Scherpunktieren ist eine Bewegung aller Mikrovorsprünge 34 in
der Ebene der Haut 30 als einzelne Einheit während des
Einführvorgangs,
wie in 17 gezeigt. Gemäß dieser Ausführungsform
wird senkrechter Druck vor und/oder während der Bewegung der Mikrovorsprünge in der
Ebene der Haut angelegt, um das Scherpunktieren durchzuführen.
-
Zusätzlich zum
Scherpunktieren ermöglicht die
Vorrichtung 103 zweiseitiges Dehnen der Haut. Die Haut
wird in einer Richtung gedehnt, bevor das Kassettengehäuse 44 eingesetzt
wird, und in orthogonaler Richtung, wenn das Kassettengehäuse 44 eingesetzt
ist. Wie in 15 gezeigt, wird die Vorrichtung 103, ähnlich wie
diejenigen, die im Hinblick auf die Vorrichtung 102 beschrieben
wurden, manuell durch den Patienten oder jemand anders betätigt, und
ein Sägezahnsystem
entlang jeder Seite 64 und 65 hält die Haut
im oben genannten Spannungsbereich zur verbesserten Hautdurchdringung
durch die Mikrovorsprünge.
Wie in 16 gezeigt, wird dann ein Kassettengehäuse 44,
das das Wirkstoffreservoir und eine Mikrovorsprungsanordnung enthält, entlang einer
Richtung parallel zur Richtung des ersten Spannens in die Vorrichtung 100 geschoben.
Das Kassettengehäuse 44 hat
eine Keilkonfiguration, so dass die Haut orthogonal zur ursprünglichen
Spannungsrichtung gedehnt wird, so dass die Haut dann entlang zweier
Achsen gespannt wird. Die Mikrovorsprungsanordnung kann so orientiert
sein, dass die Ebene der Mikrovorsprünge 34 parallel zur
Richtung orientiert ist, in der die Haut gedehnt wird, um eine Längsscherung
zu ergeben, oder die Ebene der Mikrovorsprünge 34 kann senkrecht
zu der Richtung orientiert sein, in der die Haut gedehnt wird, um
Querscherung zu ergeben.
-
In
einigen Ausführungsformen
des Plattenelements 36 sind die Mikrovorsprünge 34 gewinkelt oder
in der gleichen Richtung abgeschrägt. Bei dieser Konfiguration
kann das Kassettengehäuse 44 entlang
der Körperoberfläche in Rich tung
der abgeschrägten
Mikrovorsprünge
geschoben werden, wobei das Kassettengehäuse nach unten gedrückt wird, um
entgegen der elastischen Natur der Haut eine bessere Durchdringung
zu erleichtern.
-
Wie
einem Fachmann auf dem Gebiet klar sein wird, liegt es auch im Umfang
der Erfindung, dass das Kassettengehäuse 44 senkrecht zur
Ebene der Haut gedrückt
werden kann, und zwar mit geneigten Flächen und Enden, wie es im Hinblick
auf die Vorrichtungen 100, 101 und 102 beschrieben
wurde, was zu zweiseitigem Dehnen führen würde. Auf diese Weise wäre das Ergebnis
globales, normales Punktieren und würde nicht zu globalem Scherpunktieren führen, wie
es die Vorrichtung 103 tut.
-
Alternativ
kann auch der Teil der Vorrichtung 103, der in 15 veranschaulicht
ist, mit der handgehaltenen Vorrichtung 108 verwendet werden,
die in den 29–32 veranschaulicht
ist. Die Vorrichtung 108 kann verwendet werden, um eine
Vielzahl von länglichen
Mikroschlitzen durch mindestens die Stratum corneum-Schicht des
Teils der Haut zu bilden, der durch die Vorrichtung 103 unter
Spannung steht. In dieser alternativen Ausführungsform hat das Kassettengehäuse 44 (15)
keine Mikrovorsprungsanordnung auf seiner hautberührenden Oberfläche Die
Vorrichtung 108 (29–30)
besteht aus einem Kopf 120 und einem Handgriff 122. In
den Kopf 120 ist eine Mikrovorsprungsanordnung 124 eingebaut,
was in 29 genauer veranschaulicht ist.
Die Mikrovorsprungsanordnung 124 besteht aus einer Vielzahl
von Mikrovorsprüngen 126,
die in ein Plastikelement 128 eingebaut sind. Das Element 128 hat
eine Länge,
die wesentlich länger
ist als seine Breite, wie es in den 31 und 32 am
besten ersichtlich ist, so dass die Mikrovorsprünge 126 eine einzelne
Reihe von Mikrovorsprüngen, ähnlich wie
die Zinken einer Harke, bilden. Die Mikrovorsprünge 126 bestehen vorzugsweise
aus einem Metall, und werden nach bekannten Mikrogusstechniken in
das Plastikelement 128 eingebaut. Alternativ können das
Element 128 und die Mikrovorsprünge 126 ein und dasselbe
Element sein. Beispielsweise kann das Element 128 eine
dünne (z.B.
0,03 mm) Metallplatte mit Mikrovorsprüngen 126 sein, die
fotochemisch geätzt
und wie in den Verfahren zur Herstellung der in den 9, 17 und 20 gezeigten Mikrovorsprungsanordnungen
ausgestanzt sein können.
Die Form der Mikrovorsprünge 126 ist
nicht wichtig, wobei allerdings eine besonders bevorzugte Form und
eine Mikrovorsprungsquerschnittsform in den 29 bzw. 30 gezeigt
ist. Beim Betrieb wird der Kopf 120 der Vorrichtung 108 auf
die Hautoberfläche 30 gesetzt.
Wie oben erwähnt,
befindet sich die Haut in einem vorgedehnten Zustand. So kann die
Haut beispielsweise der Teil der Haut 30 sein, der sich
im Zentrum der in 15 gezeigten Vorrichtung 103 befindet.
Die Vorrichtung 108 wird dann in Richtung der in den 29 und 31 gezeigten
Pfeile über
die Hautoberfläche
gezogen. Durch diese Bewegung schneiden die Mikrovorsprünge 16 durch
die Haut und bilden dabei eine Vielzahl von Schlitzen 134 darin.
Die Durchdringungstiefe der Mikrovorsprünge 126 kann durch
die Länge der
Mikrovorsprünge 126 kontrolliert
werden, die üblicherweise
im Bereich von 50 bis 400 μm
liegt. Die Schnitttiefe der Mikrovorsprünge 126 wird durch
die hautberührende
Seite 132 des Elements 128 kontrolliert, die während der
Bildung der Schlitze 134 über die Hautoberfläche 30 gleitet.
-
Eine
fünfte
Ausführungsform
der Erfindung ist in den 18-20 veranschaulicht.
Die Vorrichtung 104 ermöglicht
lokales Scherpunktieren. D.h., die Mikrovorsprünge 34 oder kleine
Sets von Mikrovorsprüngen
auf einer Vielzahl von angrenzenden Plattenelementen 36A und 36B bewegen
sich in der Ebene der Haut relativ zueinander in entgegengesetzten
Richtungen während
des Einsetzprozesses, wie in 20 gezeigt.
Die expandierbare Vorrichtung 104 arbeitet genauso wie
die Vorrichtung 100 und ist im wesentlichen genauso konstruiert.
Die Vorrichtung 104 hat ursprünglich Vorspannelemente (z.B.
Federn) 46 und 47, die zusammengedrückt sind und
durch einen Einweghalter 54 an ihrem Platz gehalten werden.
Die Vorrichtung 104 unterscheidet sich jedoch von der Vorrichtung 100 im
Hinblick auf die Mikrovorsprungsanordnung. Die Vorrichtung 104 hat
eine Vielzahl von alternierenden Plattenelementen 36A und 36B,
wobei die Plattenelemente 36A an einem Ende 56 einer
inneren Expandieranordnung 66 befestigt sind, die in einer
länglichen
Spur 68 der Vorrichtung sitzt. Die Plattenelemente 36B sind
am entgegengesetzten Ende 57 der inneren Expandieranordnung 66 befestigt.
Wenn also die Anordnung 66 expandiert wird, weil die Spannelemente 46 und 47 aus
ihrem komprimierten Zustand entspannt werden, werden die alternierenden
Plattenelemente 36A und 36B in entgegengesetzten
Richtungen über
die Haut gezogen. Die Vorrichtung 104 ist partiell in Durchsicht gezeigt,
um die innere Expandieranordnung und die längliche Spur 68 noch
klarer zu zeigen. Darüber
hinaus ist die Mikrovorsprungsanordnung in der Vorrichtung 104 bereits
an ihrem Platz, bevor der Einweghalter 54 entfernt wird,
anstatt nach dem Dehnen eingesetzt zu werden. Im Ergebnis kommen
alle Mikrovorsprünge 34 in
Kontakt mit der Haut des Patienten vor dem Dehnen und bleiben in
Kontakt mit der Haut während
des Dehnens, wenn der Abziehstreifen (in den 18 und 19 nicht
gezeigt) vom Boden der Vorrichtung 104 abgezogen wird und
die Vorrichtung an die Körperoberfläche 30 des
Patienten angeklebt wird. Wegen der Elastizität und Anpassungsfähigkeit
der Haut des Patienten punktieren oder durchdringen viele der Mikrovorsprünge jedoch anfangs
nicht die Körperoberfläche. Ein
Durchdringen durch die Mikrovorsprünge tritt erst zu dem Zeitpunkt
auf, wenn der Einweghalter 54 entfernt, und die Haut über einen
vorbestimmten Abstand gedehnt wird, indem die Enden 56 und 57 der
inneren Expandiervorrichtung 66 durch die Spannelemente 46 und 47 auseinanderbewegt
werden, wodurch die Haut im oben genannten Spannungsbereich unter
Zugspannung gesetzt wird. Vorzugsweise wird eine Kraft (z.B. durch
Fingerdruck) auf die hautabgewandte Seite der Vorrichtung 104 angewendet,
und zwar in einer Richtung mit einer Komponente, die senkrecht zur
Hautfläche
ist, um die Vorrichtung 104 gegen die Haut zu drücken, während die
Haut gedehnt wird. Während die
Mikrovorsprünge 34 die
Körperoberfläche durchdringen,
führt eine
weitere Trennung der Enden 56 und 57 voneinander
dazu, dass sich die Mikrovorsprünge 34 auf
den Plattenelementen 36A in entgegengesetzter Richtung
von den Mikrovorsprüngen 34 auf
den benachbarten Plattenelementen 36B wegbewegen, wodurch
die Mikrovorsprünge
die Körperoberfläche scheren,
wie in 20 gezeigt. Wie ein Fachmann
auf dem Gebiet erkennen wird, kann die Vorrichtung 104 derart
modifiziert werden, dass sie alternative Hautdehnvorrichtungen enthält (d.h.
als Alternative zum Einweghalter 54 und den komprimierten
Spannelementen 46 und 47 der Vorrichtung 104),
wie beispielsweise die sägezahnförmigen Seiten 64, 65 der
Vorrichtung 101, das drehbare Gehäuse 44 der Vorrichtung 102 oder
die sägezahnförmigen Seiten 64, 65 in
Kombination mit dem keilförmigen
Gehäuse 44 der
Vorrichtung 103.
-
Eine
sechste Ausführungsform
der Erfindung ist in 21 veranschaulicht. Die Vorrichtung 105 verwendet
Drehelemente 70 zur Hautdehnung. Die Hautdehnvorrichtung 105 umfasst
ein oberes Gehäuse 72 mit
zwei oder mehr drehbaren Hautdehnelementen 70, die drehbar
darauf befestigt sind. Ein unteres Gehäuse 74, welches das
abzugebende Mittel enthält,
ist an der Unterseite des oberen Gehäuses 72 angeordnet.
Das untere Gehäuse 74 ist
mit einer Vielzahl von Mikrovorsprüngen 34 zum Durchdringen der
Hautoberfläche
ausgestattet. Obgleich die Vorrichtung 105 mit zwei drehbaren
Dehnelementen 70 für
einseitiges Hautdehnen gezeigt ist, sollte klar sein, dass eine
Vielzahl solcher Elemente für
mehrseitiges Hautdehnen verwendet werden kann. Wenn die Hautdehnvorrichtung 105 auf
die Haut 30 des Patienten gedrückt wird, klebt ein Klebstoff
auf den gekrümmten
Flächen 76 der
drehbaren Dehnelemente 70 an der Haut an entgegengesetzten
Seiten der Mikrovorsprünge 34 und
zieht die Haut 30 um einen vorbestimmten Abstand auseinander,
wodurch die Haut an der Stelle zwischen den Dehnelementen 70 gedehnt
wird (mit einer Zugspannung im oben genannten Zugspannungsbereich),
zur verbesserten Durchdringung der Haut 30 durch die Mikrovorsprünge 34.
Gemäß einer
Variation der Vorrichtung 105 können asymmetrisch geformte
Dehnelemente 70 verwendet werden, um eine Querbewegung
zum Scherpunktieren zur Verfügung
zu stellen. Die Mikrovorsprünge 34 dieser
Vorrichtung können
entweder parallel zur Richtung der Hautdehnung oder quer dazu orientiert
sein.
-
Eine
siebte Ausführungsform
der Erfindung ist in 22 veranschaulicht. In dieser
Ausführungsform
umfasst die Vorrichtung 106 ein Saugelement 80 mit
rechteckiger, quadratischer, kreisförmiger oder anderer Form in
Aufsicht, verbunden mit einem Rohr 82 zum Saugen. Das Saugelement 80 hat
einen Saugkanal 84. Für
das Dehnen in mehrfacher Richtung kann der Saugkanal 84 ein
durchgehender oder im wesentlichen durchgehender Kanal mit einer rechteckigen,
kreisförmigen,
ovalen oder anderen Form in Aufsicht sein. Für einseitiges Dehnen können zwei
gegenüberliegende
Saugkanäle 84 bereitgestellt
werden. Eine Außenkante
des Saugelements 80 umfasst eine Unterseite 86,
die in die Haut eingreift, da sie einen hohen Reibungskoeffizienten
gegenüber
der Haut hat. Eine Unterseite 88 einer Innenkante des Kanals 84 wird
vorzugsweise mit einer Oberfläche
mit niedrigem Reibungskoeffizienten bereitgestellt, wodurch die
Haut über
die Fläche
gleiten kann. Die nicht gleitende Fläche 86 kann ein Klebstoff
sein, während
die gleitende Fläche 88 mit
einem Gleitmittel beschichtet sein kann. Wenn auf das Saugrohr 82 eine
Saugwirkung ausgeübt
wird, wird im Kanal 84 ein Bereich mit niedrigem Druck
erzeugt, der die Haut 30, wie in 22 gezeigt,
in den Kanal zieht, wodurch die Haut innerhalb der gegenüberliegenden
Flächen 88 gedehnt
wird. Die Saugstärke
im Kanal 84 hängt
von der Größe der Vorrichtung 104 ab.
Fachleute auf dem Gebiet können
die Saugstärke bestimmen,
die benö tigt
wird, um eine Hautspannung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10
MPa, und vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 2 MPa zur Verfügung zu
stellen. Im Zentrum der Vorrichtung 106 wird dann eine
Anordnung von Mikrovorsprüngen 34 auf
der gedehnten Haut angewendet.
-
Eine
achte Ausführungsform
der Erfindung ist in 23 veranschaulicht. Die Vorrichtung 107 umfasst
ein Röhrenelement 90 mit
einer Unterkante 92, die auf die Hautoberfläche 30 gepresst
wird, wodurch die Haut im Zentrum des Röhrenelements eine gekrümmte Form
einnimmt und gespannt wird. Die Stärke der Hautdehnung oder -spannung
kann durch die Stärke
des Drucks kontrolliert werden, der auf das Röhrenelement 90 ausgeübt wird.
Manuell angewendeter Druck ist in dieser Ausführungsform nicht empfehlenswert,
da die Stärke
der Hautdehnung, die durch manuell nach unten angewendeten Druck
auf das Element 90 erreicht wird, variiert, und es daher schwierig
ist, eine Hautspannung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 MPa
zu gewährleisten.
Bei dieser Ausführungsform
ist daher eine Vorrichtung (nicht gezeigt) zum Anlegen einer vorbestimmten,
nach unten gerichteten (d.h. zur Haut) Kraft auf das Röhrenelement 90 empfehlenswert.
Um ein Wegrutschen zwischen der Haut und der Unterkante 92 des
Röhrenelements 90 zu
vermeiden, kann eine nicht-gleitende Oberfläche, wie beispielsweise ein
Klebstoff verwendet werden. Die Anordnung von Mikrovorsprüngen 35 wird
dann auf der gespannten Haut im Röhrenelement 90 angewendet.
Die in 23 gezeigte Vorrichtung 107 kann
in der Aufsicht eine zylindrische, quadratische, rechteckige oder
irgendeine andere Form haben. In den bevorzugten Ausführungsformen
sind die Mikrovorsprünge 34,
die in den 9, 17, 20 und 22 gezeigten
Mikrovorsprünge.
In den in den 9, 17 und 20 gezeigten
Ausführungsformen
hat das Plattenelement 36 eine Vielzahl von Öffnungen 40,
angrenzend an die Mikrovorsprünge 34,
um den Transport eines Wirkstoffs aus einem Wirkstoffreservoir 42,
das im Gehäuse 44 angeordnet
ist, zu ermöglichen.
In dieser Ausführungsform
entsprechen die Öffnungen 40 dem
Teil des Plattenelements 36, der von jedem der Mikrovorsprünge 34 eingenommen
wurde, bevor die Mikrovorsprünge
in eine Position gezogen wurden, die, wie gezeigt, im wesentlichen
senkrecht zur Ebene des Plattenelements 36 ist.
-
Die
bevorzugten Konfigurationen für
die Anordnung von Mikrovorsprüngen
und für
ein Verbindungsmedium zur Wirkstoffabgabe zwischen dem Reservoir 42 und
der Körperoberfläche sind
im Detail in WO 97/48440; WO 97/48441; WO 97/48442 und WO 98/28037
beschrieben.
-
Die
Anordnung der Mikrovorsprünge 34 in den
verschiedenen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann verschiedene Formen haben. Die vorliegende
Erfindung kann mit irgendeiner bekannten Abgabevorrichtung verwendet
werden, und ist nicht auf eine spezielle Vorrichtung eingeschränkt. Fachleuten
auf dem Gebiet wird klar sein, dass die vorliegende Erfindung in
Zusammenhang mit einer großen
Vielzahl von Elektrotransportsystemen verwendet werden kann, da
die Erfindung diesbezüglich
in keiner Weise eingeschränkt
ist. Beispielsweise kann die Apparatur der vorliegenden Erfindung
mit den Elektrotransportsystemen verwendet werden, die in den US-Patenten
Nrn. 5 147 296; 5 080 646; 5 169 382; 5 423.739; 5 385 543; 5 310
404 und 5 169 383; und in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/48440
beschrieben sind. In gleicher Weise kann jede bekannte passive,
transdermale Abgabevorrichtung mit der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht eingeschränkt ist.
Beispielsweise kann die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung mit
den passiven Systemen verwendet werden, die in den US-Patenten Nrn.
4 379 454; 4 588 580; 4 832 953; 4 698 062; 4 867 982 und 5 268
209; und in der PCT-Veröffentlichung
Nr. WO 97/48440 beschrieben sind. Fachleuten auf dem Gebiet wird
klar sein, dass die vorliegende Erfindung auch in Zusammenhang mit
einer großen Vielzahl von osmotischen und druckbetriebenen Systemen
verwendet werden kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht
auf eine spezielle Vorrichtung eingeschränkt ist. Beispielsweise kann
die Apparatur der vorliegenden Erfindung mit den osmotischen und druckbetriebenen
Systemen verwendet werden, die in den US-Patenten Nrn. 4 340 480;
4 655 766; 4 753 651; 5 279 544; 4 655 766; 5 242 406 und 4 753
651 beschrieben sind.
-
Beispiel 1
-
Um
den Effekt der Hautdehnung während der
Anwendung einer transdermalen Abgabevorrichtung mit hautdurchstechenden
Mikrovorsprüngen
auf einer hautkontaktierenden Oberfläche der Vorrichtung zu bestimmen,
wurde das folgende Experiment durchgeführt.
-
Ausgeschnittene
Haut von haarlosen Meerschweinchen wurde unter gedehnten und nicht-gedehnten
Bedingungen unter Verwendung einer Mikrovor sprungsanordnung mit
einer Konfiguration, wie sie in
9 gezeigt
ist, durchstochen. Die Platte
36 bestand aus rostfreiem
Stahl mit einer Dicke von 25 μm.
Die Mikrovorsprünge
34 hatten
eine Länge
von 300 μm,
eine Breite von 190 μm,
und waren dreieckig geformt, wobei die Spitze jedes Mikrovorsprungs
einen Winkel von 35° hatte.
Die Mikrovorsprungsdichte betrug 73 Mikrovorsprünge/cm
2.
Die gedehnten Proben wurden manuell in zwei Richtungen gedehnt (↔ und
↕) und mit Nadeln auf Kork
befestigt. Das zweiseitige Dehnen bewirkte schätzungsweise eine Hautspannung
zwischen 0,1 und 1 MPa. Dann wurde die Mikrovorsprungsanordnung
angewendet und abgenommen. Die behandelten Stellen wurden dann mit einem
Wirkstoffreservoir bedeckt, das ein Modellmedikament in Form eines
Farbstoffs enthielt. Das Modellmedikament bestand aus einer 1%-igen
wässrigen
Lösung
von Methylenblau, der 2% Hydroxyethylcellulose als Geliermittel
zugegeben wurden, um ein Hydrogel-Wirkstoffreservoir zu bilden.
Die Reservoirs wurden auf die durchstochenen Hautproben gesetzt, und
das Methylenblau konnte über
einen Behandlungszeitraum von 15 Minuten passiv aus den Reservoirs
in die Haut diffundieren. Die Haut wurde dann mit Klebestreifen
abgezogen, um allen Farbstoff zu entfernen, der noch auf der Hautoberfläche verblieben
war. Das Methylenblau diffundierte in die Mikroschlitze, die durch
die Mikrovorsprünge
entstanden waren, wodurch ein selektives Färben der Mikroschnitte hervorgerufen
wurde, durch das sie mit dem Auge klar erkennbar wurden. Von jeder
Stelle wurden Polaroid-Aufnahmen gemacht. Diese Fotos zeigten die
Länge der
Mikroschnitte, die von den Mikrovorsprüngen gemacht worden waren.
| Beispiel
1: | 1
kg/cm2 senkrechter Druck wurde manuell 30 Sekunden
lang ohne Hautdehnung angewendet. |
| Beispiel
2: | 1
kg/cm2 senkrechter Druck wurde manuell über 30 Sekunden
auf manuell gedehnter Haut angewendet. |
-
Die
Mikroschnitte in Beispiel 1 waren kleiner als diejenigen in Beispiel
2. Wenn man das Methylenblau durch die Mikroschnitte eindiffundieren
ließ,
wurde mehr Farbstoff in den größeren Mikroschnitten aus
Beispiel 2 gefunden. Dies sind qualitative Daten, basierend auf
den relativen Größen der
Farbstoffflecken.
-
Beispiel 2
-
Evaluierung der Hautdehnbarkeit:
-
Die
Hautdehnbarkeit wurde in Menschen unter Verwendung eines CUTOMETER
SEM 575®(COURAGE
+ KAHZAKA Electronic, GmbH, Köln,
Deutschland) gemessen, das üblicherweise
zur Messung der Hautelastizität
in dermatologischen Anwendungen verwendet wird. Die CUTOMETER-Sonde
(ein Metallzylinder mit einer Länge
von etwa 10 cm, einem Außendurchmesser
von 3 cm und einem Innendurchmesser von 6 mm) wurde auf der Unterseite
des Vorderarms von vier weiblichen und vier männlichen Freiwilligen im Alter
von 26 bis 42 Jahren aufgesetzt, um die Hautdehnbarkeit (E) zu messen. Das
CUTOMETER bewirkt einen negativen Druck von 0,5 bar durch die innere
(6 mm Durchmesser) Öffnung
der Sonde, die gegen die Haut gedrückt wird. Der negative Druck
zieht die Haut in die Sondenöffnung.
Das CUTOMETER misst den Abstand, um den die Haut in die Sonde gezogen
wird, und liefert eine Hautdehnbarkeitsmessung (E) in Abstandseinheiten
(mm). Die Hautdehnbarkeit wurde unter normaler (d.h. nicht-gedehnter) Bedingung
sowie auch unter manuellem zweiseitigem(↔ und ↕)
Dehnen der gleichen Hautstelle gemessen. Das zweiseitige Dehnen
bewirkte schätzungsweise
eine Hautspannung zwischen 0,1 und 1 MPa. 26 zeigt, dass
in Männern
und Frauen vergleichbare Ergebnisse erhalten wurden. Wie erwartet,
verringerte das Dehnen signifikant die Hautdehnbarkeit. Überraschenderweise
scheint das Dehnen die Variabilität der Daten zu reduzieren,
was durch die Reduzierung der Standardabweichungswerte der Daten
demonstriert wird.
-
Die
Durchdringung der Mikrovorsprungsanordnung hängt von den physikalischen
Eigenschaften der Haut ab. Die Verringerung der Hautdehnbarkeit
durch Dehnen zeigt, dass das Dehnen der Haut die Durchdringung der
Mikrovorsprungsanordnung bei einer gegebenen Kraft erleichtert.
Weiterhin wurde festgestellt, dass das Dehnen der Haut die Dehnbarkeit
der Haut von Patient von Patient gleichmäßiger machte. Dies zeigt, dass
das Hautdehnen zu einer gleichmäßigeren
Anwendung/Durchdringung der Mikrovorsprungsanordnung führt.
-
Beispiel 3
-
Wirkung des Hautdehnens
auf den transdermalen Lisinopril-Fluss:
-
Ohne
die Verwendung von Penetrationsverstärkern oder physikalischem Aufreißen der
Hautbarriere durchdringt das Medikament Lisinopril nichtsignifikant die
Haut. In diesem Experiment wurde Lisinopril durch passive Diffusion
durch Durchgänge
in der Haut, die durch eine Anordnung von Mikrovorsprüngen erzeugt
wurden, abgegeben. Der Zweck des Experiments war es zu zeigen, dass
das Dehnen der Haut vor der Vorbehandlung mit der Mikrovorsprungsanordnung
den Fluss des Medikaments durch die Haut in vivo verbesserte.
-
In
einer Gruppe aus 12 haarlosen Meerschweinchen wurde die Haut einer
Lende manuell zweiseitig gedehnt (↔ und ↕),
bevor ein doppelseitig klebender Schaumstoffring mit einer Dicke
von 0,8 mm (1/32 Inch) mit einem 2 cm2-Loch
in der Mitte aufgelegt wurde, der später das Medikament enthalten würde. Das
zweiseitige Dehnen ergab schätzungsweise
eine Hautspannung zwischen 0,1 und 1 MPa. Der Klebstoffring diente
dazu, die Haut unter der Medikamentenkammer in der gedehnten Konfiguration zu
halten. Anschließend
wurde eine 2 cm2-Mikrovorsprungsanordnung
aus rostfreiem Stahl mit trapezförmigen
Mikrovorsprüngen
und einer Länge
der Mikrovorsprünge
von 430 μm
sowie einer Mikrovorsprungsdichte von 241 Mikrovorsprüngen/cm2 auf der Haut unter der Medikamentenkammer
angewendet, wobei ein senkrechter manueller Druck von ungefähr 2 kg/cm2 angewendet wurde. Die Mikrovorsprungsanordnung
wurde einige Sekunden lang gehalten und dann entfernt. Ein Hydrogel
mit 3H-Lisinopril in Wasser (Lisinopril
60 mg/mL, pH 5,2, 3% Hydroxyethylcellulose) wurde in der Medikamentenkammer
dispergiert, und eine Plastikhülle
wurde auf die äußere Klebeschicht
des Rings gelegt, um das System zu versiegeln.
-
Eine
zweite Gruppe aus 12 haarlosen Meerschweinchen wurde in der gleichen
Weise behandelt, außer
dass die Haut nicht gedehnt wurde. 12, 24 und 48 Stunden nach der
Anwendung wurden vier Systeme aus jeder Gruppe entnommen, und restliches
Medikament wurde von der Haut abgewaschen. Die Menge an Medikament,
die in diesen Zeitintervallen eingedrungen war, wurde durch Messen
der Urinausscheidung von Tritium bestimmt (frühere Untersuchungen hatten
gezeigt, dass in haarlosen Meerschweinchen 80% des Tritiums aus
intravenös
injiziertem 3H-Lisinopril mit dem Urin ausgeschieden werden).
Die in 27 gezeigten Ergebnisse zeigten,
dass das Eindringen des Medikaments während der ersten 12 Stunden
durch die Hautdehnung signifikant verstärkt wurde; nach 12 Stunden
gab es in keiner Gruppe einen Medikamentenfluss. Insbesondere zeigt 27,
dass sich die Menge des transdermal verabreichten Lisinoprils mit
dem Hautdehnen verdreifachte.
-
Beispiel 4
-
Wirkung der Hautdehnung
auf transdermalen, iontophoretischen Insulinfluss:
-
Diese
Studie untersuchte die Wirkung der Hautdehnung vor und während der
Anwendung einer Mikrovorsprungsanordnung auf den elektrisch assistierten
Insulinfluss in haarlosen Meerschweinchen.
-
Haarlose
Meerschweinchen wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aus
vier Tieren aufgeteilt. Eine Gruppe der Tiere erhielt das Abgabesystem
mit der Mikrovorsprungsanordnung ohne Hautdehnung, und die andere
erhielt die Mikrovorsprungsklingenanordnung bei gleichzeitiger Hautdehnung
während
der Anwendung. In der Gruppe mit Hautdehnung wurde die Haut einer
Lende manuell zweiseitig (↔ und ↕) gedehnt, bevor ein dünner (0,8 mm
oder 1/32'') doppelseitig klebender
Schaumstoffring mit einem 2 cm2 -Loch in
der Mitte aufgelegt wurde, der später das Medikament enthalten
würde.
Das zweiseitige Dehnen ergab schätzungsweise
eine Hautspannung zwischen 0,1 und 1 MPa. Der Klebstoffring diente
dazu, die Haut unter der Medikamentenkammer in der gedehnten Konfiguration
zu halten. Vor dem Auflegen dieses Rings wurde eine 2 cm2-Mikrovorsprungsanordnung aus rostfreiem
Stahl mit trapezförmigen
Mikrovorsprüngen
mit Längen
von 430 μm
und 241 Mikrovorsprüngen/cm2 auf der Seite des Schaumstoffs, der die
Haut berührte, über dem Loch
befestigt. Nach Auflegen des Rings wurde ein senkrechter manueller
Druck von annähernd
2 kg/cm2 auf die Mikrovorsprungsanordnung
ausgeübt und
einige Sekunden lang gehalten.
-
Ein
Hydrogel mit Humulin R-500 (Ely Lilly, Indianapolis; IN) ergänzt mit
einer Endkonzentration von 25 mM L-Histidin (Base) und 2% (Gew./Vol.)
Hydroxyethylcellulose wurde in der Medikamentenkammer dispergiert.
Zu dieser Konstruktion wurde der Rest des iontophoretischen Systems
zugegeben. Die medikamentenhaltige Formulierung wurde durch eine
Nafion-lonenaustauschermembran von der Kathode getrennt. Ein Gel
mit 0,15 M Natriumchlorid wurde zwischen die Kathode und die Ionenaustauschermembran
gegeben. Das System umfasste auch eine Anodenkammer, die ein hautkontaktierendes Gel
mit einem Kochsalzhydrogel und eine Anode umfasste. Der Strom wurde
auf 100 μA/cm2 voreingestellt. Das System wurde 2 Stunden
lang auf der Tierhaut gehalten. Blutproben wurden bei 0,5, 1, 2,
3 und 4 Stunden nach Abnehmen des Systems gesammelt. Aus diesen
Pro ben wurde dann Plasma hergestellt, und das Insulin wurde mittels
Radioimmunassay analysiert.
-
Die
in 28 gezeigten Ergebnisse zeigen einen signifikanten
Verstärkungseffekt
der Hautdehnung auf die Plasma-Insulinkonzentrationen, die in den
Blutproben gefunden wurden. Wie aus 28 ersichtlich
ist, verdoppelte das Hautdehnen die Menge des transdermal abgegebenen
Insulins. Der mittlere Fluss (Mittelwert ± Standardabweichung), extrapoliert
aus diesen Daten unter Anwendung von pharmakokinetischer Analyse,
betrug 26 ± 9 μg/cm2h in der ungedehnten Gruppe gegenüber 53 ± 13 μg/cm2h in der gedehnten Gruppe.
-
Beispiel 5
-
Wirkung der Hautdehnung
auf die Durchdringungstiefe der Mikrovorsprünge:
-
In
diesem Experiment wurde die Wirkung der Hautdehnung auf die Durchdringungstiefe
der Mikrovorsprünge
unter Verwendung von herausgeschnittener Haut von haarlosen Meerschweinchen
gemessen. Zwei haarlose Meerschweinchen wurden in dem Experiment
verwendet. Bevor sie getötet
wurden, wurde die Hautdehnbarkeit (E) eines jeden Tieres mit dem
in Beispiel 2 beschriebenen CUTOMETER gemessen. Eine CUTOMETER-Sonde
mit einem Innendurchmesser von 8 mm wurde verwendet, um die Hautdehnbarkeit
in diesem Experiment zu messen. Auf jeder Seite der Tiere wurden
sechs Messungen durchgeführt;
drei im natürlichen
(d.h. nicht gedehnten) Zustand und drei unter Verwendung von manuellem,
zweiseitigem (↔ und ↕) Dehnen. Das zweiseitige
Dehnen ergab schätzungsweise
eine Hautdehnung zwischen 0,1 und 1 MPa. Die gemessene Hautdehnbarkeit
für nicht-gedehnte
Haut der lebenden Meerschweinchen lag im Bereich von 2,5 bis 3,0
mm, während
die Hautdehnbarkeitsmessungen für
die gedehnte Haut im Bereich von 1,5 bis 2,0 mm lagen.
-
Nach
den Messungen wurden die Tiere getötet und unter Verwendung einer
Skalpellschneide vom Nacken bis zu den Hinterbeinen gehäutet. Überschüssiges Fett
unter der Haut wurde dann entfernt. Die Häute wurden dann mit Wattebäuschen mit
Isopropylalkohol gereinigt und mit Verbandmull getrocknet. Die ausgeschnittenen
Häute wurden
dann über eine
dünne Silikonplatte
(Dicke 0,3 cm) gelegt, die auf einem dünnen Stück (Dicke 0,3 cm) einer Korkplatte
befestigt war. Die ausgeschnittenen Häute wurden auf das Silikon
gelegt und rundherum mit Heftklammern befestigt, um die Häute darauf
zu sichern. Hautdehnungsmessun gen wurden mit dem CUTOMETER durchgeführt, und
die Hautdehnung wurde justiert (d.h. durch Entfernen der Heftklammern
und erneutes Befestigen mit Heftklammern), um sie den Dehnbarkeitsmessungen
an den lebendigen Tieren anzupassen. Wenn die montierten Häute Festigkeitsmessungen
zeigten, die denen des lebenden Tiers entsprachen, wurde davon ausgegangen, dass
die Hautspannung die gleiche war, wie sie durch zweiseitiges Dehnen
der Haut des lebenden Tiers erzielt würde, und es wurden Experimente
durchgeführt,
um die Durchdringungstiefe der Mikrovorsprünge zu messen. Die in diesem
Experiment verwendeten Mikrovorsprünge hatten die Form einer Metallplatte
mit einer Dicke von 0,025 mm (1 mil) mit einer Vielzahl von Öffnungen
(190 Öffnungen/cm2), wobei jede Öffnung eine trapezförmige Mikroklinge
hatte, die in einem Winkel von etwa 90° zur Oberfläche der Platte gebogen war.
Die Mikrovorsprungsanordnungen hatten eine Hautkontaktfläche von
2 cm2 und verschiedene Formen, Materialien
und Konfigurationen. Die Mikrovorsprungsanordnungen waren sowohl
aus rostfreiem Stahl als auch aus Titan hergestellt. Die Anordnungen
umfassten Klingenbreiten von 140 μm und
280 μm.
Die Führungswinkel
der Klingenspitzen betrugen 35° und
55°. Die
Klingenlängen
lagen im Bereich zwischen 435 und 486 μm. Die Hautproben wurden durchstochen,
indem die Mikrovorsprungsanordnungen auf dem Kopf eines gefederten
Gegenschlaghammers befestigt wurden, der die Mikrovorsprungsanordnungen
in die Haut trieb. Trotz der Vielzahl von Mikrovorsprungsparametern
und Aufprallgeschwindigkeiten wurden die Experimente so durchgeführt, dass
die nicht-gedehnten Hautproben mit der gleichen Vielfalt und Anzahl
von Mikrovorsprungsanordnungen und Aufprallgeschwindigkeiten getestet
wurden, wie die gedehnten Hautproben. Auf diese Weise wurde jeglicher
Einfluss durch das Mikrovorsprungsdesign, die Klingenbreite, den
Spitzenwinkel, die Mikrovorsprungsmaterialien und die Aufprallgeschwindigkeit
aus den Untersuchungsergebnissen eliminiert.
-
Nach
der Schlagdurchdringung durch die Mikrovorsprungsanordnung wurde
die Hautstelle etwa 15 Sekunden lang sowohl horizontal als auch
vertikal mit Ausziehtusche eingerieben. Anschließend wurde die Stelle mit Verbandmull
und Wasser gereinigt, bis die Tinte auf der Oberfläche entfernt
war. Jede Behandlungsstelle wurde dann etikettiert und fotografiert,
um die Anzahl der Mikroschlitze an der Aufschlagstelle und die Anzahl
der Mikroschlitze/cm2 zu bestimmen.
-
Die
Hautproben wurden dann in Folie eingewickelt und in einem Plastikbeutel
versiegelt und über Nacht
in eine Gefriertruhe gelegt. Nach Herausnehmen aus der Gefriertruhe
wurden drei 6 mm-Kryotom-Biopsien von jeder Hautstelle entnommen.
Die Schnitte wurden in der Reihenfolge zunehmender Tiefe auf einen
Glasträger
gegeben. Nach Beendigung des Kryotom-Schneidens wurden die Ausziehtuscheflecke
in jedem Schnitt bei jeder Tiefe gezählt und aufgezeichnet, um die
Durchdringung der Vorsprünge
bei jeder Tiefe zu bestimmen. Die vor dem Kryotom-Schneiden aufgenommenen
Fotografien wurden verwendet, um die Zahl der Durchdringungen an
der Oberfläche
an jeder Stelle zu zählen.
Für jede Biopsie
wurde die Zahl der Vorsprünge
gezählt,
die bis zu jedem Schnitt eingedrungen waren, aber nicht darüber hinaus.
Diese Daten wurden verwendet, um die mittleren Durchdringungstiefen
der Mikrovorsprünge
zu bestimmen, die wie folgt sind:
Mittlere nicht-gedehnte Durchdringungstiefe:
54 Mikron
Mittlere gedehnte Durchdringungstiefe: 85 Mikron.
-
Somit
erhöhte
das Dehnen der Haut die mittlere Durchdringung durch die Mikrovorsprünge um 57%.
-
Fachleuten
auf dem Gebiet wird klar sein, dass die Erfindung in anderen speziellen
Formen ausgeführt
werden kann, ohne von ihrem wesentlichen Charakter abzuweichen.
Die gegenwärtig
veröffentlichten
Ausführungsformen
sind somit in jeder Hinsicht als veranschaulichend und nicht als
einschränkend
anzusehen. Der Umfang der Erfindung, wie er durch die anhängigen Ansprüche, und
nicht durch die obige Beschreibung definiert ist, sowie alle Veränderungen,
die innerhalb der Bedeutung und dem Äquivalenzbereich davon liegen,
sind hiermit eingeschlossen.