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Die
vorliegende Erfindung betrifft perkutane Nachweisvorrichtungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung den perkutanen Nachweis von
Mitteln, wie z.B. Körperelektrolyten,
Glukose, Alkohol, Arzneimitteln und illegalen Drogen, unter Verwendung
transkutaner Sensoren.
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Das
Interesse am perkutanen Nachweis von zu bestimmenden Stoffen des
Körpers
(d.h. fluiden Elektrolyten), organischen Stoffen (z.B. Glukose), Arzneimitteln
und illegalen Drogen ist über
die Jahre hin angewachsen. In den letzten Jahren wurde eine Reihe
von elektrochemischen Sensoren zum Nachweis jedes dieser zu bestimmenden
Stoffe im Blut oder in der interstitiellen Flüssigkeit eines Patienten entwickelt.
Es wurden beispielsweise Glukosesensoren entwickelt, um eine Anzeige
des Blutglukosespiegels in Diabetikern zu erhalten. Vorhandene elektrochemische
Sensoren erfordern entweder das Einsammeln einer Probe von dem Patient
oder eine gewisse Form des invasiven Einsetzens eines Meßfühlers in
den Patient.
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Es
wurden elektrochemische Dünnfilmsensoren
zur subkutanen Anordnung von Meßfühlern in direktem
Kontakt mit dem Blut oder anderer extrazellulärer Flüssigkeit des Patienten entwickelt.
Ein solches Beispiel für
einen elektrochemischen Dünnfilmsensor,
beschrieben in dem US-Patent Nr. 5,391,250, erteilt an Cheney II
et al., wird unter Verwendung von Dünnfilmmaskenverfahren hergestellt. Bei
Dünnfilmmaskenverfahren
werden drei dünne, leitfähige Filmelemente
in enger paralleler Beziehung auf einem Substrat abgelegt und zwischen
flexiblen, isolierenden Schichten aus Polyimidmaterial eingeschlossen.
Die leitfähigen
Elemente werden am distalen Ende des elektrochemischen Sensors zur
Anordnung in direktem Kontakt mit dem Blut des Patienten frei gelassen.
Geeignete Elektrodenchemieen werden an den freien, leitfähigen Elementen
für eine Verwendung
als Blutglukosesensor angebracht. Eines der freien, leitfähigen Elemente
weist eine Beschichtung enthaltend Glukoseoxidase auf, um eine Arbeitselektrode
zu definieren. Die anderen beiden freien, leitfähigen Elektroden sind mit anderen
geeigneten Materialien beschichtet oder bleiben unbeschichtet, um
eine Referenzelektrode und eine Gegenelektrode für den elektrochemischen Sensor
zu definieren. Die leitfähigen
Elemente werden am extern angeordneten proximalen Ende frei gelassen, um
sie mit einem geeigneten Monitor verbinden zu können.
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Die
freien, leitfähigen
Elemente am distalen Ende des elektrochemischen Sensors werden unter Verwendung
eines Sensoreinsetzgeräts,
wie es im US-Patent Nr. 5,390,671, erteilt an Lord et al., beschrieben
ist, transkutan angeordnet. Das Sensoreinsetzgerät weist eine separate, mit
Schlitz versehene Einsetznadel auf, die sich durch eine Grundplatte erstreckt,
die auf der Haut des Patienten aufliegt. Der dünne Filmsensor weist ein von
der Grundplatte getragenes proximales Ende auf sowie ein distales Segment
mit den freien Sensorelektroden darauf, die über die Grundplatte hinausragen.
Das proximale Ende des Sensors ist zum distalen Segment linear versetzt,
so daß das
distale Segment in die mit Schlitz versehene Einsetznadel eingepaßt werden kann,
während
das proximale Ende von der Grundplatte getragen wird. Das distale
Segment wird transkutan angeordnet, sobald die Einsetznadel die
Haut des Patienten durchsticht, wenn die Grundplatte auf die Haut
des Patienten gedrückt
wird. Die Einsetznadel wird dann über die Elektrode von dem Patient
zurückgezogen,
wobei das distale Segment an der ausgewählten Stelle und die Grundplatte
auf der Haut des Patienten zurück
gelassen werden.
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Das
Einsetzen der Nadel ist verhältnismäßig invasiv,
schmerzhaft und furchtauslösend
für viele Patienten.
Es besteht daher ein Bedarf für
eine minimalinvasive, schmerzfreie Plazierung von elektrochemischen
Sensoren in der Haut von Patienten. Weiterhin ist es unter manchen
Umständen
für eine verbesserte
Herstellbarkeit wünschenswert,
die elektrochemischen Sensoren an einzelnen, hautdurchstechenden
Elementen anzubringen anstatt in enger paralleler Beziehung an einem
Meßfühler.
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In
dem US-Patent Nr. 4,953,552 von DeMarzo wird ein Blutglukoseüberwachungssystem
beschrieben. Dieses umfaßt
einen Flecken und darin angeordnet eine geerdete Elektrode und eine
Meßelektrode.
Die Meßelektrode
enthält
ein einzelnes Stechelement. Das Stechelement ist mit geeigneten
Materialien beschichtet, so daß ein
Strom auf Nanoampereniveau erzeugt wird, wenn die Elektrode Glukose
ausgesetzt wird. Der Flecken wird üblicherweise am Unterarm angebracht
und die zwei Elektroden werden elektrisch mit einem Meßgerät verbunden, welches
den Niedrigniveaustrom erfaßt
und eine äquivalente
Blutglukoseanzeige auf einer am Handgelenk getragenen Sichtanzeige
darstellt.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine Vorrichtung zum Nachweis eines Mittels unter
der äußersten
Schicht der Epidermis eines Patienten zur Verfügung gestellt, umfassend: Mindestens
einen elektrochemischen Sensor; und eine Platte mit einer Vielzahl
sich von dieser weg erstreckenden, hautdurchdringenden Mikrovorsprüngen, wobei
mindestens einer der Mikrovorsprünge
auf diesem eine Elektrode des elektrochemischen Sensors aufweist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt somit eine Nachweisvorrichtung zur
Verfügung,
die dazu verwendet werden kann, einen elektrochemischen Sensor mit
hautdurchdringenden Mikrovorsprüngen
in minimalinvasiver Weise in Kontakt mit dem interstitiellen Fluid
eines Patienten zu bringen. Die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
kann das Stratum corneum einer Körperoberfläche durchdringen,
um den elektrochemischen Sensor unmittelbar unterhalb der äußersten
Schicht der Epidermis, aber oberhalb der Nervenendigungen und Blutgefäße des Patienten
zu positionieren, um Schmerzen und Bluten für den Patienten auszuschließen. Die
vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Verfügung, um
einen in situ-Nachweis mit einer schmerzfreien Anwendung zu erreichen.
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Gemäß einer
Ausführungsform
umfaßt
die Erfindung eine Vielzahl von Mikrovorsprüngen zum Durchdringen der Haut,
wobei jeder Mikrovorsprung eine einzelne Elektrode eines elektrochemischen Sensors
bildet, anstatt daß alle
Elektroden auf einem Meßfühler sind,
um die Elektrodenfläche
zu maximieren, während
die geringe Größe des Vorsprungs
beibehalten wird, die für
einen minimalinvasiven Vorgang notwendig ist. Gemäß einer
anderen Ausführungsform
sind die Elektroden auf beide Seiten der Mikrovorsprünge beschichtet,
um die aktive Elektrodenfläche
zu vergrößern.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung verwendet die Vorrichtung ein Element mit einer hindurchgehenden Öffnung,
die in Kontakt mit einem fluidanziehenden Element steht, eine Vielzahl von
Mikrovorsprüngen,
die sich von einer ersten Seite des Elements nach unten erstrecken,
und eine Dünnfilmelektrode
auf den Mikrovorsprüngen,
welche einen elektrochemischen Sensor bilden. Wenn die Dünnfilmelektroden
in die Haut des Patienten eingesetzt sind, kann ein konstanter Strom
an interstitiellem Fluid entlang der Elektroden aufrecht erhalten werden,
indem das Fluid durch die Öffnung
mit dem fluidanziehenden Element (z.B. einer osmotischen Salzschicht)
gezogen wird.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung werden nun nur beispielhaft unter Bezugnahme auf die
Zeichnungen beschrieben.
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1 ist
eine Draufsicht von oben eines Teils eines Elements mit Mikrovorsprüngen und
darauf angeordneten Sensorelektroden;
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2 ist
eine perspektivische Ansicht von unten des Elements von 1,
nachdem die Mikrovorsprünge
in Position gebogen wurden;
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3 ist
eine vergrößerte, teilweise
Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Nachweisvorrichtung;
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4 ist
vergrößerte, perspektivische
Ansicht der Unterseite eines Elements gemäß einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung; und
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5 ist
eine schematische Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen osmotischen
Nachweisvorrichtung.
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Wendet
man sich den Zeichnungen nun im Detail zu, ist in den 1 und 2 eine
Ausführungsform
eine Ausführungsform
des hautdurchdringenden Elements 2 im allgemeinen gezeigt.
Das Element 2 wird zum perkutanen Nachweis eines Mittels verwendet.
Der Begriff „Nachweisen" wird hierin breit verwendet,
und er schließt
den Nachweis oder das Messen der Gegenwart oder der Menge eines
Mittels sowie die Überwachung
der Gegenwart oder der Menge eines Mittels mit ein. Die Begriffe „Substanz", „Mittel" und „Droge" werden hierin austauschbar
verwendet und umfassen in breiter Weise Substanzen wie Glukose,
Körperelektrolyte,
Alkohol, illegale Drogen, Arzneimittel etc., die durch die Haut
entnommen werden können.
Die Hauptbarriereeigenschaften der Haut, wie der Widerstand gegenüber dem
Nachweis von Mitteln, liegen in der äußersten Schicht (d.h. im Stratum
corneum). Der innere Abschnitt der Epidermis umfaßt im allgemeinen
drei Schichten, die üblicherweise
als Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum
bezeichnet werden. Es gibt im wesentlichen wenig oder keinen Widerstand gegenüber der
Bewegung eines Mittels durch das Stratum granulosum, Stratum malpighii
und Stratum germinativum. Die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
wird verwendet, um das Stratum corneum 24 zum in situ-Nachweis
eines Mittels mit einem Sensor, der unter der äußersten Schicht der Haut des
Patienten angeordnet ist, zu durchdringen (3).
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Das
Element 2 umfaßt
eine Vielzahl von Mikrovorsprüngen 4,
die eine Größe und Form
aufweisen, um die äußerste Stratum
corneum-Schicht von (z.B. menschlicher oder anderer tierischer)
Haut zu durchdringen. 1 zeigt die Mikrovorsprünge 4, nachdem
sie gebildet wurden (durch ein photolithographisches Verfahren gefolgt
von einem chemischen Ätzverfahren,
wie nachfolgend detaillierter beschrieben) und nach einer Beschichtung
(z.B. durch Bedrucken) mit Elektroden 14, 16, 18 sowie
elektrischen Leitungen 20 darauf. 2 zeigt
die Mikrovorsprünge 4,
nachdem sie (z.B. senkrecht) nach unten aus der Ebene der Platte 6 gebogen
wurden. 4 zeigt das Element 2 in
einer umgekehrten Position, um die Mikrovorsprünge 4 besser zu zeigen.
In den 1, 2 und 4 ist nur
ein Teil der Platte 6 gezeigt. Das Element 2 gewährleistet
die transkutane Anordnung eines flexiblen Sensors 22 mit
einer oder mehreren Elektroden an einer ausgewählten Stelle im Körper eines
Patienten. Das Element 2 erleichtert insbesondere die Anordnung
eines flexiblen, dünnen, elektrochemischen
Filmsensors des Typs, wie er verwendet wird, um spezifische Parameter
zu ermitteln, die für
den Zustand des Patienten repräsentativ
sind. Die Plazierung des Sensors in der Haut des Patienten erlaubt
es, daß in
situ Ablesungen erhalten werden können, anstatt sich darauf zu
verlassen, interstitielles Fluid in einem absorbierenden Element
zu sammeln. Der in situ Nachweis minimiert die Verzögerungszeit
beim Ablesen im Vergleich zu diagnostischen Methoden, welche darauf
beruhen, das interstitielle Fluid zu extrahieren, bevor die Messung
stattfinden kann. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
ist der Sensor ausgebildet, um die Glukosespiegel in Patienten mit
Diabetes zu überwachen.
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In
den in den 1 und 2 gezeigten Ausführungsformen
weist das Element 2 einen elektrochemischen Sensor, wie
er allgemein als 22 gezeigt ist, mit drei Elektroden auf,
mit einer Probenelektrode 14, einer Allgemeinelektrode 16 und
einer Referenzelektrode 18. Elektrische Leitungen 20 laufen
von jeder Elektrode entlang der oberen Oberfläche der Vorrichtung 2 zum
Verbinden mit einer elektronischen Steuereinheit oder einem Detektor 10 (schematisch
in 3 gezeigt). Die drei Elektroden 14, 16 und 18 auf
den benachbarten Mikrovorsprüngen 4 werden
in die in 2 gezeigte Orientierung bewegt,
indem die Platte 6 aus 1 auf eine
(nicht gezeigte) Prägeform
gelegt wird und eine (nicht gezeigte) Stanzeinrichtung verwendet
wird, welche durch die Öffnung 8 gedrückt wird.
Die Mikrovorsprünge 4 auf
dem elektrochemischen Sensor 22 weisen eine geeignete Größe auf,
so daß sie
durch das Stratum corneum 24 hindurch reichen, aber nicht mit
den Nervenendigungen 26 des Patienten in Kontakt treten
(3). Beispielsweise sind die in den 1 und 2 gezeigten
tränenförmigen Elektroden 14, 16 und 18 an
der Spitze jedes Mikrovorsprungs 4 etwa 100 Mikrometer
im Durchmesser und die Mikrovorsprünge 4 haben eine Länge von
etwa 150 Mikrometern. Mit diesem Aufbau reagiert der elektrochemische
Sensor 22 auf vorhandene Veränderungen oder die Menge des
Mittels in dem interstitiellen Fluid des Patienten, ohne daß eine schmerzhafte
Empfindung oder ein Bluten verursacht wird. Vor dem Stanzen kann
der Sensor 22 unter Verwendung von Dünnfilmmaskentechniken hergestellt
werden, bei denen dünne,
leitfähige
Filme 20 verwendet werden, die zwischen Schichten von ausgewähltem Isoliermaterial,
wie Polyimidfilm, eingebettet oder von diesen ummantelt sind. Die
Elektroden 14, 16 und 18 an der distalen
Spitze jedes Mikrovorsprungs werden in die Haut des Patienten eingeführt, um
mit dem interstitiellen Fluid des Patienten in Kontakt zu kommen,
wenn der Sensor transkutan angeordnet wird.
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Wie
auf dem Fachgebiet bekannt und schematisch in 3 dargestellt
ist, stehen die Diamantelektroden 14, 16 und 18 über die
leitfähigen
Leitungen 20 mit einer geeigneten Steuereinheit 10 zur
Ermittlung des Zustands des Patienten (z.B. Blutglukosekonzentration)
als Antwort auf von den Sensorelektroden erhaltenen Signalen in
elektrischer Verbindung. Jede geeignete Dünnfilmmaskentechnik einschließlich der
in den US-Patenten Nr. 5,391,250, erteilt am 21. Februar 1995 an
Cheney II et al. und Nr. 5,108,819, erteilt am 28. April 1992 an
Heller et al. beschriebenen, auf die Bezug genommen wird, können bei
der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Der Sensor kann für eine längere Zeitdauer
für die
regelmäßig wiederholte
oder kontinuierliche Bestimmung eines Körperelektrolyten, wie Glukose
in einem Diabetespatient, verwendet werden. Solche Anzeigen sind
hilfreich bei der Überwachung
der Blutglukosekonzentration des Patienten (d.h. durch geeignete
Software, welche die Glukosekonzentration in dem interstitiellen
Fluid mit der Glukosekonzentration im Blut korreliert) und kann
des weiteren verwendet werden, um eine Diätbehandlung anzupassen, was üblicherweise
die Verabreichung von Insulin an den Patienten und/oder eine geeignete
Anpassung der Diät
und/oder körperliche
Bewegung mit umfaßt.
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In
dem veranschaulichend in den 1 und 2 gezeigten
Sensoraufbau, der für
die Verwendung als subkutaner Glukosesensor ausgelegt ist, ist gezeigt,
daß jeder
Sensor 22 drei parallele Leiter oder Leitungen 20 umfaßt, welche
den drei separaten Elektroden 14, 16 und 18 entsprechen.
Geeignete Elektrodenchemieen, welche die tränentropfenförmigen Elektrodenoberflächen an
den distalen Enden der Mikrovorsprünge 4 definieren,
können
wie sie geeignet sind, eingesetzt werden. In dieser beispielhaften
Sensorausführungsform
zur Verwendung als Glukosesensor enthält die Elektrode 14 Glukoseoxidase, um
eine Arbeits- oder
Probenelektrode zu definieren. Die anderen beiden Elektroden, Gegenelektrode 16 und
Referenzelektrode 18, können
andere geeignete Chemieen enthalten, um eine Gegenelektrode und eine
Referenzelektrode für
den elektrochemischen Sensor 22 zu definieren. Wie den
Fachleuten der elektrochemischen Probenerfassung von zu bestimmenden
Stoffen (z.B. Glukose) bekannt ist, sollte zumindest die Arbeitselektrode 14 mit
einer ausschließenden
Membran beschichtet sein, um elektrische Beeinflussung aufgrund
von Oxidation oder Reduktion von Fremdspezies in dem interstitiellen
Fluid zu begrenzen. Die ausschließende Membran kann zwei Schichten
umfassen, mit einer ersten Schicht, um zu verhindern, daß die Elektrode
mit Wundgewebe oder Makrophagen beschichtet und die aktive Elektrodenfläche reduziert
wird, und einer zweiten Schicht zum Ausschließen oxidierbarer oder reduzierbarer
Spezies mit geringem Molekulargewicht. Bei der Glukoseerfassung
wird die zweite Schicht üblicherweise aus
Celluloseacetat gebildet und sie ist für Wasserstoffperoxid durchlässig, aber
wesentlich weniger durchlässig
für andere
endogene oxidierbare/reduzierbare Spezies.
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Die
Referenzelektrode wird typischerweise aus Silber/Silberchlorid gebildet
und enthält
vorzugsweise einen Elektrolyten mit einer kontrollierten Zusammensetzung,
wie den Fachleuten der elektrochemischen Erfassung bekannt ist.
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Durch
Anordnen jeder der Elektroden 14, 16 und 18 auf
separaten Mikrovorsprüngen 4 anstelle des
Plazierens aller Elektroden 14, 16 und 18 auf
einem einzigen Mikrovorsprung 4 wird die Elektrodenfläche maximiert,
während
eine relativ kleine Größe des Vorsprungs
beibehalten wird, die für
eine minimalinvasive Vorrichtung notwendig ist.
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Bei
einer alternative Ausführungsform
sind die Elektroden auf jede Seite der Mikorvorsprünge beschichtet,
wodurch die aktive Elektrodenfläche verdoppelt
wird. Die Trennung der Elektroden auf einzelnen Mikrovorsprüngen schaltet
Probleme aus, die mit der Deponierung der Referenzelektrode, Probenelektrode
und allgemeinen Elektrode nahe beieinander auf engem Raum verbunden
sind. Der geätzte
Raum zwischen den Elektroden garantiert eine sichere Trennung der
Elektrodenbeschichtungsmaterialien, so daß während des Herstellens eine
geringe Wahrscheinlichkeit des Verlaufens einer Beschichtung zu
einer anderen Elektroden besteht.
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Obwohl
ein Glukosesensor beschreiben wurde, kann jedes Erfassungssystem
mit der Vorrichtung 2 verwendet werden. Es gehört zum Umfang
der Erfindung, daß das
bestimmte Erfassungssystem nur eine oder zwei Elektroden oder mehr
als drei Elektroden aufweisen kann. Wenn für das Erfassungssystem zusätzliche
Elektroden benötigt
werden, können mehr
Mikrovorsprünge
verwendet und für
die beste Konfiguration angeordnet werden. Die in 4 gezeigte
Konfiguration verwendet viele Mikrovorsprünge 4 um die Vielzahl
der Öffnungen 8 herum
in redundanter Weise, so daß alle
sechs Mikrovorsprünge
mit Elektroden beschichtet sind. Auf diese Weise kann, wenn einige
der Elektroden während
der Herstellung beschädigt
werden, fehlerhaft sind oder nicht in die Haut eindringen, die Steuereinheit 10 beim
Start testen, um zu sehen, welche Elektroden arbeiten und nur die
funktionierenden Elektroden zur Erfassung des Mittels verwenden.
In ähnlicher
Weise kann mehr als ein Satz an Mikrovorsprüngen auf einem Element 2 wie
gezeigt angeordnet werden. Ebenso werden, wie in 4 gezeigt,
zwei Sätze
von drei Elektrodensensoren um jede Öffnung 8 herum zwecks
Redundanz und Genauigkeit gezeigt.
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Die
distalen Enden der Mikrovorsprünge 4 können irgendeine
einer Mannigfaltigkeit von Formen und Konfigurationen zum Durchdringen
der Haut oder der Körperoberfläche aufweisen,
einschließlich pfeilförmiger oder
diamantförmiger
Enden, wie in den 1 und 2 gezeigt,
dreiecksförmiger
Enden wie in 4 gezeigt und Stiften (nicht
gezeigt). Die Mikrovorsprünge 4 durchdringen
das Stratum corneum der Epidermis, wenn auf die Vorrichtung Druck ausgeübt wird,
um die Erfassung eines Mittels durch die Körperoberfläche zu erleichtern. Der Begriff „Körperoberfläche", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich allgemein auf die äußerste Hautschicht, Schleimhäute und
Nägel eines
Tieres oder Menschen sowie auf die äußere Oberfläche einer Pflanze.
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Bei
der erläuterten
Ausführungsform
ist die Platte 6 mit einer Öffnung 8 zwischen
den Mikrovorsprüngen 4 ausgebildet.
Die Öffnung 8 entspricht dem
Teil der Platte 6, der von jedem der Mikrovorsprünge 4 eingenommen
wird, bevor die Mikrovorsprünge
in eine Position gebogen werden, welche im wesentlichen senkrecht
zur Ebene der Platte 6 ist. Die Anzahl der Öffnungen 8 pro
Vorrichtung und die Anzahl der Mikrovorsprünge 4 pro Vorrichtung
ist unabhängig
voneinander. Die Vorrichtung kann nur eine große Öffnung 8 mit einer
Vielzahl von Mikrovorsprüngen 4 um
die Öffnung
herum aufweisen. Wie unten beschrieben wird, kann die Öffnung 8 mit
einem fluidanziehenden Element bedeckt sein, um die Bewegung eines
erfaßt
werdenden Mittels gegen die Elektroden und in ein fluidanziehendes
Reservoir zu erhöhen.
In einer anderen Ausführungsform
weist die Vorrichtung keine Öffnung 8 durch
die Platte 6 auf. Bei dieser letztgenannten Ausführungsform
werden die Mikrovorsprünge 4 durch
Anformen oder Gießen hergestellt
und anschließend
mit den Elektroden beschichtet.
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Die
Mikrovorsprünge 4 werden üblicherweise
aus einem einzigen Materialstück
gebildet (obwohl sie es nicht sein müssen) und sind ausreichend scharf
und lang um zumindest das Stratum corneum der Körperoberfläche zu durchstechen. Bei einer Ausführungsform
sind die Mikrovorsprünge 4 und
die Platte 6 im wesentlichen undurchlässig oder sie sind undurchlässig für die Passage
eines Mittels. Die Breite jedes Mikrovorsprungs kann irgendeine
aus einem Bereich von Breiten sein. Üblicherweise liegt die Breite
der Mikrovorsprünge
in dem Bereich von etwa 25 Mikrometern bis 500 Mikrometern. Die
Länge der
Mikrovorsprünge
unterliegt der Variation der zu durchdringenden Körperoberfläche und
entspricht der natürlichen
Dicke des Stratum corneum, da es eines der Merkmale der Erfindung
ist, daß die
Sensorelektrode das Mittel unterhalb der äußersten Schicht der Epidermis
ermittelt. Üblicherweise
sind die Mikrovorsprünge
etwa 20 Mikrometer bis etwa 400 Mikrometer lang. Die Mikrovorsprünge 4 können schräge (d.h. angewinkelte)
Führungskanten 64 (4)
aufweisen, um die Einsetzkraft, die benötigt wird, um die Mikrovorsprünge in die
Körperoberfläche zu pressen, weiter
zu reduzieren. Die Führungskante
jedes Mikrovorsprungs kann den selben Winkel oder verschiedene Winkel
aufweisen, die zum Durchstechen der Körperoberfläche geeignet sind. Alternativ
dazu kann die Führungskante
jedes Mikrovorsprungs eine gebogene (d.h. gekrümmte) Form aufweisen, beispielsweise
mit einer konvexen oder konkaven Form.
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Das
Element 2 kann auch die Befestigung der Vorrichtung an
der Körperoberfläche verbessern, so
daß eine
kontinuierliche Erfassung des Mittels durch die Körperoberfläche während der
Bewegung der Körperoberfläche aufrechterhalten
wird. Bei der in 4 gezeigten Ausführungsform
unterstützen Vorsprünge in Form
von Widerhaken 50 auf mindestens einem der Mikrovorsprünge 4 eine
Verankerung des Elements 2 und jeder in Verbindung damit
verwendeten entsprechenden Vorrichtung oder Struktur an der Körperoberfläche. Widerhaken 50 können auf jeder
Zahl der Mikrovorsprünge,
von einem bis zu allen, sein. Die Widerhaken 50 sind optional,
da andere Mittel zum Halten des Elements in Kontakt mit der Körperoberfläche verwendet
werden können.
Die vorliegende Erfindung kann in Verbindung mit einer großen Vielfalt
an Mikrovorsprungs-Konfigurationen verwendet werden, beispielsweise
kann Bezug genommen werden auf die U.S. Provisional Application Nr.
60/019,990, eingereicht am 18. Juni 1996 und anschließend als
PCT-Anmeldung WO97/48440
veröffentlicht,
aus denen jede der beschriebenen Konfigurationen mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann.
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Das
Muster für
jede der Mikrovorsprungsreihenelemente 2 der vorliegenden
Erfindung kann mittels eines Photoätzverfahrens hergestellt werden. Beispielsweise
kann Bezug genommen werden auf die U.S. Provisional Application
Nr. 60/019,990, eingereicht am 18. Juni 1996, aus der jedes der
beschriebenen Verfahren verwendet werden kann, um das Element 2 der vorliegenden
Erfindung herzustellen. Eine dünne
Platte 6 aus Metall, wie rostfreier Stahl oder Titan, wird
photolithographisch mit Mustern geätzt, die hautdurchdringende
Strukturen enthalten. Allgemein wird ein dünnlaminatiger Trockenwiderstand
oder Naßwiderstand
auf die Platte 6 aufgebracht, die üblicherweise eine Dicke von
etwa 7 Mikrometern bis etwa 100 Mikrometern, vorzugsweise etwa 25
Mikrometern bis etwa 50 Mikrometern, aufweist. Der Widerstand wird
unter Verwendung einer Maske mit dem gewünschten Muster kontaktausgesetzt
und anschließend
entwickelt. Diese Vorgänge
werden weitgehend auf die selbe Weise durchgeführt wie für die Herstellung eines gedruckten
Schaltkreises. Die Platte 6 wird dann unter Verwendung saurer
Lösungen
geätzt.
Nachdem das Muster durch die Platte geätzt wurde, wird die Platte 6 auf
eine Prägeplatte
mit einer Vielzahl von Öffnungen
gelegt, die den Öffnungen 8 in
der Platte entsprechen. Ein Stempel mit einer Vielzahl von Vorsprüngen entsprechend den Öffnungen 8 in
der Platte 6 und Öffnungen
in der Prägeplatte
wird zuerst oberhalb der Platte und der Prägeplatte angeordnet. Im Anfangszustand
befinden sich die Mikrovorsprünge 4 in
der selben Ebene wie der Rest der Platte 6. Die Stempelplatten
werden dann in die Öffnungen 8 gedrückt, wodurch
die Mikrovorsprünge
nach unten gebogen werden, um im wesentlichen senkrecht zu der Ebene
der Platte 6 zu sein. Die fertigen Strukturen gewährleisten
Mikrovorsprünge 4 mit
einer benachbarten Öffnung 8.
In einer Ausführungsform
ermöglicht
die Öffnung 8 den Durchfluß von interstitiellem
Fluid durch diese wenn das Element 2 auf der Körperoberfläche aufgebracht ist.
In den Figuren sind rechteckige Öffnungen 8 gezeigt,
aber die Erfindung umfaßt
die Verwendung von Öffnungen
jeder Form, einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf quadratische, dreieckige, runde und elliptische.
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Im
allgemeinen weisen die Mikrovorsprünge 4 einen Winkel
von etwa 90 Grad zu der Oberfläche 48 (3)
auf der Platte 6 auf, nachdem sie mit dem Stempel bearbeitet
wurden, aber sie können
mit jedem Winkel nach vorne und nach hinten aus der senkrechten
Position angeordnet sein, der das Durchdringen von und die Befestigung
an der Körperoberfläche erleichtern.
Zusätzlich
können
andere Verankerungselemente, wie Widerhaken, Öffnungen etc. mit den angewinkelten
Mikrovorsprüngen
verwendet werden, um die Verankerung der Vorrichtung zu verbessern.
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Die
Platten 6 und die Mikrovorsprünge 4 können aus
Materialien hergestellt sein, die eine ausreichende Festigkeit und
Verarbeitbarkeit aufweisen, um Mikrovorsprünge herzustellen, wie Gläser, Keramikmaterialien,
feste Polymere, Metalle und Metallegierungen. Beispiele für Metalle
und Metallegierungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
rostfreien Stahl, Eisen, Stahl, Zinn, Zink, Kupfer, Silber, Platin,
Aluminium, Germanium, Nickel, Zirkonium, Titan und Titanlegierungen
mit Nickel, Molybdän
oder Chrom. Jede der Platten und jeder der Mikrovorsprünge kann
eine dünne
Schicht aus den biokompatiblen Metallen Silber, Gold, Platin, Iridium,
Titan, Rhodium metallisiert oder bedampft oder besputtert aufweisen,
um Inertheit, Biokompatibilität
und die Beibehaltung der Schärfe
der Kanten während
der Lagerung zu gewährleisten.
Ein Beispiel für
Gläser umfaßt ein devitrifiziertes
Glas, wie „PHOTOCERAM", erhältlich von
Corning in Corning, NY. Beispiele für Polymere umfassen, sind aber
nicht beschränkt auf,
Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polypropylen, „BAKELITE", Celluloseacetat,
Ethylcellulose, Styrol/Acrylnitril-Copoylmere, Styrol/Butadien-Copolymere,
Acrylnitril/Butadien/Styrol-(ABS)-Copolymere, Polyvinylchlorid,
und Acrylsäurepolymere
einschließlich
Polyacrylaten und Polymethacrylaten.
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Die
Zahl der Mikrovorsprünge 4 und
Elektroden von jeder der Ausführungsformen
des Elements 2 kann in Bezug auf die in dem System gewünschte Redundanz,
des zu bestimmenden Mittels, des Typs des verwendeten Sensors und
anderer Faktoren abgeändert
werden, wie es für
Fachleute klar ist.
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Das
Element 2 kann optional durch verschiedene Mittel am Körper des
Patienten befestigt werden, einschließlich eines auf die den Körper kontaktierende
Seite der Platte 6 oder eines anderen Verankerungselements
auf dem Element 2 jeder der hier diskutierten Ausführungsformen
aufgebrachten Haftmittels. Ferner kann ein Uhrenarmband oder eine elastische
Binde verwendet werden, um die Vorrichtung in Kontakt mit der Haut
zu halten. Das Haftmittel sollte ein ausreichendes Haftvermögen aufweisen um
sicher zu stellen, daß das
Element 2 während normaler
Benutzeraktivität
an Ort und Stelle auf der Körperoberfläche bleibt
und dennoch eine vernünftige
Entfernung nach der vorbestimmten (z.B. 24 Stunden) Tragedauer erlaubt.
Eine geeignete Ablöseschicht
(nicht gezeigt) wird vorzugsweise zur Verfügung gestellt, um die Unversehrtheit
des Haftmittels vor der Verwendung zu gewährleisten. Bei der Verwendung
wird die Ablöseschicht
von dem Haftmittel abgezogen bevor die Vorrichtung auf die Haut
aufgebracht wird.
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Wie
erwähnt
kann das Element 2 der vorliegenden Erfindung auch mit
fluidanziehenden Regimen einschließlich, aber nicht beschränkt auf,
umgekehrtem Elektrotransport (d.h. Iontophorese und/oder Elektroosmose),
Osmose und passiver Diffusion verwendet werden. 5 erläutert eine
osmotische Einrichtung 104 in Kombination mit jeder der Ausführungsformen,
die vorher für
das Element 2 beschrieben wurden. Osmotische Einrichtungen
können
verwendet werden, um Fluid aus dem Körper abzuziehen (d.h. interstitielles
Fluid oder Schweiß),
welches das zu bestimmende Mittel enthält, beispielsweise kann Bezug
genommen werden auf U.S. Patent Nr. 4,756,314, aus dem die offenbarten
osmotischen Konfigurationen mit der vorliegenden Erfindung verwendet
werden können.
Die osmotische Einrichtung 104 wird mittels eines flexiblen,
haftfähigen Überzugs 100 auf
einer Körperoberfläche befestigt.
Die Einrichtung 104 enthält eine Salzschicht 106, die
durch eine semi-permeable Membran 95 von der Steuereinheit
oder dem Detektor 10 und dem Element 2 getrennt
ist. Die Salzschicht 106 entzieht dem Körper des Patienten durch Osmose
Fluid. Das dem Körper
entzogene Fluid enthält
das zu bestimmende Mittel. Auf diese Weise kann, wenn die Elektroden
an den distalen Enden der Mikrovorsprünge angeordnet sind, ein konstanter
Strom interstitiellen Fluids gegen die Elektroden und durch die Öffnung 8 aufrecht
erhalten werden. Vorzugsweise kann sich die Salzschicht 106 frei
ausdehnen oder sie ist in die semipermeable Membran 95 eingebaut,
so daß diese
das Fluid darin zurückhält. Mit
dieser Konfiguration wird das Mittel in situ unter der Körperoberfläche bestimmt,
wenn das interstitielle Fluid entlang der Elektroden fließt. In alternativer
Weise können
die Salzschicht 106 und die semi-permeable Membran 95 in einer
Schicht eines absorbierenden Hydrogels zusammengefaßt werden,
das sowohl das absorbierte Fluid als auch das Mittel speichert.
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Die
vorliegend offenbarten Ausführungsformen
werden daher unter allen Aspekten als beispielhaft und nicht beschränkend angesehen.
Der Umfang der Erfindung wird durch die angefügten Ansprüche und nicht durch vorhergehende
Beschreibung angezeigt, und alle Abänderungen, welche die Bedeutung
und den Umfang von Äquivalenten
hiervon haben sollen hiermit umfaßt sein.