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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Offenbarung bezieht sich auf verbesserte Probenname-Verfahren
für die
Detektion von Analyten in einer Blutbprobe eines Patienten. Genauer
bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Vakuum, um den
transdermalen Transport von Fluiden zu steigern.
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Hintergrund
der Erfindung
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Die
Fähigkeit
zur genauen Messung von Analyten im Blut, insbesondere Glucose,
ist wichtig bei der Behandlung von Krankheiten, wie zum Beispiel
Diabetes. Die Blutglucosespiegel müssen innerhalb eines engen
Bereichs (ungefähr
3,5–6,5
mM) gehalten werden. Glucosespiegel, die niedriger sind als dieser
Bereich (Hyperglykämie)
können
zu mentaler Verwirrung, Koma oder Tod führen. Hohe Glucosespiegel (Hyperglykämie) bewirkt übermäßigen Durst
und häufiges
Urinieren. Eine anhaltende Hyperglykämie wurde mit verschiedenen
Komplikationen von Diabetes in Zusammenhang gebracht, wie zum Beispiel
Nierenschaden, Nervenschaden und Erblindung.
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Die
Blutglucosespiegel werden bei vielen Diabetikern durch alltägliche Injektionen
von Insulin aufrechterhalten. Im Gegensatz zu der normalen Funktion
der Glucosekontrollsysteme im Körper
beinhalten Injektionen von Insulin keine Feedback-Mechanismen. Die
Kontrolle der Glucosespiegel erfordert daher kontinuierliche oder
häufige
Messungen der Blutglucosekonzentration, um die geeignete Menge und
die Häufigkeit
der Insulininjektionen zu bestimmen.
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Konventionelle
Glucosemeßtechniken
erfordern das Öffnen
mit einer Lanzette eines geeigneten Teils des Körpers (normalerweise eine Fingerspitze), wobei
der Finger angezapft wird, um einen Blutstropfen an der durchstochenen
Stelle hervorzubringen, und wobei der Bluttropfen auf einer Meßvorrichtung (wie
zum Beispiel einem Analysestreifen) aufgebracht wird. Dieses Durchstechen
des Fingers, bei typischen Meßfrequenzen
von zwei bis vier mal am Tag, ist sowohl schmerzhaft als auch unsauber
für den
Patienten. Der Schmerz und die Unbequemlichkeit hat zusätzliche
und schwerere Konsequenzen der nicht-Compliance, weil viele Patienten
das erforderliche Regime der Blutmessung nicht erfüllen und dadurch
das Riskio von unpassenden Glucosespiegeln und die darauf folgenden
schädlichen
Wirkungen eingehen.
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Kurz
gesagt, bedeuten die innewohnenden Grenzen der konventionellen Blutglucosemeßtechniken,
dass Patienten entweder diesen Schmerz und die Unbequemlichkeit
ertragen, oder die Glucoseüberwachung
vernachlässigen
und an den nachteiligen physiologischen Wirkungen unsauberer Glucoseüberwachung
leiden. Es besteht ein klares Bedürfnis nach einer Glucosemeßtechnik,
welche Schmerz und Unbequemlichkeit für den Patienten minimiert.
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Es
wurden Vorrichtungen beschrieben, welche eine Pumpe verwenden, um
Körperfluid
von den Patienten zu einem Glucosedetektor zu ziehen oder zu einem
anderen analytischen Instrument. Beispielsweise verwendet US Patent
5,161,532 eine Pumpe, um Interstitialflüssigkeit von der Haut zu einem
integralen Glucossensor zu ziehen. Dieses System erfordert eine
Pumpe, die in der Lage ist, eine Saugwirkung bei einem Spiegel von
ungefähr 200–400 mmHg
zu erzeugen. Die EP Veröffentlichung
0 595 237 offenbart eine analytische Vorrichtung zur Messung von
Blutbestandteilen, wie zum Beispiel Glucose, welche ebenfalls eine
Saugpumpe erfordert, die in der Lage ist, eine Saugwirkung bei einem
Spiegel von ungefähr
400 mmHg zu erzeugen. Eine Probe von Körperfluid wird ebenfalls durch
die Haut genommen, mit einer Saugpumpe in EP Veröffentlichung 0 513 789.
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Zusätzlich wurden
Vorrichtungen beschrieben, welche die lokale Anwendung von Ultraschall verwenden,
um die Permeabilität
der Haut zu erhöhen.
Ultraschall soll die Lipidschichten zwischen den Keratinozyten in
den Stratum Corneum zerstören, wodurch
die Permeabilität
der Haut erhöht
wird (Mitragotri et al., J. Pharm Sci 84: 697–706, 1995). Die US Patente
4,767,402, 4,780,212, 5,115,805 und 5,421,816 besprechen die Verwendung
von Frequenz und/oder Modulation von Ultraschall, um die Permeabilität der Haut
für die
Zwecke der Arzneistoffverabreichung zu erhöhen.
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Es
bleibt ein Bedürfnis
nach verbesserten Vorrichtungen und Verfahren für die Applikation eines statischen
Druckgradienten, um die Wirksamkeit von durch Ultraschall erhöhter Permeabilität zu erhöhen, insbesondere
mit dem Ziel, die Geschwindigkeit der Extraktion zu ermöglichen,
während
der Gewebeschaden minimiert wird, nach einer besseren Kontrolle
der Extraktionsgeschwindigkeiten und einer schnellen und minimal
invasiven Probenahme von Körperanalyten
wie zum Beispiel Glucose.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 zeigt eine Ausführungsform
der Erfindung.
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2 zeigt eine zusätzliche
Ausführungsform
der Erfindung.
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3 zeigt eine zusätzliche
Ausführungsform
der Erfindung.
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4 zeigt eine zusätzliche
Ausführungsform
der Erfindung.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung bereit für das Probenehmen
von extrazellulärem Fluid
von der Haut eines Tieres durch Anbringen von Ultraschall an einen
Bereich der Haut, wobei ein verminderter Druck in der Nähe der Haut
angebracht wird, und wobei jedes Fluid, das aus der Haut abgesondert
wird, gesammelt wird. Die Anwendung von Ultraschall und vermindertem
Druck kann entweder nacheinander oder gleichzeitig durchgeführt werden. Eine
bevorzugte Quelle für Ultraschall
ist eine stehende Welle. Ein bevorzugter Analyt ist Glucose.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung bereit für das transdermale
Probenehmen von extrazellulärem
Fluid, die folgendes umfaßt:
ein Mittel zum Erzeugen einer Ultraschallwelle durch die Haut eines
Tieres, ein Mittel zum Anbringen von vermindertem Druck auf die
externe Oberfläche
der Haut in der Nähe
der Ultraschallwelle und ein Mittel zum Sammeln von Fluid, welches
durch die Haut abgesondert wird. Eine bevorzugte Vorrichtung verwendet
eine stehende Ultraschall Welle und enthält ein Analyseelement für die Analyse
des gesammelten Fluids. Ein bevorzugter Analyt für das Sammeln durch die Vorrichtung
der Erfindung ist Glucose.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein verbessertes Gerät bereit
für das
Probenehmen von extrazellulärem
Fluid durch die Haut eines Tieres, das das Anbringen von vermindertem
Druck an die äußere Oberfläche der
Haut in der Nähe
der Ultraschallwelle umfaßt.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Der
Ausdruck "Analyt" bedeutet jede chemische
oder elementare Verbindung von klinischer und/oder medizinischer,
umweltbezogener oder industrieller Bedeutung, und für welche
quantitative oder qualitative Messungen gewünscht sein können. Beispiele
von spezifischen Analyten sind wohl bekannt und schließen Analyten
von klinischer Bedeutung, wie zum Beispiel Glucose, Haemoglobin,
Lipide, Cholesterol, Proteine, etc. ein. Andere Analyten werden
denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, leicht ersichtlich
sein. Eine bevorzugte biologische Verbindung ist Glucose.
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Die
vorliegende Offenbarung stellt ein Gerät und ein Verfahren bereit
für das
Erhöhen
des transdermalen Transports von Analyten. Wie in 1 gezeigt, besteht ein Gerät der Erfindung
im allgemeinen aus einer Probenname-Vorrichtung 10, die
eine Ultraschallquelle 12 umfaßt, einer Druck-reduzierenden
Quelle 14, einer Druckbegrenzung 16, welche zusammen
mit einer Oberfläche 20 eines
Körperteils eine
Probenameregion 18 enthält,
und eine Analysevorrichtung 22. Jegliche Ultraschallquelle 12 ist
geeignet für
die Verwendung in der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise ist die
Quelle ein Ultraschallschwinger, der in der Lage ist, Ultraschallenergie
in einem Frequenzbereich zu erzeugen, der geeignet ist für die optimale
Extraktion von Glucose, zum Beispiel 20 KHz bis 1 Mhz. Die Druck-reduzierende Quelle 14 ist
in der Lage, den Druck in der Probennameregion 18 auf einen
absoluten Druck von ungefähr 400
mmHg zu reduzieren; eine Vakuumpumpe wird bevorzugt. In einer Ausführungsform
wird die Pumpe durch normale Bewegungen betrieben, wie zum Beispiel
die selbst angetriebene Pumpe, die in der U.S. Patentanmeldung mit
der Seriennummer (noch nicht verfügbar; Atty Docket Nummer 5845.US.01,
eingereicht am 18.12.95) beschrieben ist. Die Druckbegrenzung 16 hält eine
pneumatische Abdichtung gegen die Oberfläche 20 des Körpers aufrecht
und kann irgendeines von einer Vielzahl von wohl bekannten Materialien
sein, die für
diesen Zweck geeignet sind, zum Beispiel Klebeband oder ein elastomerer
Ring. In den Ausführungsformen,
wo eine Analyse des Analyten in der Probennameregion 18 bereitgestellt wird,
wird die Analyse von gesammelter Probe durch das Analyseelement 22 bereitgestellt,
das angrenzend oder wie in 1 gezeigt,
in Kontakt mit der Probennameregion 18, angeordnet ist.
Das Analyseelement 22 wird verwendet, um die Anwesenheit oder
Menge von mindestens einem Analyten von Interesse zu bestimmen,
und die speziellen Merkmale des Analyseelements 22 sind
nicht entscheidend für die
Erfindung. Somit kann jedes Analytdetektionsverfahren-Sensor oder
-System, das für
die Verwendung mit dem Analyten von Interesse geeignet ist, beispielsweise
optische oder elektrochemische Sensoren, die im Fachgebiet bekannt
sind, in dem Analyseelement 22 verwendet werden. Ein Beispiel
einer geeigneten Analysevorrichtung ist ein störungsfreier Biosensor, wie
zum Beispiel derjenige, der in U.S. Patentanmeldung mit der Seriennummer
noch nicht verfügbar
beschrieben ist; Atty Docket Nummer 5843.US.01, eingereicht am 18.12.95).
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Die
Arbeitsweise einer speziellen Ausführungsform der Erfindung kann
in Bezug auf 2 verstanden
werden. Die Ultraschallquelle 12 erzeugt Ultraschallenergie,
die auf die Körperoberfläche 20 gerichtet
ist. Die Übertragung
dieser Ultraschallenergie kann durch die Verwendung eines Kopplungsmediums
(wie zum Beispiel ein Gel) innerhalb der Probennameregion 18 erleichtert
werden. Die Wechselwirkung der Ultraschallenergie mit der Körperoberfläche 20 erhöht die Permeabilität der Haut
an der Körperoberfläche, wie
in der gegenwärtigen
wissenschaftlichen Literatur beschrieben (Mitragotri et al, J. Pharm.
Sci. 84: 697, 706, 1995). Die Druck-reduzierende Quelle 14 reduziert
den Druck in der Probennameregion 18 durch Entfernung von
Luft innerhalb der Region 18. Es ist zu bemerken, daß die Anwesenheit
eines Kopplungsmediums innerhalb der Region 18 die Fähigkeit
der Druck-reduzierenden Quelle 14, den Druck innerhalb
der Region 18 zu reduzieren, nicht beinflussen sollte und
tatsächlich
die Druckreduktion erleichtern sollte, indem es dabei hilft, eine
Dichtung zwischen der Druckbegrenzung 16 und der Körperoberfläche 20 aufrecht
zu erhalten. Jedes Kopplungsmedium sollte ebenso nicht mit der Betriebsweise
der Analysevorrichtung 22 welchselwirken. Die Kombination
der verbesserten Permeabilität
der Haut aufgrund der Ultraschallenergie und der Druckdifferenz
zwischen dem Gewebe und der Probenameregion wird den verbesserten
Fluß von
Körperfluid
durch die Körperoberfläche 20 in
die Probenameregion bewirken, wo die Konzentration des Analyten
durch die Analysevorrichtung 22 gemessen wird.
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Eine
zweite Ausführungsform
der Erfindung ist in 3 gezeigt.
In dieser Ausführungsform
ist die Druck-reduzierende Quelle 14 in Vakuumverbindung mit
der Druckbegrenzung 16 und die Ultraschallquelle 12 und
die Analysevorrichtung 22 sind innerhalb der Probennameregion 18 enthalten.
Eine solche Anordnung erleichtert die Ultraschallübertragung,
da die Ultraschallquelle 12 direkt mit der Körperoberfläche 20 gekoppelt
werden kann, wenn nötig
mit der lokalen Anwendung eines Kopplungsmediums, wie zum Beispiel
einem Gel. Diese Anordnung erleichtert ebenfalls die Messung des
Analyten, das die Analysevorrichtung 22 nicht durch das
Kopplungsmedium beeinflußt
wird und direkt Körperfluid,
welches aus der Körperoberfläche 20 austritt,
messen kann.
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Eine
dritte Ausführungsform
ist in 4 gezeigt. Zwei
oder mehr Ultraschallquellen 12 werden auf gegenüberliegenden
Seiten der Druckbegrenzung 16 platziert, so daß sie eine
stehende Welle erzeugen, wie diejenige, beschrieben in U.S. Patentanmeldung
mit der Seriennummer noch nicht verfügbar; Atty Docket Nummer 5867.US.01,
angemeldet am 26.02.96) in der Körperoberfläche 20,
die an die Probenameregion 18 angrenzend ist. Die Quelle
für verminderten
Druck 14 reduziert den Druck in der Probenameregion 18.
Die Kombination der durch Ultraschall erhöhten Permeabilität der Haut
und des Unterschieds im Druck zwischen dem Gewebe und der Probenameregion 18 bewirkt,
daß Fluid
aus der Körperoberfläche 18 austritt.
Die Konzentration des Analyten von Interesse kann dann durch die
Analysevorrichtung 22 gemessen werden.