DE69632744T2

DE69632744T2 - Gerät und verfahren zur nichtinvasiven messung von blutbestandteilen

Info

Publication number: DE69632744T2
Application number: DE69632744T
Authority: DE
Inventors: N. Shai GOZANI
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1995-05-10
Filing date: 1996-04-08
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2016-04-09
Also published as: EP0957745A1; US5752512A; JP3876331B2; WO1996035370A1; US5771891A; EP0957745B1; DE69632744D1; JPH11505452A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft im allgemeinen die Überwachung von Blutanalyten in Menschen und spezieller nichtinvasive Vorrichtungen und Verfahren zur Überwachung eines Blutanalyten, wie z. B. Glukose in zuckerkranken Individuen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Verwendung von Echtzeit-physiologischen Daten zur Beurteilung von Auswahlmöglichkeiten und zum Treffen von Entscheidungen über die Behandlung einer Vielzahl medizinischer Zustände spricht sowohl Patienten als auch Gesundheitsexperten an. Technologien, die solche Daten auf nichtinvasiven Wegen erlangen, sind besonders attraktiv, weil sie Patientenbeschwerden minimieren und die Möglichkeit infektiöser Kontamination nahezu eliminieren. In diesen Situationen, worin regelmäßige Überwachungen benötigt wird, wie z. B. Diabetes Mellitus, sind nichtinvasive Technologien besonders wichtig.
Diabetes mellitus ist eine übliche Krankheit, die 14 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten heimsucht und eine Vielzahl davon in der industrialisierten Welt. Es gibt mehrere verschiedene Typen Diabetes, jedoch teilen alle eine gemeinsame metabolische Fehlfunktion. Individuen mit Diabetiker regulieren nicht die Konzentration von Glukose innerhalb ihres Bluts in einer normalen physiologischen Art und Weise. Insbesondere tendiert Diabetes zu einer hohen Blutglukosekonzentration. Dieser Zustand wird als Hyperglykämie bezeichnet und durch einen Mangel an Insulin, ein reduziertes Insulinniveau oder einen Widerstand gegen die Wirkung von Insulin begründet. Diabetes mellitus ist verknüpft mit einem hohen Grad an Sterblichkeit, einschließlich Herzkrankheit, Nierenkrankheit, Netzhautleiden und neurologischem Leiden. Die Kosten dieser Komplikationen für Individuen und für die Gesellschaft sind schwerwiegend.
Es gibt keine Heilung für Diabetes mellitus. Wirksame Behandlungsmodalitäten existieren jedoch. Ein allgemeines Ziel aller Behandlungsversuche ist die Aufrechterhaltung der Blutglukosekonzentration innerhalb normaler physiologischer Grenzen. Dies wird oft erreicht durch eine kombinierte Verwendung einer Diät und therapeutischer Arzneistoffe, wie Insulin und/oder orale hypoglykämische Substanzen. Die jüngst vervollständigte Diabeteskontroll- und Komplikationserprobung (DCCT) hat endgültig gezeigt, dass jeglicher Grad an Normalisierung von Blutglukosekonzentrationen die mit Langzeitdiabetes assoziierte Sterblichkeit reduziert. Ein wesentliches Element einer solchen Normalisierung ist die regelmäßige Messung der Blutglukosekonzentration. In intensiven Behandlungsprogrammen werden diese Blutglukosekonzentrationen verwendet, um Insulindosierungen akut zu ändern. In weniger intensiven Programmen werden die Messungen aufgezeichnet und stellen sehr nützliche Informationen zur Verfügung, die dem Arzt bei der Einstellung und Feinabstimmung des individuellen Diabetesbehandlungsplans helfen.
Die übliche Selbstüberwachung von Glukose durch zuckerkranke Individuen kann unterschieden werden in Ansätze, die aus dem Körper extrahierte Flüssigkeiten analysieren und solche, die keine Körperflüssigkeiten benötigen. Diese Ansätze können weiterhin unterteilt werden in invasive und nichtinvasive Techniken. Invasive Techniken umfassen das Durchdringen der Hautbarriere und benötigen im allgemeinen, das eine Blutprobe von dem Individuum erhalten wird, während nichtinvasive Techniken keine Durchdringung der Hautbarriere erfordern.
Systeme zur Messung von Glukose in Körperflüssigkeiten basieren im allgemeinen auf der Oxidation von Glukose durch Sauerstoff in Gegenwart von Glukoseoxidase. Die Konzentration von Glukose wird durch Korrelation mit der Menge spezieller Nebenprodukte dieser Reaktion bestimmt. Die meistübliche Messung ist die von elektrischer Energie, die durch die Oxidationsreaktion produziert und durch Elektroden gemessen wird. Solche Ansätze sind Gegenstand der U.S. Patente Nr. 4,392,933 von Nakamura et al., 4,436,094 von Cerami und 4,431,004 von Bessmann et al.. Die elektrische Energie kann mit einer elektronischen Vorrichtung gemessen werden und in eine Glukosekonzentration, die angezeigt wird, überführt werden.
Blut ist die Standardkörperflüssigkeit für die Glukoseoxidase-basierte Messung der Glukosekonzentration bei Zuckerkranken. Der Nachteil dieses Ansatzes liegt darin, dass er invasiv ist, weil er eine Blutprobe des Individuums benötigt. Diese Probe wird üblicherweise aus gut gefäßversorgtem Gewebe, wie einer Fingerspitze, mit einer kleinen Lanzette erhalten. Dieses Verfahren ist sehr schmerzhaft und für viele Zuckerkranke nicht akzeptabel. Zusätzlich zum physischen Unbehagen kann diese Prozedur zur Vernarbung der Fingerspitzen führen, ist unerwünscht hinsichtlich infektiöser Krankheiten, ist oftmals beschämend und neigt dazu, unbequem zu sein.
Jüngst wurden Techniken zum nichtinvasiven Erhalt von Körperflüssigkeiten vorgeschlagen. Das U.S. Patent Nr. 5,139,023 beschreibt z. B. ein System zur Messung von Glukose in Flüssigkeit, die durch die Haut oder eine Schleimhautmembran erhalten wird. Der Hauptnachteil von diesem und ähnlichen Ansätzen ist der, dass die so erhaltene Körperflüssigkeit eine verzögerte und variable Relation zur Blutglukosekonzentration besitzen kann.
Alle Versuche, die Glukose in einer Probe Körperflüssigkeit messen, haben den zusätzlichen Nachteil, das jede Probe einen separaten Wegwerf-Teststreifen benötigt. Dies ist notwendig, um die Möglichkeit der Übertragung infektiösen Materials zu minimieren. Diese Wegwerfelemente stellen die Hauptkosten in der derzeitigen Blutglukose-Überwachungstechnologie dar. Diese Kosten können Zuckerkranke dahingehend beeinflussen, die Regelmäßigkeit zu minimieren, mit der sie ihre Blutglukose überwachen.
Die zuvor erwähnten Nachteile der auf Körperflüssigkeit basierten Messung von Glukose haben die Forschung nach Vorrichtungen motiviert, die die Blutglukosekonzentration nichtinvasiv messen, ohne die Hautbarriere zu durchdringen. Beispiele solcher Vorrichtungen sind beschrieben im U.S. Patent Nr. 4,882,492 von Schlager und dem Europäischen Patent Nr. 0,282,234 A1 von Dowling. Diese Vorrichtungen leiten Licht bestimmter Wellenlängen oder innerhalb eines kontinuierlichen Bands in das Körpergewebe, entweder transmissiv oder reflektiv. Ein Mikroprozessor berechnet anschließend die Glukosekonzentration aus einer Serie solcher Absorptionsmessungen. Wenn das Körpergewebe gut mit Gefäßen versorgt ist, wie z. B. eine Fingerspitze oder ein Ohrläppchen, nähert sich die resultierende Messung von Glukose der Blutglukosekonzentration. Ein Hauptnachteil dieses Ansatzes ist jedoch derjenige, dass andere Blutbestandteile ein Absorptionsspektrum besitzen, das ähnlich zu dem von Glukose ist. Im Ergebnis ist es schwierig, akkurate Messungen von Blutglukose in realen Umgebungen zu erhalten. Ein potentieller weiterer Nachteil dieses Ansatzes ist der, dass optische Techniken teuer sein können.
Eine weitere Vorrichtung zur Messung abnormaler Blutglukosekonzentrationen ist offenbart in Testerman, „Method of Measuring Blood Glucose Level by Sensing Evoked Action Potentials in Peripheral Nerve" Research Disclosure 227: 92 (März 1983). Die bei Testermann offenbarte Vorrichtung kann einen Unterschied zwischen Nervenantworten auf einen elektrischen Stimulus bei normalen und abnormal hohen Blutglukosekonzentrationen detektieren. Solch eine Vorrichtung ist jedoch mit dem gleichen Nachteil behaftet, wie auf Körperflüssigkeiten basierte Messungen, und zwar ist die Vorrichtung invasiv (d. h. eine subkutane Nadel wird zur Messung der Nervenantwort benötigt). Weiterhin kann eine solche Vorrichtung die Nervenmessung nicht mit einer spezifischen Blutglukosekonzentration korrelieren, sondern kann nur Unterschiede zwischen Nervenantworten bei normalen und hochabnormalen Blutglukosekonzentrationen detektieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Zur Verfügung gestellt werden gemäss der Erfindung Vorrichtungen und Verfahren zur nichtinvasiven Messung der Konzentration eines Blutbestandteils, an dem eine Analyse in einem Individuum durchgeführt werden kann (d. h. eines Blutanalyten). Die Blutanalytenkonzentration wird gemessen, indem man einen elektrischen oder magnetischen Stimulus auf ein endogenes Gewebe mit einem Stimulator appliziert, eine Antwort auf den Stimulus mit einem Detektor detektiert und die detektierte Antwort des endogenen Gewebes mit einer Analytenkonzentration mittels eines Korrelators korreliert. Ebenso zur Verfügung gestellt wird ein optionaler Verschließungsmechanismus zur Blockierung eines Blutflusses zu dem stimulierten und/oder dem antwortenden endogenen Gewebe. Der gemessene Analyt kann ein physiologischer Analyt sein, wie Blutglukose, oder ein nichtphysiologischer Analyt, der das endogene Gewebe beeinflusst, wie Kokain. Das stimulierte endogene Gewebe kann das gleiche Gewebe oder ein anderes Gewebe als das detektierte Gewebe sein.
In einer Ausführungsform beinhaltet der Stimulator mindestens zwei Stimulationselektroden zur Applikation eines elektrischen Stimulus auf das endogene Gewebe und der Detektor beinhaltet eine Detektionselektrode zur Detektion einer elektrischen Antwort eines endogenen Gewebes auf den elektrischen Stimulus, um ein elektrisches Antwortsignal bereitzustellen. Die Vorrichtung beinhaltet weiterhin einen Regler zur Regelung der Stärke und Dauer des elektrischen Stimulus und zur Korrelation des Antwortsignals auf eine Analytenkonzentration des Verwenders.
Die Vorrichtung kann weiterhin ein oder mehrere Eingangs-/Ausgangs-Vorrichtungen zur Erleichterung der Verwender/Monitor-Interaktion umfassen. In einer Ausführungsform stellt z. B. eine alphanumerische Anzeige eine visuelle Angabe der Blutanalytenkonzentration für den Verwender zur Verfügung und ein Lautsprecher sorgt für eine hörbare Anzeige der Analytenkonzentration für den Verwender. Ebenso bereitgestellt ist eine Tastatur, die dem Verwender die Kontrolle bestimmter Operationen des Monitors erlaubt.
Verschiedene Anordnungen zur Einhausung des Stimulators und Detektors sind möglich. In einer Ausführungsform, in der sowohl das stimulierte als auch das detektierte endogene Gewebe der Nervus medianus ist, sind die Stimulationselektroden und der Verschließmechanismus in einer Manschette untergebracht, die zur Befestigung an einem Finger des Verwenders, angrenzend an eine erste Region des Nervs, angepasst ist. Der Detektor ist in einem Armband untergebracht, das zur Befestigung am Handgelenk eines Verwenders an einem Ort angrenzend an eine zweite Region des Nervs angepasst ist.
Mit der vorliegenden Erfindung werden eine Vorrichtung und Verfahren zur schnellen und verlässlichen Messung von Blutanalytenkonzentrationen in Individuen zur Verfügung gestellt, wie z. B. Glukose bei Zuckerkranken. Weiterhin werden diese vorteilhaften Eigenschaften auf nichtinvasive Art und Weise erreicht (d. h. ohne Durchdringen der Hautbarriere), wodurch physisches und emotionales Unbehagen, die Möglichkeit der Übertragung infektiösen Materials und die Belästigung des Verwenders minimiert werden. Die hierin beschriebenen Vorrichtungen und Verfahren verwenden analytenabhängige Änderungen in der physiologischen oder biochemischen Funktion von endogenem Gewebe, um nichtinvasiv Analytenkonzentrationen in Menschen zu messen. In einer bevorzugten Ausführungsform beruht z. B. die Messung von Blutglukose in Verwendern auf Blutglukose-abhängigen Änderungen in der elektrophysiologischen Funktion peripherer Nerven, wie z. B. dem Nervus medianus. Im wesentlichen verwenden die hierin beschriebenen Vorrichtungen und Verfahren einen peripheren Nerv als einen endogenen Glukosesensor. Als solche benötigt diese Vorrichtung vorteilhafterweise keine Platzierung eines künstlichen Sensors innerhalb eines Individuums oder die Beschaffung einer Körperflüssigkeit von dem Individuum.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass das Messverfahren kein wegwerfbares Element benötigt. Demzufolge werden die wiederkehrenden Kosten von Teststreifen vermieden. Die resultierenden reduzierten Kosten führen zu dem zusätzlichen Vorteil der Förderung regelmäßiger Analytenmessung durch Individuen. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass leicht erhältliche analoge und digitale elektronische Vorrichtungen eingesetzt werden, wodurch teure Komponenten vermieden werden. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Einfachheit der Verwendung. Der Software-basierte Regler minimiert die Notwendigkeit von Expertenwissen des Verwenders.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorangehenden Merkmale dieser Erfindung, wie auch die Erfindung selbst, können aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung vollständiger verstanden werden, worin:
1 ein Blockdiagramm eines nichtinvasiven Blutanalyten-Messsystems gemäß der Erfindung ist,
2 ein Diagramm einer Ausführungsform des Analytenmesssystems aus 1 ist,
3 ein Schema des Analytenmesssystems aus 2 ist,
4 eine verdeutlichende Manschette zeigt, die den Stimulator und den Verschließmechanismus der vorliegenden Erfindung aufnimmt,
5 eine Ansicht von oben eines verdeutlichenden Handgelenksbands ist, das den Detektor der vorliegenden Erfindung aufnimmt,
5A eine teilweise Querschnitts-/Seitenansicht der Einhausung aus 5 ist,
6 ein Schema des Detektors der vorliegenden Erfindung ist,
7 ein Fließdiagramm eines Blutanalyten-Messverfahrens ist,
8A ein erster Teil eines Fließdiagramms eines Blutglukose-Messverfahrens ist,
8B ein zweiter Teil des Fließdiagramms aus 8A ist,
9 Wellenformen des Verbundwirkungspotentials in Antwort auf variierende Niveaus des Stimulus zeigt, und
10 die Wellenform eines konditionierten Verbundwirkungspotentials zeigt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
In 1 wird ein Blutanalyten-Messsystem 10 zur Messung der Konzentration eines Blutanalyten durch Kommunikation mit einem endogenen Gewebe 30 des Verwenders gezeigt. Das Analytenmesssystem 10 beinhaltet einen Stimulator 23 zur Applikation eines Stimulus 28 auf ein endogenes Gewebe 30 unter Regelung eines Reglers 20. Ebenso bereitgestellt ist ein Detektor 25, der ein Antwortsignal 27 eines endogenen Gewebes auf den Stimulus 28 detektiert. Ein Korrelator korreliert das detektierte Antwortsignal 27 des endogenen Gewebes 30 mit der Analytenkonzentration des Verwenders, wie beschrieben werden wird, und ein Anzeiger ist bereitgestellt zur Anzeige der Analytenkonzentration in Antwort auf die Korrelation.
Der gemessene Blutanalyt ist jeder Blutbestandteil, an dem eine Analyse durchgeführt werden kann, und er kann ein physiologischer Analyt sein, wie Blutglukose, oder ein nichtphysiologischer Analyt, der das endogene Gewebe beeinflusst, wie Kokain. Der Regler 20 kann gespeicherte Befehle ausführen, analoge und digitale Signale erzeugen und verarbeiten, Rechnungen ausführen und Daten für die anschließende Abfrage speichern und er kann verschiedene Formen annehmen, wie z. B. die eines Mikroreglers, wie die hier gezeigte verdeutlichende Ausführungsform, oder eines Personal Computers.
Der Stimulus 28 kann auf das gleiche endogene Gewebe appliziert werden, von dem das Antwortsignal 27 detektiert wird. Alternativ kann der Stimulus 28 jedoch auf ein erstes endogenes Gewebe appliziert werden und das Antwortsignal 27 an einem zweiten endogenen Gewebe detektiert werden, das auf den Stimulus reagiert.
Im allgemeinen ist das endogene Gewebe 30 jedes Gewebe, das zur Erzeugung einer detektierbaren Antwort 27 als Funktion einer Analytkonzentration auf einen applizierten Stimulus 28 reagiert, wie z. B. bestimmte Nerven, Muskeln oder anderes Gewebe. In der hierin beschriebenen Ausführungsform ist das endogene Gewebe 30 ein Nerv und der überwachte Blutanalyt ist Glukose. Beispielhafte Nerven zur Verwendung auf diese Art und Weise sind der Nervus Medianus oder der Nervus ulnaris. Es wird beobachtet, dass die Nerven – Glukosekonzentration in einer stationären Beziehung mit der Blutglukosekonzentration in einem Blutgefäß 31 steht, welches mit dem Nerv 30 in Verbindung steht. Wenn der Nerv 30 hypoxisch gemacht wird, zeigt er elektrische Aktivität proportional der Glukosekonzentration innerhalb des Nervs (d. h. [Glu]_Nerv). Im speziellen ist die Antwort des Nervs 30 auf einen elektrischen Stimulus 28, der an eine hypoxische Region des Nervs geliefert wird, charakteristisch für die Nerven-Glukosekonzentration vor der Initiierung der Hypoxie. Durch wiederholte Applikationen eines solchen Stimulus und der Messung der assoziierten Nervenantwort wird eine hochgenaue Bestimmung der Blutglukosekonzentration zur Verfügung gestellt.
Genauer basieren die Eignung eines peripheren Nervs 30 als endogener Blutglukosesensor und das hier beschriebene nichtinvasive Blutglukose-Messinstrument auf verschiedenen biologischen Eigenschaften peripherer Nerven, einschließlich:

1. Die Konzentration von Glukose innerhalb peripherer Nerven, genannt die endoneurale oder Nerven-Glukosekonzentration, hängt direkt mit der Blutglukosekonzentration zusammen.
2. Unter hypoxischen Bedingungen (d. h. geringe oder nicht vorhandene Zufuhr von Sauerstoff zu einem Gewebe) ist die elektrophysiologische Funktion eines Nervs proportional der Nerven-Glukosekonzentration.
3. Die elektrophysiologische Funktion eines peripheren Nerven kann nichtinvasiv gemessen werden.

Durch Verwendung der drei zuvor erwähnten Eigenschaften wird ein Satz nichtinvasiver elektrophysiologischer Messungen eines hypoxischen peripheren Nervs auf die nachfolgend beschriebene Art und Weise in die Blutglukosekonzentration eines Individuums übersetzt.
Wie zuvor erwähnt, ist die Konzentration von Glukose innerhalb peripherer Nerven stationär mit der Blutglukosekonzentration. In anderen Worten: die Nervenglukosekonzentration ist direkt proportional zu der Blutglukosekonzentration. Im peripheren Nerv wird diese Beziehung, im Gegensatz zu den meisten anderen Geweben, nicht signifikant durch Insulin beeinflusst. Weiterhin können Änderungen in der Blutglukosekonzentration gleichartige Änderungen in der Nervenglukosekonzentration bewirken. Die Stationarität wird in einer kurzen Zeit wie zehn Minuten nach Änderung der Blutglukose-Konzentration wieder aufgebaut. Folglich ist die Messung der Nerven-Glukosekonzentration ein verlässlicher und relativ schneller Indikator der Blutglukose-Konzentration.
Periphere Nerven sind aus Zehntausenden einzelner Kommunikationsfasern aufgebaut, die Axons genannt werden. Das periphere Nervensystem (PNS) in Menschen und den meisten vertebraten Tieren benötigt eine große Menge biochemischer Energie, um seine normale Funktion als Langdistanz-Signalsystem aufrechtzuerhalten. Diese Energie wird in erster Linie aus der Hydrolyse von Phosphatgruppen an ubiquitären Adenosin-tris-phosphat (ATP) Molekülen erhalten. Axone halten ihre ATP-Zufuhr durch zwei biochemische Prozesse aufrecht: die oxidative Phosphorylierung und die Glykolyse. Diese zwei Prozesse dominieren unter verschiedenen Bedingungen und erzeugen verschiedene Mengen ATP und bestimmte metabolische Nebenprodukte. Unter aeroben Bedingungen, definiert durch Gegenwart ausreichenden Sauerstoffs, wird ATP effizient durch oxidative Phosphorylierung durch Glukoseaufschluss und Fettsäureabbau erzeugt. Unter anaeroben Bedingungen, definiert durch die Abwesenheit ausreichenden Sauerstoffs, wird ATP ineffizient hergestellt durch einfachen Aufschluss von Glukosemolekülen. Zusätzlich wird Milchsäure als Nebenprodukt des Prozesses gebildet, was in einer intrazellulären axonalen Ansäuerung resultiert und daher einem Abfall des axonalen pH.
Anaerobe Bedingungen können peripheren Nerven extern auferlegt werden durch Verschluss von Blutgefäßen, durch die Sauerstoff und Nahrungsmittel, wie Glukose, geliefert werden. Das Verschließen wird bei oberflächlichen Nerven von sowohl den oberen als auch den unteren Extremitäten durch Platzierung eines Verschließmechanismus 24 erreicht, wie z. B. eines Tourniquet 24 um eine Extremität, wie den Arm oder Finger des Verwenders. Die Verwendung eines Tourniquet 24 schädigt den Nerv 30 oder andere Gewebe nicht, solange der Tourniquet innerhalb einer angemessenen Zeitspanne (z. B. 45 Minuten) gelöst wird.
Der Verschließmechanismus 24 komprimiert das Gewebe, das das Blutgefäß 31 umgibt, welches Sauerstoff und Nahrungsmittel zu dem Nerv 30 liefert, und kann verschiedene Formen annehmen, wie z. B. die aufblasbare pneumatische Manschette, die in den 2 und 4 gezeigt und nachfolgend beschrieben ist. Der Verschließmechanismus 24 wird durch den Regler 20 geregelt, der den Zeitpunkt und die Dauer der Blutflussunterbrechung gemäß einem vorbestimmten Verfahren ermittelt.
Die Glykolyse ist streng abhängig von der Konzentration der Nervenglukose. Folglich hängt die Fähigkeit des Axons, ATP-Konzentration aufrechtzuerhalten und intrazelluläre Ansäuerung während der Hypoxie zu vermeiden, von der Nervenglukosekonzentration ab. Da das Axon während der hypoxischen Periode keine zusätzliche Glukose (oder sehr wenig) erhält, ist die Effizienz der Glykolyse während dieser Periode von der prähypoxischen Nervenglukosekonzentration abhängig. Weiterhin sind die elektrophysiologischen Eigenschaften der individuellen Axons durch hypoxische Verminderungen des ATP und des pH verändert, infolge dessen die elektrophysiologischen Eigenschaften des Nervs als ganzes in paralleler Art und Weise beeinflusst werden.
Axonale Fasern sind impulsleitende Gewebe, wobei die Impulse die grundlegende Signaleinheit darstellen. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Impulse, all-oder-keine elektrochemische Ereignisse, die Aktionspotentiale genannt werden, künstlich durch elektrische Stimulation mit dem Stimulus 28 initiiert. Daher ist in der verdeutlichenden Ausführungsform der Stimulus 28 ein elektrischer Pulsstimulus, der durch die Elektroden 77, 78 (4) appliziert wird. Eine weitere mögliche Form des Stimulus 28 zur Stimulierung eines peripheren Nerven 30 oder allgemeiner für die Stimulierung jedes stimulusempfindlichen endogenen Gewebes ist die magnetische Stimulation.
In der verdeutlichenden Ausführungsform umfasst der Stimulator 23 mindestens zwei Stimulations- oder Stimulatorelektroden 77, 78 (4) in physikalischem Kontakt mit der Hautoberfläche 32, die unmittelbar über dem Nerv 30 liegt, und einen Stromgenerator. Ein Strom wird zwischen mindestens zwei, relativ nah beabstandeten Elektroden geleitet. Der elektrische Pulsstimulus 28 kann ein Strompuls sein, wie in der verdeutlichenden Ausführungsform, oder ein Spannungspuls, und wird durch den Regler 20 geregelt, der die Dauer und Stärke des Stimulus 28 gemäß einem vorbestimmten Verfahren, wie nachfolgend beschrieben wird, bestimmt.
Obwohl der meiste Strom des Stimulus 28 direkt zwischen den Stimulatorelektroden 77, 78 verläuft, ohne in den darunterliegenden Nerv 30 einzudringen, wird ein Teil eindringen und die einzelnen axonalen Fasern stimulieren. Die Anzahl stimulierter Fasern hängt ab von der Stärke des Stroms wie auch von bestimmten geometrischen und biophysikalischen Eigenschaften der Fasern. Im allgemeinen ist die Beziehung zwischen dem Stimulationsstrom und der Anzahl aktivierter Axone eine sigmoidale Funktion. Jede stimulierte axonale Faser erzeugt ein nahezu simultanes Wirkungspotential, das in beiden Richtungen fort vom Punkt der Stimulation verbreitet wird.
Der Detektor 25 detektiert ein überlagertes Antwortsignal 27 von allen stimulierten axonalen Fasern, genannt das Verbundaktionspotential (Compound Action Potential, CPA) und kann verschiedene Formen annehmen. Zu diesem Zweck beinhaltet der Detektor 25 ein oder mehrere Detektionselektroden in physikalischem Kontakt mit der Hautoberfläche 32, die unmittelbar über dem Nerv 30 liegt, wie die verdeutlichenden zwei Detektorelektroden 85 in 5. Der Detektor 25 kann an der Stimulationsstelle positioniert sein oder alternativ in einer kurzen Distanz von der Stimulationsstelle. Im Fall, dass das stimulierte und detektierte endogene Gewebe 30 beide durch den Nervus medianus zur Verfügung gestellt werden, kann der Stimulatur 23 angrenzend zu einer ersten Region des Gewebes positioniert sein, in einem Finger des Verwenders, und der Detektor 25 kann angrenzend zu einer zweiten Region des Gewebes positioniert sein, an dem Handgelenk des Verwenders, wie in der 2 gezeigt.
Die Amplitude des Verbundaktionpotentials ist ein Maß für die Anzahl stimulierter axonaler Fasern. Wie zuvor erwähnt, werden die elektrophysiologischen Eigenschaften der Axons durch Abfall der ATP-Konzentration und des pH verändert. Der meist signifikante Effekt ist ein Anstieg in dem Strom, der zur Stimulation eines Axons benötigt wird. Folglich werden Änderungen im ATP und pH in der Amplitude und anderen Parametern des Verbundaktionspotentials wiedergespiegelt. Da solche Änderungen abhängig von der Nervenglukose während der Hypoxie sind, dient das Verbundaktionspotential als Berichterstatter der Nervenglukosekonzentration.
Der Detektor 25 beinhaltet weiterhin elektronische Schaltkreise zur Verstärkung und Verarbeitung des Antwortsignals 27 (6) und ist mit dem Regler 20 verbunden, der das Antwortsignal 27 durch Korrelation des Antwortsignals 27 mit einer Analytenkonzentration interpretiert. Im Fall eines Glukoseüberwachungssystems 10 korreliert der Regler 20 beispielsweise bestimmte Merkmale des detektierten Antwortsignals 27 mit der Blutglukosekonzentration auf Basis einer vorbestimmten Funktion, wie nachfolgend beschrieben.
Wenn das Antwortsignal einmal durch den Regler 20 in einen Messwert der Analytenkonzentration übersetzt ist, wird diese Information dem Verwender durch eine Verwenderausgabevorrichtung 22 zugänglich gemacht, wie z. B. eine alphanumerische Anzeige, die eine sichtbare Anzeige der Analytenkonzentration bereitstellt, oder ein Lautsprecher, der eine hörbare Anzeige der Analytenkonzentration bereitstellt. Ebenso bereitgestellt sind ein oder mehrere Verwendereingabevorrichtungen 21, die mit dem Regler 20 verbunden sind, um dem Verwender einen Weg der Interaktion mit dem Monitor 10 zu ermöglichen. Eine verdeutlichende Eingabevorrichtung ist eine Tastatur 37 (2).
In 2 ist gezeigt, dass eine Ausführungsform des Analytenmesssystems oder Monitors 10, der den optionalen Verschließmechanismus 24 verwendet, eine Haupteinheit 35, eine Manschette 40 und ein Handgelenksband 41 umfasst. Die Manschette 40 nimmt die Stimulatorelektroden 77, 78 (4) und den Tourniquet 24 auf, und das Handgelenksband 41 nimmt den Detektor 25 auf. Es ist selbstverständlich, dass der Stimulator 23, der Verschließmechanismus 24 und der Detektor 25 physikalisch in vielen verschiedenen Arten angeordnet sein können. Die wesentliche Bedingung für jede spezielle Ausführungsform ist, dass die Stimulatorelektroden 77, 78 (4), der Tourniquet 24 und die Detektorelektroden 85 (5) den Verwender am geeigneten anatomischen Ort(en) kontaktieren, um mit dem erwünschten endogenen Gewebe(en) zu wechselwirken. Die Stimulatorelektroden 77, 78, der Tourniquet 24 und die Detektorelektroden 85 können z. B. alternativ innerhalb eines steifen Handschuhs angeordnet sein, der sich der Kontur der Verwenderhand anpasst. Diese Anordnung würde diese Komponenten in der gleichen anatomischen Beziehung platzieren, wie in 2 gezeigt.
Eine weitere alternative Anordnung zur Verwendung in dem Monitorsystem 10 besteht darin, die Stimulatorelektroden 77, 78, den Tourniquet 24 und die Detektorelektroden 85 allesamt in einer Manschette bereitzustellen, wie der Manschette 40 aus 2. In diesem Fall wird die Detektion direkt angrenzend zur Stimulationsstelle durchgeführt. Beachte, dass alternative Ausführungsformen, wie solche, in denen ein erstes endogenes Gewebe stimuliert wird und die Antwort auf eine solche Stimulation in einem zweiten endogenen Gewebe detektiert wird, verschiedenste weitere Anordnungen zur Positionierung der Stimulatorelektroden 77, 78, des Tourniquet 24 und der Detektorelektroden 85 relativ zum Verwender erlauben.
Die Haupteinheit 35 beinhaltet Verwendereingabevorrichtungen 21 (1), Verwenderausgabevorrichtungen 22 (1) und zusätzliche Merkmale, die beide als Eingabe- und/oder Ausgabevorrichtungen funktionieren, die alle allgemein als Verwenderschnittstellenvorrichtungen bezeichnet werden. Eine solche Eingabevorrichtung ist eine Tastatur 37, die eine Vielzahl verwenderbedienbarer Bedienelemente umfasst, die es dem Verwender erlauben, Befehle oder Nachrichten an die Haupteinheit 25 einzugeben. Die durch den Verwender betätigbaren Bedienelemente umfassen alphanummerische Tasten 48 und Befehlstasten 49 zur Eingabe bestimmter Systembefehle, wie z. B. eine MEASURE-Befehlstaste, die die Kalibrierung und Durchführung einer Messsequenz bewirkt, eine SEND-Befehlstaste, die das Übersenden zuvor gespeicherter Messungen zu einem entfernten Ort über ein Modem bewirkt, und eine HALT-Befehlstaste, die das Analytenmessverfahren beendet, wie nachfolgend weiterhin in Zusammenhang mit den 7, 8A und 8B beschrieben wird. Braille-Erhebungen auf der Tastatur 37 können einbezogen sein, um sichtbehinderte Individuen zu unterstützen.
Eine Verwender-Ausgabevorrichtung 22 (1) ist bereitgestellt in Form einer alphanummerischen Flüssigkristallanzeige 36, die dem Verwender die Analytenkonzentration und andere Nachrichten anzeigt. Eine andere Ausgabevorrichtung 22 ist ein Lautsprecher 47, der nützliche hörbare Antworten an Individuen bereitstellt, die den Monitor 10 verwenden, insbesondere solche mit Sichtbehinderungen.
Zusätzliche Verwenderschnittstellenvorrichtungen weiten die funktionalen Fähigkeiten des Analytenkonzentrationsmonitors 10 aus. Insbesondere ein serieller Schnittstellenport 44 erlaubt die Kommunikation mit einem Personal Computer. Eine Speicherschnittstelle 45 für nichtflüchtige Speichermodule erhöht die Datenspeicherungs- und Softwarefähigkeiten der Vorrichtung. Eine Telefonbuchse 46 erlaubt die Übermittlung von Information über Telefonleitungen, wodurch eine automatische Archivierung der Analytenmessungen auf entfernten Computern und die Kommunikation der Analytenmessungen an medizinisches Personal an entfernten Orten ermöglicht wird.
Die Haupteinheit 35 ist innerhalb eines kastenartigen Gehäuses 42 untergebracht. Zwei flexible Konnektoren 38 und 39 verbinden die Haupteinheit 35 mit der Manschette 40 bzw. dem Handgelenksband 41. Das Kabel 38, das die Manschette 40 und die Haupteinheit 35 verbindet, besteht aus einer flexiblen, luftdichten Gummiröhre, durch die der Tourniquet 24 mit Raumluft aufgepumpt und entlüftet wird. Das Verbindungskabel 38 umfasst ebenso vier isolierte Drähte, die an der Röhre befestigt sind. Diese Drähte transportieren elektrischen Stimulationsstrom zu den Stimulatorelektroden 77, 78 (4), die innerhalb der Manschette 40 angeordnet sind, und transportieren ein Temperatursignal von einem Temperatursensor 79 (4), der innerhalb der Manschette 40 lokalisiert ist. Das Kabel 39, das den Detektor 25 mit der Haupteinheit 35 verbindet, besteht aus einem Bündel isolierter Leitungen. Diese Leitungen stellen ein Mittel zum Erhalt des Antwortsignals 27 zur Verfügung, das durch den Detektor 25 gemessen wird, und sie stellen elektrische Energie für den elektronischen Schaltkreis des Detektors 25 innerhalb des Handgelenkbandes 41 (6) zur Verfügung.
Verwiesen wird auch auf 3, worin ein Schema der Haupteinheit 35 gezeigt ist. In der verdeutlichenden Ausführungsform ist der Regler 20 ein Einzelchip-Mikroregler, wie z. B. der Motorola M68HC16. Andere Mikroregler, Einzel- oder Mehrfachchip, können alternativ eingesetzt werden. Vorzugsweise besitzt der Mikroregler 20 Random-Access-Memory, Read-Only-Memory, multiple Analog-zu-Digital-Wandler und multiple Eingangs-/Ausgangswege.
Der Mikroregler 20 arbeitet gemäß einem Softwareprogramm, das im Read-Only-Memory gespeichert ist. Dieses Programm führt das Messverfahren zur Analytenkonzentration aus, regelt die Verwenderschnittstellenvorrichtungen und vollzieht diagnostische Tests. Die durch den Mikroregler 20 unterstützte Funktionalität kann durch nichtflüchtige add-on Speichermodule ausgeweitet werden, die an einen Schnittstellenmodul-Steckplatz 45 auf der Haupteinheit 35 anschließen.
Der Mikroregler 20 verbindet die Verwenderschnittstellenvorrichtungen, einschließlich der alphanumerischen Anzeige 36, der Tastatur 37 und dem Lautsprecher 47. Spezieller ist die alphanumerische Anzeige 36 mit einem Satz digitaler Ausgangssignale 50 auf dem Mikroregler 20 verbunden und wird dadurch gesteuert. Die Inhalte der Anzeige 36 werden durch den Regler 20 ermittelt, der den Status der digitalen Ausgangssignale 50 auf dem Mikroregler 20 reguliert. Beispielhafte angezeigte Nachrichten beinhalten die Blutglukosekonzentration und den Messstatus.
Die Tastatur 37 stellt einen Satz digitaler Eingangssignale 57 an den Mikroregler 20 zur Verfügung. Die logischen Zustände dieser Signale 57 entsprechen den speziellen Tasten, die auf der Tastatur 37 gedrückt werden. Der Regler 20 bestimmt, welche Tasten gedrückt sind, indem er die entsprechenden digitalen Eingangssignale 57 aufzeichnet.
Ein Ausgangssignal des Mikroreglers 20 dient als Eingang in einen Verstärker 61, der den Lautsprecher 47 ansteuert. Der Regler 20 erzeugt Töne beliebiger Frequenz durch Oszillation des logischen Zustands am Ausgangsanschluss zwischen niedrig und hoch bei der erwünschten Frequenz.
Die Haupteinheit 35 stellt ein Mittel zur Kontrolle des Luftdrucks innerhalb des Tourniquet 24 zur Verfügung. In der bevorzugten Ausführungsform der Haupteinheit 35 erhöht eine pneumatische Pumpe 65 durch Pumpen von Raumluft, die von einer Eingangsöffnung 66 eintritt, den Druck innerhalb einer Röhre 67, die mit dem Tourniquet 24 verknüpft ist. Die Energie an die pneumatische Pumpe 65 wird durch ein elektronisches Relais 58 gesteuert, das durch eine einzelne digitale Ausgangsleitung an dem Mikroregler 20 ausgelöst wird. Ein Druckwandler 68 detektiert gleichzeitig den Druck innerhalb der Aufblasröhre 67. Dieser Druck ist äquivalent zu dem Druck innerhalb des Tourniquet 24 und daher dem Druck, der den Finger des Verwenders komprimiert. Der Wandler 68 erzeugt ein analoges Signal, das proportional zu diesem Druck ist. Dieses Signal wird durch einen DC-Verstärker 60 verstärkt und mit einem Analog-zu-Digital-Wandler auf dem Mikroregler 20 in ein digitales Signal gewandelt. Das resultierende digitale Signal wird von dem Regler 20 analysiert. Ein pneumatischer Schalter 69 wird durch ein elektronisches Relais 59 geregelt, das durch eine einzelne digitale Ausgangsleitung auf dem Mikroregler 20 ausgelöst wird. Wenn der pneumatische Schalter 69 geöffnet ist, wird der Druck in der Verbindungsröhre 67 und demzufolge dem Tourniquet 24 schnellstens durch den Schalter 69 über eine Luftausgangsöffnung 70 zur Außenseite umgeleitet. Der Regler 20 regelt den Druck im Tourniquet 24 durch Anschalten der pneumatischen Pumpe 65, bis der Druck im Tourniquet 24, gemessen durch den Wandler 68, einen vorbestimmten Einstelldruck überschreitet. Wenn die Messperiode beendet ist, oder der Bediener die HALT-Befehlstaste (2) drückt, aktiviert der Regler 20 das Ausgangssignal, das die Energie selektiv mit dem pneumatischen Schalter 69 verbindet oder sie von diesem trennt, wodurch der Druck des Tourniquet 24 abgelassen wird.
Die Haupteinheit 35 verarbeitet ein Gleichspannungsanalogsignal, das durch den Temperatursensor 79 (4) in der Manschette 40 erzeugt wird. Das Temperatursignal wird mit einem DC-Verstärker 54 verstärkt und anschließend mit einem Analog-zu-Digital-Wandler auf dem Mikroregler 20 digitalisiert. Das resultierende Digitalsignal wird vom Regler 20 analysiert.
Ein Stimulusgenerator 56 erzeugt ein präzises, belastungsunabhängiges, Niederstromsignal 28 (1) zur elektrischen Stimulation endogenen Gewebes 30, wenn es durch Stimulatorelektroden 77 und 78 (4) geleitet wird, die innerhalb der Manschette 40 lokalisiert sind. Der Stimulusgenerator 56 kann einen 0,1 bis 1000 Millisekunden Strompuls zwischen null und zehn Milliampere erzeugen. Die Amplitude des Strompuls wird durch ein Analogsignal gesteuert, das von einem Digital-zu-Analog-Wandler 55 erzeugt wird, wie dem Maxim MX7520, in Antwort auf Digitalsignale von dem Mikroregler 20. Der Regler 20 reguliert die Pulsdauer und Amplitude des Stimulus 28 durch Einstellung des logischen Zustands dieser Ausgangssignale. Der Stimulusgenerator 56 besitzt eine Endstufe, die von der Energiezufuhr der Haupteinheit 35 durch einen Isolationsverstärker (nicht gezeigt) isoliert ist. Es versteht sich, dass der Stimulusgenerator 56 auf eine Anzahl verschiedener Wege implementiert sein kann, um die zuvor erwähnte Funktionalität zu erreichen. Zum Beispiel kann ein 3-Terminal einstellbarer Regulator, wie z. B. der Texas Instruments TL 783C als einstellbare Stromquelle verwendet werden, um den Stimulus bereitzustellen.
Die Haupteinheit 35 erhält ein Antwortsignal von dem Detektor 25 durch den Konnektor 39. Ein Isolationsverstärker 53, wie der ISO 100 optisch gekoppelte lineare Isolationsverstärker von Burr-Brown, stellt einen hochvoltigen Puffer zwischen der Haupteinheit 35 und dem Detektor 25 zur Verfügung, der in physikalischem Kontakt mit der Haut des Verwenders ist. Ein Bandpass-Filter 52, mit einem Bandpass von etwa zwanzig Hz bis zwanzig kHz weist Komponenten des Antwortsignals 27 außerhalb des Frequenzbereichs, worin Signale von peripheren Nerven am leichtesten detektiert werden, zurück. Ein programmierbarer Gain-Verstärker 51 mit einem zwischen etwa 10 und 500 programmierbaren Verstärkungsfaktor stellt ein Endstadium der Software kontrollierten Verstärkung zur Verfügung, vor der Digitalisierung durch einen Analog-zu-Digital-Wandler in dem Mikroregler 20. Der Verstärkungsfaktor des Verstärkers 51 wird eingestellt durch den logischen Zustand an Ausgangssignalen des Mikroreglers 20. Die Verstärkung wird eingestellt durch den Regler 20, um die Amplitude des gemessenen Antwortsignals 27 innerhalb des optimalen Digitalisierungsbereichs des Analog-zu-Digital-Wandlers des Mikroreglers aufrechtzuerhalten (z. B. ±5 Volt).
Verwiesen wird auch auf 4, worin eine Ausführungsform der Manschette 40 (2), die den Tourniquet 24 und die Stimulatorelektroden 77, 78 aufnimmt, in Verbindung mit dem Finger eines Verwenders 80 gezeigt ist. Der Tourniquet 24 ist eingehaust in einem dünnen steifen zylindrischen Plastikgehäuse 75 und beinhaltet einen ausgedehnten, Donut-förmigen Blasebalg 76, der aus dehnbarem und luftdichtem Gummi aufgebaut ist, welches Drücke von bis zu 400 mmHg aushalten kann. Die äußere Oberfläche des Blasebalgs 76 ist an der inneren Oberfläche des Gehäuses 75 angebracht. Die Stimulatorelektroden 77 und 78 und der Temperatursensor 79 sind auf der inneren Oberfläche des Blasebalgs 76 angeordnet. In der beispielhaften Ausführungsform sind die Stimulatorelektroden 77 und 78 dünne kreisförmige Scheiben aus leitendem, nicht korrosivem Material, wie z. B. Platin, Iridium oder anderen Metallen oder Legierungen. Die Größe und Form der Stimulatorelektroden 77 und 78 kann in Abhängigkeit der Dimension des Verwenderfingers 80 variieren (z. B. Erwachsener im Vergleich zu Kind). Im allgemeinen besitzen die Stimulatorelektroden 77 und 78 einen Durchmesser von etwa 1 cm. Eine einzelne isolierte Leitung läuft durch die Innenseite des Blasebalgs 76, um die Stimulatorelektroden 77 und 78 zu verbinden. Diese Leitungen verlaufen durch den Konnektor 38 zur Haupteinheit 35, wo sie an dem Stimulusgenerator 56 enden. Der Temperatursensor 79 kann jegliche Vorrichtung sein, die ein temperaturabhängiges Analogsignal erzeugt, wie z. B. der AD590 elektronische Temperatursensor von Analog Devices. Zwei Leitungen verbinden den Temperatursensor 79 mit dem Konnektor 38, der weiterhin mit der Haupteinheit 35 verbunden ist.
Der Blasebalg 76 wird schnell mit Raumluft aufgeblasen, die durch den Konnektor 38 von dem Lufteinlass 66 geliefert wird, welcher innerhalb der Haupteinheit 35 (3) lokalisiert ist. Weil die Manschette 40 in einem festen Material 75 eingehaust ist, bläst sich der Blasebalg 76 innenseitig auf, wodurch eine Komprimierung des Verwenderfingers 80 bewirkt wird. Diese innenseitige Blasebalgaufblasung hat zwei Konsequenzen. Als erstes steigt mit anwachsender Kompression der Druck innerhalb des Fingers 80. Wenn der Blasebalgdruck ausreichend erhöht ist, überschreitet der Gewebedruck innerhalb des Fingers 80 den systolischen Blutdruck, woraus eine zeitweise Unterbrechung des arteriellen Blutflusses zu dem komprimierten Teil des Fingers 80 und distal (d. h. in Richtung der Fingerspitze) resultiert. Zweitens stellt die Aufblasung des Blasebalgs eine festsitzende Anfügung dieser Elemente an den Verwenderfinger 80 sicher, da die Stimulatorelektroden 77 und 78 und der Temperatursensor 79 auf der inneren Oberfläche des Blasebalgs 76 lokalisiert sind. Der Blasebalg 76 muss jedoch nicht bis auf seinen Enddruck aufgepumpt werden, um einen geeigneten Kontakt zwischen den Elektroden 77 und 78 und der Haut zu erzwingen. Die festsitzende Platzierung der Stimulatorelektroden 77 und 78 an dem Finger 80 ist wichtig, weil sie die Impedanz des Elektroden-zu-Hautkontakts reduziert, wodurch die Spannung reduziert wird, die über die Elektroden entwickelt werden muss, um den drunterliegenden Nerv 43 (2) zu stimulieren. Zusätzlich minimiert diese Anordnung die Variation in der Elektroden-zu-Hautimpedanz während des Messablaufs auf Grund der Bewegung des Fingers 80, die ansonsten die Qualität der Analytenmessung vermindert.
Die Stimulatorelektrode 78 ist die Katode 78 und dient als die aktive Elektrode und die Elektrode 77 ist die Anode 77 und dient als die Differenzelektrode. Der Grund für die proximale Platzierung der Katode 78, wie in 4 gezeigt, ist, dass optimale Nervenstimulation und Aufzeichnung erhalten wird, wenn die aktive Elektrode am nächsten zu den Aufnahmeelektroden platziert ist. In dieser Vorrichtung sind die Aufzeichungselektroden 85 innerhalb des Detektors 25 lokalisiert, der an dem Handgelenk lokalisiert ist. Wenn ein Strom, erzeugt durch den Stimulusgenerator 56, zwischen der Katode 78 und der Anode 77 geleitet wird, dringt ein Teil durch und stimuliert den Nerv 43, der nahe den Elektroden 77 und 78 lokalisiert ist.
Verwiesen wird auch auf die 5 und 5A, worin alternative Ansichten auf das Handgelenksband 41 gezeigt sind. Speziell 5 zeigt eine Draufsicht des Handgelenkbands 41 und 5A zeigt eine Seitenansicht, die verdeutlicht, dass das Detektor 25 eingearbeitete Gehäuse dünn ist, was dem Handgelenksband einer Erscheinungsform ähnlich zu dem einer Uhr gibt. Das Handgelenksband 41 besteht aus einem Plastikgehäuse 86 und einem Band 88. Das Gehäuse 86 dient als Trägerstruktur für die Detektorelektroden 85 und den Detektionskreis 92. Die Detektorelektroden 85 sind Streifen hochleitfähigen, nicht korrosivem Metalls, wie Platin, Iridium oder andere Metalle oder Legierungen. Die exakten Dimensionen der Detektorelektroden 85 hängen ab von den physikalischen Dimensionen des Verwenders (z. B. Erwachsener gegenüber Kind oder männlich gegenüber weiblich). Jede Detektorelektrode 85 ist über eine Leitung 91 mit dem Detektorkreis 92 verbunden, der auf eine Schaltplatte innerhalb des Handgelenksbands 41 montiert ist. Die Leitung 91 ist kurz, weniger als einige Millimeter, und ist isoliert, um die Aufnahme von Rauschen vor dem Puffern des Antwortsignals 27 zu minimieren, wie nachfolgend diskutiert. Das Band 88 stellt eine feste Anbindung der Detektorelektroden 85 an die Verwenderhaut am Handgelenk sicher. Die Enden des Bands 88 sind mit kurzen VELCRO^TM Streifen 87 befestigt, die ein leichtes Platzieren oder Entfernen des Bands ermöglichen. An einem Ende des Bands ist ein Streifen leitfähigen Materials 89 (z. B. Platin oder Iridium) platziert, der als Referenzelektrode dient. Wenn das Band 88 um das Handgelenk platziert und mit den VELCRO^TM Streifen 87 gesichert wird, kontaktiert die Referenzelektrode 89 die Haut auf der Rückenoberfläche des Handgelenkes, die ausreichend entfernt von dem Nerv 43 (2) ist, um als Referenz zu dienen. Der Antwortsignalausgang des Detektors 25 ist ein gepuffertes verstärktes Analogsignal, das das aktuelle Nervensignal darstellt, und über den Konnektor 39 zu der Haupteinheit 35 gesendet wird. Das Konnektorkabel 39 trägt ebenso das Antriebssignal zum Antrieb des Detektorkreises 92.
Verwiesen wird auch auf 6, worin ein Schema des Detektors 25, der den Detektionskreis 92 und die Detektorelektroden 85 beinhaltet, gezeigt. Der Detektionskreis 92 stellt ein Mittel zur Pufferung des Hoch-Impedanz Elektroden-zu-Hautkontakts und zur Vorverstärkung des Nervenantwortsignals 27 zur Verfügung. Die Impedanz der Haut-Elektroden-Schnittstelle ist im allgemeinen recht hoch. In vielen Situationen (z. B. EMG-Aufnahme) wird die Impedanz durch Platzierung eines leitfähigen Gels zwischen der Haut und der Detektorelektrode reduziert. Die in dieser Erfindung beschriebene Vorrichtung benötigt jedoch nicht solche Gele. In der vorliegenden Ausführungsform wird das potentielle Impedanzproblem überwunden durch Pufferung des Antwortsignals 27, das von der Detektorelektrode 85 detektiert wird, in kurzem Abstand von der aktuellen Detektionsstelle. Da die von sensorischen Nerven detektierten Signale im allgemeinen recht klein sind, üblicherweise im Größenbereich von Mikrovolt, ist es vorteilhaft, die Antwortsignale 27 vor Übermittlung an die Haupteinheit 35 vorzuverstärken, um eine Verschlechterung des Signal-Rausch-Verhältnisses zu vermeiden.
Spezieller beinhaltet der Detektionskreis 92 einen Differenzverstärker 95, der ein Ausgangssignal proportional zur Differenz zwischen dem Potential an den zwei Detektorelektroden 85 erzeugt. Die Detektorelektroden 85 sind über kurze isolierte Leitungen 91 mit dem Differenzverstärker verbunden. Da das Antwortsignal 27 im Mikrovoltbereich liegt, und die Impedanz des Elektroden-Haut-Kontakts sehr hoch ist, ist es vorteilhaft, einen FET-Eingangs-Differenzverstärker zu verwenden, wie z. B. den monolithischen INA111 von Burr-Brown, der eine sehr hohe Eingangsimpedanz (> 10¹² Ohm), einen geringen Eingangsruhestrom (bias)(< 20 Picoampere) und ein Gleichtaktunterdrückungsverhältnis von etwa 115 Dezibel besitzt. Ein beispielhafter Verstärkungsfaktor von näherungsweise 1000facher Erhöhung (boosts) des Mikrovoltniveau-Antwortsignals 27, das an den Elektroden 85 detektiert wird, in den Millivoltbereich reduziert so die Empfindlichkeit für verschiedene Formen des Rauschens.
Der Ausgang des Differenzverstärkers 95 wird von einem Hochpassfilter 96 gefiltert, um die Gleichstromkomponente zu entfernen. Eine Gleichtaktreferenz (common mode reference) 97 für den Detektor 25 wird durch Pufferung des Signals an der Referenzelektrode 89 über einen virtuellen Erdschluss (virtual ground circuit) 98 erhalten. Der Ausgang des Detektors 25 ist ein verarbeitetes Antwortsignal 99, das an die Haupteinheit 35 übermittelt wird, wo es mit einem Isolationsverstärker 53 (3) isoliert wird. Die Energie für den Detektor 25 wird bereitgestellt durch eine isolierte Energiezufuhr, die innerhalb der Haupteinheit 35 lokalisiert ist. So ist der Detektor 25 von externen Energiequellen an der Haupteinheit 35 elektrisch isoliert.
BETRIEB DER ERFINDUNG
Verwiesen wird auf 7 worin nun der Mehrschrittbetrieb des Monitors 10 beschrieben wird. Der Betrieb des Monitors 10 wird in Schritt 100 durch Positionierung der Vorrichtung am geeigneten anatomischen Ort(en) des Verwenders begonnen. In der beispielhaften Ausführungsform von 2, in der der Nervus medianus 43 als endogener Glukosesensor dient, wird der Mittel- (3. Finger) oder Zeige- (2.) Finger innerhalb der Manschette 40 platziert, wie in den 2 und 4 gezeigt. Das Signal-Rausch-Verhältnis wird durch Befolgung der nachfolgenden zwei Positionierungsprinzipien maximiert. Zuerst wird die Manschette 40 so nah wie möglich an die Basis des Fingers, gegenüber der Fingerspitze, platziert. Zweitens kontaktiert die ventrale (Bauch-)Seite des Fingers die Stimulatorelektroden 77 und 78, wie in 4 gezeigt. Das Handgelenksband 41 wird durch Anbringung der VELCRO^TM Streifen 87 an jedem Ende des Bands 88 am Handgelenk befestigt. In der bevorzugten Ausführungsform wird das Handgelenksband 41 an Mittellinienteil des Handgelenks positioniert, wodurch das detektierte Antwortsignal 27 maximiert wird. Man beachte, dass alternativ der Nervus ulnaris zur Messung der Blutglukose verwendet werden kann, indem man die Manschette 40 über den 4. oder 5. Finger platziert und das Handgelenksband 41 in einer Mittelstellung positioniert. Andere periphere Nerven, wie diejenigen in den unteren Extremitäten, können bei Individuen, bei denen die oberen Extremitäten ungeeignet oder unzugänglich sind, verwendet werden. Anschließend wird der Monitor 10 eingeschaltet.
Der Verwender löst den Betrieb des Monitors 10 in Schritt 100 durch Bedienung einer geeigneten Taste aus, wie z. B. die MEASURE-Befehlstaste auf der Tastatur 37 der Haupteinheit 35 (2). Der Monitor 10 muss vor jeder Verwendung kalibriert werden. Diese Operation wird zu dem Zeitpunkt einer Analytenmessung durchgeführt, die durch die Bedienung der MEASURE-Befehlstaste durch den Verwender initiiert wird.
Die Kalibrierungssequenz wird in Schritt 104 durchgeführt. Der Zweck der Kalibrierung ist die Bestimmung eines optimalen Stimulus. In der Ausführungsform der Blutglukoseüberwachung beinhaltet der Kalibrierungsschritt 104 z. B. die mehrmalige Stimulation eines Nervs mit Stimuli verschiedener Amplituden und die Bestimmung, als Antwort auf die detektierten Nervensignale, einer Stimulusamplitude, die eine maximale Nervensignalantwort hervorrufen kann, wie nachfolgend beschrieben im Zusammenhang mit den 8A, 8B und 9.
Ist das Kalibrierungsverfahren in Schritt 104 nicht erfolgreich, z. B. wenn das Signal-Rausch-Verhältnis, das mit dem detektierten Antwortsignal 27 verknüpft ist, zu gering ist, um eine optimale Stimulusamplitude zu bestimmen, wird der Verwender von diesem Zustand in Schritt 108 informiert. Solch ein Fehlerzustand kann auftreten im Fall des Versuchs, ein Antwortsignal von einem schwer erkrankten Nerv zu detektieren. Anschließend kann, in Antwort auf einen vom Verwender betätigten Befehl, der Kalibrierungsschritt 104 wiederholt werden (d. h. durch Betätigung der MEASURE-Befehlstaste durch den Verwender) oder alternativ kann die Überwachungsoperation beendet werden (d. h. durch Betätigung der HALT-Befehlstaste durch den Verwender).
Ist die Kalibrierung einmal erfolgreich beendet, kann ein optionaler Schritt 112 durchgeführt werden, in dem das stimulierte und/oder detektierte endogene Gewebe durch Versperren des Blutflusses zu dem Gewebe hypoxisch gemacht wird. In der beispielhaften Ausführungsform der Blutglukoseüberwachung bedingt dieser Schritt, dass der Tourniquet 24 in der Manschette 40 aufgeblasen wird. Das Aufblasen des Tourniquet 24 wird wie zuvor beschrieben erreicht, durch Betätigung des Relais 58 durch den Regler 20 (3). Man erinnere sich, dass in Antwort auf die Betätigung des Relais 58 Raumluft in die Röhre 67, die mit dem Tourniquet 24 verbunden ist, gepumpt wird, wodurch der Tourniquet aufgepumpt wird, um den Blutfluss zu dem Nerv 43 (2) zu unterbrechen und sicherzustellen, dass die Stimulatorelektroden 77, 78 (4) in stabilem Kontakt mit dem Finger des Verwenders bleiben.
In Schritt 116 wird ein Zeitschalter, der mit dem Regler 20 (1) verknüpft ist, initialisiert. Der Zeitregler bestimmt die Zeitsteuerung verschiedener Schritte des Analytenmessverfahrens im anschließenden Schritt 120. Der Zeitregler bestimmt z. B., wie lange das stimulierte endogene Gewebe hypoxisch gehalten wird, die Dauer der Anwendung eines Stimulus auf das endogene Gewebe, die Zeitsteuerung der Detektion der Antwort des endogenen Gewebes auf den applizierten Stimulus etc.
Danach werden im Verfahrensschritt 120 Analytenmessungen durchgeführt. Insbesondere beinhaltet Schritt 120 mehrfache Unterschritte der Applikation eines Stimulus mit Charakteristiken, die während der Kalibration bestimmt wurden, auf ein endogenes Gewebe für eine vorbestimmte Zeitdauer, der Detektion eines Antworsignals des stimulierten, oder eines anderen, endogenen Gewebes auf den Stimulus und die Wiederholung der Stimulations- und Detektionsschritte in einer vorbestimmten Wiederholrate über eine vorbestimmte Zeitdauer. Zusätzlich werden die detektierten Antwortsignale oder die Parameter, die diese Signale darstellen, für die spätere Verwendung durch den Monitor gespeichert. In Schritt 124 wird der Verschließmechanismus gelöst, wodurch der Blutfluss zu dem stimulierten und/oder antwortenden endogenen Gewebe wieder hergestellt wird.
Wenn der Verschließmechanismus einmal gelöst ist, übersetzt der Monitor 10 die detektierten Antwortsignale in Schritt 128 in eine Analytenkonzentration. Dieser Schritt beinhaltet verschiedene Unterschritte, wie z. B. die Normalisierung eines Vektors, der ausgewählte Parameter der detektierten Antwortsignale enthält und die Multiplikation eines normalisierten Vektors mit Vektorkorrelationskoeffizienten, wie im Zusammenhang mit dem Verfahren zur Übersetzung von Nervenantwortsignalen in die Glukosekonzentration der 8A und 8B beschrieben.
Schließlich wird die so ermittelte Analytenkonzentration dem Verwender in Schritt 132 angezeigt. Diese Anzeige kann erzielt werden durch Verwendung einer alphanumerischen Anzeige, wie der in 2 gezeigten Anzeige 36, oder mit einem Lautsprecher 47, um eine hörbare Anzeige des gemessenen Analyten bereitzustellen. Weiterhin kann die in Schritt 132 bereitgestellte Anzeige eine entfernte Anzeige sein, wie z. B. eine Anzeige an einen Arzt an entferntem Ort über ein Modem und die Telefonbuchse 46 (2). Oder die Anzeige aus Schritt 132 kann eine verzögerte Anzeige sein, die entweder dem Verwender oder dem Arzt einige Zeit nachdem der Monitor 10 das Messverfahren durchgeführt hat zur Verfügung gestellt wird und die erzielt werden kann durch Speicherung der gemessenen Analytenkonzentration in einem mit der Haupteinheit 35 verbundenen Speicher oder dem Speicher eines Personal Computers in Verbindung mit der Haupteinheit 35 über die serielle Schnittstelle 44 aus 2. Der Betrieb des Analytenmonitors 10 wird in Schritt 136, wie gezeigt, beendet.
Verwiesen wird auch auf die 8A und 8B, worin ein beispielhaftes Fliessdiagramm des Betriebs des oben beschriebenen Blutglukosemonitors 10 gezeigt ist. Das Verfahren beginnt in Schritt 150 durch Platzierung der Manschette 40 und des Handgelenksbands 41 (2) an den geeigneten anatomischen Orten des Verwenders, wie oben beschrieben. Danach wird die Tastatur 37 (2) durch den Regler 20 in Schritt 151 überwacht.
In Schritt 161 wird bestimmt, ob der HALT-Befehl erhalten wurde. Die Bedienung der HALT-Befehlstaste der Tastatur 37 (2) zu jeder Zeit während des Betriebs des Monitors 10 bewirkt, dass der Monitorbetrieb unterbrochen wird und durch Ausführung des Schritts 200 (8B) beendet wird. In Schritt 157 wird bestimmt, ob die SEND-Befehlstaste empfangen wurde. Die Bedienung der SEND-Befehlstaste zu jeder Zeit während des Betriebs des Monitors 10 bewirkt, dass zuvor gespeicherte Messungen über die Telefonbuchse 46 und ein Modem zu einem entfernten Ort gesendet werden.
In Schritt 152 wird bestimmt, ob ein MEASURE-Befehl in Antwort auf die Betätigung der MEASURE-Befehlstaste der Tastatur 37 in 2 erhalten wurde. Wird ermittelt, dass der MEASURE-Befehl erhalten wurde, prüft der Monitor 10 die Fingertemperatur in Schritt 153. Ist die Temperatur nicht innerhalb der akzeptablen Grenzen (z. B. innerhalb einiger Grad der Raumtemperatur) wird der Verwender in Schritt 154 informiert und die Tastatur 37 wird auf Betätigung durch den Verwender in Schritt 151 überwacht. Wenn in Schritt 153 bestimmt wird, dass die Temperatur innerhalb akzeptabler Grenzen liegt, führt der Monitor 10 das Kalibrierungsverfahren in den Schritten 155–166 aus. Speziell wird in Schritt 155 der Nerv, wie z. B. der Nervus medianus 43 aus 2, mit einem Stimulus 28 (1) stimuliert, ein Antwortsignal 27 des Nervus medianus 43 auf die applizierte Stimulation wird detektiert und das Antwortsignal 27 wird digitalisiert und gespeichert.
Genauer gesagt erzeugt der Stimulusgenerator 56 (3) ein Stimulussignal 28 in Antwort auf Digitalsignale aus dem Regler 20, wie zuvor beschrieben. Das Stimulussignal 28 wird über einen Konnektor 38 an die Stimulatorelektroden 77, 78 (4) übermittelt. Ein beispielhaftes Stimulussignal ist eine gepulste Strom-Wellenform mit einer Dauer von nährungsweise zweihundert Mikrosekunden. Die Amplitude des Stimulussignals wird auf einen vorbestimmten Wert voreingestellt, wie z. B. drei Milliampere.
Das Antwortsignal 27, das vom Nervus medianus 43 in Antwort auf das applizierte Stimulussignal 28 erzeugt wird, wird von Detektorelektroden 85 detektiert (5 und 5A) und wird als Verbundwirkungspotential (CAP) bezeichnet. 9 zeigt ein beispielhaftes CAP 210, das als Antwort auf ein 3,3 Milliampere Stimulussignal 212 detektiert wird. Das detektierte CAP 210 wird digitalisiert und in einer bestimmten Region des Random access memory durch den Mikroregler 20 (3) gespeichert.
In Verfahrensschritt 156 wird bestimmt, ob der detektierte CAP 210 ein Signal-zu-Rauschverhältnis von mehr als dem vorbestimmten Niveau besitzt. Wie zuvor erwähnt, hat das hervorgerufene CAP unter manchen Umständen (z. B. erkrankter Nerv) ein schlechtes Signal-zu-Rauschverhältnis. Wenn das CAP Signal-zu-Rauschverhältnis unter einem bestimmten Niveau liegt, wird der Nerv in Schritt 158 wiederholt stimuliert. Insbesondere wird in Schritt 158 der Nerv in einer Rate von näherungsweise 2 bis 4 Stimuli pro Sekunde mit identischem Stimulus über eine vorbestimmte Dauer stimuliert. Die detektierten CAP-Antworten, die durch die wiederholten Stimuli hervorgerufen werden, werden dann gemittelt, um einen durchschnittlichen CAP bereitzustellen, der digitalisiert wird und daraus ausgewählte Parameter besitzt, die, wie nachfolgend in Zusammenhang mit Schritt 162 beschrieben, gespeichert werden.
Wenn das Verfahren von Schritt 158 das Signal-zu-Rauschverhältnis des detektierten CAP nicht auf ein geeignetes Niveau verbessert, wird dem Verwender durch jede erhältliche Ausgabevorrichtung, wie der alphanumerischen Anzeige 36, in Schritt 163 eine Fehlermeldung präsentiert. Danach wird die Tastatur 37 auf Betätigung durch den Verwender in Schritt 151 überwacht. Der Verwender kann sich zum Beispiel dafür entscheiden, das Kalibrierungsverfahren durch nochmaliges Drücken der MEASURE-Befehlstaste wiederum zu versuchen.
Im Fall, dass in Schritt 156 bestimmt wird, dass das Signal-zu-Rauschverhältnis des detektierten CAP akzeptabel ist (d. h. ob es anfänglich akzeptabel ist oder im Verfahrensschritt 158 verbessert ist) wird als nächstes der Verfahrensschritt 162 durchgeführt, in dem der Mikroregler 20 vorbestimmte Signalparameter aus den digitalisierten CAP-Wellenformen extrahiert und solche Parameter speichert. Beispielhafte ausgewählte und gespeicherte Wellenformparameter sind die Peak-zu-Peak Amplitude des CAP (d. h. die Differenz zwischen der Amplitude an den Maximum- und Minimumpunkten), die gesamte Fläche unterhalb des CAP, die Breite des CAP und die Latenz des CAP (d. h. das Intervall zwischen Anwendung des Stimulussignals auf den Nerv und dem Erscheinen des CAP). Die ausgewählten Parameter werden in Speicher gespeichert, der mit dem Mikroregler 20 verbunden ist.
Der Verfahrensschritt 164 wird als nächstes durchgeführt, in welchem bestimmt wird, ob der stimulierte Nerv mit einer vorbestimmten Anzahl Stimuli verschiedener Amplituden stimuliert wurde. Wenn der Nerv nicht mit den vorbestimmten Stimuli stimuliert wurde, wird der Verfahrensschritt 155 mit einer verschiedenen Stimulusamplitude wiederholt. Das dadurch hervorgerufene CAP 218 ist in 9 gezeigt. Im beispielhaften Blutglukose-Messverfahren ist die vorbestimmte Anzahl auf den Nerv applizierter Stimuli während der Kalibrierung drei, mit jeweiligen Amplituden von 3,3, 3,8 und 5 Milliampere. Somit wird in Schritt 164 bestimmt, dass der Nerv nicht durch die drei Stimuli stimuliert wurde und Schritt 155 wird wiederholt, worin der Nerv mit einem Stimulussignal 216 der Amplitude 3,8 Milliampere stimuliert wird, was in einem CAP 218 resultiert, das anschließend digitalisiert wird und wovon Parameter gespeichert werden. Nach dem zweiten Mal der Durchführung von Schritt 164 wird der Verfahrensschritt 155 zum dritten Mal wiederholt, währenddessen ein Stimulussignal 222 mit einer Amplitude von 5 Milliampere auf den Nerv appliziert und das detektierte CAP 224 digitalisiert und von dem Mikroregler 20 gespeichert wird. Vorzugsweise wird die Stimulation des Nervs mit den drei anwachsenden Amplitudenstimulationssignalen 212, 216 und 222 (d. h. Wiederholung von Schritt 155) mit Zeitzwischenräumen von annähernd alle fünf bis zehn Sekunden durchgeführt.
Wenn der Nerv einmal mit der vorbestimmten Anzahl Stimuli verschiedener Amplituden stimuliert wurde und die dadurch hervorgerufenen CAPs verarbeitet wurden, um Parameter zur Verfügung zu stellen, die gespeichert werden, wird der Verfahrensschritt 166 durchgeführt, in dem eine optimale Stimulusamplitude bestimmt wird. Genauer gesagt wird die Größenordnung des elektrischen Stimulussignals, das ein CAP hervorruft, welches näherungsweise fünfzig Prozent des maximal hervorrufbaren CAP beträgt, bestimmt. Dieses Stimulussignal wird als das I_50% Stimulussignal bezeichnet und als Standardstimulus zur Durchführung von Messungen der Analytenkonzentration verwendet. Obwohl andere Anteile des maximal hervorrufbaren CAP verwendet werden können, um ein optimales Stimulussignal bereitzustellen, werden 50% ausgewählt, weil relativ geringe Änderungen in den elektrophysiologischen Eigenschaften peripherer Nerven große Änderungen in dem CAP bewirken, das durch das I_50% Stimulussignal hervorgerufen wird.
Das maximal hervorrufbare CAP wird erhalten, wenn die Peak-zu-Peak Amplitude trotz ansteigender Stimulusgröße aufhört anzuwachsen. Es ist möglich, diesen Wert zu bestimmen, ohne tatsächlich maximale Stimuli zu verwenden (die für den Verwender unbehaglich sein können), indem man CAP Peak-zu-Peak-Amplituden von submaximalen Stimuli, wie z. B. die 3,3 Milliampere, 3,8 Milliampere und 5 Milliampere Stimulussignale 212, 216 bzw. 222, extrapoliert. Ist einmal die maximale CAP Peak-zu-Peak-Amplitude erhalten, werden die 50% Amplitude und ihr assoziierter Stimulus (d. h. der I_50% Stimulus) leicht durch Interpolation zwischen den gemessenen Werten bestimmt.
Der Verfahrensschritt 170 wird als nächstes durchgeführt, worin die durch das I_50% Signal hervorgerufene CAP Peak-zu-Peak-Amplitude gemessen wird, indem man durch wiederholt das I_50% Stimulussignals auf den Nerv mit einer Rate von näherungsweise 2 bis 4 Stimuli pro Sekunde über eine vorbestimmte Dauer mit den Stimulatorelektroden 77, 78 (4) appliziert und das CAP-Antwortsignal mit den Detektorelektroden 85 (5 und 5A) detektiert. Ebenso werden in Schritt 170 die so detektierten CAP Antwortsignale digitalisiert und gemittelt. Schließlich werden Parameter der durchschnittlichen Wellenform zur späteren Verwendung in Normalisierungsmessungen ausgewählt und gespeichert, wie zuvor im Zusammenhang mit Verfahrensschritt 162 beschrieben. Insbesondere wird die Größenordnung der anschließenden Antwortsignale als Anteil der in Schritt 170 detektierten Antwort dargestellt.
Sind das I_50% Stimulussignal und die Antwort einmal ermittelt und in den Schritten 166 bzw. 170 gespeichert, ist die Kalibrierung vervollständigt und der Monitor 10 fährt mit der Messung der Blutglukosekonzentration des Verwenders fort. Zu diesem Zweck wird als nächstes Schritt 172 ausgeführt, in dem der Nerv 43 (2) durch schnelles Aufpumpen des Tourniquet 24 hypoxisch gemacht wird. Der Tourniquetdruck, der zum Unterbrechen des Blutflusses benötigt wird, wird gemäß publizierten Funktionen vorbestimmt, die diesen Druck mit der Weite des Tourniquet 24, dem Durchmesser des Verwenderfingers und dem systolischen Blutdruck des Verwenders in Beziehung setzen, wie beschrieben in dem Artikel „The digital tourniquet: How safe is it?" von J. D. Lubahn, J. Koeneman und K. Kosar in Journal of Hand Surgery, 5: 664–669 (1984) und einem Artikel mit dem Titel „New finger cuffs for use with digital tourniquets" von J. A. McEwen, P. T. Gropper und R. W. McGraw in Journal of Hand Surgery, 6: 888–892 (1988), auf welche in diesem Zusammenhang ausdrücklich verwiesen wird.
Wenn in dem Tourniquet 24 der vorbestimmte Druckeinstellpunkt erreicht ist, wird der Mikroregler-Zeitschalter in Schritt 174 initialisiert. Die Anwendung anschließender elektrischer Stimuli und Nervensignalmessungen werden gemäß diesem Zeitschalter zeitlich festgelegt.
Während der wenigen Minuten, wenn der Tourniquet 40 aufgepumpt und der Nerv hypoxisch gemacht wird, wird in den Schritten 176–184 ein Satz elektrophysiologischer Messungen der Nervenfunktion erhalten. Vor der ersten Messung werden 60 Sekunden in Schritt 175 verstreichen gelassen um den Wirkungseintritt der Hypoxie zu ermöglichen. Im Verfahrensschritt 176 wird die durch das I_50% Signal während der Hypoxie hervorgerufene CAP Peak-zu-Peak-Amplitude gemessen, indem man das I_50% Stimulussignal auf den Nerv mit den Stimulatorelektroden 77, 78 (4) appliziert und das CAP-Antwortsignal mit den Detektorelektroden 85 (5 und 5A) detektiert. Ebenso wird in Schritt 176 das so detektierte CAP-Antwortsignal digitalisiert. Wenn das Signal-zu-Rauschverhältnis des so erhaltenen CAP gering ist, wird der Nerv mit einer Rate von nährungsweise zwei bis vier Stimuli pro Sekunde mit identischem Stimulus über eine vorbestimmte Zeitdauer stimuliert. Die detektierten CAP-Antworten, die durch die wiederholten Stimuli hervorgerufen werden, werden anschließend gemittelt, um ein durchschnittliches CAP zu erhalten, das digitalisiert wird. Schließlich werden die Parameter aus dem einzelnen oder gemittelten CAP ausgewählt und gespeichert, wie zuvor im Zusammenhang mit dem Verfahrensschritt 162 beschrieben.
Im anschließenden Schritt 178 werden 60 Sekunden verstreichen gelassen, wonach in Schritt 180 ein festgesetztes CAP (d. h. das Verhältnis einer nichtfestgelegten zu einer festgelegten CAP-Amplitude) detektiert wird. Verwiesen wird auch auf 10, worin dieses Verhältnis durch Applikation des I_50% Stimulus 202 auf den Nerv erhalten wird, gefolgt von der Anwendung eines festgelegten Stimulus 204 mit einer Größenordnung von etwa 1,5 bis 5,0 mal dem I_50% Stimulus nach näherungsweise 500 Millisekunden, und eines weiteren I_50% Stimulussignals 206 nach dem Festlegungsstimulus 204 über näherungsweise 5 Millisekunden, wie gezeigt. Das aus dem ersten I_50% Stimulus 202 resultierende CAP wird mit 208 gekennzeichnet und das aus den Stimuli 204 und 206 resultierende CAP wird mit 209 gekennzeichnet. Wenn das Signal-zu-Rauschverhältnis entweder des nichtkonditonierten CAP oder des konditionierten CAP gering ist, wird dieselbe Sequenz von drei Stimuli in einer Rate von nährungsweise eins pro Sekunde über eine vorbestimmte Dauer wiederholt. Die detektierten nichtkonditionierten und konditionierten CAP-Antworten, die durch die wiederholten Stimuli hervorgerufen werden, werden anschließend gemittelt, um ein mittleres, nichtfestgelegtes CAP und festgelegtes CAP bereitzustellen. Das einzelne oder gemittelte nichtkonditionierte CAP 208 besitzt eine mit a₁ gekennzeichnete Peak-zu-Peak-Amplitude und das einzelne oder gemittelte konditionierte CAP 209 besitzt eine mit a₂ gekennzeichnete Peak-zu-Peak-Amplitude. Das nichtkonditionierte zu dem konditionierten CAP-Verhältnis, das in Schritt 180 bestimmt wird, ist somit durch a₁/a₂ gegeben. Im Verfahrensschritt 180 wird dieses Verhältnis auch gespeichert.
Im bevorzugten Verfahren zur Bestimmung der Blutglukosekonzentration werden die Messungen der Schritte 176 und 180 alternativ alle 60 Sekunden über 4 Minuten vorgenommen. Zu diesem Zweck werden, nachdem das unkonditionierte zu konditionierte CAP-Verhältnis in Schritt 180 erreicht wurde, sechzig Sekunden in Schritt 182 verstreichen gelassen. Danach wird in Verfahrensschritt 184 bestimmt, ob vier Minuten verstrichen sind, seitdem der Zeitschalter in Schritt 174 initialisiert wurde. Wenn vier Minuten verstrichen sind, sind die CAP-Messungen vervollständigt und die Ergebnisse werden anschließend verarbeitet, um sie mit der Blutglukosekonzentration des Verwenders in den Schritten 186–190 zu korrelieren. Wenn alternativ vier Minuten nicht verstrichen sind, werden die Verfahrensschritte 176–182 wiederholt. Es ist für Fachleute leicht ersichtlich, dass das hier beschriebene Messverfahren einfach variiert werden kann, z. B. durch Variation der Zwischenmessintervalle (z. B. Vorname von Messungen alle 45 oder 90 Sekunden im Gegensatz zu den beispielhaften 60 Sekunden-Intervallen), durch Variation der Messdauer (z. B. auf Dauern von 2 oder 5 Minuten im Gegensatz zu den beispielhaften 4 Minuten) und durch Vorname anderer Arten von Messungen (z. B. durch Verwendung eines anderen als des I_50% Stimulussignals und/oder konditionierten CAP-Verfahrens). Daher sind Abwandlungen des beispielhaften Verfahrens von der Erfindung und ihrem Schutzbereich mit erfasst.
Wenn in Schritt 184 einmal festgestellt wird, dass vier Minuten verstrichen sind, wodurch angezeigt wird, dass die Messungen beendet sind, wird der Tourniquet 24 schnell im Verfahrensschritt 185 entlüftet. Dies wird durch Betätigung des Freigaberelais 59 (3) durch den Mikroregler 20 erreicht, der das Ablassen von Luft in dem Tourniquet 24 durch den Auslass 70 bewirkt.
Danach wird in den Schritten 186 und 190 das Ensemble elektrophysiologischer Nervenmessungen durch den Mikroregler 20 in eine Blutglukosekonzentration übersetzt, unter Verwendung einer Korrelationsfunktion, um die Blutglukosekonzentration des Verwenders zu bestimmen. In Schritt 186 wird der Messvektor „m" erzeugt, der ein oder mehrere ausgewählte Parameter enthält, die von der detektierten I_50% CAP-Wellenform und den konditionierten CAP-Wellenformen in den Schritten 176 bzw. 180 erzeugt werden. Der Messvektor „m" stellt eine zeitliche Abtastung der Nervenfunktion während der Hypoxie dar. Der Messvektor, der aus dem zuvor beschriebenen Messverfahren resultiert, beinhaltet daher vier spezifische Messungen, wie in der Gleichung (1) gezeigt ist. m = {a60, a180, b120, b240}
Die Zeitvorgabe jeder Messung in Sekunden ist als tiefgestellter Index ausgewiesen. Ein a₁₈₀ stellt z. B. die Amplitude der I_50% CAP-Antwort 3 Minuten nach Initiierung der Hypoxie dar und b₁₂₀ stellt das Verhältnis der unkonditionierten zur konditionierten I_50% CAP-Antwort zwei Minuten nach der Initiierung der Hypoxie dar. Man beachte, dass, obwohl der Messvektor hierin so beschrieben ist, dass er die Amplitude der detektierten CAP-Antworten enthält, andere CAP-Parameter, wie die Latenz und/oder Breite ebenso verwendet werden können, um den Messvektor zu erhalten.
Die Elemente des Messvektors, die Absolutwerte der Nervenfunktion darstellen (z. B. CAP in Antwort auf einen I_50% Stimulus) werden normalisiert, um die natürliche Variabilität der peripheren Nervenfunktion innerhalb von Individuen oder Änderungen, die bei spezifischen Individuen über die Zeit auftreten können (wie solche, die auf die Alterung zurückzuführen sind), zu minimieren, wodurch der normalisierte Messvektor bereitgestellt wird, der in der Gleichung (2) gezeigt ist. m ~ = N (m) (2)worin N die Gesamtnormalisierungsfunktion darstellt. Das spezifische Normalisierungsverfahren hängt vom besonderen Typ der Messung ab. Zum Beispiel werden CAP Peak-zu-Peak-Amplituden in Antwort auf das I_50% Stimulussignal während der Hypoxie (d. h. {a₆₀, a₁₈₀}) durch die Peak-zu-Peak-Amplitude der prähypoxischen I_50% Antwort (erhalten in Verfahrensschritt 170) geteilt, um zu relativen Werten zu gelangen (d. h. {a ~₆₀, a ~₁₈₀}). Die unkonditionierten zu konditionierten CAP Verhältnisse (d. h. {b₁₂₀, b₂₄₀}) sind Relativwerte und benötigen daher keine Normalisierung.
Der Vektor der normalisierten Messungen m ~ wird gemäß einer Funktion F, wie in Gleichung (3) gezeigt, in eine Blutglukosekonzentration überführt: [Glukose]Blut = F (m ~bevorzugt) (3)
Die Funktion F kann eine lineare oder nichtlineare analytische Funktion sein oder sie kann von einem künstlichen neuralen Netzwerk ausgeführt werden. In den meisten Individuen kann die Blutglukosekonzentration linear mit dem Ensemble elektrophysiologischer Messungen in Beziehung gesetzt werden. In anderen Worten ist [Glukose]_Blut eine lineare Funktion von m ~, wie in der Gleichung (4) gezeigt: [Glukose]Blut = cm ~T bevorzugt = c1a ~60 + c2a ~180 + c3b ~120 + c4b ~240 (4)worin T eine Vektortransponierung darstellt.
Die Gleichung (4) wird verwendet, um die elektrophysiologischen Messungen, die durch die Vorrichtung in den Schritten 176 und 180 vorgenommen wurden, schnell und verlässlich in die simultane Glukosekonzentration zu übersetzen. Dies wird erreicht durch Multiplikation eines Vektors von Korrelationskoeffizienten c = {c₁, c₂, c₃, c₄} durch die Vektortransponierung des Messvektors im Verfahrensschritt 190. Ist die Blutglukosekonzentration einmal in der oben beschriebenen Art und Weise bestimmt, wird diese Blutglukosekonzentration dem Verwender durch eine Verwender-Ausgabevorrichtung 22 präsentiert (1), wie z. B. eine alphanumerische Anzeige 36 (2).
Es wird bemerkt, dass der Vektor von Korrelationskoeffizienten c = {c₁, c₂, c₃, c₄} vorbestimmt ist und in einem nichtflüchtigen Speicher innerhalb des Mikroreglers 20 gespeichert wird. Dieser Vektor stellt ein Abbild der elektrophysiologischen Funktion eines hypoxischen Nervs dar, wie charakterisiert durch den normalisierten Messvektor m auf die Blutglukosekonzentration [Glukose]_Blut. Insbesondere wird der Koeffizientenvektor c in der Gleichung (4) durch eine statistische Analyse einer Datenbank vieler Paare simultan gemessener Blutglukosekonzentration ([Glukose]_Blut) und Nervenfunktion (a ~₆₀, a ~₁₈₀, b ~₁₂₀, b ~₂₄₀) in einer Population normaler und zuckerkranker Individuen erhalten. Die Blutglukosekonzentration wird unter Verwendung der allgemein akzeptierten Goldstandardtechnik bestimmt. Zur Zeit werden die am meisten akkuraten Messungen in professionellen klinischen Laboratorien von trainiertem Personal unter Verwendung venösen Bluts durchgeführt. Die elektrophysiologischen Nervenfunktionsmessungen können mit der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden.
Die optimalen Koeffizientenwerte (d. h. {c₁, c₂, c₃, c₄} in Gleichung 4) werden durch Anwendung einer multiplen Regressionsanalyse oder eines anderen multidimensionaler Optimierungsverfahren (z. B. Monte-Carlo-Simulation oder künstliches neurales Netzwerk) auf diese Datenbank simultan gemessener Blutglukose und CAP-Parameter bestimmt.
Wenn die Datenbank von multiplen Individuen erhalten wird, können weitere Verfeinerungen der Koeffizienten für spezifische Individuen vorgenommen werden, basierend auf zusätzlichen simultanen Blutglukosekonzentrations- und elektrophysiologischen Messungen in diesem Individuum allein. Alternativ kann die Datenbank in Gruppen partitioniert werden, gemäß den Charakteristiken der zuckerkranken Bevölkerung, wie z. B. Alter, Geschlecht, Art der Diabetes, und Sätze korrespondierender Koeffizienten können zur Auswahl gemäß den Charakteristika des Verwenders bereitgestellt werden. Diese Art der Koeffizienten-„Abstimmung" ist bei einem kleinen Anteil Individuen notwendig. Wie zuvor erwähnt, werden die Koeffizienten in einem nichtflüchtigen Speicher innerhalb des Mikroreglers 20 für die Echtzeitberechnung der Blutglukosekonzentration gemäß der Gleichung (4) gespeichert. Die Koeffizienten können ebenso zu jeder Zeit durch Ersetzung ihrer Werte im Speicher aktualisiert werden.
Nach Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist dem Fachmann offensichtlich, dass weitere Ausführungsformen, die ihre Konzepte verwenden, eingesetzt werden können. Dementsprechend ist die Erfindung lediglich durch den Schutzbereich der beigefügten Ansprüche beschränkt.

Claims

Vorrichtung (10), umfassend: einen Stimulator (23), der für die Applikation eines elektrischen oder magnetischen Stimulus auf ein endogenes Gewebe, welches auf den Stimulus reagiert, angepasst ist, einen Detektor (25), der für die nicht-invasive Detektion einer Antwort eines endogenen Gewebes auf den Stimulus angepasst ist, einen Regler (20), der für die Korrelation der detektierten Antwort des endogenen Gewebes mit einer Analytenkonzentration angepasst ist, welche für die detektierte Antwort spezifisch ist, und einen Indikator, der für die Anzeige der Analytenkonzentration in Antwort auf die Korrelation durch den Regler (20) angepasst ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin entweder: a) der Regler (20) angeordnet ist, die detektierte Antwort des endogenen Gewebes mit einer physiologischen Analytenkonzentration zu korrelieren, b) der Regler (20) angeordnet ist, die detektierte Antwort des endogenen Gewebes mit einer nicht-physiologischen Analytenkonzentration zu korrelieren, c) der Stimulator (23) angeordnet ist, den elektrischen oder magnetischen Stimulus auf ein erstes endogenes Gewebe zu applizieren, und der Detektor (25) für die Detektion einer Antwort eines zweiten endogenen Gewebes auf den Stimulus angepasst ist, d) der Stimulator (23) angeordnet ist, den elektrischen oder magnetischen Stimulus auf ein erstes endogenes Gewebe zu applizieren, und der Detektor (25) angeordnet ist, eine Antwort des ersten endogenen Gewebes auf den elektrischen oder magnetischen Stimulus zu detektieren, oder e) die Vorrichtung weiterhin einen Verschließmechanismus (40) umfasst, der für die zeitweise Versperrung eines Blutflusses zu dem stimulierten endogenen Gewebe oder zu dem detektierten endogenen Gewebe angepasst ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der Indikator eine Ausgabevorrichtung (22) umfasst, die zur Bereitstellung einer Anzeige der Analytenkonzentration angepasst ist, und worin wahlweise entweder die Ausgabevorrichtung (22) eine visuelle Anzeige (36) umfasst, oder worin die Ausgabevorrichtung einen Lautsprecher (47) umfasst, der für die Bereitstellung einer hörbaren Anzeige der Analytenkonzentration angepasst ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der Stimulus ein elektrischer Stimulus ist und der Stimulator ein Paar Elektroden (77, 78) umfasst, die für die Anwendung eines elektrischen Pulses auf das endogene Gewebe angepasst sind, und worin wahlweise der elektrische Puls ein Strom- oder Spannungspuls ist, wobei in letzterem Fall das Paar Stimulatorelektroden (77, 78) weiterhin wahlweise angepasst ist für die Positionierung angrenzend an eine stimulierte Region des endogenen Gewebes, und worin noch weiterhin wahlweise, entweder a) das Paar Stimulatorelektroden (77, 78) in einer Manschette (40) untergebracht ist, in welchem Fall der Stimulator (23) wahlweise weiterhin einen Temperatursensor (79) umfasst, der in der Manschette (40) untergebracht ist, oder b) die Antwort des endogenen Gewebes auf den Stimulus ein elektrisches Antwortsignal ist und der Detektor (25) eine Elektrode (85) umfasst, die auf das elektrische Antwortsignal reagiert, in welchem Fall der Detektor (25) wahlweise für die Positionierung angrenzend an eine zweite Region des reagierenden endogenen Gewebes angepasst ist.
Verfahren zur Bestimmung einer spezifischen Konzentration eines Analyten, bei dem man: ein endogenes Gewebe mit einem elektrischen oder magnetischen Stimulus stimuliert, nicht-invasiv eine Antwort eines endogenen Gewebes auf den Stimulus detektiert, die Antwort mit der Analytenkonzentration korreliert, die spezifisch für die detektierte Antwort ist, und die Analytenkonzentration in Antwort auf die Korrelation anzeigt.
Verfahren nach Anspruch 5, worin entweder a) der Stimulationsschritt den Schritt der Stimulation eines ersten endogenen Gewebes mit dem Stimulus umfasst und der Detektionsschritt den Schritt der Detektion einer Antwort eines zweiten endogenen Gewebes auf den Stimulus umfasst, b) der Stimulationsschritt den Schritt der Stimulation eines ersten endogenen Gewebes mit dem Stimulus umfasst und der Detektionsschritt den Schritt der Detektion einer Antwort des ersten endogenen Gewebes auf den elektrischen oder mechanischen Stimulus umfasst, c) der Analyt ein physiologischer Analyt ist, d) der Analyt ein nicht-physiologischer Analyt ist, oder weiterhin umfasst: d) den Schritt des zeitweisen Verschließens des stimulierten endogenen Gewebes, um einen Blutfluss zu dem stimulierten Gewebe oder zu dem endogenen Gewebe zu versperren, e) den Schritt der visuellen Anzeige der Analytenkonzentration, f) den Schritt der hörbaren Anzeige der Analytenkonzentration, g) den Schritt der Übermittlung der Analytenkonzentration zu einem entfernten Ort, h) den Schritt der Speicherung der Analytenkonzentration in einem Speicher, i) den Schritt der Wiederholung der Stimulations-, Detektions- und Korrelationsschritte, um eine Vielzahl Anzeigen der Analytenkonzentration bereitzustellen und die Vielzahl Anzeigen der Analytenkonzentration zu verarbeiten, j) den Schritt der Auswahl einer Stärke des Stimulus durch Wiederholung der Stimulations-, Detektions- und Korrelationsschritte mit verschiedenen Stärken des Stimulus, um eine Stimulusstärke zu bestimmen, welche eine Antwort durch das detektierte endogene Gewebe in einer Stärke hervorruft, die ein vorbestimmter Anteil einer maximalen Antwortstärke ist, wobei in diesem Fall wahlweise der vorbestimmte Anteil der maximalen Antwortstärke fünfzig Prozent beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der Stimulator (23): mindestens zwei Stimulationselektroden (77, 78) umfasst, die angepasst sind für die Anwendung eines elektrischen Stimulus, der eine vorbestimmte Stärke für eine vorbestimmte Dauer auf ein endogenes Gewebe besitzt, und worin wahlweise entweder: a) der Regler (20) weiterhin für die Regelung der Stärke und Dauer des elektrischen Stimulus angepasst ist, und worin wahlweise der Regler (20) für die Korrelation des Antwortsignals auf eine Glukosekonzentration angepasst ist, oder b) die mindestens zwei Stimulationselektroden (77, 78) für die Anwendung des elektrischen Stimulus auf ein erstes endogenes Gewebe angepasst sind, oder c) die mindestens zwei Stimulationselektroden (77, 78) für die Anwendung des elektrischen Stimulus auf ein erstes endogenes Gewebe angepasst sind und die Detektionselektrode (85) für die Detektion der elektrischen Antwort von dem ersten endogenen Gewebe angepasst ist, oder d) das endogene Gewebe ein Nerv ist und die mindestens zwei Stimulationselektroden (77, 78) in einer Manschette (40) untergebracht sind, welche für die Befestigung an einem Finger eines Verwenders angepasst ist, durch welchen der Nerv verläuft, und worin wahlweise entweder: i) die Manschette (40) angepasst ist, unter Druck gesetzt zu werden, um einen Verschließmechanismus bereitzustellen und die Kontaktierung der mindestens zwei Stimulationselektroden (77, 78) mit dem Finger zu bewirken, ii) die mindestens eine Detektionselektrode (85) in der Manschette (40) untergebracht ist, oder iii) die mindestens eine Detektionselektrode (85) in einem Handgelenksband (41) untergebracht ist, das für die Befestigung an einem Handgelenk des Verwenders, durch welches der Nerv verläuft, angepasst ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der Detektor (25) eine Detektionselektrode (85) umfasst, die für die nicht-invasive Detektion einer elektrischen Antwort eines endogenen Gewebes auf den elektrischen Stimulus angepasst ist, um ein elektrisches Anwortsignal bereitzustellen und entweder: a) die Detektionselektrode (85) für die Detektion der elektrischen Antwort eines zweiten endogenen Gewebes eingerichtet ist, oder b) die Detektionselektrode (85) eine Vielzahl Detektionselektroden umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend: ein Gehäuse (35) mit einer Vielzahl durch den Verwender betätigbarer Bedienelemente (48) darauf, und wobei wahlweise entweder: a) der Regler (20) in elektrischer Verbindung mit dem Stimulator und dem Detektor (25) ist und innerhalb des Gehäuses (35) angeordnet ist und auf Betätigung der durch den Verwender betätigbaren Bedienelemente (48) reagiert, oder b) das Gehäuse (35) für die Verbindung zu mindestens einem der folgenden angepasst ist: ein Modem, ein Computer und einer Speichervorrichtung, wobei im erstgenannten Fall wahlweise der Stimulator (23) in elektrischer Verbindung mit dem Regler (20) ist und für die Anwendung eines elektrischen Impulses auf einen Nerv in Antwort auf einen stimulierenden Befehl des Reglers (20) angepasst ist, und worin weiterhin wahlweise der Detektor (25) angepasst ist für die nicht-invasive Detektion einer elektrischen Antwort des Nervs auf den elektrischen Impuls in Antwort auf einen Messbefehl von dem Regler (20) und für die Bereitstellung der elektrischen Antwort an den Regler (20), wobei der Regler (20) auf die elektrische Antwort zur Bestimmung einer Glukosekonzentration, die spezifisch für die elektrische Antwort ist, reagiert. und worin noch weiterhin wahlweise entweder: (i) der Stimulationsbefehl und der Messbefehl durch den Regler (20) in Antwort auf die Betätigung einer Messsteuerung durch den Verwender erzeugt werden, (ii) der Regler (20) für die Erzeugung des Stimulationsbefehls und des Messbefehls angepasst ist, wenn die Vorrichtung (10) kalibriert wird, um eine Stimulationsstärke zu bestimmen, welche eine maximale Detektionsempfindlichkeit hervorruft, (iii) das Gehäuse (35) weiterhin eine Anzeige (36) umfasst, die für die visuelle Anzeige der Glukosekonzentration angepasst ist, oder (iv) das Gehäuse (35) weiterhin einen Lautsprecher (47) umfasst, der für die hörbare Anzeige der Glukosekonzentration angepasst ist.