WO2001047408A1 - System zur bestimmung des glukosespiegels in interstitieller flüssigkeit - Google Patents

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WO2001047408A1
WO2001047408A1 PCT/EP2000/012955 EP0012955W WO0147408A1 WO 2001047408 A1 WO2001047408 A1 WO 2001047408A1 EP 0012955 W EP0012955 W EP 0012955W WO 0147408 A1 WO0147408 A1 WO 0147408A1
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Guenther Schmelzeisen-Redeker
Heinrich Fruhstorfer
Alexander Fink
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Roche Diagnostics Gmbh
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    • A61B5/15107—Piercing being assisted by a triggering mechanism
    • A61B5/15113—Manually triggered, i.e. the triggering requires a deliberate action by the user such as pressing a drive button

Definitions

  • the present invention relates to a system for determining a user's glucose level based on measurements in interstitial fluid.
  • DCCT Diabetes Control and Complications Trial
  • Interstitial fluid is the fluid in the interstitial space.
  • various methods for obtaining interstitial fluid and various researchers have shown that it is possible in principle, regardless of the method of extraction. to determine the glucose concentration instead of in blood in interstitial fluid (Kayashima, 1991; Bantle, 1997; Tamada, 1995; Jensen, 1995; Guy, 1996).
  • time offset can fluctuate at least interindividually but also intraindividually. It was also found that the time offset of the glucose concentrations is influenced by the diffusion distance which the glucose molecules have to travel between the blood and the interstitium. From this, one can conclude for the place of withdrawal of interstitial fluid that in places with a high capillary density the time offset is smaller than in less well supplied tissue volumes.
  • a time offset for so-called “spot measurements”, in which there are larger time intervals between the single measurements, is particularly critical. For example, if the blood glucose concentration were to decrease at a rate of 3 mg / dl / min and the time offset to the concentration measured in ISF was 30 min, a glucose concentration of 160 mg / dl in ISF would result in a glucose concentration of 70 mg / dl in blood correspond. Without knowledge of points a) to c) described above, the diabetic could not assess the measured value and would possibly fail to take the urgently required measures to avoid hypoglycemia and would be life-threatening.
  • the time offset between interstitial and blood glucose concentration fluctuates because the physiological framework changes. These have to be controlled by targeted influencing in order to minimize the time delay.
  • Extravasation blood flow glucose consumption in the cells diffusion coefficient diffusion distance To solve the problems of determining glucose concentrations based on measurements in interstitial fluid described above, the following describes methods and devices for influencing and minimizing the time offset between blood glucose concentration and interstitial glucose concentration in the event of dynamic changes.
  • methods for determining the glucose concentration in interstitial fluid can also be used for single measurements (spot measurements), since the measured interstitial glucose concentration correlates better with the current blood glucose concentration by minimizing the time offset.
  • the extravasation of fluid from plasma to the interstitial fluid
  • glucose can be affected.
  • the glucose in the interstitial tissue comes from the capillaries.
  • a prerequisite for the adjustment of the interstitial glucose concentration to the blood glucose concentration is an effective exchange between the capillaries and the interstitial space. This exchange is achieved through high blood circulation. Since the physiological fluctuations in the blood flow are extremely large (up to a factor of 100), measures must be taken to ensure a minimum blood flow in the tissue volume in question in order to enable reproducible and minimized time delays.
  • the diffusion coefficients are also influenced by the local change in the blood flow to the tissue volume under observation.
  • the number of capillaries supplied with blood changes and thus the distances between the active capillaries, as a result of which the diffusion distances are reduced.
  • the blood flow can be increased locally by a number of measures:
  • the two compartments blood and interstitium are separated by the vascular membrane (vascular endothelium).
  • the exchange of glucose molecules between the two compartments must take place via this membrane.
  • the basis of the exchange of molecules through a membrane is Fick's 1st law:
  • J is the flux (number of diffusing particles per unit of time);
  • c is the concentration difference on both sides of the membrane and
  • x is the diffusion distance.
  • D is the diffusion coefficient.
  • the flux can be changed by influencing the diffusion coefficient. This can be done in two ways: on the one hand, the temperature of the tissue can be increased locally and thereby the blood flow can be increased, and on the other hand, the blood flow in the examined tissue can be increased locally and thus the temperature can also be increased. Influence or consideration of glucose consumption by cells:
  • the following invention relates to a system for determining the glucose level of a user, which has a sampling device for taking interstitial fluid, and a means for reducing a time offset between a glucose concentration in interstitial fluid and a glucose concentration in the patient's blood includes.
  • Withdrawal devices for the removal of interstitial fluid can be of various types. Removal devices are preferred in the context of this invention, invasive or minimally invasive needles, cannulas, catheters, etc. However, this term is also intended to encompass embodiments which are not actually invasive, such as, for example, ultrasound devices and iontophoresis.
  • cannulas that are inserted into the dermis to remove interstitial fluid from there are suitable as removal devices. It is also possible to make one or more small openings in the skin through which interstitial fluid can penetrate to the outside.
  • the perforations mentioned can be produced, for example, by needles as described, for example, in US Pat. No.
  • removal devices are based on the fact that a removal device is implanted in the body, ie remains there for a longer period of time.
  • Such removal devices are, for example, semipermeable catheters, as are known from the field of microdialysis or ultrafiltration.
  • catheters have a semipermeable membrane through which interstitial fluid or at least parts thereof that contain the analyte can pass.
  • catheters are, for example, in US 5,174,291 and US 4,77,953.
  • Semipermeable catheters are particularly suitable for continuous or quasi-continuous monitoring of the glucose concentration.
  • a quasi-continuous monitoring of the glucose level is understood to mean a procedure in which the catheter remains in the body for the removal of interstitial fluid for a certain time and is used to obtain an analyte at intervals or continuously. Such a procedure is common in the field of microdialysis, ultrafiltration and microperfusion.
  • An essential feature of the present invention are means for reducing a temporal offset between the glucose concentration in interstitial fluid and the glucose concentration in the patient's blood.
  • a possible means of reducing the time offset is a heating device with which a skin area from which interstitial fluid is to be removed is heated before the removal.
  • a heating device can have, for example, a heating element that is heated by current flow.
  • an infrared measuring device can also be used for temperature monitoring, for example.
  • a time measuring unit can be provided which records the duration of the warming effect and either a signal after a predetermined time or which can be set by the user that prompts the user to withdraw interstitial fluid or to initiate an automatic withdrawal.
  • Automatic removal can take place, for example, by inserting a cannula pretensioned with a spring into the skin area and analyzing interstitial fluid emerging from the cannula.
  • a system is particularly advantageous in which a heating device and a removal device are integrated and heating and removal can take place in the same positioning of the device on the skin surface. This is possible, for example, if a heating device is provided which has a pressure surface for pressing against the skin surface, in which there is a recess. The withdrawal device device can access the underlying skin area through the recess in this embodiment.
  • an ultrasound unit with which ultrasound is applied to the skin area from which ISF is to be removed.
  • Suitable ultrasonic units are described, for example, in documents US 5,231,975 and US 5,458,140. Even when using an ultrasound unit, it is advantageous if this unit is integrated in a system together with the removal device. so that the user has a compact handling unit and does not have to handle separate components. Similar to the case with the heating device, it is also favorable when using an ultrasound unit if the ultrasound effect to reduce the time offset and the removal of ISF can take place in the same positioning of the system on the skin surface.
  • the ultrasound device preferably has a pressure surface for pressing against a skin surface, in which there is a recess through which the removal device can access the area of skin underneath.
  • a further embodiment of the means for reducing the time offset consists in an administration unit for a substance that promotes blood circulation on an area of the skin.
  • circulation-promoting substance encompasses both individual substances such as capsaicin and mixtures of substances in which, for example, the substance that primarily promotes blood circulation is embedded in a gel or in an emulsion.
  • An administration unit can consist, for example, of an absorbent material, such as a fleece, which is impregnated with the blood-promoting substance.
  • the area of the skin from which the removal is to take place can be provided with the blood-promoting substance by pressing the fleece onto the surface of the skin.
  • a time measuring device which measures the time from the administration of the blood circulation-promoting substance to the skin surface and after a predetermined time or after a time to be selected by the user either outputs a signal or initiates a removal.
  • the removal device and the means for reducing the time offset are separate functional units which, however, can (even preferably) be combined in one handling device.
  • the system has an oximeter with which the degree of blood flow to a skin area is determined from which ISF is to be removed.
  • the oximeter can be used, for example, to monitor when a preselected level of blood flow has been reached, and it can either give a signal that a withdrawal is to take place or the system carries out the withdrawal automatically.
  • oximeters are known in the art. As a rule, they work on the basis of an infrared transmission measurement in order to determine the amount of blood (oxygenated) present in the examined volume.
  • the system according to the invention can also include an analysis unit for determining the glucose concentration in the removed ISF.
  • ISF can in principle be analyzed in the same way as is common for blood.
  • photometric measurements in which the discoloration of a test chemical is determined as well as electrochemical determinations can be considered. Both methods are well known for blood glucose meters, so that they are not dealt with in more detail at this point.
  • the glucose content of the ISF can also be obtained without a reagent by recording an infrared spectrum.
  • Another determination method that is particularly suitable for continuous measurements. is based on an electrochemical measuring cell in which the amount of hydrogen peroxide or oxygen consumed, which is formed by glucose and glucose oxidase (GOD), is determined. In such sensors, the enzyme consuming glucose can be immobilized in the area of the sensor or the enzyme is added as a solution to the removed ISF or a dialysate or ultrafiltrate.
  • a peculiarity of the extraction of interstitial fluid compared to a glucose determination in the blood is that the amount of fluid available is smaller, usually less than 1 ⁇ l. Accordingly, detection systems must be used that can manage with these small amounts of liquid.
  • Particularly advantageous are removal devices with a cannula, which is inserted into the interstitium with its distal end and exits interstitial fluid at its proximal end.
  • the inner diameter of the cannula should be preferably less than 0.2 mm. It is also advantageous if the proximal end of the cannula from which the ISF emerges ends directly in the vicinity of a test element, so that the ISF is applied directly to the test element.
  • Figure 1 System with a sampling cannula and a heating element in cross section
  • Figure 2 Top view of the system of Figure 1
  • the device in Figure 1 has a heating element (1), a liquid extraction element (2) and an analysis unit (3).
  • a temperature sensor is integrated in the heating element, which on the one hand monitors the temperature on the skin surface to avoid damage and on the other hand in conjunction with the control electronics (4) determines the time period in which the desired target temperature was applied and then the extraction process automatically triggers.
  • the liquid extraction element, i. H. the removal device contains a pressure ring (21), as can be seen in FIG. 2, the pressure ring is surrounded by the heating element (1). In the center of the pressure ring there is a recess through which the cannula (22) can be inserted into the skin.
  • the device has a push button, by means of which the user can insert the cannula into the Dennis.
  • the system also has means to limit the depth of penetration of the cannula into the skin. The penetration depth can preferably be set by the user within an intended range.
  • Detectors for determining the volume of liquid obtained and for monitoring the sample quality are integrated in the liquid extraction unit (2). grated.
  • the analysis unit (3) can consist of conventional glucose measuring devices (optical or electro-chemical measurement).
  • Figure 3 shows a unit for increasing blood flow in the form of a cuff.
  • the cuff (30) is attached to the subject's arm.
  • a heating wire (31) is integrated in the cuff and is supplied with current via an electrical control unit (32).
  • the control unit limits the temperature of the heating wire on the one hand and defines the duration of the heat application on the other.
  • Figure 4 shows a separate removal device (40) for liquid extraction.
  • the removal device can be implemented as shown in FIG.
  • the analysis unit (42) for detecting the glucose concentration of the sample medium and the output unit (display) (43) for the optical display of the measured value are integrated in the handle (41).
  • the sample liquid is fed via the cannula (44) from the skin or the interstitium of the test subject / patient to the analysis unit.

Abstract

System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers, beinhaltend eine Entnahmevorrichtung zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit (ISF) und ein Mittel zur Verringerung eines zeitlichen Versatzes zwischen einer Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und im Blut des Patienten.

Description

SYSTEM ZUR BESTIMMUNG DES GLUKOSESPIEGELS IN TNTRRSTiTTKT T FR FLÜSSIGKEIT
Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers aufgrund von Messungen in interstitieller Flüssigkeit.
Ergebnisse des Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) haben gezeigt, daß mit einer intensiven Kontrolle des Blutzuckerspiegels die Spätfolgen von Diabetes mellitus (Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie) erfolgreich reduziert werden können (DCCT, 1993). Zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration muß der Patient einen Bluttropfen auf einen Teststreifen aufbringen, der dann analysiert wird. Zur Gewinnung des Bluttropfens ist es notwendig, daß sich der Patient mit einer Lanzette in die Fingerbeere sticht. Der damit verbundene Schmerz führt dazu, daß die Messungen, die bei intensiver Behandlung in der Regel ca. 4-5 mal am Tag erfolgen sollen, in der Praxis wesentlich seltener durchgeführt werden und dadurch eine schlechtere Kontrolle des Blutzuckerspiegels erfolgt.
Aus diesem Grund ist es notwendig, neue Meßsysteme für die Diabetes Kontrolle zu entwickeln, die ohne Blut und damit auch ohne schmerzhaftes Fingerstechen auskommen. Ein Ansatz ist die Verwendung von interstitieller Flüssigkeit (ISF) anstelle von Blut als Probenmedium. Interstitielle Flüssigkeit ist die Flüssigkeit in den Zellzwischenräumen (Interstitium). Inzwischen existieren verschiedene Methoden zur Gewinnung von interstitieller Flüssigkeit und verschiedene Forscher haben unabhängig von der Gewinnungsmethode gezeigt, daß es prinzipiell möglich ist. die Glukosekonzentration anstatt in Blut in interstitieller Flüssigkeit zu bestimmen (Kayashima, 1991 ; Bantle, 1997; Tamada,1995; Jensen, 1995; Guy, 1996).
(Kayashima, S.; et al.: "New noninvasive transcutaneous approach to blood glucose monitoring: successful glucose monitoring on human 75g OGTT with novel sampling chamber" IEEE Trans. Biomed. Eng. 38(8); 752757; 1991
Bantle. J.P.; Thomas, W.: "Glucose measurement in patients with diabetes mellitus with dermal interstitial fluid" J. Lab. Clin. Med. 130 (4); 436-441; 1997 Tamada. et al.: "Measurement of glucose in diabetic subjects using noninvasive transdermal extraction" Nature Medicine 1(11); 1 198; 1995
Jensen, B.M.; et al.: "Glucose content in human skin: relationship with blood glucose levels" Scand. J. Clin. Lab. Invest. 55; 427-432; 1995 Guy, R.H.; Potts, R.O.: Tamada. J.A.: "Noninvasive techniques for in vivo glucose sensing" Diabetes, Nutrition & Metabolism 9; 42-46; 1996)
Die Untersuchungen haben gezeigt, daß die gemessene Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit nicht direkt mit den in Blut gemessenen Werten korrelieren. Im stationären Zustand erreicht die Glukosekonzentration im Interstitium einen bestimmten, in der Regel jedoch konstanten, Prozentsatz der Blutglukosekonzentration. Dabei beträgt unter stationären Bedingungen die interstitielle Glukosekonzentration zwischen 67% - 106% relativ zur Blutglukose (Kayashima 1991; Kimura 1993; Roe. 1998). Kimura, J.: "Noninvasive blood glucose concentration monitoring method with suction effusion fluid by ISFET boisensor" Appl. Biochem. Biotechnol. 41(1-2); 55-58; 1993
Roe, J.N.; Smoller, B.R.: "Bloodless glucose measurement" Critical Reviews in therapeutic drug carrier Systems 15(3); 199-241; 1998
Bei zeitlichen Änderungen der Glukosekonzentration wird ein zeitlicher Versatz zwischen den Änderungen im Blut und im Interstitium beobachtet. Dieser Zeitversatz beträgt zwischen 2 und 60 Minuten (Roe, 1998; Jensen 1995: Tamada. 1995, Kayashima 1991), wobei die Glukosekonzentration im Interstitium der Blutglukosekonzentration nacheilt. Die Größe des Zeitversatzes ist abhängig von der Art der Probengewinnung und von physiologischen Parametern (Roe 1998; Tamada 1995).
Sowohl bei stationären, als auch bei dynamischen Untersuchungen ist entscheidend, aus welchen Geweben (subcutan, dermal, epidermal) die Probe gewonnen wird und wie groß die Zeitspanne ist, die benötigt wird, um ein ausreichendes Probenvolumen zu gewinnen.
Die große Bandbreite des Zeitversatzes in den Literaturdaten zeigt, daß der Zeitversatz zumindest interindividuell aber auch intraindividuell schwanken kann. Außerdem wurde gefunden, daß der Zeitversatz der Glukosekonzentrationen durch die Diffusionsstrecke, die die Glukosemoleküle zwischen Blut und Interstitium zurücklegen müssen, beeinflußt wird. Daraus kann man für den Ort der Entnahme interstitieller Flüssigkeit schließen, daß an Orten mit hoher Kapillardichte der Zeitversatz kleiner ist als in weniger gut versorgten Gewebevolumina.
Da über viele Jahre Blut als vorrangiger Parameter zur Beurteilung des Status des Diabetikers herangezogen wurde, muß eine neue Meßmethode mit der Glukosekonzentration in Blut eng korrelieren, um sich in bestehende Behandlungsschemata einzufügen. Für die Etablierung auf ISF basierender Systeme ist es von entscheidender Bedeutung, daß eine genaue und präzise Korrelation zwischen den im interstitiellen Raum gemessenen und Blutglukosewerten existiert. Andernfalls müßten sowohl alle im medizinischen Umfeld Tätigen, als auch Patienten für die Verwendung dieser Meßmethode auf Änderungen im Vergleich zur Blutglukosekonzentration neu geschult werden (Roe 1998).
Da neben technischen auch physiologische Parameter für die Größe des Zeitversatzes dynamischer Glukoseänderungen in Blut und Interstitium verantwortlich sind, bedeutet dies, daß grundsätzlich alle auf der Verwendung interstitieller Flüssigkeit beruhenden Verfahren von der Problematik des Zeitversatzes betroffen sind. Überschreitet der Zeitversatz einen bestimmten Grenzwert, kann das jeweilige Verfahren nicht für Einzelmessungen zur Bestimmung der interstitiellen Glukosekonzentration herangezogen werden, da ohne Informationen über
a) den Trend der Glukoseänderung
b) die Größe des aktuellen Zeitversatzes
c) die Geschwindigkeit der Änderung
die Bedeutung des in interstitieller Flüssigkeit bestimmten Glukosewerts nicht beurteilt werden kann. Aufgrund des Fehlens von zeitlich benachbarten Vergleichswerten ist ein Zeitversatz für sogenannte "Spot-Messungen", bei denen zwischen den Einzeimessungen größere Zeitabstände liegen, besonders kritisch. Würde beispielsweise die Glukosekonzentration im Blut mit einer Geschwindigkeit von 3 mg/dl/min sinken und betrüge der Zeitversatz zu der in ISF gemessenen Konzentration 30 min, so würde einer Glukosekonzentration von 160 mg/dl in ISF eine Glukosekonzentration von 70 mg/dl in Blut entsprechen. Ohne Kenntnis der oben beschriebenen Punkte a) bis c) könnte der Diabetiker den gemessenen Wert nicht beurteilen und würde eventuell die dringend erforderlichen Maßnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie unterlassen und wäre dadurch lebensbedrohlich gefährdet.
Aus diesem Grund ist es notwendig, den Zeitversatz zwischen Glukosemeßwerten in Blut und in ISF soweit zu minimieren, daß sich die gemessenen Werte unter dynamischen Bedingungen möglichst gut entsprechen. Weiterhin ist es notwendig Zeitversatz von Messung zu Messung soweit möglich konstant zu halten. Auf diese Weise ist es möglich, einen Glukosespiegel zu ermitteln, der den Blutglukosespiegel repräsentiert.
Im Stand der Technik sind bisher lediglich Vorrichtungen zur Messung von Glukosekonzentrationen in ISF bekannt, die den beschriebenen Zeitversatz hinnehmen, wie z.B. die in US 5,820,570 beschriebene Methode. Dementsprechend weist der Stand der Technik den Nachteil auf, daß die in ISF bestimmte Glukosekonzentration nicht mit der aktuell im Blut vorliegenden übereinstimmt.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß der Zeitversatz zwischen interstitieller und Blutglukosekonzentration schwankt, weil sich die physiologischen Rahmenbedingungen ändern. Diese müssen durch gezielte Beeinflussung kontrolliert werden, um den Zeitversatz zu minimieren.
Einfluß auf den Zeitversatz haben folgende Parameter:
Extravasation Durchblutung Glukoseverbrauch in den Zellen Diffusionkoeffizient Diffusionsstrecke Zur Lösung der oben erläuterten Probleme der Ermittlung von Glukosekonzentrationen aufgrund von Messungen in interstitieller Flüssigkeit werden im folgenden Möglichkeiten (Methoden und Vorrichtungen) zur Beeinflussung und Minimierung des Zeitversatzes zwischen Blutglukosekonzentration und interstitieller Glukosekonzentration bei dynamischen Änderungen beschrieben.
Dabei werden zunächst prinzipielle Möglichkeiten aufgezeigt, die es ermöglichen, die physiologischen Faktoren, die den Zeitversatz beeinflussen, zu manipulieren. Später werden technische Lösungsmöglichkeiten zur Umsetzung der Prinzipien in die Praxis dargestellt.
Durch den Einsatz dieser neu entwickelten Verfahren, können Methoden zur Bestimmung der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit auch zu Einzelmessungen (Spot-Messungen) herangezogen werden, da durch die Minimierung des Zeitversatzes die gemessene interstitielle Glukosekonzentration besser mit der aktuellen Blutglukosekonzentration korreliert.
Im folgenden sind die grundlegenden Prinzipien und Möglichkeiten für die technische Umsetzung der Erfindung beschrieben:
Erhöhung der Extravasation:
Durch die Änderung der Eigenschaften des Gefäßendothels kann die Extravasation von Flüssigkeit (von Plasma in die interstitielle Flüssigkeit) und Glukose beeinflußt werden.
Maßnahmen zur Erhöhung der Extravasation können sein: Die Anwendung von Ultraschall
Die Applikation bestimmter Pharmaka (z.B. Capsaicin, Histamin) Veränderung der Durchblutung eines bestimmten Gewebsvolumens Erhöhung der Durchblutung:
Die Glukose im interstitiellen Gewebe kommt aus den Kapillaren. Je geringer die Durchblutung in einem Gewebsvolumen ist (geringe Blutfließgeschwindigkeit bzw. vollständiges Erliegen des Blutflusses in den Kapillaren), desto weniger genau repräsentiert das in diesem Gewebsvolumen vorliegende Kapillarblut die im restlichen Körper aktuell vorliegende Blutglukosekonzentration. Dies trifft um so mehr bei sich schnell ändernden Blutglukosewerten zu.
Voraussetzung für die Angleichung der interstitiellen Glukosekonzentration an die Blutglukosekonzentration ist ein effektiver Austausch zwischen Kapillaren und interstitiellem Raum. Dieser Austausch wird durch eine hohe Durchblutung erreicht. Da die physiologischen Schwankungen der Durchblutung extrem groß sind (bis zu Faktor 100), müssen Maßnahmen zur Sicherstellung eines Mindestblutflusses im betreffenden Gewebsvolumen ergriffen werden, um reproduzierbare und minimierte Zeitversätze zu ermöglichen.
Durch die lokale Änderung der Durchblutung des unter Beobachtungen stehenden Gewebesvolumens werden auch die Diffusionskoeffizienten beeinflußt. Außerdem ändert sich die Anzahl der durchbluteten Kapillaren und damit die Abstände zwischen den aktiven Kapillaren, wodurch die Diffusionsstrecken verringert werden.
Durch eine Reihe von Maßnahmen kann der Blutfluß lokal erhöht werden:
• Lokale Änderung der Temperatur
• Durchblutungsänderung als Reizantwort auf chemische Reizung der Nozizeptoren.
• Durchblutungsänderung als Reizantwort auf mechanische Reizung von Mechano- und Nozizeptoren
• Änderung der Umgebungsbedingungen zur Erzeugung einer systemischen Reaktion (z.B. Än- derung der Außentemperatur) Eine Steigerung der Durchblutung hat auch eine Erhöhung der Anzahl der gleichzeitig durchbluteten Kapillaren zur Folge. Dadurch erhöht sich die Anzahl der geöffneten und durchbluteten Kapillaren pro Gewebsvolumen. wodurch sich der Abstand zwischen den durchbluteten Kapillaren und damit auch die Diffusionsstrecke verkleinert.
Erhöhung des Diffusionskoeffizienten
Die beiden Kompartimente Blut und Interstitium sind durch die Gefäßmembran (Gefaßendothel) getrennt. Der Austausch von Glukosemolekülen zwischen beiden Kompartimenten muß über diese Membran erfolgen. Grundlage des Austauschs von Molekülen durch eine Membran ist das 1. Fick'sche Gesetz:
J = - D (dc/dx)
wobei J der Flux (Anzahl diffundierender Teilchen pro Zeiteinheit); c die Konzentrationsdiffe- renz zu beiden Seiten der Membran und x die Diftusionsstrecke ist. D ist der Diffusionskoeffizi- ent.
Dadurch wird klar, das der Flux bzw. die Geschwindigkeit des Konzentrationsausgleichs von der Konzentrationsdifferenz c und dem Diffusionskoeffizienten D abhängig ist.
In den Diffusionskoeffizient D geht entsprechend der Gleichung
D = (kT) / (6πηr) (k=Boltzmann Konstante; η=Viskostiät des Mediums; r-Molekülgröße)
die Temperatur T ein.
Aus diesen Gleichungen ist ersichtlich, daß durch die Beeinflussung des Diffusionskoeffizienten der Flux verändert werden kann. Dies kann auf zwei Wegen erfolgen: Zum einen kann man die Temperatur des Gewebes lokal erhöhen und dadurch den Blutfluß steigern, zum anderen kann man den Blutfluß im untersuchten Gewebe lokal erhöhen und dadurch auch die Temperatur erhöhen. Beeinflussung oder Berücksichtigung des Glukoseverbrauchs durch Zellen:
In der Haut befinden sich auch Zellen, die Glukose verbrauchen, wodurch die im Interstitium gemessene Glukosekonzentration im Verhältnis zur Glukosekonzentration im Blut verändert wird. Wird dieser Glukoseverbrauch durch geeignete. z.B. pharmakologische Maßnahmen, minimiert, kann die Glukosekonzentration im Interstitium der Glukosekonzentration im Blut angenähert werden. Alternativ dazu können Mechanismen entwickelt werden, um den Verbrauch der Zellen im beobachteten Gewebe zu bestimmen. Ist der Verbrauch der Zellen bekannt, kann der Effekt auf das Verhältnis der Glukosekonzentrationen berücksichtigt werden.
Gemäß den vorstehend genannten Einflußparametern betrifft die folgende Erfindung ein System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers, das eine Entnahmevorrichtung zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit, sowie ein Mittel zur Verringerung eines zeitlichen Versatzes zwischen einer Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und einer Glukosekonzen- tration im Blut des Patienten beinhaltet.
Entnahmevorrichtungen zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit können vielfaltiger Natur sein. Bevorzugt sind Entnahmevorrichtungen im Rahmen dieser Erfindung invasive bzw. minimalinvasive Nadeln, Kanülen, Katheter etc.. Es sollen von diesem Begriff jedoch auch Ausführungsformen umfaßt sein, die nicht im eigentlichen Sinne invasiv sind, wie beispielsweise Ultraschallvorrichtungen und Iontophorese. Insbesondere sind als Entnahmevorrichtungen Kanülen geeignet, die in die Dermis eingeführt werden, um von dort interstitielle Flüssigkeit zu entnehmen. Weiterhin ist es möglich, in die Haut eine oder mehrere kleine Öffnungen einzubringen, durch die interstitielle Flüssigkeit nach außen dringen kann. Das Erzeugen der genannten Perforationen kann beispielsweise durch Nadeln wie z.B. in der US 5,820,570 beschrieben oder Lasereinwirkung (siehe z.B. WO 97/07734) erfolgen. Eine weitere Klasse von Entnahmevorrichtungen basiert darauf, daß eine Entnahmevorrichtung in den Körper implantiert wird, d. h. dort für einen längeren Zeitraum verbleibt. Solche Entnahmevorrichtungen sind beispielsweise semipermeable Katheter, wie sie aus dem Bereich der Mikrodialyse oder Ultrafiltration bekannt sind. Derartige Katheter besitzen eine semipermeable Membran, durch die interstitielle Flüssigkeit oder zumindest Teile davon, die den Analyt beinhalten, hindurchtreten können. Solche Katheter sind beispielsweise in der US 5,174,291 und US 4,77,953 beschrieben. Semipermeablen Katheter sind insbesondere für ein kontinuierliches bzw. quasi kontinuierliches Monitoring der Glukosekonzentration geeignet. Unter einer quasi kontinuierlichen Überwachung des Glukosespiegels wird eine Vorgehensweise verstanden, bei der der Katheter zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit über eine gewisse Zeit im Körper verbleibt und dazu dient, in zeitlichen Abständen oder kontinuierlich einen Analyten zu gewinnen. Eine solche Vorgehensweise ist im Bereich der Mikrodialyse, der Ultrafiltration, sowie der Mikroperfusion geläufig.
Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung sind Mittel zur Verringerung eines zeitli- chen Versatzes zwischen der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und der Glukosekonzentration im Blut des Patienten. Ein mögliches Mittel zur Verringerung des zeitlichen Versatzes ist eine Heizvorrichtung, mit der ein Hautareal, aus dem eine Entnahme von interstitieller Flüssigkeit erfolgen soll, vor der Entnahme erwärmt wird. Eine Heizvorrichtung kann beispielsweise ein Heizelement aufweisen, das durch Stromfluß aufgeheizt wird. Im Zusammen- hang mit einer solchen Heizvorrichtung ist es vorteilhaft, einen Temperatursensor vorzusehen, der die Temperatur des Heizelementes oder noch besser die Temperatur des Hautareals, aus dem eine Entnahme erfolgen soll, ermittelt. Neben den klassischen Temperatursensoren, wie temperaturabhängige Widerstände und thermoelektrische Elemente, kann zum Beispiel auch eine Infrarotmeßeinrichtung zur Temperaturüberwachung verwendet werden. Neben der reinen Tempe- raturmessung und Regulierung kann man, um einerseits eine ausreichende Erwärmung des Hautareales zu erzielen und andererseits Verbrennungen zu vermeiden, eine Zeitmeßeinheit vorzusehen, die die Einwirkdauer der Erwärmung aufnimmt und nach Ablauf einer vorbestimmten bzw. vom Benutzer einstellbaren Zeit entweder ein Signal ausgibt, das den Benutzer auffordert, eine Entnahme von interstitieller Flüssigkeit vorzunehmen oder aber eine automatische Entnahme einleitet. Eine automatische Entnahme kann beispielsweise erfolgen, indem eine mit einer Feder vorgespannte Kanüle in das Hautareal eingestochen wird, und aus der Kanüle austretende, interstitielle Flüssigkeit analysiert wird. Besonders vorteilhaft ist ein System, in dem eine Heizvorrichtung und eine Entnahmevorrichtung integriert sind und Heizen und Entnahme in der gleichen Positionierung der Vorrichtung an der Hautoberfläche erfolgen kann. Dies ist beispielsweise möglich, wenn eine Heizvorrichtung vorgesehen wird, die eine Andruckfläche zum Andrücken an die Hautoberfläche aufweist, in der sich eine Ausnehmung befindet. Die Entnahmevorrich- tung kann bei dieser Ausgestaltung durch die Ausnehmung auf das darunterliegende Hautareal zugreifen.
Ein weiteres Mittel zur Verringerung des Zeitversatzes ist eine Ultraschalleinheit, mit der Ultra- schall auf das Hautareal, aus dem eine Entnahme von ISF erfolgen soll, appliziert wird. Geeignete Ultraschalleinheiten sind beispielsweise in den Dokumenten US 5,231,975 und US 5,458,140 beschrieben. Auch bei Anwendung einer Ultraschalleinheit ist es günstig, wenn diese Einheit zusammen mit der Entnahmevorrichtung in einem System integriert ist. so daß dem Benutzer eine kompakte Handhabungseinheit zur Verfügung steht und er keine getrennten Kompo- nenten handhaben muß. Ahnlich wie im Fall der Heizvorrichtung ist es auch bei Anwendung einer Ultraschalleinheit günstig, wenn die Ultraschalleinwirkung zur Verringerung des Zeitversatzes und die Entnahme von ISF in der gleichen Positionierung des Systems auf der Hautoberfläche erfolgen kann. Vorzugsweise besitzt die Ultraschallvorrichtung demgemäß eine Andruckfläche zum Andrücken an eine Hautoberfläche, in der sich eine Ausnehmung befindet, durch die die Entnahmevorrichtung auf das darunterliegende Hautareal zugreifen kann.
Eine weitere Ausgestaltung des Mittels zur Verringerung des Zeitversatzes besteht in einer Verabreichungseinheit für einen durchblutungsfÖrdernden Stoff auf ein Hautareal. Die Bezeichnung durchblutungsfδrdernder Stoff umfaßt sowohl Einzelstoffe wie zum Beispiel Capsaicin als auch Stoffgemische, bei denen beispielsweise der primär durchblutungsfordernde Stoff in einem Gel oder in einer Emulsion eingebettet ist. Eine Verabreichungseinheit kann beispielsweise aus einem saugfähigen Material wie einem Vlies bestehen, das mit dem durchblutungsfÖrdernden Stoff getränkt ist. Das Hautareal, aus dem die Entnahme erfolgen soll, kann durch Anpressen des Vlieses an die Hautoberfläche mit dem durchblutungsfÖrdernden Stoff versehen werden. Auch bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist es günstig, eine Zeitmeßvorrichtung vorzusehen, die Zeit ab der Verabreichung des durchblutungsfÖrdernden Stoffes auf die Hautoberfläche mißt und nach einer vorbestimmten Zeit bzw. nach einer vom Benutzer zu wählenden Zeit entweder ein Signal ausgibt oder eine Entnahme einleitet.
Im Rahmen dieser Erfindung sind Entnahmevorrichtung und das Mittel zur Verringerung des zeitlichen Versatzes separate Funktionseinheiten, die jedoch (sogar bevorzugt) in einer Handhabungsvorrichtung vereinigt sein können. Für die vorstehend genannten Ausfuhrungsformen der Erfindung ist es weiterhin vorteilhaft, wenn das System einen Oxymeter aufweist, mit dem der Durchblutungsgrad eines Hautareales bestimmt wird, aus dem eine Entnahme von ISF erfolgen soll. Aufgrund einer Messung des Durchblutungsgrades kann sowohl die Intensität der Beheizung oder der Ultraschalleinwirkung geregelt werden als auch die Zeitdauer der Einwirkung. Mit dem Oxymeter kann beispielsweise überwacht werden, wann ein vorgewählter Durchblutungsgrad erreicht ist und es kann entweder ein Signal ausgegeben werden, daß eine Entnahme erfolgen soll oder das System führt die Entnahme automatisch durch. Oxymeter sind als solche im Stand der Technik bekannt. In der Regel arbeiten sie auf Basis einer Infrarottransmissionsmessung, um die Menge des im untersuchten Volumen vorhandenen (mit Sauerstoff angereicherten) Blutes zu bestimmen.
Das erfindungsgemäße System kann auch eine Analyseeinheit zur Bestimmung der Glukosekonzentration in der entnommenen ISF beinhalten. Es wurde gefunden, daß ISF prinzipiell auf die gleiche Weise analysiert werden kann, wie dies für Blut geläufig ist. Somit kommen zur Analyse der ISF sowohl photometrische Messungen in Frage, bei denen die Verfärbung einer Testchemie bestimmt wird als auch elektrochemische Bestimmungen. Beide Verfahren sind für Blutzuckermeßgeräte hinlänglich bekannt, so daß an dieser Stelle nicht näher auf sie eingegangen wird. Weiterhin kann der Glukosegehalt der ISF auch reagenzfrei durch Aufnahme eines Infrarotspektrums erfolgen. Ein weiteres Bestimmungsverfahren, das insbesondere für kontinuierliche Messungen geeignet ist. basiert auf einer elektrochemischen Meßzelle, bei der die durch Glukose und Glukoseoxidase (GOD) gebildete Menge an Wasserstoffperoxid bzw. an verbrauchtem Sauerstoffbestimmt wird. Bei derartigen Sensoren kann das glukoseverbrauchende Enzym im Bereich des Sensors immobilisiert sein oder das Enzym wird als Lösung der entnommenen ISF bzw. einem Dialysat oder Ultrafiltrat zugesetzt.
Eine Besonderheit der Entnahme von interstitieller Flüssigkeit gegenüber einer Glukosebestimmung im Blut besteht darin, daß die zur Verfügung stehenden Fluidmengen kleiner sind, in der Regel unter 1 μl. Dementsprechend müssen Nachweissysteme verwendet werden, die mit diesen kleinen Flüssigkeitsmengen auskommen. Vorteilhaft sind insbesondere Entnahmevorrichtungen mit einer Kanüle, die mit ihrem distalen Ende in das Interstitium eingeführt wird und an ihrem proximalen Ende interstitielle Flüssigkeit austritt. Um Fluidverluste gering zu halten und die Entnahme durch Kapillarwirkung zu unterstützen, sollte der Innendurchmesser der Kanüle vor- zugsweise unterhalb 0,2 mm liegen. Es ist weiterhin günstig, wenn das proximale Ende der Kanüle, aus dem die ISF austritt, direkt in Nachbarschaft zu einem Testelement endet, so daß die ISF direkt auf das Testelement appliziert wird.
Die vorliegende Erfindung wird nunmehr anhand von konkreten Ausführungsformen näher erläutert:
Figur 1 : System mit einer Entnahmekanüle sowie einem Heizelement im Querschnitt
Figur 2: Oberseitenansicht des Systems aus Figur 1
Figur 3: Manschette zur Erhöhung der Durchblutung
Figur 4: Separate Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung
Die Vorrichtung in Figur 1 besitzt ein Heizelement (1), ein Element zur Flüssigkeitsgewinnung (2), sowie eine Analyseeinheit (3). In das Heizelement ist ein Temperatursensor integriert, der zum einen die Temperatur an der Hautoberfläche zur Vermeidung von Schädigungen überwacht und zum anderen in Verbindung mit der Steuerelektronik (4) die Zeitdauer, in der die ge- wünschte Zieltemperatur appliziert wurde, bestimmt und dann den Gewinnungsvorgang automatisch auslöst. Das Element zur Flüssigkeitsgewinnung, d. h. die Entnahmevorrichtung beinhaltet einen Druckring (21), wie aus Figur 2 erkennbar, der Druckring ist von dem Heizelement (1) umgeben. Im Zentrum des Druckringes befindet sich eine Ausnehmung, durch die die Kanüle (22) in die Haut eingeführt werden kann. Zum Antrieb der Kanüle besitzt die Vorrichtung einen Druckknopf, durch dessen Betätigung der Benutzer die Kanüle in die Dennis einführen kann. Das System besitzt auch Mittel, um die Eindringtiefe der Kanüle in die Haut zu begrenzen. Vorzugsweise kann die Eindringtiefe vom Benutzer innerhalb eines vorgesehenen Bereiches eingestellt werden.
In der Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung (2) sind Detektoren zur Bestimmung des gewonnenen Flüssigkeitsvolumens und zur Überwachung der Probenqualität (Verunreinigung mit Blut) inte- griert. Die Analyseeinheit (3) kann aus konventionellen Glukosemeßgeräten (optische oder elektro-chemische Messung) bestehen.
Figur 3 zeigt eine Einheit zur Erhöhung der Durchblutung in Manschettenform. Die Manschette (30) wird am Arm des Probanden befestigt. In der Manschette ist ein Heizdraht (31) integriert, der über eine elektrische Steuereinheit (32) mit Strom versorgt wird. Die Steuereinheit begrenzt zum einen die Temperatur des Heizdrahtes und definiert zum anderen die Zeitdauer der Wärmeapplikation. In der Manschette befindet sich eine Ausnehmung (33), die als Zugang für eine Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung dient.
Figur 4 zeigt eine separate Entnahmevorrichtung (40) zur Flüssigkeitsgewinnung. Für den Fall einer Trennung der Funktionseinheiten Entnahmevorrichtung und des Mittels zur Verringerung des zeitlichen Versatzes kann die Entnahmevorrichtung wie in Figur 4 dargestellt realisiert werden.
In den Griff (41) sind die Analyseeinheit (42) zur Detektion der Glukosekonzentration des Probenmediums und die Ausgabeeinheit (Display)(43) zur optischen Anzeige des Messwertes integriert. Die Probenflüssigkeit wird über die Kanüle (44) von der Haut bzw. dem Interstitium des Probanden/Patienten der Analyseeinheit zugeführt.

Claims

Patentansprüche
1. System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers, beinhaltend
- eine Entnahmevorrichtung (2, 40) zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit (ISF)
- ein Mittel (1, 31) zur Verringerung eines zeitlichen Versatzes zwischen einer Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und im Blut des Patienten.
2. System gemäß Anspruch 1 bei dem das Mittel eine Heizvorrichtung (1, 31) ist, die ein Hautareal vor einer Entnahme von ISF aus diesem Hautareal beheizt.
3. System gemäß Anspruch 1. bei dem das Mittel eine Ultraschalleinheit zur Anwendung von Ultraschall auf ein Hautareal des Benutzers ist.
4. System gemäß Anspruch 1, bei dem das Mittel eine Verabreichungseinheit für einen durchblutungsfÖrdernden Stoff auf ein Hautareal zur Entnahme von ISF ist.
5. System gemäß Anspruch 2 oder 3, bei dem die Entnahmevorrichtung eine Andruckfläche zum Andrücken an das Hautareal, sowie eine Ausnehmung in der Andruckfläche aufweist, durch die die Entnahmevomchtung in das Hautareal eingeführt werden kann.
6. System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das eine Zeitmeßeinheit aufweist, die die Zeit von Beginn des Einwirkens des Mittels zur Verringerung des zeitlichen Versatzes auf ein Hautareal mißt und nach Erreichen einer vorbestimmten Einwirkzeit entweder ein Signal ausgibt, das dem Benutzer anzeigt, daß er eine Entnahme von ISF durchführen kann oder automatisch eine Entnahme von ISF einleitet.
7. System gemäß Anspruch 1. bei dem die Entnahmevorrichtung eine Kanüle (22, 44) beinhaltet.
8. System gemäß Anspruch 7, bei dem die Kanüle ein distales Ende zur Aufnahme von ISF, sowie ein proximales Ende aufweist, das mit einem Testelement verbunden ist, so daß aus der Kanüle austretende ISF direkt dem Testelement zugeführt wird.
9. System gemäß Anspruch 1 oder 7. das einen Druckring (21) aufweist, der zur Entnahme von ISF gegen ein Hautareal gepreßt wird, um in diesem Hautareal einen erhöhten Innendruck zu erzeugen und die Entnahmevorrichtung (22) so angeordnet ist, daß eine Entnahme aus dem Hautareal im Inneren des Druckringes erfolgt.
10. System gemäß Anspruch 1 , das eine Analyseeinheit zur Bestimmung der Glukosekonzentration in der entnommenen ISF beinhaltet.
11. System gemäß Anspruch 1. bei dem eine quasi kontinuierliche Entnahme von ISF erfolgt.
12. System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das ein Oxymeter aufweist, mit dem der
Durchblutungsgrad eines Hautareales aus dem eine ISF-Entnahme erfolgt, bestimmt wird.
13. System gemäß Anspruch 1 , bei dem das Mittel zur Verringerung eines zeitlichen Versatzes die Form einer Manschette (30) besitzt.
14. System gemäß Anspruch 1. bei dem Entnahmevorrichtung und das Mittel zur Verringerung des zeitlichen Versatzes in einer Vorrichtung integriert sind.
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