DE69734673T2

DE69734673T2 - Vorrichtung zur nicht-invasiven bestimmung von glukose in körperflüssigkeiten

Info

Publication number: DE69734673T2
Application number: DE69734673T
Authority: DE
Inventors: Richardson Harry ELDEN; Randall R. WICKETT
Original assignee: Dermal Therapy Barbados Inc
Current assignee: Dermal Therapy Barbados Inc
Priority date: 1996-07-30
Filing date: 1997-07-30
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2017-07-31
Also published as: WO1998004190A2; EP0959758B1; US5890489A; WO1998004190A3; DE69734673D1; EP0959758A2; ATE309737T1; AU3817397A; EP0959758B9

Description

Fachgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft nichtinvasive Verfahren und Vorrichtungen zur Bestimmung des Glukosespiegels bzw. -pegels in einer Körperflüssigkeit eines Probanden.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt zahlreiche Gründe, den in einer Körperflüssigkeit eines Probanden vorhandenen Glukosespiegel zu bestimmen. Falls eine Person an Diabetes leidet, ist es häufig notwendig, den Glukosespiegel im Blut täglich oder sogar häufiger zu bestimmen. Nichtinvasive Ansätze für die Bestimmung von Blutglukosespiegeln wurden in der Patentliteratur vorgeschlagen. Zum Beispiel beschreibt US-A-5 036 861 (am 6. August 1991 an Sembrowich et al. erteilt) eine am Handgelenk anbringbare Vorrichtung mit einer Elektrode, die Glukose mißt, die in Schweiß auf der Hautoberfläche vorhanden ist. US-A-5 222–496 (am 28. Juni 1993 an Clarke et al. erteilt) beschreibt einen Infrarot-Glukosesensor, der zum Beispiel an einem Handgelenk oder einem Finger angebracht werden kann. US-A-5 433 197 (am 18. Juli 1995 an Stark erteilt) beschreibt die Bestimmung der Blutglukose durch die Ausleuchtung des Auges eines Patienten mit Nah-Infrarotstrahlung. US-A-5 115 133, US-A-5 146 091 und US-A-5 197 951 (jeweils am 19. Mai 1992, 8. September 1992 und 19. Januar 1993 an Knudson erteilt) beschreiben die Messung der Blutglukose in Blutgefäßen eines Trommelfells in einem menschlichen Ohr durch Lichtabsorptionsmessungen. Die Beschreibungen all dieser Patente sind hier durch Bezugnahme eingebunden.
Die gebräuchlichsten Ansätze zur Bestimmung von Blutglukosespiegeln scheinen immer noch das Beschaffen einer Blutprobe der Person und dann das Messen des Glukosespiegels in der Probe zu bedingen. Diese Ansätze werden hier nicht bewertet, abgesehen davon, um anzumerken, daß die Beschaffung einer Blutprobe notwendigerweise ein invasives Verfahren mit sich bringt. Im allgemeinen wird die Haut der Person durchbrochen oder durchstochen, um einen externen Blutdurchfluß zu bewirken, der in irgendeiner Weise für die Glukosespiegelbestimmung gesammelt wird. Dies kann für eine Person sowohl lästig als auch qualvoll sein, und es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, den Schritt der direkten Beschaffung einer Blutprobe zumindest auf einer regelmäßigen oder täglichen Basis zu vermeiden.
Es ist bekannt, daß Hautgewebe, wenn es in eine wäßrige Glukoselösung eingetaucht wird, linear mit der Konzentration der externen Glukose ins Gleichgewicht kommt ("Glucose entry into the human epidermis. I. The Concentration of Glucose in the Human Epidermis", K.M. Halpin, A. Ohkawara und K. Adachi, J. Invest. Dermatol., 49(6): 559, 1967; "Glucose entry into the human epidermis. II. The penetration of glucose into the human epidermis in vitro", K.M. Halpin und A. Ohkawara, J. Invest. Dermatol., 49(6): 581, 1967). Es wurde auch gezeigt, daß während der normierten Verträglichkeitsprüfung im lebenden Organismus Hautglukose synchron mit dem Blutglukosespiegel schwanken kann ("The cutaneous glucose tolerance test. I. A rate constant formula for glucose disappearance from the skin", R.M. Fusaro, J.A. Johnson und J.V. Pilsum, J. Invest. Dermatol., 42: 359, 1964; "The cutaneous glucose tolerance test", R.M. Fusaro und J.A. Johnson, J. Invest. Dermatol., 44: 230, 1965). Es ist auch bekannt, daß ein Gleichgewicht der Glukosespiegel zwischen Blut und interstitiellen Flüssigkeiten auftritt, die in Kontakt mit Blutgefäßen sind ("A microdialysis method allowing characterization of intercellular water space in human", P. Lonnroth, P.A. Jansson und U. Smith, The American Journal of Physiology, 253 (Endocrinol. Metab., 18): E228–E231, 1987; "Assessment of subcutaneous glucose concentration; validation of the wick technique as a reference for implanted electrochemical sensors in normal and diabetic dogs", U. Fischer, R. Ertle, P. Abel, K. Rabin, E. Brunstein, H. Hahn von Dorsche und E.J. Feyse, Diabetologis, 30: 940, 1987). Die Implantation von Dialysenadeln, die mit Glukosesensoren ausgestattet sind, hat gezeigt, daß die oral aufgenommene Glukoselast durch parallele Änderungen in der Hautgewebeglukose widergespiegelt wird.
Das Dokument WO-A-97/39341 offenbart eine Vorrichtung zur Überwachung von Glukose in einer Körperflüssigkeit, die eine Einrichtung zum Messen der Impedanz des Hautgewebes bei einer Vielzahl von Frequenzen und eine Einrichtung zum Bestimmen der Verhältnisse eines oder mehrerer Paare der Impedanzmessungen aufweist, um die Phasenverschiebung der Impedanzmessungen zu erhalten, um Elektrolytkonzentrationen auszugleichen bzw. auszulöschen.
In GB-A-2 033 575 ist eine Sensorvorrichtung, die gegen eine Körperoberfläche eines Patienten gehalten werden soll und die zur Untersuchung von Substanzen in der Blutbahn dient, offenbart. WO 93/18402 beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Überwachen oder Analysieren von biologischem Zellmaterial.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Überwachung von Glukosespiegeln in einer Körperflüssigkeit eines Probanden mit den Merkmalen der Patentansprüche. Typischerweise werden Blutglukosespiegel in einem menschlichen Probanden bestimmt.
Ein Verfahren zur nichtinvasiven Überwachung von Glukose in einer Körperflüssigkeit eines Probanden umfaßt die Schritte Messen der Impedanz zwischen zwei Elektroden in leitendem Kontakt mit einer Hautoberfläche des Probanden und Bestimmen der Glukosemenge in der Körperflüssigkeit auf der Grundlage der gemessenen Impedanz. Typischerweise ist die Körperflüssigkeit, in welcher man den Glukosespiegel kennen möchte, Blut. Somit kann das Verfahren verwendet werden, um die Bestimmung von Insulinspiegelregulierungen zu unterstützen.
Der Schritt der Bestimmung der Glukosemenge kann den Vergleich der gemessenen Impedanz mit einer vorbestimmten Beziehung zwischen Impedanz und Blutglukosespiegel umfassen, wozu weiter unten weitere Einzelheiten beschrieben werden.
Die Impedanz wird bei einer Vielzahl von Frequenzen gemessen, und das Verfahren umfaßt das Bestimmen der/des Verhältnisse(s) eines oder mehrerer Paare der Messungen, und das Bestimmen der Glukosemenge in der Körperflüssigkeit umfaßt das Vergleichen der/des bestimmten Verhältnisse(s) mit (einem) entsprechenden vorbestimmten Verhältnis(sen), d.h. welche vorher mit direkt gemessenen Glukosespiegeln korreliert wurden.
Die Hautstelle kann sich am hohlhandseitigen Unterarm unten am Handgelenk befinden, oder sie kann hinter einem Ohr eines menschlichen Probanden angeordnet sein. Typischerweise wird die Hautoberfläche vor dem Meßschritt mit einer Kochsalzlösung behandelt. Ein elektrisch leitendes Gel kann auf die Haut aufgetragen werden, um den leitenden Kontakt der Elektroden mit der Hautoberfläche während des Meßschritts zu verbessern.
Die Elektroden können in einer betriebsfähigen Verbindung mit einem Computerchip sein, der dafür programmiert ist, die Glukosemenge in der Körperflüssigkeit auf der Grundlage der gemessenen Impedanz zu bestimmen. Es kann eine mit dem Computerchip betriebsfähig verbundene Anzeige geben, um dem Probanden die bestimmte Glukosemenge anzuzeigen. Die Anzeige kann dem Probanden eine optische Darstellung bereitstellen.
Der Computerchip ist betriebsfähig mit einer Insulinpumpe verbunden, und der Computerchip ist dafür programmiert, die Insulindurchflußmenge über die Pumpe an den Probanden als Antwort auf die bestimmte Glukosemenge zu regulieren.
Elektroden einer Sonde der Erfindung können zwischen etwa 0,2 mm und etwa 2 cm voneinander beabstandet sein.
Die Erfindung ist eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Überwachung von Glukose in einer Körperflüssigkeit eines Probanden. Die Vorrichtung umfaßt eine Einrichtung zum Messen der Impedanz von Hautgewebe als Antwort auf eine daran angelegte Spannung und einen Mikroprozessor, der betriebsfähig mit der Einrichtung zum Messen der Impedanz verbunden ist, zum Bestimmen der Glukosemenge in der Körperflüssigkeit auf der Grundlage der Impedanzmessung. Die Einrichtung zum Messen der Impedanz von Hautgewebe umfaßt ein Paar beabstandeter Elektroden für den elektrisch leitenden Kontakt mit einer Hautoberfläche. Der Mikroprozessor wird dafür programmiert, die gemessene Impedanz mit einer vorbestimmten Korrelation zwischen Impedanz und Blutglukosespiegel zu vergleichen. Die Vorrichtung kann eine Einrichtung zum Messen der Impedanz bei einer Vielzahl von Frequenzen der angelegten Spannung umfassen, und das Programm umfaßt eine Einrichtung zum Bestimmen der/des Verhältnisse(s) eines oder mehrerer Paare der Impedanzmessungen und eine Einrichtung zum Vergleichen der/des bestimmten Verhältnissen) mit (einem) entsprechenden vorbestimmten Verhältnisse(s), um die Glukosemenge in der Körperflüssigkeit zu bestimmen.
Die Vorrichtung umfaßt eine betriebsfähig mit dem Mikroprozessor verbundene Anzeige zum Anzeigen der bestimmten Glukosemenge. Die Anzeige kann eine optische Darstellung bereitstellen, damit der Proband die bestimmte Glukosemenge ablesen kann. Es ist möglich, daß die Anzeige anzeigen würde, wenn der Glukosespiegel außerhalb eines annehmbaren Bereichs liegt.
In einer bestimmten Ausführungsform ist der Mikroprozessor betriebsfähig mit einer Insulinpumpe verbunden, und die Vorrichtung umfaßt eine Einrichtung, um die Insulindurchflußmenge durch die Pumpe zum Probanden als Antwort auf die bestimmte Glukosemenge zu regulieren.
Die Vorrichtung kann ein Gehäuse mit einer Einrichtung zum Anordnen der Vorrichtung auf dem Unterarm eines menschlichen Probanden umfassen, wobei die Elektroden in elektrisch leitendem Kontakt mit einer Hautoberfläche des Probanden sind.
Im folgenden werden veranschaulichende Ausführungsformen beschrieben.
Eine veranschaulichende Ausführungsform ist ein Verfahren zur Überwachung des Glukosespiegels in einer Körperflüssigkeit durch Kontaktieren einer Hautoberfläche des Probanden mit einem Substrat, das fähig ist, Wasser zu absorbieren, um die Migration von Wasser zwischen dem Substrat und der Haut zu ermöglichen. Darauf folgt die Überwachung der Migration von Wasser zwischen dem Substrat und der Haut und die Bestimmung der Glukosemenge in der Körperflüssigkeit auf der Grundlage der überwachten Wassermigrationsmenge.
Die Körperflüssigkeit kann interstitielle Körperflüssigkeit sein, aber der Blutglukosespiegel ist wahrscheinlich interessanter. In Situationen, in denen der Spiegel des Glukosebestandteils überwacht wird, um seinen Spiegel in einer anderen Flüssigkeit indirekt zu bestimmen, angenommen durch Überwachung des Glukosespiegels in interstitieller Körperflüssigkeit, um den Glukosespiegel in Blutplasma zu bestimmen, muß die interstitielle Körperflüssigkeit den Spiegel in der anderen Flüssigkeit widerspiegeln.
Die Haut kann für eine vorbestimmte Zeitspanne mit dem Substrat kontaktiert werden, und die Überwachung der Migration von Wasser kann mittels Wiegen des Substrats nach dem Kontaktierschritt erfolgen. Die Zeitspanne kann irgendwo zwischen etwa 1 Minute und etwa 2 Stunden liegen, aber eine Zeitspanne zwischen etwa 5 Minuten und etwa 1 Stunde wird mehr bevorzugt, aber die Zeitspanne kann auch zwischen etwa 10 Minuten und etwa 45 Minuten, zwischen etwa 20 Minuten und etwa 40 Minuten oder bei etwa 30 Minuten liegen.
Das Substrat kann Papier sein. Das Substrat kann eine Kontaktfläche mit der Haut zwischen etwa 1 cm² und etwa 9 cm² oder zwischen etwa 2 cm² und etwa 6 cm² haben. In der unten weiter beschriebenen arbeitsfähigen Ausführungsform war die Kontaktfläche etwa 4 cm².
In hier weiter unten im Detail beschriebenen Ausführungsformen hält das Substrat vor dem Kontaktierschritt eine ausreichend kleine Menge an Wasser, so daß die Migration von Wasser während dem Kontaktierschritt von der Haut zu dem Substrat stattfindet.
Der Überwachungsschritt kann das Messen des elektrischen Widerstands des Substrats in Kontakt mit der Hautoberfläche umfassen. Der Überwachungsschritt kann das Bestimmen der Zeitdauer, die es dauert, bis der gemessene Widerstand sich um einen festen Betrag ändert, und das Korrelieren dieser Änderung mit direkt bestimmten Blutglukosespiegeln umfassen.
Eine andere veranschaulichende Ausführungsform ist ein Verfahren zur Überwachung des in einer Körperflüssigkeit eines Probanden vorhandenen Glukosespiegels, welches das Kontaktieren einer Hautoberfläche des Probanden mit einer wäßrigen Glukoselösung mit vorbestimmter Konzentration umfaßt, um die Migration des Wassers und der Glukose zwischen interstitieller Hautflüssigkeit und der Lösung zu ermöglichen. Das Verfahren umfaßt die Überwachung der in der Lösung vorhandenen Glukosemenge und die Bestimmung der Glukosemenge in der Körperflüssigkeit auf der Grundlage der überwachten Glukosemenge in der Lösung. Die Bestimmung basiert im allgemeinen auf einer vorhergehenden Eichung, in der Migrationsmengen mit direkt gemessenen Glukosemengen fraglicher Körperflüssigkeiten korreliert wurden.
Der Blutglukosespiegel des Probanden kann auf der Grundlage der überwachten Glukosemenge in der Lösung bestimmt werden.
In einer weiter unten im Detail beschriebenen Ausführungsform ist die vorbestimmte Glukosekonzentration in der Lösung ausreichend hoch, daß die Migration der Glukose von der Lösung in die Haut stattfindet. Der Überwachungsschritt kann das Bestimmen der Glukosemenge in der Lösung, nachdem das Substrat für eine vorbestimmte Zeitdauer mit der Haut in Kontakt war, umfassen. Die vorbestimmte Zeitdauer kann zwischen etwa 1 Minute und etwa 2 Stunden, zwischen etwa 5 Minuten und etwa 1 Stunde, zwischen etwa 10 Minuten und etwa 45 Minuten, zwischen etwa 20 Minuten und etwa 40 Minuten oder etwa 30 Minuten sein.
Die wäßrige Lösung kann ein Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol, enthalten.
Die Glukosekonzentration in der Lösung vor dem Kontaktierschritt wäre im allgemeinen zwischen etwa 50 und etwa 1000 mg/dl, zwischen etwa 200 und etwa 700 mg/dl, zwischen etwa 400 und etwa 600 mg/dl oder etwa 475 mg/dl.
In einer Anordnung wird eine semipermeable Membran zwischen der Lösung und der Haut angeordnet, um während des Kontaktierschritts einen indirekten Kontakt der Haut und der Lösung dadurch bereitzustellen.
Wie erwähnt, kann die Körperflüssigkeit Blut sein, und die nichtinvasive Bestimmung der Glukosemenge in dem Blut kann das Korrelieren der bestimmten Glukosekonzentration in der Lösung mit direkt bestimmten Blutglukosespiegeln unter Verwendung von vorher bestimmten Daten umfassen.
Das Volumen der Lösung kann zwischen etwa 0,1 ml und etwa 1 ml, zwischen etwa 0,2 ml und etwa 0,7 ml, zwischen etwa 0,3 ml und etwa 0,5 ml oder etwa 0,4 ml sein.
Die Kontaktfläche zwischen der Haut und der Lösung kann zwischen etwa 0,05 Inch² (0,3 cm²) und etwa 4 Inch² (25 cm²), zwischen etwa 0,2 Inch² (1,3 cm²) und etwa 1 Inch² (6,5 cm²) oder etwa 0,4 Inch² (2,6 cm²) sein. Der Kontakt kann direkt oder indirekt sein, wie etwa durch eine semipermeable Membran, welche die Diffusion von Wasser und Glukose ermöglicht.
Das Verfahren kann unter Verwendung einer tragbaren Vorrichtung, in der die Lösung enthalten ist, durchgeführt werden, wobei die Vorrichtung eine Lösungskontaktfläche umfaßt, die für den Kontakt der Lösung mit einem Handgelenk eines menschlichen Probanden dimensioniert ist.
Gemäß einer anderen veranschaulichenden Ausführungsform gibt es ein Verfahren zur Überwachung von Glukose in einer Körperflüssigkeit eines Probanden, welches das Kontaktieren einer Hautoberfläche des Probanden mit einem Substrat aufweist, welches im wesentlichen frei von Glukose ist, um die Migration von Glukose zwischen der Körperflüssigkeit und dem Substrat zu ermöglichen. Das Verfahren umfaßt auch die Überwachung der in dem Substrat vorhandenen Glukosemenge und das Bestimmen der Glukosemenge in der Körperflüssigkeit auf der Grundlage der überwachten Glukosemenge in dem Substrat. Gemäß dieser Ausführungsform ist das Substrat frei von einem Glukosetransporthemmstoff oder einer exogenen Energiequelle, oder die Haut wurde nicht dazu gebracht zu schwitzen. Das Substrat kann Papier sein.
Die Körperflüssigkeit kann interstitielle Körperflüssigkeit sein, aber wiederum ist der Blutglukosespiegel wahrscheinlich von größerem Interesse.
Die Haut kann für eine vorbestimmte Zeitspanne mit dem Substrat kontaktiert werden, und die Überwachung der in dem Substrat vorhandenen Glukosemenge kann das Bestimmen der Glukosemenge in dem Substrat am Ende der Zeitspanne umfassen.
In einem Verfahren, in dem das Substrat Papier ist, kann die von dem Papier gehaltene Glukosemenge bestimmt werden, indem das Papier in eine vorbestimmte Menge von Wasser transferiert wird und die von dem Substrat gehaltene Glukosemenge auf der Grundlage der in dem Wasser gelösten Glukosekonzentration bestimmt wird. Die in dem Wasser gelöste Glukosekonzentration kann spektrophotometrisch bestimmt werden. Die Bestimmung kann das Reagieren der Glukose mit einer Reagenz umfassen, um ein Chromophor zu erzeugen, welches Licht im sichtbaren Bereich des elektromagnetischen Spektrums absorbiert.
Die vorbestimmte Zeitspanne kann irgendwo zwischen etwa 1 Minute und etwa 2 Stunden liegen, aber eine Zeitspanne zwischen etwa 5 Minuten und etwa 1 Stunde wird bevorzugt, aber die Zeitspanne kann auch zwischen etwa 10 Minuten und etwa 45 Minuten, zwischen etwa 20 Minuten und etwa 40 Minuten oder bei etwa 30 Minuten liegen.
Ein Papiersubstrat kann eine Kontaktfläche mit der Haut zwischen etwa 1 cm² und etwa 9 cm², zwischen etwa 2 cm² und etwa 6 cm² haben. In der unten weiter beschriebenen arbeitsfähigen Ausführungsform war die Kontaktfläche etwa 4 cm².
Gemäß einer anderen veranschaulichenden Ausführungsform gibt es ein Verfahren zur Überwachung des Blutglukosespiegels eines Probanden, das umfaßt: das Kontaktieren einer Hautoberfläche des Probanden mit einem Substrat, welches eine bekannte Glukosemenge hält, um die Migration von Glukose zwischen der Haut und dem Substrat zu ermöglichen; das Überwachen der Glukosemenge in dem Substrat; und das Bestimmen des Blutglukosespiegels des Probanden auf der Grundlage der überwachten Glukosemenge in dem Substrat.
Das Substrat kann Papier sein, oder es kann ein Gel, insbesondere ein wasserbasiertes Gel, sein.
Nach einem bestimmten Aspekt, der unten weiter beschrieben wird, ist die bekannte Glukosemenge ausreichend hoch, daß eine Migration der Glukose aus dem Substrat in die Haut stattfindet.
Die Haut kann für eine vorbestimmte Zeitspanne mit dem Substrat kontaktiert werden, und die Überwachung der in dem Substrat vorhandenen Glukosemenge kann das Bestimmen der Glukosemenge in dem Substrat nach der Zeitspanne umfassen. Die von einem 2 cm × 2 cm-Papier gehaltene Glukosemenge kann zum Beispiel vor dem Kontakt zwischen etwa 0,05 und etwa 0,5 mg sein, unter bestimmten Umständen könnte die bevorzugte Menge zwischen etwa 0,1 und etwa 0,4 mg oder sogar zwischen etwa 0,2 und 0,3 mg sein. Das Papier kann zum Beispiel nach dem Kontaktierschritt in eine vorbestimmte Menge von Wasser transferiert werden, und die von dem Papier gehaltene Glukosemenge kann auf der Grundlage der in dem Wasser gelösten Glukosekonzentration bestimmt werden. Die in dem Wasser gelöste Glukosekonzentration kann spektrophotometrisch be stimmt werden. Ferner kann die spektrophotometrische Bestimmung das Reagieren der Glukose mit einer Reagenz umfassen, um ein Chromophor zu erzeugen, das Licht im sichtbaren Bereich des elektromagnetischen Spektrums absorbiert.
Die vorbestimmte Zeitspanne kann irgendwo zwischen etwa 1 Minute und etwa 2 Stunden sein, aber eine Zeitspanne zwischen etwa 5 Minuten und etwa 1 Stunde wird bevorzugt, aber die Zeitspanne kann auch zwischen etwa 10 Minuten und etwa 45 Minuten, zwischen etwa 20 Minuten und etwa 40 Minuten oder bei etwa 30 Minuten liegen.
Ein Papiersubstrat kann eine Kontaktfläche mit der Haut zwischen etwa 1 cm² und etwa 9 cm², zwischen etwa 2 cm² und etwa 6 cm² haben. In der unten weiter beschriebenen arbeitsfähigen Ausführungsform war die Kontaktfläche etwa 4 cm².
Ein Gelsubstrat, wie weiter unten in Verbindung mit einer bestimmten Ausführungsform beschrieben, kann eine zwischen dem Substrat und der Haut angeordnete semipermeable Membran haben, um während des Kontaktierschritts einen indirekten Kontakt der Haut und des Gels dadurch bereitzustellen.
Die Glukosekonzentration in einem Gelsubstrat kann vor dem Kontaktierschritt bis zu etwa 600 mg/dl oder zwischen etwa 50 und 500 mg/dl sein, aber abhängig von den Bedingungen könnte die bevorzugte Menge zwischen etwa 100 und 500 mg/dl oder sogar irgendwo zwischen 200 und etwa 500 mg/dl liegen. Eine Optimierung würde durchgeführt, um die unter bestimmten Bedingungen beste Konzentration zu bestimmen, wobei berücksichtigt wird, daß eine bestimmte Anwendung, wie bereits erwähnt, erfordert, daß die Glukosekonzentration ausreichend hoch ist, um die Migration von Glukose aus dem Gel in die Haut zu ermöglichen.
Eine andere veranschaulichende Ausführungsform ist eine Vorrichtung zur Überwachung des Blutglukosespiegels eines Probanden. Die Vorrichtung umfaßt ein Substrat, das eine bekannte Glukosemenge hält, wobei das Substrat die Eigen schaft hat, daß die Glukose entlang eines Konzentrationsgradienten der Glukose zwischen dem Substrat und der Haut frei diffundieren kann, wenn es mit menschlicher Haut in Kontakt ist, wobei das Substrat eine Oberfläche für diesen Kontakt und eine Okklusivabdeckung umfaßt.
Die Vorrichtung kann eine tragbare Vorrichtung sein und eine Kontaktfläche haben, die für den Kontakt mit einem Handgelenk eines menschlichen Probanden dimensioniert ist. Die Kontaktoberfläche kann durch eine Membran bereitgestellt werden, die für Glukose durchlässig ist. Die Kontaktfläche kann zwischen etwa 0,05 Inch² (0,3 cm²) und etwa 4 Inch² (25 cm²) sein.
Das Substrat der Vorrichtung kann Papier oder ein Gel, insbesondere ein wasserbasiertes Gel, sein. Das Volumen des Gels kann zwischen etwa 0,1 ml und etwa 1 ml sein. Eine Vorrichtung mit einer Membran kann mit einer abnehmbaren Schutzabdeckung für die Membran versehen sein.
Die Glukosekonzentration in dem Gel kann zwischen etwa 50 mg/dl und etwa 1000 mg/dl sein.
Eine andere Vorrichtung umfaßt: ein Loch bzw. Well, das eine wäßrige Glukoselösung mit einer vorbestimmten Konzentration enthält, und eine Oberfläche, die einen druckempfindlichen Klebstoff hält, die einen oberen Abschnitt des Lochs umgibt, um das Anbringen der Vorrichtung auf einer Hautoberfläche des Probanden zu ermöglichen, wobei die Lösung mit der Hautoberfläche in Kontakt ist.
Die Vorrichtung kann eine Einrichtung zur Beschaffung einer Probe der wäßrigen Glukoselösung aus dem Loch umfassen, wenn die Vorrichtung auf der Hautoberfläche angebracht ist. Eine bevorzugte Einrichtung ist eine Membran, die derart angeordnet ist, daß sie zugänglich ist, wenn die Vorrichtung auf der Hautoberfläche angebracht ist, und derart, daß sie durchstochen werden kann, um die Probe zu beschaffen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Nun werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, wobei Bezug auf die beigefügten Zeichnungen genommen wird.
1 zeigt eine Vorrichtung einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei das Substrat Papier ist;
1a zeigt eine Variante der Vorrichtung der ersten Ausführungsform;
2 ist eine graphische Darstellung des spektralen Absorptionsvermögens des Eluats von mit Glukose behandelten Papierstreifen bei 635 nm, aufgetragen gegen die Menge (mg) von den Streifen zugesetzter Glukose. Das Eluat des Papiers wurde mit Toluidine Glucose Reagent Kit (#635, Sigma, St. Louis, Missouri) behandelt;
3 und 4 sind jeweils repräsentative graphische Darstellungen des spektralen Absorptionsvermögens (635 nm) des Eluats von Papierstreifen gegen den direkt bestimmten Blutglukosespiegel menschlicher Probanden (mmol/l). Für jeden Punkt wurde der Proband dreißig Minuten lang mit einem Papierstreifen behandelt, auf den 0,1 ml Lösung (300 Milligrammprozent Glukose und 2 Grammprozent Cholatnatriumsalz) aufgetragen wurde und der unter Umgebungsbedingungen getrocknet wurde. Das Eluat des Papierstreifens wurde mit Toluidine Glucose Reagent Kit behandelt und das Absorptionsvermögen bestimmt (y-Achse). Nach der 30-minütigen Einwirkung wurde eine Blutprobe von dem Probanden genommen, und der Blutglukosespiegel unter Verwendung eines Elite-Glucometers direkt aus der Probe bestimmt (x-Achse);
5 ist eine graphische Darstellung des spektralen Absorptionsvermögens (635 nm) des Eluats von Papierstreifen gegen den direkt bestimmten Blutglukosespiegel von menschlichen Probanden (mmol/l). Die Bedingungen, unter denen die Experimente durchgeführt wurden, waren ähnlich den für 3 und 4 beschriebenen, aber in diesem Fall wurden auf jeden Papierstreifen auch 10 Grammprozent Harnstoff aufgetragen;
6 zeigt eine Vorrichtung einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
7 ist eine graphische Darstellung der effundierten Glukosekonzentration (mg/dl) gegen die Effusionszeit (Minuten), welche unter Verwendung der zweiten Ausführungsform der Vorrichtung erhalten wird. Das Gel der Vorrichtung bestand aus 1 Grammprozent Carbopol und 400 mg Gewichtsprozent Glukose in Wasser. Die Vorrichtung wurde mit der Membran nach oben gewandt ausgerichtet, und ein Wasservolumen (50 oder 100 μl) wurde auf der Membran angeordnet. Glukose wurde aus dem Gel über die Membran in den Tropfen Wasser, wo die Anfangskonzentration der Glukose null war, effundieren gelassen. Die in dem bekannten Wasservolumen vorhandene Glukosekonzentration wurde in 10-Minuten-Intervallen mit einem Elite-Glucometer gemessen und als eine Funktion der Zeit aufgetragen;
8 ist eine repräsentative graphische Darstellung der effundierten Glukosekonzentration (mg/dl) gegen die Effusionszeit (Minuten), welche unter Verwendung der zweiten Ausführungsform der Vorrichtung erhalten wurde, nachdem sie in Kontakt mit der Haut einer Person angeordnet wurde. Das Gel der Vorrichtung besteht aus 1 Grammprozent Carbopol und 400 Milligrammprozent Glukose. Die obere Kurve der graphischen Darstellung zeigt die Glukoseeffusion aus dem Gel in einem Eichungsexperiment vor (pre) dem Anbringen auf der Haut. Die untere Kurve zeigt Ergebnisse, die 30 Minuten nach (post) dem Anbringen der Vorrichtung auf dem Handgelenk einer Person erzielt wurden;
9 ist ähnlich 8, aber in diesem Fall waren auch 5 Grammprozent Harnstoff in der Gelzusammensetzung enthalten, die verwendet wurde, um die Ergebnisse zu erzielen;
10 ist eine graphische Darstellung des Gewichts (mg) an absorbiertem und von einem Papier zurückgehaltenen Wasser (Vorrichtung der ersten Ausführungsform) von der Haut einer Person über 30 Minuten als eine Funktion des Blutglukosespiegels (mmol/l) der Person, der direkt unter Verwendung eines Elite-Glucometers gemessen wurde;
11 ist eine graphische Darstellung der in einem Papiersubstrat vorhandenen Glukosenkonzentration (Vorrichtung der ersten Ausführungsform) (Absorptionsvermögen bei 505 nm), die unter Verwendung des Trinder Glucose Reagent Kit, #315–100 (Sigma, St. Louis, Missouri) als eine Funktion des Gewichts (mg) des von dem Papiersubstrat absorbierten und zurückgehaltenen Wassers aus der Haut einer Person über 30 Minuten bestimmt wurde;
12 ist eine graphische Darstellung des elektrischen Widerstands (MΩ) gegen die Zeit (Minuten), wie er durch eine EKG-Elektrode gemessen wird, die als Okklusivbinde für ein Papiersubstrat verwendet wird;
13 zeigt die Daten von 12 (13 wurde ersetzt durch 12) aufgetragen als Logarithmus des Widerstands als eine Funktion der Zeit (Minuten);
14 ist eine graphische Darstellung der Zeit (Minuten), die der Gleichstromwiderstand braucht, um einen normierten Betrag (150 × 10³ Ω) abzunehmen, wobei die EKG-Elektrode als eine Okklusivunterlage für ein Papiersubstrat verwendet wird, das gegen die Haut einer Person gehalten wird, aufgetragen gegen den direkt gemessenen Blutglukosespiegel der Person;
15 ist eine repräsentative graphische Darstellung, welche die Glukosekonzentration (mg/dl) zeigt, die in 0,4 ml wäßriger Lösung, die in dem Loch einer Variante der Vorrichtung von 6 (siehe Text) enthalten ist, zurückgehalten werden, nachdem sie 30 Minuten lang der Haut einer Person ausgesetzt war, als eine Funktion des direkt unter Verwendung eines Elite-Glucometers gemessenen Blutglukosespiegels (mg/l) der Person. Die Anfangsglukosekonzentration war 475 mg/dl;
16 ist eine graphische Darstellung, welche die Ablesung (Mittel von zehn Ablesungen) eines Hautphasenmeßgeräts als eine Funktion der direkt bestimmten Blutglukosekon zentration zeigt. Messungen wurden an einer Stelle auf dem linken Unterarm (·) und dem rechten Unterarm (+) gemacht; und
17 ähnlich 16 ist, aber die Ablesungen an einem Finger genommen wurden.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Uns 1 der Zeichnungen zuwendend umfaßt die Anstückvorrichtung 10 einen absorbierenden Papierstreifen 12, eine Okklusivsperre 14, ein weiches Umrißpolster 16 und eine klebende obere Kunststoffbinde 18. Der Papierstreifen 12 kann zum Beispiel ein 2 cm × 4 cm Stück Chromatographiepapier (Whatman Nr. 1 Chr) sein, das auf sich selbst gefaltet wird, um ein Rechteck zu bilden. Die Okklusivsperre 14 ist aus einem undurchlässigen flexiblen Kunststoffmaterial, das an das weiche Umrißpolster 16 geklebt ist. Das Umrißpolster 16 ist an das Kunststoffbindenmaterial 18 geklebt. Die Vorrichtung 10 wird über einer Hautstelle, typischerweise dem Handgelenk, angeordnet und durch Enden der Binde 18, die einen Hautklebstoff tragen, an ihrem Platz gehalten. Der absorbierende Papierstreifen wird dann zwischen der Haut und der Okklusivsperre 14 eingeführt, um den Transport von interessierenden biochemischen Stoffen zwischen der Haut und dem Papiersubstrat zu ermöglichen. Derartige interessierende biochemische Stoffe umfassen Glukose und Wasser, die an der Überwachung des diabetischen Hautzustands beteiligt sind.
Alternativ kann der absorbierende Papierstreifen unter einer Metallelektrode 20 (in 1a wurde das ursprüngliche Bezugszeichen "10" ersetzt durch "20") angeordnet werden, die, wie in 1a dargestellt, zwischen der Vorrichtung 10 und der Haut eingeführt wird.
Bei Verwendung wird die Vorrichtung 10 über der Hautstelle angeordnet und befestigt, indem die Klebeenden der Binde 18 an der Haut befestigt werden. Das absorbierende Papiersubstrat wird zwischen der Haut und der Okklusionsoberfläche 14 der Vorrichtung eingeführt. In weiter unten beschriebenen Experimenten wurde ein Vorrat mit wäßriger Glukoselösung mit der Konzentration hergestellt, die erfor derlich ist, um mit einer Mikropipette eine gewünschte Glukosemenge auf dem Papierstreifen abzulagern, welcher dann vor der Verwendung bei Raumtemperatur trocknen gelassen wurde. Die Glukosemenge, die nach dem Hautkontakt in dem absorbierenden Papier blieb, wurde bestimmt, indem der Papierstreifen in eine Schraubkappen-Testhülse eingeführt wurde. Die Testreagenz (Toluidine Kit, #635-6, Sigma, St. Louis) wurde zugegeben, die Kappe angebracht und die Mischung bei 100°C für 10 Minuten erhitzt. Die sich entwickelnde Farbe wurde bei einer Wellenlänge von 635 nm in 1 cm-Transmissionsspektralzellen gemessen und die vorhandene Glukosekonzentration aus dem Betrag der spektralen Absorption bestimmt. Das Absorptionsvermögen als eine Funktion bekannter Glukosemengen, die Papierstreifen zugesetzt wurden, ist in 2 aufgetragen, um zu begründen, daß das beobachtete Absorptionsvermögen proportional zu der vorhandenen Glukosemenge ist.
In einer Reihe von Experimenten wurde das chromatographische Papier mit 0,1 ml einer Lösung (300 Milligrammprozent Glukose und 2 Grammprozent Cholatnatriumsalz) beschickt und in Raumluft getrocknet. Es hat sich, wie in US-A-5 139 023 (am 24. Mai 1988 an Carey et al. erteilt) beschrieben, gezeigt, daß Cholate die Penetration von Glukose in ein externes Hydrogel fördern. Die Glukosemenge, die nach 30 Minuten in dem Substrat blieb, wurde als eine Funktion der Blutglukose aufgetragen, die unter Verwendung eines Lanzettenstichs und Messen der Blutglukosekonzentration unter Verwendung eines Elite-Glucometers (Miles Canada, Diagnostics Division, Division of Bayer) direkt aus einer Blutprobe bestimmt wurde. Typische Ergebnisse sind in 3 und 4 gezeigt. US-A-4 748 508 beschreibt Gallensalznachbildungen, die penetrationsfördernde Eigenschaften haben.
Eine andere Reihe ähnlicher Experimente wurde durchgeführt, wobei das Chromatographiepapier mit 0,10 ml einer Lösung (300 Milligrammprozent Glukose und 10 Grammprozent Harnstoff) beschickt und in Raumluft getrocknet wurde. Die Ergebnisse sind in 5 aufgetragen.
Eine andere Ausführungsform einer Vorrichtung der Erfindung ist die in 6 gezeigte Anstückvorrichtung 22. Die Anstückvorrichtung 22 umfaßt ein Substratloch 24 (0,5% Methocelgel, isotonisches (Natriumchlorid) Gel und gepuffertes isotonisches Gel und Gel mit penetrationsfördernden Stoffen, wie etwa Harnstoff, Harnstoffersatzstoffen, Cholaten, Lezithinen, aliphatischen Alkoholen, aliphatischen Säuren, aliphatischen Ersatzsäuren und Emulgatoren), unteres Membranmaterial 26 (Biofill – biologischer Hautersatzstoff, mikrokristalline Zellulose, Productos Biotecnologicos S.A., Bom Retiro, Curitiba, Parana, Brasilien), einen Gummiringeinsatz 28 und eine obere undurchlässige transparente Platte 30. Die transparente Platte könnte durch eine zweite Membran ersetzt werden. Die Zwischenmanschette 32a mit Klebstoff sowohl auf ihrer oberen als auch der unteren Oberfläche befestigt die untere Membran an dem Gummiring. Die obere Manschette 32b mit Klebstoff sowohl auf ihrer oberen als auch der unteren Oberfläche befestigt die transparente Platte 30 an dem Gummiring. Die unterste Manschette 32c mit Klebstoff sowohl auf ihrer oberen als auch der unteren Oberfläche befestigt das undurchlässige Schutzband 34 an der Unterseite der Vorrichtung, so daß das Band die untere Membran 26 bedeckt.
Für die Verwendung wird das Loch mit einer Glukoselösung gefüllt, und die Vorrichtung wird durch die obere undurchlässige Platte und die untere Membran verschlossen. Eine Hautstelle wird vorbereitet, indem sie mit einem Vorbereitungstupfer abgewischt wird und trocknen gelassen wird. Das untere Schutzpapier wird von der unteren klebenden Manschette entfernt, und die Vorrichtung wird in Kontakt mit der Haut angeordnet. Der Innendurchmesser des Rings wäre typischerweise zwischen etwa 0,25 Inch (0,64 cm) und etwa 0,5 Inch (1,3 cm), und er könnte typischerweise eine Tiefe zwischen etwa 0,04 Inch (0,1 cm) und etwa 0,16 Inch (0,4 cm) haben. Diese Abmessungen können natürlich im Hinblick auf das gesamte benötigte oder gewünschte Gelvolumen und die Oberfläche, die in der Verwendung für die Einwirkung auf die Haut einer Person vorgesehen ist, optimiert werden. Die untere Manschette hat typischerweise einen Außendurchmesser von etwa 1 1/4 Inch (3,2 cm), und wiederum können die Manschettenabmessungen und der verwendete Klebstoff geändert werden, um für die Zeitdauer, über die die Vorrichtung daran haften soll, eine geeignete Haftung der Vorrichtung an der Haut einer Person zu erzielen.
Andere mögliche Materialien, die als eine Membran verwendet werden könnten, umfassen membranartiges Gewebematerial, das verwendet wird, um Kling Tite^TM, Naturalamb^TM Naturhautkondome herzustellen, Trojan^TM-Premiumprodukt, Carter Wallace, Cranbury, New Jersey, USA, Cyclopore-Membranen, wasserbindende und wasserabweisende (Whatman Inc.) und Gelman-Membranen. Jede semipermeable Membran, die ermöglicht, daß der/die gelöste/n Stoff/e von Interesse reproduzierbar durch sie hindurch diffundieren, wäre geeignet. Carbopol ist ein Polymer aus Akrylsäure, die mit einem polyfunktionellen Mittel (B.F. Goodrich) quervernetzt ist. Ein anderes mögliches Gel wäre Methocel (Dow Chemical, Midland, Michigan), das ein wassermischbares Polymer aus Hydroxypropyl-Methylzellulose ist. Andere Geliermittel umfassen Kollagen, Gelatine, Kieselgel und andere wasserbindende Materialien, die Gelfestigkeit bereitstellen, den/die gelösten Stoff/e von Interesse auflösen und die Diffusion des/der gelösten Stoffs/e ermöglichen. Verwendete Gellösungen können ausreichend Natriumchlorid und Natriumhydrogenkarbonat enthalten, um isotonische Bedingungen herzustellen, die mit denen der interstitiellen Flüssigkeit verträglich sind. Isotonisches Gel, pH-Wert und andere Mittel können reguliert werden, um die Penetration von Glukose durch die Hornschicht der Oberhaut zu erleichtern. Die Membran und das Gel müssen miteinander in dem Sinne verträglich sein, daß die Membran das Gel zurückhalten muß, während sie die Diffusion des/der gelösten Stoffs/e von Interesse ermöglicht.
Wie bei dem weiter oben beschriebenen Papiersubstrat wird das Gel normalerweise mit Glukose beschickt, und die Glukosekonzentration wird derart ausgewählt, daß sie groß genug ist, durch die untere Membran und in die Haut zu diffundieren. Man könnte es vorziehen, mehr als ein Standard- oder vorausgewähltes Gel, wie drei Gels, mit niedrigen, mittleren und hohen Glukosekonzentrationen herzustellen, welche jeweils unter bestimmten Bedingungen eine befriedigende Leistung bereitstellen. Zum Beispiel könnte sich zeigen, daß ein Gel mit einer relativ hohen Glukosekonzentration für die Verwendung nach einem schweren Essen besonders gut funktioniert. Der optimale Wert würde bestimmt durch die Notwendigkeit, die Spitzenlast zu übersteigen, während gleichzeitig vermieden wird, die Hautstelle zu sättigen, aber gleichzeitig durch die Notwendigkeit, eine meßbare Differenz zwischen den Anfangs- und Endglukosespiegeln in dem Substratgel zu haben. Es könnte notwendig sein, auf der Grundlage individueller Glukoseverträglichkeitskurven auszuwählen. Die Optimierung der Abtastzeit könnte abhängig von den Glukosespiegeln der Stelle und der möglichen Übertragungsrate, die zwischen dem Gel und der Stelle erreicht werden kann, schwanken.
Nach einer gegebenen Zeitdauer wird die Vorrichtung 22 von der Haut des Probanden entfernt. Die Glukosekonzentration in dem Gel kann bestimmt werden, indem die elektromagnetische Sonde eines Elite-Glucometers in das Gel eingeführt wird und eine kleine Menge der Lösung, etwa 3 μl, in die Sonde gesaugt wird. Das Glukosemeßgerät liefert in etwa einer Minute einen Ablesewert.
Ergebnisse, die unter Verwendung der Vorrichtung 22 erzielt wurden, sind in 7, 8 und 9 gezeigt. In einer ersten Reihe von Experimenten (7) wurde ein Gelsubstrat (mit 400 Milligrammprozent Glukose beschickt), in einem Lochbehälter angeordnet und geeicht, indem die Glukosekonzentration gemessen wurde, die durch die semipermeable Membran in einen 100 μl-Tropfen Wasser effundierte, welcher oben auf der semipermeablen Membran angeordnet war (wobei die Vorrichtung in einer zu der in 6 gezeigten um gekehrten Position war). 7 zeigt die in dem Wassertröpfchen gemessene Glukosekonzentration als eine Funktion der Zeit. Die Umwandlung der Konzentrationsdaten in eine logarithmische Form zeigt, daß die Glukose gemäß einer Stoffübergangskinetik erster Ordnung aus dem Lochbehälter in den Wassertropfen effundiert, das heißt, daß der Übergang von Glukose in das externe Wasservolumen einem diffusionsbegrenzten Prozeß entspricht.
In einer anderen Reihe von Experimenten wurde die Vorrichtung mit der semipermeablen Membran gegen die Haut auf dem Handgelenk menschlicher Probanden angeordnet, um zu ermöglichen, daß Glukose für dreißig Minuten aus dem Lochbehälter durch die semipermeable Membran in die Haut diffundierte. Danach wurde das Eichverfahren wiederholt, um die restliche Glukosekonzentration zu bestimmen. 8 zeigt das Eichverfahren vor (obere graphische Darstellung) und nach der Anwendung (untere graphische Darstellung) der Vorrichtung auf die Haut menschlicher Probanden. Die langsamere Glukose-Effusionsrate (post gegen pre) aus der Behälterkammer in einen 100 μl-Wassertropfen zeigt an, daß die Glukosekonzentration danach geringer als in dem Zustand davor ist. Die Differenz der Glukosekonzentration spiegelt die Glukosemenge wider, die von dem Gel in die Haut diffundiert ist.
Ähnliche Experimente wurden mit einem ähnlichen Gel durchgeführt, das 5% Harnstoff enthielt, wobei die Ergebnisse in 9 gezeigt sind.
In einer anderen Reihe von Experimenten wurde die Effusion von Wasser aus der Haut gemessen. Wasser, das von der Haut aufgenommen wird, wurde unter Verwendung einer der in 1 gezeigten ähnlichen Okklusiv-Anstückvorrichtung bestimmt. In diesen Experimenten wurde jedoch vor der Anordnung der Vorrichtung auf der Haut einer Person keine Glukose in das Papier zugesetzt. In einer ersten Reihe von Experimenten wurde die Vorrichtung 30 Minuten lang an ihrem Platz gelassen, und dann wurde das Papier gewogen. Der Blutglu kosespiegel der Person wurde, wie weiter oben beschrieben, auch direkt unter Verwendung eines Elite-Glucometers bestimmt. Repräsentative Daten sind in 10 aufgetragen. Wie zu sehen ist, gibt es eine Zunahme des von dem Papier aus der Haut absorbierten Wassers bei zunehmender Blutglukosekonzentration.
Diese Experimente wurden erweitert, indem die von dem Papiersubstrat der Vorrichtung aufgenommene Glukosemenge unter Verwendung einer Trinder-Enzymprobe bestimmt wurde. Die Glukosemenge (Absorptionsvermögen bei 505 nm) als eine Funktion der aus dem Hautwasser aufgenommenen Wassermenge (mg) ist in 11 gezeigt.
Ein ähnliches Experiment wurde durchgeführt, wobei die Okklusivpapierstreifen an Ort und Stelle bezüglich absorbiertem und zurückgehaltenem Wasser analysiert wurden, wobei EKG-Metallelektroden für die Okklusion verwendet wurden, 1a. Meßgeräte für den Gleichstromwiderstand zeigten, daß das Zurückhalten von Wasser unter einer Metallelektrodenokklusion den Gleichstromwiderstand verringerte, siehe 12 und 13. In 12 ist der elektrische Widerstand (MΩ) als eine Funktion der Zeit aufgetragen. In 13 ist log R als eine Funktion der Zeit aufgetragen, was zeigt, daß die Abnahme des Widerstands zumindest ungefähr ein Prozeß erster Ordnung ist. Blutglukosespiegel wurden, wie vorher auch, direkt über die Zeit bestimmt. Die Zeit, die es dauerte, bis der Widerstand um einen normierten Betrag (150 × 10³ Ω) abnahm, wurde gegen den direkt gemessenen Glukosespiegel aufgetragen, siehe 14. Wie zu erkennen ist, nahm die Zeit, in welcher der Widerstand um den normierten Betrag abnahm, mit dem direkt gemessenen Blutglukosespiegel ab.
Eine Änderung der Vorrichtung von 6 wurde verwendet, um die in 15 gezeigten Ergebnisse zu erzielen. In der veränderten Vorrichtung wurden eine obere Platte 30 und eine Manschette 32b mit einer Klebstoffolie ersetzt. Die untere Membran 26 und die Zwischenmanschette 32a wurden weg gelassen, wobei die Manschette 32c blieb, um die Vorrichtung an die Haut zu kleben. Das Loch 24 wurde mit 0,4 ml Lösung mit einer Glukosekonzentration von etwa 475 mg/dl und etwa 5 Grammprozent Propylenglykol gefüllt. Propylenglykol ist ein Benetzungsmittel, das verwendet wird, um den Diffusionskontakt der wäßrigen Glukoselösung mit der Haut zu fördern. Die Vorrichtung, die umgekehrt zu der dargestellten Position ausgerichtet war, wurde an der Haut befestigt, indem die gefüllte horizontale Vorrichtung angehoben wurde, um sie mit dem Unterarm eines Probanden, der horizontal über der Vorrichtung gehalten wurde, in Kontakt zu bringen. Der Arm mit der daran befestigten Vorrichtung kann ohne besondere Einschränkung frei bewegt werden, wenngleich dafür Sorge getragen werden muß, daß eine Störung der Vorrichtung vermieden wird und das Lösen von dem Arm verhindert wird. Nach etwa dreißig Minuten wurde der Arm so ausgerichtet, daß die Vorrichtung mit der Außenfolie oben aufwärts ausgerichtet war. Die Folie wurde punktiert, und die Elektrodenspitze eines Elite-Glucometers wurde direkt in die Lösung in dem Loch der Vorrichtung eingeführt, um die Glukosekonzentration zu messen.
Blutglukosespiegel wurden wie weiter oben bestimmt, und der Glukosepegel der Lösung (mg/dl) wurde als eine Funktion des Blutglukosespiegels aufgetragen, siehe 15. Wie zu erkennen ist, nimmt die nach 30 Minuten in der Vorrichtung bleibende Glukose mit zunehmendem Blutglukosespiegel ab.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Messung der Impedanz an der Hautoberfläche. Die Experimente wurden ausgeführt, wobei Messungen mit einem Hautphasenmeßgerät (dermal phase meter: DPM), erhältlich von Nova^TM Technology Corporation of Gloucester, Massachusetts, gemacht wurden. Die Messungen wurden an zwei Hautstellen, dem Unterarm und dem Mittelfinger, gemacht. Die Skalierung des Meßgeräts ist von 90 bis 999. Es wird angenommen, daß ein höherer Ablesewert ein höheres Maß der Hauthydration anzeigt. Blutglukosemessungen wurden, wie weiter oben beschrieben, unter Verwendung eines Elite-Glucometers auch direkt gemessen (mg/dl). Messungen wurden zu verschiedenen Zeiten gemacht, um die Änderungen der Hauthydration von der Gegenwart, während des Fastens über Nacht, der Teilnahme an der Nahrungsaufnahme bei einer typischen Mahlzeit zum Frühstück oder Mittagessen und darauffolgend einem Spitzenwert der Blutglukose und einem Abfall auf 100 mg/dl, zu verfolgen.
In diesem Experiment wurde ein Sondensensor gegen die Hautoberfläche angeordnet und leicht gehalten, bis das Meßgerät die Beendigung der Datenerfassung anzeigte. Das Zeitintervall (Übernahmezeit) für die Datenerfassung wurde mit null Sekunden (sofort) ausgewählt. Andere geeignete Zeitspannen können irgendwo zwischen 0 und 30 Sekunden oder zwischen 0,5 und etwa 10 Sekunden oder zwischen etwa 1 Sekunde und 5 Sekunden oder bei etwa 5 Sekunden liegen. Die unter Verwendung des Hautphasenmeßgeräts erzielten Ergebnisse sind als Funktion der Blutglukosekonzentration jeweils in 16 und 17 aufgetragen. Jeder aufgetragene Punkt stellt das Mittel von 10 Messungen unter Verwendung des Hautphasenmeßgeräts dar.
Die Daten von 10, 12 und 14 zeigen, daß von einem Papiersubstrat (über eine feste Zeitspanne) absorbiertes Wasser mit zunehmender Blutglukosekonzentration zunimmt. Die Daten von 11 zeigen, daß die Glukosemenge, die (über eine feste Zeitspanne) in ein Papiersubstrat migriert, mit zunehmender Blutglukosekonzentration zunimmt. Somit ist klar, daß sowohl Wasser als auch Glukose fähig sind, durch die Hornschicht der Oberhaut zu migrieren. Die Daten von 15 zeigen, daß die Migration von Glukose aus Wasser (einer Vorrichtung, die 0,4 ml einer 475 mg/dl Glukose in Wasserlösung enthält) in die Haut mit zunehmender Blutglukose zunimmt. 16 und 17 zeigen an, daß das Maß der Hauthydration mit zunehmender Blutglukosekonzentration zunimmt.
Eine mögliche Erklärung für die vorhergehenden Beobachtungen wird nun gegeben, wenngleich der Erfinder nicht durch irgendeine Theorie eingeschränkt werden möchte. Der Ansatz, der verwendet wurde, um die hier und insbesondere in 15 bis 17 gezeigten Ergebnisse zu erzielen, kann verwendet werden, um den Blutglukosespiegel eines Probanden nichtinvasiv zu bestimmen, und dieser Vorteil der Erfindung wird durch das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der folgenden Erklärung nicht geschmälert.
Es wird angenommen, daß der Weg, über den das Wasser in die Haut wandert mittels interstitieller Räume oder Kanäle verläuft. Aus den Ergebnissen von 10 wird abgeleitet, daß in derartigen interstitiellen Räumen enthaltenes Wasser mit zunehmender Blutglukosekonzentration zunimmt. Da die Glukosekonzentration derartiger interstitieller Flüssigkeit den Blutglukosespiegel widerspiegelt, nimmt die Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit ebenfalls mit zunehmender Blutglukosekonzentration zu. Als eine Erklärung für die Neigung der in 15 aufgetragenen Daten nach unten wird ein Zwei-Schritt-Prozeß vorgeschlagen. Zuerst "hydriert" Wasser aus der Vorrichtung die Haut. Wasser diffundiert schneller als Glukose aus der Vorrichtung in die interstitiellen Räume, zu denen es durch die Hornschicht der Oberhaut Zugang hat. Es gibt eine Grenze für die Wassermenge, die in derartigen Räumen enthalten sein kann. In einem zweiten langsameren Schritt, aber einem, der durch die erhöhte Hydration der Haut gefördert wird, diffundiert Glukose aus der Vorrichtung in die interstitiellen Kanäle. Es würde erwartet, daß die Rate des zweiten Schritts in irgendeinem Verhältnis zu der Differenz der Glukosekonzentrationen in der Vorrichtung und den interstitiellen Räumen steht. In jedem Fall findet die "vollständige" Hydration der Haut durch den ersten Schritt des Prozesses mit zunehmender Glukosekonzentration schneller statt, da das Maß der Hauthydration mit der Blutglukose des Probanden zunimmt. Dies wiederum bedeutet, daß der zweite Schritt leichter stattfindet, wenn die Blutglukose des Probanden höher ist. Es wird somit beobachtet, daß die Glukosemenge, die aus der Vorrichtung in die Haut diffundiert, mit zunehmender Glukosekonzentration zunimmt. Es ist wahrscheinlich, daß die zwei Schritte des Prozesses in gewissem Maß gleichzeitig (wenngleich mit ver schiedenen Raten) stattfinden, aber die Ergebnisse von 15 legen nahe, daß der erste Schritt des Prozesses vorherrscht, und folglich das Maß der Glukoseentleerung aus der Vorrichtung stärker von dem anfänglichen Maß der Hauthydration als von der Glukosekonzentration in den interstitiellen Räumen abhängt. Die in 16 und 17 aufgetragenen Daten zeigen an, daß das Maß der Hauthydration, über eine relativ kurze Zeitspanne gemessen, mit der Blutglukosekonzentration zunimmt.
Zurückkehrend zu den in 3, 4 und 5 aufgetragenen Daten, wobei das die Glukose haltende Substrat Papier war, hält das Substrat nicht ausreichend Wasser, damit der Hydrationsprozeß nennenswert stattfindet, der zweite Schritt des Prozesses herrscht vor, und folglich hängt das Maß der Glukoseentleerung aus dem Papiersubstrat umgekehrt mit der Glukosekonzentration in den interstitiellen Räumen und folglich auch der Blutglukosekonzentration zusammen.
Ein Substrat der vorliegenden Erfindung für die Verwendung im Zusammenhang mit einem Aspekt dieser Erfindung, in dem das Substrat vor der Verwendung mit Glukose beschickt wird, hat die Eigenschaft, daß eine geeignete Glukosemenge in das Substrat gefüllt werden und von dem Substrat zurückgehalten werden kann, welches einer geeigneten Lagerung unterzogen wird, bis das Substrat mit Haut in Kontakt gebracht wird. Ein Substrat für die Verwendung in Verbindung mit einem Aspekt dieser Erfindung, in der Glukoseübergänge zu einem unbeschickten Substrat stattfinden, hat die Eigenschaft, daß der Übergang, d.h. die Diffusion der Glukose in das Substrat leicht stattfindet.
Die Testprobanden der weiter oben beschriebenen Experimente waren nicht diabetisch und frei von jeglicher endokrinologischen Anomalie, welche die beobachteten Ergebnisse beeinträchtigen würden. Es wurden am Morgen Studien an fastenden Probanden durchgeführt. Nach Grundmessungen beim Fasten, wurde Nahrung aufgenommen, um die Blutglukosespiegel zu heben. Die Studien wurden fortgesetzt, bis die Blutglukosespiegel auf Grundspiegel sanken.
Gemäß der weiter oben angebotenen Theorie für die in 15 gezeigten Ergebnisse wird in Erwägung gezogen, daß eine andere Migrationssubstanz als Glukose überwacht werden könnte, um den Blutglukosespiegel eines Probanden zu bestimmen. In einem betrachteten Ansatz könnte eine wäßrige Lösung aus einer Substanz, die wie Wasser leicht in interstitielle Räume migriert, verwendet werden. In einem zweiten alternativen betrachteten Ansatz könnte eine wäßrige Lösung einer Substanz, die wie Glukose langsam in die interstitiellen Räume migriert, verwendet werden. In beiden Fällen könnte eine Substanz ausgewählt werden, die vorteilhafte Lichtabsorptionseigenschaften für die praktische Überwachung bereitstellt. Da es ferner gut möglich sein könnte, eine Substanz zu verwenden, die in den interstitiellen Räumen der Haut nicht vorhanden ist (oder darin mit einer konstanten Konzentration vorkommt), wäre die Rate des zweiten Schritts des Prozesses durch das Vorhandensein der Substanz in dem interstitiellen Raum unkompliziert, während mit Glukose möglicherweise Probleme verursacht werden könnten. Die Verwendung einer derartigen Substanz würde somit den zusätzlichen Vorteil bereitstellen, daß deren Diffusion unabhängig von der Glukosekonzentration ist, und sie hat das Potential, sogar noch zuverlässigere Ergebnisse als die, die durch die Überwachung von Glukose erzielbar sind, bereitzustellen.
Eine besonders nützliche Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beruht auf der Beziehung zwischen der gemessenen Impedanz und dem Blutglukosespiegel. Es ist möglich, die Impedanz von Hautgewebe nichtinvasiv zu messen unter Verwendung einer Vorrichtung, die analog arbeitet zu der oberflächenkennzeichnenden Impedanzüberwachungsvorrichtung (Surface Characterizing Impedance Monitor; SCIM), entwickelt von Ollmar ("Instrument evaluation of skin irritation", P.Y. Rizvi, B.M. Morrison, Jr., M.J. Grove und G.L. Grove, Cosmetics & Toiletries, 111: 39, 1996; "Electrical impedance Index in human skin: Measurements after occlusion in 6 anatomical regions and in mild irritant contact dermatitis", L. Emtestam, S. Ollmar, Cont. Derm. 28: 337, 1993; "Electrical impedance for estimation of irritation in oral mucosa and skin", S. Ollmar, E. Eek, F. Sundström und L. Emestam, Medical Progress Through Technology, 21: 29, 1995; "Electrical impedance compared with other non-invasive bioengineering techniques and visual scoring for detection of irritation in human skin", S. Ollmar, M. Nyren, J. Nicander und L. Emtestam, Brit. J. Dermatol. 130: 29, 1994), welche die bioelekrische Impedanz der Haut bei mehreren Frequenzen mißt.
Nach einem Aspekt werden die Elektroden einer derartigen Vorrichtung in leitendem Kontakt mit der Haut eines Probanden angeordnet, um die Impedanz (Z) bei verschiedenen Frequenzen (f) in einem Beeich von wenigen Herz (Hz) bis etwa 5 MHz zu messen. Die Elektroden der Vorrichtung sind, wie sich für einen Fachmann auf dem Gebiet versteht, mit einer Überwachungsvorrichtung elektrisch verbunden, welche die Impedanz bei einer ausgewählten Frequenz der angelegten Spannung anzeigt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Vorrichtung dafür programmiert, in schneller Abfolge bei den ausgewählten Frequenzen zu arbeiten. Alternative Betriebsweisen sind möglich, zum Beispiel kann die Spannung mit der Zeit schnell erhöht werden, und eine Fouriertransformation kann durchgeführt werden, um ein Frequenzspektrum zu erhalten. Verhältnisse der bei verschiedenen Frequenzen gemessenen Impedanzen werden bestimmt, und der Blutglukosespiegel des Probanden wird direkt gemessen. Dieses Verfahren wird zu verschiedenen Zeitpunkten wiederholt, um die Bestimmung bei mehreren verschiedenen Glukosespiegeln vorzunehmen. Auf diese Weise werden Verhältnisse der bei bestimmten Frequenzen bestimmten Impedanzen, für welche sich zeigt, daß sie die Blutglukosespiegel einer Person reproduzierbar widerspiegeln, über einen Bereich von Glukosespiegeln bestimmt. Die Verhältnisse der bei ausgewählten Frequenzen gemessenen Impedanz können somit mit direkt gemessenen Glukosespiegeln korreliert werden, das heißt, es wird eine graphische Darstellung, in der log(Z₁/Z₂) gegen log(f) eine lineare Korrelation oder eine ungefähr lineare Korrelation ist, bestimmt. Diese Beziehung wird dann verwendet, um den Blutglukosespiegel der Person direkt aus Verhältnissen von ähnlich erhaltenen Impedanzmessungen zu bestimmen, wodurch ein invasives Verfahren für die Beschaffung des Blutglukosespiegels vermieden wird. Die Impedanz umfaßt sowohl den Widerstand als auch die Reaktanz.
Für einen Teil der Bevölkerung kann sich zeigen, daß es einen universellen Satz von Impedanz-Frequenzverhältnissen gibt, wodurch die Notwendigkeit zur Bestimmung individueller Korrelationen vermieden wird.
Es ist natürlich wichtig, in der Lage zu sein, Ergebnisse so weit wie möglich zuverlässig zu reproduzieren, damit diese Art von Vorrichtung verwendbar ist. Zu diesem Zweck wird eine geeignete Stelle ausgewählt. Im allgemeinen würde eine unverletzte Hautstelle und eine, die nicht stark vernarbt ist, ausgewählt. Eine Hautstelle mit einer Hornschicht der Oberhaut, welche die Messungen weniger wahrscheinlich in schädlicher Weise stört, wird ausgewählt. Eine wahrscheinliche Möglichkeit ist der hohlhandseitige Unterarm hinunter bis zum Handgelenk oder hinter einem Ohr. Die Hautoberfläche kann direkt vor der Messung zum Beispiel durch das Aufbringen einer physiologischen Salzbehandlung für etwa eine Minute behandelt werden, um die Hornschicht der Oberhaut elektrisch durchlässiger zu machen. Überschüssige Flüssigkeit sollte vor dem Anbringen der Sonde entfernt werden.
In Anbetracht der Bedeutung von zuverlässigen Glukosespiegelbestimmungen bei der Festlegung von Insulinverabreichungen ist es wichtig, daß die Erfindung nur unter Bedingungen verwendet wird, in denen bekannt ist, daß der hier beschriebene Ansatz die Glukosespiegel eines Probanden zuverlässig anzeigt. Es ist möglich, daß die Erfindung nicht für die Verwendung für einen gegebenen Anteil der Bevölkerung oder 100 der Zeit für eine gegebene Einzelperson geeignet ist. Zum Beispiel kann eine Einzelperson einen Hautzustand haben, der die Impedanzmessungen in schädlicher Weise stört, was es schwierig macht, anzunehmen, daß Impedanzmessungen den Blutglukosespiegel einer Person zuverläs sig anzeigen können. Für eine derartige Person wäre ein anderer Ansatz für die Glukosespiegelbestimmung geeigneter.
Es kann vorteilhaft sein, den Abstand der Elektroden der Sonde zu optimieren. Das heißt, es kann sich zeigen, daß die Elektroden einer SCIM-Sonde zu dicht aneinander sind, um maximal reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten. Eine Aufgabe einer geeigneten Sonde ist, die Elektroden voneinander beabstandet zu haben, um die optimale Penetration von Strom in Gewebe, das Glukose in seinen interstitiellen Räumen enthält, zu haben. Es wird erwartet, daß Elektroden, die irgendwo zwischen etwa 0,2 mm und etwa 2 cm beabstandet sind, geeignet sind.
Außerdem kann die Verwendung eines Gels den Kontakt zwischen Haut und Sonde verbessern, um zuverlässiger brauchbare Messungen zu erzeugen, wie für einen Fachmann auf dem Gebiet bekannt wäre, z.B. ein Gel, das hauptsächlich Wasser in Kombination mit einem Verdickungsmittel, wie etwa Cellusize, Glyzerin oder Propylenglykol als eine Feuchtigkeitscreme und ein geeignetes Konservierungsmittel aufweist.
In einer Ausführungsform wird ein Meßgerät getragen, wobei eine Sonde ständig in Kontakt mit der Haut ist und ein Feuchtigkeitsaufbau zwischen den Okklusivelektroden und der Haut ausreicht, um brauchbare Messungen zu erhalten. Die Vorrichtung kann, ganz wie eine Armbanduhr, auf dem Unterarm einer Person anbringbar sein. Eine derartige Ausführungsform könnte sich als nicht für alle Probanden geeignet erweisen.
Wie bereits festgestellt, könnte es sich als notwendig erweisen, daß ein Meßgerät individuell geeicht wird, das heißt, es könnte notwendig sein, die Beziehung zwischen festgelegten Impedanzverhältnissen und Blutglukosespiegeln einer Einzelperson zu bestimmen und den Betrieb des bestimmten Meßgeräts für diese Einzelperson auf die Beziehung zu stützen.
Da Blutglukosespiegelbestimmungen der vorliegenden Erfindung nichtinvasiv und relativ schmerzlos sind, ist es möglich, eine derartige Bestimmung mit einer höheren Häufigkeit als mit einem herkömmlichen Nadelstichverfahren zu ma chen. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform werden Blutglukosespiegel ziemlich häufig, nehmen wir mal an alle fünfzehn oder fünf oder sogar jede Minute oder weniger, überwacht, und eine Insulinpumpe ist an das Meßgerät angeschlossen, um eine dauernde Steuerung der Blutglukose als Antwort auf Schwankungen der mittels des Meßgeräts ermittelten Blutglukosespiegel bereitzustellen.
Die nun beschriebene Erfindung enthält das beste Verfahren, das dem Erfinder gegenwärtig bekannt ist, die Patentansprüche, die den angestrebten Schutzbereich der Erfindung definieren, folgen.

Claims

Vorrichtung zur nichtinvasiven Überwachung von Glukose in einer Körperflüssigkeit eines Probanden, wobei die Vorrichtung aufweist: eine Einrichtung zum Messen der Impedanz des Hautgewebes als Antwort auf eine daran angelegte Spannung, mit einer Vielzahl von Frequenz en der angelegten Spannung, wobei die Einrichtung zum Messen der Impedanz des Hautgewebes ein Paar voneinander beabstandete Elektroden für einen elektrisch leitenden Kontakt mit einer Hautoberfläche aufweist; und einen mit der Einrichtung zum Messen der Impedanz betriebsfähig verbundenen Mikroprozessor zum Bestimmen der Glukosemenge in der Körperflüssigkeit auf der Grundlage der Impedanzmessung, wobei der Mikroprozessor dafür programmiert ist, die gemessene Impedanz mit einer vorbestimmten Korrelation zwischen Impedanz und Blutglukosespiegel zu vergleichen, und wobei das Programm ferner eine Einrichtung zum Bestimmen der/des Verhältnisse(s) eines oder mehrerer Paare der Impedanzmessungen und eine Einrichtung zum Vergleichen der/des bestimmten Verhältnisse(s) mit (einem) entsprechenden vorbestimmten Verhältnis(sen) aufweist, um die Glukosemenge in der Körperflüssigkeit zu bestimmen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner mit einer mit dem Mikroprozessor betriebsfähig verbundenen Anzeige zum Anzeigen der bestimmten Glukosemenge.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Anzeige eine optische Darstellung bereitstellt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Mikroprozessor betriebsfähig mit einer Insulinpumpe verbunden ist und eine Einrichtung zur Regulierung der Insulin durchflußmenge durch die Pumpe zum Probanden als Antwort auf die vorbestimmte Glukosemenge aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Elektroden zwischen etwa 0,2 mm und etwa 2 cm voneinander beabstandet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einem Gehäuse mit einer Einrichtung zum Anordnen der Vorrichtung am Unterarm eines menschlichen Probanden, wobei die Elektroden in dem elektrisch leitenden Kontakt mit einer Hautfläche des Probanden sind.