DE69633465T2

DE69633465T2 - Kontinuierliche überwachung von diabetes spezifischen blutbestandteilen

Info

Publication number: DE69633465T2
Application number: DE69633465T
Authority: DE
Inventors: C. Alexis RENIRIE; Richard Houben; Frank Van Leeuwen
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 1995-10-26
Filing date: 1996-10-02
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2016-10-03
Also published as: EP0939602A1; AU7385396A; DE69633465D1; US5741211A; EP0939602B1; WO1997015227A1

Description

Diese Anmeldung betrifft ein System zum kontinuierlichen Darstellen von diabetes-bezogenen Blutbestandteilen von Patienten und im Besonderen ein Darstellungssystem, das Patienten-ECGs verwendet, um Blut-Insulin und/oder Blut-Glukose zu bestimmen.
Die Behandlung von insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) hat in den letzten Jahrzehnten große Aufmerksamkeit auf sich gezogen, stellt aber immer noch eine bedeutende Herausforderung dar. Eine ausgewogene Ernährung und die Verabreichung von injizierbarem Insulin verbunden mit der Bestimmung des Glukose-Spiegels mehrmals täglich erlaubt einen hohen Grad an Stoffwechselkontrolle ist aber weit entfernt vom Optimum und ist zusätzlich für die Patienten in erheblichem Maße unkomfortabel. Das injizierte Insulin gelangt nicht direkt in den Blutkreislauf, was in einer Verzögerung resultiert und den Effekt, den Plasmaglukose-Spiegel auf akzeptable Werte zu senken, reduziert. Die ansteigenden und verlängerten hyperglykämischen und/oder hypoglykämischen Perioden tragen zu chronischen Komplikationen bei. Komplikationen am Auge wie Katarakt und Retinopathie treten in etwa 50 % solcher Patienten nach zehn Jahren auf. Schwere Nephropathien, Neuropathien, Wundbrand an Füßen und Hautkomplikationen werden häufig beobachtet.
Eine Beziehung zwischen Diabetes mellitus und koronaren Herzerkrankungen wird seit langem vorgeschlagen. Siehe Garcia, M.J. et al., "Morbidity and Morality in Diabetics in the Framingham Population: Sixteen Year Follow-Up Study, "Diabetes, 23:105–11 (1974); Fein, F.S., "Heart Disease In Diabetes," Cardiovasc. Rev. Rep., 3:877–93 (1982); "Relationship of Glucose Tolerance to Prevalence of ECG Abnormalities and to Annual Mortality From Cardiovascular Disease: Results of the Paris Prospective Study," Ducimetiere et al., J. Chron. Dis., Vol. 32, pp. 759 to 766 (1979). Zusätzlich wurde eine Korrelation zwischen Patienten-ECG und dem Blutkalium-Spiegel sowie Variationen im ECG nach Gabe von Insulin erkannt. Siehe Druckschrift von Heine et. al., Acta Endocrinologica 1984, 106:241–247.
Glukoseüberwachung ist ein sehr aktives Feld. Seine Bedeutung liegt darin, dem Diabetiker anzuzeigen, wann und wie viel Insulin er zu sich nehmen sollte. Idealerweise wäre die Glukoseüberwachung kontinuierlich und nicht-invasiv. Durch eine akkurate kontinuierliche Überwachung mittels Glukosesensor wäre diese Information kontinuierlich erhältlich, entweder um einen Zustand von Hyperglykämie oder Hypoglykämie anzuzeigen oder sogar direkt, um mittels eines geschlossenen Kreislaufes Insulin abzugeben, um den Glukose-Spiegel nahe an den normalen physiologischen Spiegel zu halten. Solch ein System würde chronische Komplikationen reduzieren und die Lebensqualität für IDDM-Patienten offensichtlich erheblich verbessern.
Zur Zeit basieren die meisten Glukose-Sensoren, die allgemein genutzt werden, auf elektrochemischen Verfahren, wie elektro-enzymatischen Verfahren, wobei die Blut-Glukose unter der Kontrolle von Glukose-Oxidase oxidiert wird und Glukonsäure und Wasserstoffperoxid hergestellt werden. Durch die Verwendung dieser enzymatischen Reaktion in einem ersten Schritt wird das Problem reduziert auf die Messung von verbrauchtem Sauerstoff bzw. von hergestelltem Wasserstoffperoxid, d.h. auf ein amperometrisches Verfahren. Alternativ kann die hergestellte Glukonsäure direkt bestimmt werden (potentiometrisches Verfahren). Beide dieser Sensortypen leiden aber unter Stabilitätsproblemen. Optische Glukosesensoren wurden zwar getestet, sind aber aus verschiedenen Gründen zur kontinuierlichen Langzeitüberwachung und insbesondere als implantierbare Glukose-Überwachungssysteme ungeeignet.
US-A-S 050 612 offenbart ein System, das einen Anhaltspunkt für den Blut-Insulinspiegel eines Patienten bereitstellt. Die Daten, die den Anhaltspunkt für den Patienten-Blutinsulinspiegel liefern, werden durch Abtasten der elektrischen Aktivität der Beta-Insel-Zellen, die durch die Sezernierung von Insulin aus den Zellen verursacht wird, gewonnen. Die Daten werden des Weiteren verwendet, um den Glukosegehalt im Blut zu ermitteln und die Menge von Insulin zu bestimmen, die injiziert werden sollte.
Wir haben Tests durchgeführt, die bestätigen, dass in Nicht-Diabetikern die ECG-Veränderungen mit Blut-Glukose korrelieren. Diese Änderungen resultieren aus Änderungen in der Blutkaliumkonzentration, die von der insulinvermittelten zellulären Kaliumaufnahme abhängen. In diesen Patienten haben wir eine Korrelation zwischen ausgewählten ECG-Parametern, nämlich den Mittelwerten von QRS und T-Welle sowie RMS und sowohl Plasmaglukose und Insulin gefunden. Diese Voraussetzungen gelten für Patienten mit Nicht-Insulin Diabetes mellitus (NIDDM). Für Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus, bei denen Insulin unterhalb der eines Basalwertes ist, ist ECG und Plasmaglukose jedoch nicht gekoppelt. Mehr noch, bei diesen Patienten ist die Glukoseaufnahme nicht gefolgt von einer pankreatischen Insulinantwort, was sich in einem wesentlichen unveränderten ECG nach Glukoseaufnahme zeigt.
Es gab also und bleibt ein andauerndes Problem bei der Bereitstellung eines Glukoseüberwachungssystems oder irgendeines Überwachungssystems zum Anzeigen von Insulinbedarf, das Überwachungsfunktionen im Wesentlichen kontinuierlich über lange Zeiträume ausführen kann, wobei Aktivierung oder Eingriffe durch den Nutzer nicht benötigt werden und das System so verkleinert werden kann, dass es entweder äußerlich angebracht oder sogar im Patienten implantiert werden kann.
Dementsprechend stellt die Erfindung ein System zum kontinuierlichen Bestimmen eines Messwertes von zumindest einem diabetes-bezogenen Blutbestandteil eines Patienten bereit, wobei der Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe Blut-Insulin und Blut-Glukose, mit
Abtastmitteln zum kontinuierlichen Abtasten von Patienten-ECG-Signalen; programmierbaren Mitteln zum Speichern von Daten, die vorausgewählte ECG-Parameter widerspiegeln, die mit einem der Blutbestandteile korrespondieren;
ersten signalverarbeitenden Mitteln zum im wesentlichen kontinuierlichen Extrahieren von Anteilen dieser ECG-Signale, die für die ECG-Parameter repräsentativ sind;
zweiten signalverarbeitenden Mitteln zum Verarbeiten dieser extrahierten Signalanteile und zur Gewinnung von Daten daraus, die mit dem ausgewählten Bestandteil korrelieren; und dritten signalverarbeitenden Mitteln zum kontinuierlichen Bestimmen eines Messwertes des ausgewählten Bestandteils als Funktion der gewonnenen Daten.
Im Gegensatz zu Detektoren aus dem Stand der Technik ist der grundlegende Ansatz im Hinblick auf das zuvor genannte Problem der sich im Gegenstand der Erfindung manifestiert, das Entwickeln eines Sensors, der ECG-Signale verwendet und das Ableiten von ausgewählten Parametern aus den ECG-Signalen, die eine genaue und zuverlässige Indikationen für Insulin bereitstellen. Obwohl es zahlreiche Veröffentlichungen in der Literatur gibt, die Variationen in ECG-Signalen bei Diabetes unter bestimmten Umständen offenbaren, gab es keine Offenbarung oder Andeutung eines Systems, das ECG-Signale zum kontinuierlichen Abtasten von Blut-Insulin und/oder Glukose verwendet oder das solch ein System von einem Patienten getragen oder sogar im Patienten implantiert sein könnte. Insbesondere bleibt ein grundlegendes Interesse für ein System bestehen, das zuverlässig kontinuierliches Überwachen und damit das Nachverfolgen von Blutbestandteilen von denen der Insulinbedarf bestimmt werden kann, ermöglicht, d.h. Insulin und Glukose, und das den Bedarf angeben kann und sogar eine zuverlässige Basis für ein automatisiertes Insulinabgabesystem darstellt.
Die Grundlage des erfindungsgemäßen Sensors basiert auf unserer Beobachtung der insulin-/ glukose-induzierten ECG-Veränderung. In einem Nicht-Diabetiker führt eine Glukosebelastung als Resultat von Nahrungsaufnahme zu einem Anstieg an Plasmaglukose. Daraufhin produziert das Pankreas Blut-Insulin. Auf den Anstieg an Insulin folgend verändert sich die Zellmembran, was in einer Infusion von Kalium in die Zellen und einer darauf folgenden Absenkung an Blut-Kalium resultiert, verbunden mit Glukoseaufnahme. Das verminderte extrazelluläre Kalium oder Blut-Kalium verkürzt das kardiale monophasische Aktionspotential und verursacht dadurch einen steileren Hub im monophasischen Aktionspotential. Dies resultiert wiederum in beobachtbaren ECG-Veränderungen, wie der Entwicklung von U-Wellen, ST- Segment-Wellen und insbesondere einer Verkürzung der T-Wellen-Amplitude und einen schmalen Anstieg der R-Welle.
Die Erfinder haben festgestellt, dass ECG ein kontinuierlicher Indikator für Blut-Insulin ist, insbesondere wenn bestimmte Parameter des ECG festgehalten und prozessiert werden. Der Begriff „kontinuierlich", wie hierin verwendet, meint anhaltend und periodisch erneuert. Dementsprechend bezieht sich ein kontinuierlicher Sensor, wie hierin verwendet, auf einen Sensor, der in jedem Herzzyklus Blut-Insulin erneut berechnet, und zwar jede vorbestimmte Zahl an Zyklen oder periodisch an bestimmten Zeitintervallen, wie alle 15 Minuten, alle 30 Minuten, alle Stunde etc. Des Weiteren kann entweder ein Oberflächen-ECG oder ein interkardiales ECG zur Insulinbestimmung verwendet werden. Es kann auch verwendet werden als Teil eines geschlossenen Kreislaufsystems zur Kontrolle von Insulinabgabe an einen Patienten. Ein Kontrollsystem für einen geschlossenen Kreislauf wird direkt kontrolliert durch kontinuierliche Messung der vorliegenden Insulinkonzentration im Körper und durch Extrapulieren des Insulinbedarfs basierend auf kürzlichen Insulinveränderungen. So ein System besteht im Wesentlichen aus drei Komponenten, d.h. dem Insulinsensor, einer Insulinabgabepumpe und einer Implementierung der Kontrollstrategie, geeigneterweise basierend auf einem Mikroprozessor und/oder implementiert durch Verwendung von zweckbestimmter Elektronik. Alternativ könnte die Erfindung ein offenes Kreislaufkontrollsystem umfassen, bei dem die Insulinabgabe nicht durch eine Online-Insulin-Spiegelbestimmung rückkopplungskontrolliert wird. In einem offenen Kreislaufsystem basiert die Insulinabgabe vielmehr auf einem vorbestimmten und vorprogrammierten Plan. Es wurde festgestellt, dass in einer gesunden Person die Insulinspiegel sogar vor dem Anstieg des Blutglukosespiegels erhöht sind, was auf neurale Faktoren und die Einbindung von Darmhormonspiegeln zurückzuführen ist. Während der Essensphasen arbeitet ein offenes Kreislaufsystem besser als ein geschlossenes Kreislaufsystem, was auf die Fähigkeit zurückzuführen ist, den Anstieg der Insulinrate während und sogar vor der Essensaufnahme zu beginnen. Dementsprechend wird angenommen, dass die Erfindung an ein System angepasst werden kann, das durch einen geschlossenen Kreislauf grundsätzlich kontrolliert werden kann, aber was durch einen offenen Kreislauf entweder mit einem programmierten Zeitplan oder als Antwort zu externer Programmierung durch den Patienten kontrolliert werden kann.
Dementsprechend ist es ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung, ein System zur kontinuierlichen Abtastung von Blut-Insulin bereitzustellen, das angepasst werden kann von einem ambulanten Patient getragen zu werden oder das in einen Patienten implantiert werden kann. Gegenstand der Erfindung ist des Weiteren, einen Sensor bereitzustellen, der Veränderungen im Blut-Insulin unterscheiden kann, basierend auf der Verarbeitung von ECG-Signalen und der eine zuverlässige Korrelation zwischen überwachten ECG-Parametern und Insulinspiegel herstellt. Dementsprechend wird vorzugsweise ein System bereitgestellt, das Elektroden für die kontinuierliche Abtastung des Patienten-ECG-Signals verwendet und Signalverarbeitungsvermögen zum Unterscheiden ausgewählter Anteile der ECG-Signale unterscheiden kann einschließlich der QRS- und T-Wellen. Die unterschiedenen Anteile werden des Weiteren zur Bestimmung vorbestimmter Parameter ausgewählt aus einer Gruppe von Parametern, einschließlich der absoluten Mittelwerte von QRS- und T-Wellen und RMS-Werten und QRS-, QT- und RR-Intervallen verarbeitet. Das System verfügt über Datenspeicher zum Speichern von Basalwerten der vorselektierten ECG-Parameter und des Weiteren Verarbeitungskapazität zum Vergleichen der gespeicherten Basal werte, um kontinuierlich einen Messwert von Blut-Glukose und/oder Blut-Insulin zu bestimmen.
Der Überwachungsanteil des Systems, d.h. der Sensor, kann mit der gespeicherten Historie der Patienten-Insulinspiegel, und einem tragbaren Gehäuse, um entweder kontinuierlich oder auf Anfrage den Insulinspiegel wiederzugeben, kombiniert werden. In einer anderen Ausführungsform ist der Sensor Teil eines implantierbaren Systems, mit offenem oder geschlossenem Kreislauf, das mit einer Insulinpumpe und Kontrollmitteln zum Kontrollieren von Injektionen von Insulin in den Patienten-Blutstrom als Funktion der überwachten Glukosespiegel kombiniert ist.
Zusätzlich beinhaltet das erfindungsgemäße System die Verwendung von ECG-Sensoren zum Bestimmen des Blut-Glukosespiegels unter Bedingungen, unter denen die Korrelation zwischen ausgewählten ECG-Parametern und Blut-Glukose Gültigkeit besitzt. Dementsprechend gibt es eine signifikante Korrelation in Diabetikern, die nicht insulinabhängig sind, d.h. Änderungen im ECG spiegeln Änderungen in der Blut-Glukose wieder. Die Bestimmung der Blut-Glukose kann basierend auf den unterschiedlichen Anteilen oder Parametern, die von dem ECG entnommen werden, durchgeführt werden. Zusätzlich erlaubt das erfindungsgemäße System, dass Patienten Daten, die Glukoseaufnahme betreffen, eingeben. Dementsprechend kann dafür entweder ein externes (tragbares) oder implantiertes System ein exogenes Insulinereignis vom Patienten eingegeben werden, z.B. durch einfaches Betätigen einer Schaltfläche zum Registrieren des Ereignisses und der Zeit oder durch Eingeben numerischer Daten, die mehr Informationen hinsichtlich der Insulindosis enthalten. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein softwarebasiertes Patientenmodell für Insulin- und Glukose-Veränderungen verwendet, mit abgetasteten oder eingegebenen Insulin- und Glukosedaten, um Indikationen für Insulin und Insulinbedarf darzustellen. Des Weiteren kann das Modell verwendet werden, um geschlossene Kreislauf- und/oder offene Kreislaufkontrolle einer Insulinpumpe zum automatischen Bereitstellen von Insulin an den Patienten direkt zu ermöglichen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nun lediglich exemplarisch mit Bezug auf die Figuren beschrieben.
1 zeigt einen perspektivischen, schematischen Überblick, der einen Patienten mit entweder einer Tragevorrichtung oder Halterung, die eine Systemvorrichtung für ein erfindungsgemäßes System aufnehmen kann, oder eine implantierte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems.
2A stellt ein Blockdiagramm eines tragbaren Systems dar, das den erfindungsgemäßen ECG-basierenden Sensor verwendet. 2B stellt einen Blockdiagramm eines implantierbaren Systems dar, das den erfindungsgemäßen ECGbasierenden Sensor verwendet.
3 stellt ein Flussdiagramm dar, das die primären Verarbeitungs- und Kontrollschritte für ein erfindungsgemäßes System angibt.
4 stellt ein Flussdiagramm der detaillierteren Schritte dar, die während der Verarbeitung der ECG-Signale durchgeführt werden, um Daten der Blutbestandteile abzuleiten.
In 1 wird ein Schema eines Patienten mit entweder einer Tragevorrichtung 30, die ein erfindungsgemäßes System beinhaltet oder eine implantierbare geschlossene Kreislaufsystemvorrichtung 38, welche die Erfindung ausführt, darge stellt. Im Falle der Tragevorrichtung 30 ist das System so angepasst, dass es am Patienten an einer bequemen und medizinisch optimalen Stelle angebracht werden kann. Die Tragevorrichtung hat Verbindungen zu Elektroden 31 zum Detektieren des ECG in bekannter Weise. Die Elektroden können konventionelle Hautoberflächenelektroden sein, oder subkutane Elektroden. Ebenfalls schematisch dargestellt ist ein Flusspfad für Insulin 39, mit einer Abgaberöhre oder ähnlichen Mitteln für den kontrollierten Transport von Insulin zum Patienten von einem Insulinreservoir, das im Gehäuse 30 enthalten ist. Ebenfalls dargestellt ist ein Eingabe/Ausgabeelement 36 zur Eingabe von Daten an das System, etwa durch eine Tastatur, und zum Darstellen der Daten.
Für eine implantierbare Ausführungsform der Erfindung ist alternativ eine implantierbare Vorrichtung 38 gezeigt, die einen Anschluss 40 zum Einbringen in das Patientenherz aufweist, um interkardiale oder epikardiale ECG-Signale zu empfangen, und einen Pumpenausgang 48. Es sei angemerkt, dass entweder das tragbare Glukoseüberwachungssystem oder das implantierbare System geeigneterweise ein Mikroprozessor und ECG-Signal verarbeitender Hardware und Software umfasst, wie nachfolgend ausführlicher beschrieben wird. Jede Ausführungsform kann jede Kombination von Hardware oder Software umfassen. Das tragbare System z.B. kann mit zweckbestimmter Hardware zum Implementieren der Signalverarbeitung arbeiten.
In 2A wird ein Blockdiagramm einer externen tragbaren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems gezeigt. Wie zuvor ausgeführt, wird ein geschlossenes Kreislaufsystem für Glukosekontrolle im Sinne der Erfindung direkt durch kontinuierliche Messung von Insulin oder Insulin- und Glukosekonzentration im Körper kontrolliert. Es besteht hauptsächlich aus dem Sensor 33, der Insulinabgabepumpe 35, der Kontrolle 34 und der Eingabe-/ Ausgabe 36. Der Sensor 33 erhält seine Eingabe von den ECG-Elektroden und wird nachfolgend im Detail beschrieben. Die Insulinabgabepumpe 35 stellt Insulin an den Patienten durch einen Insulinabgabekatheter 39 bereit. Die Pumpe muss in der Lage sein, Insulin mit einer Flussrate im Bereich von 10 bis 50 μl/min abzugeben. Verschiedene Typen von Insulinpumpen sind derzeit als Kandidaten für dieses System erhältlich sowie verschiedene Formen von Insulin, das in hohen Konzentrationen stabil ist. Natürlich ist es wünschenswert eine Aufnahmefähigkeit zu haben, die eine ausgedehnte Wiederbefüllung ermöglicht. Die Abgabepumpe wird durch die Kontrolle, die in Block 34 gezeigt wird, kontrolliert, wobei diese wie zuvor beschrieben geeigneterweise ein Mikroprozessor und jede gewünschte Kombination von entsprechend zweckbestimmter Hardware und/oder Software umfasst. Der Kontrollblock 34 erhält seine primäre Eingabe von Sensor 33 und erzeugt Kontrollsignale für die Abgabe von Insulin als eine Funktion des überwachten Blut-Insulins oder Blut-Insulin- und Glukose-Spiegels. Die Kontrolle 34 kann auch durch die Eingabe 37 programmiert und/oder kontrolliert werden, die eine einfache Tastatur oder ein anderes Eingabelement sein kann, das geeignet ist, eine Eingabe des Trägers bereitzustellen, z.B. wenn Nahrung oder Insulin aufgenommen wurde. Die Widergabe 28 könnte durch jede geeignete Widergabe und/oder Audiomittel bereitgestellt werden, durch die der Träger über Blut-Insulin- und/oder Blut-Glukose-Spiegel informiert werden kann. Tatsächlich wird in einer ersten einfachen Ausführungsform beabsichtigt, dass die tragbare Vorrichtung kein kontrolliertes Insulinabgabesystem beinhaltet, sondern lediglich die Aufzeichnung der Blutbestandteile ermöglicht.
2B zeigt ein Blockdiagramm der Bestandteile eines Systems, das einen implantierbaren Apparat 38 beinhaltet. Der implantierbare Apparat 38 beinhaltet das notwendige Ge häuse oder Container nach dem Stand der Technik für Herzschrittmacher, um den Apparat so anzupassen, damit die in den Patienten implantiert werden kann. Verbunden damit ist ein Anschluss 40 für die Eingabe von Signalen, der ähnlich zu Schrittmacheranschlüssen, die gewöhnlich verwendet werden, ist und die interkardialen oder epikardialen Signale des Patienten in bekannter Weise aufnimmt. Diese Signale werden in einen Sensor 45 eingegeben, der so angepasst ist, dass er Informationen aus den ECG-Signalen filtern kann, um somit Insulin und/oder Glukose abzutasten, wie nachfolgend im Detail beschrieben ist. Die Ausgabe dieses Sensors wird an einen Prozessor und Kontrollblock 46 transferiert, der geeigneterweise einen Mikroprozessor enthält. Dieser verarbeitet die Insulin- und/oder Glukoseinformation, um Kontrollsignale zur Kontrolle der Insulinabgabepumpe 47 zu gewinnen. Die Pumpe 47 stellt ihre Ausgabe mittels eines Katheters oder einer anderen Ausflussvorrichtung 48 bereit. Bei einer implantierbaren Ausführungsform ist es wünschenswert, eine Insulinkapazität im Bereich von mehr als 100 Tagen und vorzugsweise bis zu mehreren Jahren zu haben. Die Lebensdauer von erhältlichen Pumpen für die Verwendung in diesem System beträgt schätzungsweise etwa drei Jahre. Die implantierbare Vorrichtung 38 weist auch einen Übertragungs-/Empfangsblock 42 auf, der mit einer externen Vorrichtungen 41 kommuniziert. Das Element 41 ermöglicht den Transfer von Kontroll- und anderen Programmdaten durch konventionelle elektromagnetische Mittel, die im Stand der Technik für Herzschrittmacher verwendet werden. Es beinhaltet auch ein Eingabeteil 43, z.B. eine Standardwähltastatur zum Empfangen von Eingabedaten von dem Patienten oder von einem Arzt. Diese Daten können in Form von numerischen Daten, die repräsentativ für Menge und Zeit von Glukoseaufnahme und/oder Insulin sind, vorliegen. Die externe Vorrichtung umfasst auch eine Widergabe 44, z.B. eine typische Flüssigkristall-Widergabevorrichtung zur Ausgabe numeri scher und anderer Informationen, die den abgetasteten Insulinspiegel oder den Glukosespiegel betreffen sowie Daten, die Indikativ für den Bedarf an Insulin und/oder Glukoseaufnahme sind. Es sei angemerkt, dass 2B ein geschlossenes Kreislaufsystem zeigt. Solch ein System für Insulinabgabe könnte auch, zumindest teilweise, ein offenes sein, dadurch nämlich, dass es die kontrollierte Insulinabgabe lediglich als Funktion von eingegebenen Daten, die die Nahrungsaufnahme bei dem Patienten, d.h. die Glukoseaufnahme, betreffen, vermittelt. Eine weitere beabsichtigte Ausführungsform verwendet die implantierbare Vorrichtung nur zum Gewinnen von Daten, die Diabetes bezogene Blutbestandteile betreffen, auf einer externen Widergabevorrichtung, d.h. die Vorrichtung enthält keine Insulinpumpe.
3 zeigt ein Flussdiagramm, das repräsentativ für die primären Schritte ist, die entweder in einem externen tragbaren System oder einem System, das eine implantierbare Vorrichtung beinhaltet, umgesetzt werden müssen. Es sei angemerkt, dass, wie bereits ausgeführt, entweder das tragbare oder implantierbare System lediglich als ein Sensor mit Ausgabe von Indikationen fungieren kann und dass nicht notwendigerweise irgendeine Art von kontrollierter Insulinabgabe eingebaut sein muss. Dementsprechend sind vom Schutzumfang der Erfindung entweder alle oder lediglich einige der Schritte und Merkmale aus 3 umfasst. Des Weiteren sei angemerkt, dass in einer bevorzugten Ausführungsform entweder des tragbaren oder des implantierbaren Systems viele der Schritte, die in 3 gezeigt sind, unter der Kontrolle eines Mikroprozessors durchgeführt werden und dementsprechend softwarekontrollierte Schritte sind.
Durch Block 50 erhält das System Signale, entweder Oberflächen-ECG oder, bei Systemen, die einen Anschluss, der in das Patientenherz führt, aufweisen, interkardiale oder epi kardiale ECG-Signale. Es sei angemerkt, dass tragbare Vorrichtungen unter bestimmten zeitlichen Umständen mit einem zeitweiligen Anschluss, der interkardiale Signale zur Verfügung stellt, versehen werden können. Durch Block 52 werden die ECG-Signale prozessiert, um die Abtastung der aktuellen Patientenschläge zu verifizieren, externe Signale herauszufiltern, etc. Die Signalinformation wird geeigneterweise in digitale Form transformiert und in einen Pufferspeicher aufgenommen. Durch 54 werden die Signale prozessiert, um vorbestimmte Komponenten oder Parameter auszuseparieren, die Blut-Insulin (I) und, wenn möglich, auch Blut-Glukose (G) miteinander korrelieren. Diese Signalkomponenten oder Parameter beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, QRS- und T-Wellen-Amplituden und -Intervalle sowie QT- und RR-Intervalle. Wie bereits zuvor angemerkt, können unterschiedliche Signale unterschiedliche Korrelationen zwischen Patienteninsulin und/oder -glukose darstellen. Information, die solch eine Korrelation betrifft, kann von einem Arzt erhalten werden durch vorangehendes Testen und kann in dem System gespeichert werden, um beim Ausseparieren ausgewählter Signalparameter verwendet zu werden. Durch Block 55 werden die ausgewählten Signalparameter verarbeitet, um einen Messwert für Insulin zu erhalten. Es muss angemerkt werden, dass die Schritte 52, 54 und 55 genauer im Zusammenhang mit dem Flussdiagramm von 4 beschrieben werden.
Nach dem Erhalten eines Messwertes für Blut-Insulin durch Block 57 wird bestimmt, ob eine Ausgabe des Insulinspiegels bereitgestellt wird, d.h. eine Ausgabe an Ausgabevorrichtung 28 oder 44. Falls ja, wird der Ausgabeschritt durch Block 58 durchgeführt. Die Routine schreitet dann zu Block 70 fort und speichert die Insulindaten. Durch Block 72 wird zu jeder Zeit eine Analyse des Insulins ermöglicht, z.B. könnte die Zeitableitung gewonnen und gespeichert werden sowie auffällige Änderungen im Insulin über ein vorbestimmtes Zeitintervall, d.h. vor Segmenten von 15 Minuten, 30 Minuten oder einer Stunde. Bei 73 wird bestimmt, ob das System programmiert ist, um Glukosedaten zu prozessieren, d.h. entweder abzutasten oder Eingabe betreffend die Glukosedaten vom Patienten zu erhalten. Falls nicht, d.h. wenn das System lediglich auf Basis der Insulindaten operiert, werden die Insulindaten bei 74 weiterverarbeitet durch Extrapulation des Patienteninsulinbedarfs. Angemerkt sei, dass obwohl nicht dargestellt, das System angepasst werden könnte, so dass es Eingaben vom Patienten betreffend externer Injektion von Insulin erhalten könnte, wobei diese Daten ebenfalls bei der Prozessierung des zukünftigen Insulinbedarfs verwendet werden würden. Die Prozessierung bei 74 beinhaltet die Zeitanalysedaten, die bei 72 einer Extrapulation des Insulinbedarfs kompiliert wurden. Dieser extrapulierte Bedarf wird zyklisch und kontinuierlich ermittelt, entweder jeden Herzzyklus oder periodisch auf Basis von Gemeinschaftsdaten, die repräsentativ für eine vorbestimmte Zahl von Herzzyklen sind. Bei 75 wird die Kontrolle der Abgabe von Insulin an den Patienten kontrolliert als eine Funktion des Kontrollsignals aus Block 74.
Zurück zu 73, wenn das System so programmiert ist, dass es Glukosedaten beinhaltet, wird in dem nächsten Schritt, der in 76 dargestellt ist, bestimmt, ob es valide Glukosesignaldaten gibt. Wie zuvor diskutiert, können die ECG-Daten mit dem Blutglukosespiegel korrelieren, oder auch nicht. Je nach Patiententyp oder Grad der Diabetes. Diese Validitätsbestimmung kann in einer Vorrichtung programmiert sein, entweder in der tragbaren oder implantierbaren Vorrichtung, so dass das System angepasst sein kann, um nur die Signaldaten zur Bestimmung von Glukose zu berücksichtigen, wenn diese durch eine Arzt validiert werden. Falls die Daten valide sind, wird bei 77 in dem System die vorbestimmten Sig nalkomponenten, die mit der Blutglukose korrelieren, aussepariert. Bei 78 werden sodann diese Komponenten verarbeitet, um einen Messwert der Blutglukose zu erhalten, wobei der Messwert gespeichert wird. Danach, oder nachdem keine Antwort auf die Frage der Validierung bei Block 76 vorliegt, erhält das System bei 80 externe Glukoseaufnahmedaten, falls es diese gibt. Wenn der Patient Informationen eingegeben hat, die eine Mahlzeit anzeigen, können dann betreffend die Zeit für solch eine Mahlzeit von dem Speicher erhalten werden, was Glukoseaufnahme repräsentiert. Diese Glukosedaten werden zusammen mit den gespeicherten Insulindaten bei 82 verarbeitet, um den Insulinbedarf zu extrapulieren. Dieser Verarbeitungsschritt ist ähnlich zu dem, der bei 74 durchgeführt wird, außer dass die Extrapulation des Insulinbedarfs als Funktion von beiden Insulin- und Glukosedaten durchgeführt wird oder lediglich an Hand von Glukose durchgeführt wird, wenn der Sensor programmiert ist lediglich Glukose zu detektieren. Diese Verarbeitung ist die Generierung eines Kontrollsignals, das zur Kontrolle der Insulinabgabe verwendet wird, wie in Block 75 gezeigt.
4 zeigt ein Blockdiagramm, das die Schritte zur Verarbeitung der ECG-Signale um eine Insulin- oder Glukosebestimmung zu machen, detaillierter. Die meisten der Schritte werden unter Softwarekontrolle durchgeführt, können aber auch in einer Ausführungsform, die jedweden Grad an die entsprechend zweckbestimmte Hardware und Software beinhaltet, umgesetzt werden. Bei Block 90 wird das hereinkommende Signal prozessiert, um Hintergrundrauschen, elektromagnetische Interferenz und Basalliniendrift zu reduzieren. Als nächstes wird die Signalgeschwindigkeit mit einem gemessenen Grenzwert verglichen, um QRS- oder T-Wellen-Komponenten zu bestimmen, damit die Anwesenheit von einer oder mehrerer ausgewählter Komponenten, z.B. der QRS- und/oder der T- Wellen-Komponenten, bestimmt werden kann. Obwohl die T-Wellen in die Signalanalyse eingeschlossen sein können, wird die Diskussion der Figur auf die QRS-Signalanalyse beschränkt.
Fortschreitend zu Block 91 wird der Schritt der Schlagextraktion aufgezeigt, basierend auf zeitlich festgelegten „nach" und „vor" Signalen, um den Herzschlag abzugrenzen. Diese zeitlichen Signale werden basierend auf einem Zeitfenster, innerhalb dessen das QRS-Signal erwartet wird, berechnet. Das extrahierte Signal wird dann bei 93 analysiert durch Vergleich des Signals mit einer Standardwellenform und entweder akzeptiert oder nicht. Darauffolgend werden die Herzschlagcharakteristika bei Block 95 dem Durchschnitt angepasst. Zum Beispiel könnten die Signaldaten dem Durchschnitt über eine vorbestimmte Zahl von Schlägen wie 100 angepasst werden, um Zufälligkeit zu verhindern und respiratorische Modulation unterhalb akzeptabler Grenzwerte und dadurch falsche Indikationen zu reduzieren. Darauffolgend wird das Signal bei Block 96 in weitere Komponenten zerlegt, d.h. Anteile des Signals, wie QRS-Start und -Ende, T-Wellen-Start und -Ende, Q-T-Intervall, RR-Intervall, PQ-Intervall, etc. Darauffolgend wird bei 98 der Schritt der Komponentenquantifizierung durchgeführt, wobei die Signalverarbeitung potentielle Parameter wie QRS-Weite, absolute Mittelwerte für QRS, QRS RMS, absolute Mittelwerte für T-Welle und RMS, T-Wellenweite, QT-Intervall und RR-Intervall vorzugsweise unter Kontrolle eines Mikroprozessors quantifiziert. Bei Block 100 wird jede quantifizierte Komponente oder Parameter in Bezug zum Basalwert, der vorher bestimmt wurde, gesetzt und in das System eingegeben. Darauffolgend wird bei 101 die Komponentenselektion durchgeführt. Für die Bestimmung von dem Blutinsulinspiegel werden daher in der derzeit bevorzugten Ausführungsform QRS- und T-Wellen-Amplituden ausgewählt. Bei Block 102 wird eine Punktanpas sungsselektion durchgeführt zur Verwendung bei der Korrelation der Komponenten- oder Parameterdaten mit dem geschätzten Insulin- oder Glukosespiegel. Die Komponentendaten können entweder durch einen artifiziellen Neuronalnetzwerkansatz (ANN) analysiert werden, wie bei Block 105 und 106 gezeigt, oder durch eine letzte quadratische Anpassung, wie bei Block 108 und 110 gezeigt.
Wie hierin verwendet, beinhaltet ECG das Vektorkardiogramm (VCG), das ein von ECG abgeleitetes Signal ist. Wie im Stand der Technik gezeigt, wird es von drei ECG-Spitzen in einer 3D-Ebene oder zwei ECG-Spitzen in einer 2D-Ebene, d.h. Spitze I und Spitze II, berechnet. Das VCG-Signal ermöglicht lediglich die Untersuchung der Stärke eines Vektors, an Stelle von beidem der Phase und der Stärke; dies reduziert den Effekt der Atmung. Die Verarbeitung der ECG-Signale, um VCG zu erhalten, kann z.B. durchgeführt werden als Teil der bei 52 dargestellten Verarbeitung.

Claims

System zum kontinuierlichen Bestimmen eines Meßwertes von zumindest einem diabetes-bezogenen Blutbestandteil eines Patienten, wobei der Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe Blut-Insulin und Blut-Glukose, mit: Abtastmitteln (33) zum kontinuierlichen Abtasten von Patienten-ECG-Signalen, programmierbaren Mitteln (41) zum Speichern von Daten, die vorausgewählte ECG-Parameter wiederspiegeln, die mit einem der Blutbestandteile korrespondieren, ersten signalverarbeitenden Mitteln zum im wesentlichen kontinuierlichen Extrahieren von Anteilen dieser ECG-Signale, die für die ECG-Parameter repräsentativ sind, zweiten signalverarbeitenden Mitteln zum Verarbeiten dieser extrahierten Signalanteile und zur Gewinnung von Daten daraus, die mit dem ausgewählten Bestandteil korrelieren, und dritten signalverarbeitenden Mittel zum kontinuierlichen Bestimmen eines Meßwertes des ausgewählten Bestandteils als Funktion der gewonnenen Daten.
System nach Anspruch 1 mit einem Gehäuse (30) zum Aufnehmen des Systems, wobei das System dazu ausgelegt ist, von einem Patienten getragen zu werden.
System nach Anspruch 1 oder 2, mit externen Mitteln (41) zum Programmieren der ECG-Parameter.
System nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Abtastmittel subkutane Elektroden umfassen.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die ersten signalverarbeitenden Mittel Durchschnittsbildungsmittel zur Bildung eines Schlag zu Schlag-Durchschnitts über eine vorbestimmte Zahl von aufeinander folgenden Patientenherzschlägen umfassen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die zweiten signalverarbeitenden Mittel Mittel zum Bestimmen eines Meßwertes aus dem extrahierten Signal von zumindest einem der QRS- und der T-Wellenanteile des Patienten ECG-Signals umfassen.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Mittel zum Bestimmen Mittel zum Erhalten eines Meßwertes des RMS-Wertes von sowohl dem QRS- als auch dem T-Wellenanteil, umfassen.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Abtastmittel Mittel zum Abtasten des intrakardialen Patienten-ECG-Signals aufweisen.
System nach einem der Ansprüche 6 oder 7, das des weiteren Mittel zum Speichern der basalen Werte der ausgewählten ECG-Parameter umfaßt und wobei die Mittel zum Bestimmen statistische Mittel zum Vergleichen der bestimmten Werte der Parameter mit entsprechenden gespeicherten Basalwerten umfassen.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der zumindest eine diabetes-bezogene Bestandteil Patientenblut-Insulin ist und das System Ausgabemittel zur Bereitstellung einer Ausgabe, die für Patientenblut-Insulin repräsentativ ist, umfaßt.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der zumindest eine diabetes-bezogene Bestandteil Patientenblut-Glukose ist und das System Ausgabemittel zur Bereitstellung einer Ausgabe, die repräsentativ für Patientenblut-Glukose ist, umfaßt.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der zumindest eine diabetes-bezogene Bestandteil Blut-Glukose ist und das System des weiteren Validierungsmittel umfaßt, die die Bestimmung von Patientenblut-Glukose ermöglichen.
System nach einem der voranstehenden Ansprüche, das des weiteren Antwortmittel zum Bereitstellen einer Antwort als Funktion der Daten umfaßt.
Systemvorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Systemvorrichtung in den Patienten implantiert werden kann und die Antwortmittel Pumpmittel zur Injektion von Insulin in den Patienten als Funktion der Daten umfassen.
System nach Anspruch 14, mit einem implantierbaren Gehäuse zur Aufnahme des Systems innerhalb des Patienten.
Systemvorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Antwortmittel Ausgabemittel (28) umfassen, die ein Ausgabesignal bereitstellen, das dazu ausgelegt ist, um von dem Patienten wahrgenommen zu werden, wobei das Ausgabesignal repräsentativ für den Insulinspiegel des Patienten ist.
Systemvorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Systemmittel des weiteren Analysemittel zum Analysieren der Daten und zusätzliche Antwortmittel zur Bereitstellung einer Antwort als eine Funktion der analysierten Daten umfassen.
Systemvorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, mit Eingabemitteln (37) zur Eingabe von Daten, die repräsentativ für die Glukoseaufnahme eines Patienten sind.
System nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Signalverarbeitungsmittel Parametermittel zum Ausseparieren von vorbestimmten Parametern aus Patienten-ECGs, die mit dem Patientenblutinsulinspiegel korrelieren, umfassen.
System nach einem der voranstehenden Ansprüche, mit Speichermitteln zum Speichern von aus den Daten abgeleiteten Patienten-Insulinspiegeln, und wobei das System des weiteren Extrapolationsmittel zum Extrapolieren der voraussichtlichen Zeit des Insulinbedarfs als eine Funktion der gespeicherten Patienten-Insulinspiegel umfaßt.
System nach einem der voranstehenden Ansprüche, das des weiteren Abgabemittel (47) zum Abgeben von Insulin an Patienten und Kontrollmittel zur Kontrolle dieser Abgabemittel zur Bereitstellung von indiziertem Insulin als Reaktion auf die angezeigten Patienten-Insulin- und -Glukosespiegel, die von den Daten erhalten wurden, umfaßt.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, das dazu ausgelegt ist, den Insulinbedarf eines Diabetespatienten zu bestimmen, wobei das System des weiteren folgendes umfaßt: Eingabemittel (43) für Glukoseaufnahmedaten zur Eingabe von Daten, die für die Glukoseaufnahme des Patienten Indikativ sind, Verarbeitungsmittel (46) zum Bestimmen des Insulinbedarfs als eine Funktion der angezeigten Blut-Insulinspiegel und der Glukose-Aufnahmedaten, und wobei die Antwortmittel (47) einen Hinweis auf den bestimmten Patienten-Insulinbedarf ausgeben.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die ECG-Abtastmittel des weiteren Mittel zum Bestimmen von zeitlichen Veränderungen ausgewählter ECG-Parameter umfassen und Mittel für die Berechnung des Insulinbedarfs als Funktion dieser Variation.
Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Eingabemittel für die Glukose-Aufnahmedaten ein Endgerät zur Eingabe umfassen, das den Patienten in die Lage versetzt, die Glukoseaufnahmedaten einzugeben.
System nach Anspruch 24, wobei die Eingabemittel zeitliche Mittel zum Speichern von Daten umfassen, die repräsentativ für die Zeit der Patienten-Glukoseaufnahme sind.
System nach Anspruch 25, wobei die Verarbeitungsmittel Glukosevariationsmittel zum Berechnen der Glukosevariation als Funktion der Glukoseaufnahmedaten umfassen, wobei die Antwortmittel Mittel zum Vergleichen der Glukosevariationen mit dem gemessenen Insulinspiegel des Patienten umfassen.
System nach Anspruch 1, wobei der Blutbestandteil Glukose ist und die Daten Blutglukosedaten sind und das System Wiedergabemittel zur Wiedergabe der Messung von Patientenblut-Glukose umfaßt.
System nach Anspruch 27, das Validierungsmittel zum Speichern der Daten umfaßt, die Indikativ dafür sind, ob das ECG-Signal mit der Blutglukose des Patienten korreliert.
System nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Abtastmittel Mittel zum Abtasten eines interkardialen Signals des Patienten umfassen.
System nach Anspruch 29, wobei die Abtastmittel Mittel zum Abtasten eines epikardialen Signals des Patienten umfassen.