JP2011519373A - ビニル置換脂肪酸 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
この出願は、2008年5月1日に提出された米国仮特許出願第61/049,649号(その全体が参照によって本明細書に援用される)の優先権を主張する非仮出願である。
(政府の権益)
適用なし。
(共同研究契約の関係者)
適用なし。
(コンパクトディスクで提出した資料の参照による組込み)
適用なし。
1. 発明の分野:適用なし。
2. 関連技術の説明:
一酸化窒素(NO)は、内生的に生じた親油性シグナル伝達分子であり、血管恒常性の維持、酸素ラジカル反応の調節、炎症細胞機能、翻訳後タンパク質修飾及び遺伝子発現の制御に関与している。さらに、一酸化窒素誘導種は独特かつユニークな薬理学的特性を示し、例えば、不飽和脂肪酸のような生体分子の酸化及びニトロ化を特異的に媒介することができる。
種々の反応が、標的分子の協奏的酸化、ニトロソ化及びニトロ化が可能な産物を生成する。例えば、一酸化窒素は、スーパーオキシド(O2 -)と反応してペルオキシ亜硝酸(ONOO-)及びその共役酸、ペルオキシニトリトロ亜酸(peroxynitritrous acid)(ONOOH)を生成し、後者はホモリシス開裂を受けて二酸化窒素ラジカル(・NO2)及びヒドロキシルラジカル(・OH)を形成し得る。場合によっては、生物学的状況がONOO-とCO2の反応を好み、ニトロソペルオキシ炭酸(ONOOCO2 -)を生成し、これが迅速にホモリシスによって・NO2と炭酸(・CO3 -)ラジカルを生成するか又は転位を経てNO3 -とCO2になる。炎症中、好中球ミエロペルオキシダーゼ及びヘムタンパク質、例えばミオグロビン及びチトクロムcが亜硝酸(NO2 -)の・NO2へのH2O2依存性酸化を触媒し、触媒的ヘムタンパク質の空間分布によって影響を受ける生体分子の酸化及びニトロ化をもたらす。・NOとO2の反応が、ニトロソ化及びニトロ化の基質又は反応物であり得る産物を生成することもある。例えば、・NO及びO2の小さい分子径、無電荷性及び親油性が、「分子レンズ(molecular lens)」効果と称するプロセスにおいて生体膜内のこれらの種の濃縮を促進する。疎水性細胞区画内の・NOとO2の溶媒和によって導かれた濃度の上昇が、普通は遅い・NOとO2の反応を加速してN2O3及びN2O4をもたらす。最後に、環境要因も光化学空気汚染及びタバコの煙の産物として・NO2を生じさせる。
多価不飽和脂肪酸と酸性化亜硝酸(HNO2)の反応は、ビス-アリル結合配置を維持している単独にニトロ化した産物の形成を含め、・NO2との直接反応によって生じる当該産物と同様の産物の混成物を発生させ得る。NO2 -の酸性化は、不安定種であるHNO2を生じさせ得る。これはN2O3、・NO及び・NO2などの全てニトロ化反応に関与し得る二次産物と平衡状態にある。脂肪酸ニトロ化の機構としてのこの径路の関連性は、NO2 -が低pH(例えば、<pH 4.0)にさらされている生理学的及び病理学的状態によって例証される。これは、おそらく胃の区画内でエンドソーム若しくはファゴリソソーム酸化後又は虚血再灌流後の組織内で起こるであろう。
ニトロ化リノール酸(LNO2)は、通常本質的に抗炎症性である頑強な細胞シグナル伝達活性を示すことが分かっている。合成LNO2は、cAMP依存性機構によってヒト血小板機能を阻害し、かつ非cAMP、非cGMP依存性機構によって好中球O2 -発生、カルシウム流入、エラスターゼ放出、CD11b発現及び脱顆粒を阻害することができる。LNO2は、部分的にcGMP依存性機構によって血管弛緩をも誘発し得る。全体として、合成脂肪酸から導かれたこれらのデータは、脂肪酸のニトロ誘導体(NO2-FA)が、脂質由来シグナル伝達媒介物質の新分類を表すと推測する。
本発明の種々の実施形態は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩を含む化合物に関する。一部の実施形態では、天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が奇数個の炭素を有する脂肪族鎖を含み、他の実施形態では、天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が5〜23個の炭素を有する脂肪族鎖、又は特定実施形態では、5、7、9、11、13、15、17、19、21若しくは23個の炭素を有する脂肪族鎖を含み得る。さらなる実施形態では、天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、糖脂質、グリセロ脂質、リン脂質及びコレステロールエステルであってよい。
一部の実施形態では、1つ以上の非炭素-炭素結合、例えば、エステル結合、エーテル結合、及びビニルエーテル結合などが、天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖上で置換されていてもよく、他の実施形態では、天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖のいずれかの炭素のところに位置している、電子求引基以外の1つ以上の官能基をさらに含んでよい。
本発明の種々の実施形態は、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩を含む化合物(但し、少なくとも1つの二重結合と関係がある電子求引基はニトロ(-NO2)基でない)をさらに含む。一部の実施形態では、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、天然に存在する脂肪酸又はその誘導体を含んでよく、該実施形態では、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、偶数個の炭素を有する脂肪族炭素鎖を含み得る。特定の実施形態では、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、4〜24個の炭素を有する脂肪族炭素鎖を含んでよく、他の実施形態では、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、12〜18個の炭素を有する脂肪族炭素鎖を含む。特定の実施形態では、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、例えば、ω-2、ω-3、ω-4、ω-5、ω-6、ω-7、ω-8、ω-9脂肪酸並びにその等価物及び誘導体であってよい。例えば、一部の実施形態では、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、リノレン酸、α-リノレン酸、エイコサペンタン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、ミリストレイン酸、リノール酸、γ-リノール酸、ジホモ-γ-リノール酸、アラキドン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エルカ酸並びにその等価物及び誘導体であってよく、他の実施形態では、不飽和脂肪酸が、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸又はその誘導体から選択される。さらに他の実施形態では、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、例えば、糖脂質、グリセロ脂質、リン脂質及びコレステロールエステルであってよい。
種々の実施形態では、1つ以上の電子求引基は、例えば、アルデヒド(-COH)、アシル(-COR)、カルボニル(-CO)、カルボン酸(-COOH)、エステル(-COOR)、ハライド(-Cl、-F、-Br、-I)、フルオロメチル(-CFn)、フッ化アリル(-CH=CHCH2F)、シアノ(-CN)、スルホキシド(-SOR)、スルホニル(-SO2R)、スルホン酸(-SO3H)、並びに1o、2o及び3oアンモニウム(-NR3 +)であってよい。ここで、Rは、水素、メチル又はC2-C6アルキルである。一部の実施形態では、1つ以上の電子求引基が、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα炭素上に位置してよい。他の実施形態では、1つ以上の電子求引基が、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のβ炭素上に位置してよく、さらに他の実施形態では、1つ以上の電子求引基が、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のγ炭素上に位置する。なお別の実施形態では、1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが、電子求引性ビニル基又は電子求引性アリル基であってよい。
本発明の種々の実施形態では、炭素-炭素二重結合が、天然に存在する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖のいずれの炭素のところに存在してもよい。一部の実施形態では、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が2つ以上の共役炭素-炭素二重結合を有する脂肪酸であってよく、他の実施形態では、1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが2つ以上の共役炭素-炭素二重結合のいずれかの炭素のところにあり得る。
特定の実施形態では、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩が、医薬的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含んでよい。一部の実施形態では、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩が、1種以上の希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤又はその組合せをさらに含んでよく、他の実施形態では、医薬的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含む、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩を固体、溶液、粉末、流体エマルション、流体懸濁液、半固体又は乾燥粉末として製剤化し得る。
他の実施形態では、1つ以上の電子求引基が不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα炭素上に位置してよい。他の実施形態では、1つ以上の電子求引基が不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のβ炭素上に位置してよく、さらに他の実施形態では、1つ以上の電子求引基が不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のγ炭素上に位置し得る。特定の実施形態では、1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが電子求引性ビニル基又は電子求引性アリル基であってよい。一部の実施形態では、1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がcis配置にあってよく、他の実施形態では、1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がtrans配置にあってよい。特定の実施形態では、有効量は、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の混合物を含んでよく、この混合物は、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα、β、及びγ炭素上に位置している電子求引基を含む。
一部の実施形態では、1つ以上の電子求引基としては、限定するものではないが、アルデヒド(-COH)、アシル(-COR)、カルボニル(-CO)、カルボン酸(-COOH)、エステル(-COOR)、ハライド(-Cl、-F、-Br、-I)、フルオロメチル(-CFn)、フッ化アリル(-CH=CHCH2F)、シアノ(-CN)、スルホキシド(-SOR)、スルホニル(-SO2R)、スルホン酸(-SO3H)、並びに1o、2o及び3oアンモニウム(-NR3 +)、並びにニトロ(-NO2)が挙げられる。ここで、Rは、水素、メチル又はC2-C6アルキルである。一定の実施形態では、1つ以上の電子求引基が不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα炭素上に位置し得る。他の実施形態では、1つ以上の電子求引基が不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のβ炭素上に位置してよく、さらに別の実施形態では、1つ以上の電子求引基が不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のγ炭素上に位置してよい。さらなる実施形態では、1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが電子求引性ビニル基又は電子求引性アリル基であってよい。
一部の実施形態では、1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がcis配置にあってよく、他の実施形態では、1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がtrans配置にあってよい。一定の実施形態では、有効量が、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の混合物を含んでよく、この混合物は、不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα、β、及びγ炭素上に位置している電子求引基を含む。
本発明のさらに別の実施形態は、少なくとも1つの電子求引基を有する不飽和脂肪酸の調製方法であって、一端に電子求引基を有する脂肪族炭化水素を少なくとも含む第1成分と、一端にアルデヒドを有する脂肪族炭化水素鎖を少なくとも含む第2成分と、塩基とを混合して反応混合物を形成する工程、第1中間体を生成する工程(ここで、第1中間体は、第2成分に共有結合した第1成分を含んでアルカンを形成し、電子求引基が第1官能基を形成し、かつアルデヒドから生じたヒドロキシルが第2官能基を形成する)、及び第1中間体の脱水を行なってアルケンを生成する工程を含み得る方法に関する。一部の実施形態では、第1成分の脂肪族炭化水素及び第2成分の脂肪族炭化水素が、炭素数2〜20の長さであってよい。他の実施形態では、第1成分又は第2成分の一方が、電子求引基又はアルデヒドの反対端で脂肪族炭化水素に共有結合した末端基をさらに含んでよく、この官能基は電子求引基又はアルデヒドでない。なお他の実施形態では、官能基が例えば、カルボン酸、炭水化物、ホスファート、グリセロール、及びコレステロールエステルであってよく、なお他の実施形態では、第1成分又は第2成分の一方が、亜リン酸イリド、ホスホナートカルボアニオン、α-シリルカルボアニオン、フェニルスルホン、金属化(metallated)ヘテロアリールアルキルスルホン、ハライド、又は擬似ハライドから選択される官能性試薬をさらに含む。特定実施形態の方法は、反応混合物、第1中間体又はその組合せに触媒を供給する工程を含み、一部の実施形態では、触媒がパラジウム触媒であってよい。種々の実施形態において、少なくとも1つの電子求引基は、限定するものではないが、アルデヒド(-COH)、アシル(-COR)、カルボニル(-CO)、カルボン酸(-COOH)、エステル(-COOR)、ハライド(-Cl、-F、-Br、-I)、フルオロメチル(-CFn)、シアノ(-CN)、スルホニル(-SO2R)、スルホン酸(-SO3H)、並びに1o、2o及び3oアンモニウム(-NR3 +)、並びにニトロ(-NO2)であってよい。ここで、Rは、水素、メチル又はC2-C6アルキルである。
適用なし
(詳細な説明)
本発明の組成物及び方法について記載する前に、記載する特定のプロセス、組成物、又は方法論は変化し得るので、本発明はこれらに限定されないことを理解すべきである。また、この説明で使用する専門用語は、特定のバージョン又は実施形態について記載するという目的のためだけであり、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を制限する意図でないことを理解すべきである。特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。本発明の実施形態の実施又は試験においては、本明細書で記載するものと同様又は等価のいずれの方法及び材料を使用できるが、以下に好ましい方法、装置、及び材料について記載する。本明細書で言及する全ての出版物は、参照によりその全体が援用される。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明のため該開示に先行する権利が与えられないと認めるものと解釈すべきでない。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、それが使用されている数の数値のプラス又はマイナス10%を意味する。従って、約50%は、45%〜55%の範囲を意味する。
治療薬と共に使用する場合の「投与する」とは、標的組織の中若しくは上に直接治療薬を投与するか、又は患者に治療薬を投与することによって、標的にされている組織に治療薬がプラスの影響を与えることを意味する。従って、本明細書では、ニトロ化脂質と共に使用する場合の「投与する」という用語は、例えば、静脈内注射によってニトロ化脂質を対象に全身的に供給することによって、該治療薬が標的組織に到達することを包含し得るが、これに限定されない。例えば、注射、経口投与、局所投与によって、又は他の既知手法とこれらの方法を併用することによって、組成物を「投与すること」を達成し得る。このような併用手法としては、加熱、放射線、超音波及び送達薬の使用が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「動物」には、限定するものではないが、ヒト及び非ヒト脊椎動物、例えば野生動物、家畜及び農用動物(farm animal)が含まれる。
「改善する」という用語を用いて、本発明が供給、適用又は投与されている組織の特徴及び/又は身体的性状のいずれかを本発明が変えることを伝える。疾患状態が「改善される」と、その疾患状態と関係がある症状又は身体的特徴が減弱、低減又は排除されるというように、疾患状態と共に用語「改善する」を使用してもよい。
「阻害する」という用語は、症状の発生を防止するために本発明の化合物を投与すること、症状を軽減するすること、又は疾患、状態若しくは障害を排除することを包含する。
本明細書で使用する場合、用語「治療薬」は、患者の望ましくない状態又は疾患を治療し、それらと闘い、それらを軽減、予防又は改善するために利用する薬剤を意味する。部分的に、本発明の実施形態は、炎症、肥満関連疾患、代謝疾患、心血管疾患、脳血管疾患及び神経変性疾患、癌又は細胞の異常増殖の治療に関する。
組成物の「治療的に有効な量」又は「有効量」は、所望の効果を達成するため、すなわち、細胞の活性化、遊走、若しくは増殖を阻害し、遮断し、又は逆転させるために計算した所定量である。本方法で想定される活動には、必要に応じて、内科治療及び/又は予防措置の両者が含まれる。治療効果及び/又は予防効果を得るためにこの発明に従って投与される化合物の明確な用量は、当然に、症例を取り巻く特定の環境、例えば、投与される化合物、投与経路、及び治療する状態などによって決まるであろう。しかし、当然のことながら、投与される有効量は、治療すべき状態、投与する化合物の選択、及び選択した投与経路といった関連する環境の観点から医師によって決定されるので、上記用量範囲は、いかなる場合にも本発明の範囲を限定する意図ではない。この発明の化合物の治療的に有効な量は、典型的に、本化合物を生理学的に耐えられる賦形剤組成で投与した場合に、有効な全身濃度又は組織の局所濃度を達成するのに十分な量である。
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療した」、又は「治療する」という用語は、治療的措置と予防又は防止手段の両者を意味し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害若しくは疾患を防止又は減速(低下)させること、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである。この発明の目的のため、有益な若しくは所望の臨床結果として、限定するものではないが、症状の軽減;状態、障害又は疾患の程度の減少;状態、障害又は疾患の状態の安定化(すなわち、悪化しない);状態、障害又は疾患の発生の遅延又は進行の減速;状態、障害又は疾患の回復;及び状態、障害又は疾患の寛解(部分的であれ全体的であれ)、検出できても検出できなくても、又は亢進若しくは改善が挙げられる。治療には、過剰レベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することが含まれる。治療は、治療を受けなければ予想される生存時間に比べて延長する生存期間をも包含する。
一般的に言えば、用語「組織」は、特定機能の遂行において結びつけられている同様に特殊化された細胞のいずれの集合をも表す。
他の実施形態では、一不飽和又は多価不飽和脂肪酸が2つの電子求引基を有してよく、不飽和脂肪酸が2つの電子求引基を持ち得るいくつかの様式がある。例えば、一実施形態では、第6炭素(C-13)と第7炭素(C-12)の間に1つの二重結合がある18炭素、ω-6脂肪酸である活性化オレイン酸(オカタデカカ-9-エン酸)(「18:1」と表す)は、C-13とC-12の両方に電子求引基を有し得る。別の典型的実施形態では、第6炭素(C-13)と第7炭素(C-12)の間及び第9炭素(C-10)と第10炭素(C-9)の間に2つの二重結合がある18炭素、ω-6脂肪酸である活性化リノール酸(オクタデアカ-9,12-ジエン酸)(「18:2」と表す)が位置C-9、C-10、C-12又はC-13のいずれか2つのところに以下の可能な順列で電子求引基を有し得る:C-9とC-10、C-9とC-12、C-9とC-13、C-10とC-12、C-10とC-13、又はC-12とC-13。
当該技術分野では「電子求引基」という用語が認識されており、隣接原子から価電子を引き付ける、置換基の傾向を表す。すなわち、該置換基は隣接原子に対して電気陰性である。電子求引能力のレベルの定量化は、ハメット・シグマ(σ)定数によって与えらる(例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977版) pp. 251-259参照)。ハメット定数値は一般的に電子供与基では負であり、電子求引基では正である。例えば、パラ置換されたNH2のハメット定数(σ[P])は、約-0.7であり、ニトロ基のσ[P]は約0.8である。
本発明の種々の実施形態は、脂肪酸の脂肪族鎖のいずれの2個の炭素間にも炭素-炭素二重結合を有し得る不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸を含み、該多価不飽和脂肪酸にはいずれの数の炭素-炭素二重結合をも存在し得る。例えば一部の実施形態では、多価不飽和脂肪酸は2、3、4、5、又は6以上の炭素-炭素二重結合を有し得る。該実施形態では、1つより多くの各炭素-炭素二重結合は、個々にcis又はtrans配置のどちらかであってよい。一部の実施形態では、多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合の少なくとも1つが関連電子求引基を有し、他の実施形態では、該多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合の1つより多くが関連電子求引基を有し得る。さらに、該実施形態において、電子求引基は、炭素-炭素二重結合の炭素又は炭素-炭素二重結合のどちらかの炭素に直接隣接する炭素のどちらかと関係があってよい。例えば、一部の実施形態では、電子求引基は炭素-炭素二重結合のアルファ(α)炭素に結合し、他の実施形態では、電子求引基が炭素-炭素二重結合のベータ(β)炭素と関係があってよい。さらに他の実施形態では、電子求引基が、炭素-炭素二重結合に直接隣接し、かつ結合しているガンマ(γ)炭素と関係があってよい。多価不飽和脂肪酸が脂肪族鎖に沿って2つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、かつ電子求引基がその2つ以上の炭素-炭素二重結合のいずれか又は2つ以上の炭素-炭素二重結合のそれぞれと関係がある実施形態では、各電子求引基は、それぞれ個々の炭素-炭素二重結と関係があるいずれの炭素に結合していてもよい。例えば、一部の実施形態では、電子求引基は、二重結合のそれぞれと関係があってよく、各二重結合のアルファ(α)炭素、ベータ(β)炭素又はガンマ(γ)炭素のどれかに該電子求引基が結合し得る。他の実施形態では、いくつかの二重結合は、結合した電子求引基を持つことができ、いくつの二重結合は、結合した電子求引基を持たず、結合した電子求引基を有する当該二重結合は、各二重結合のアルファ(α)炭素、ベータ(β)炭素又はガンマ(γ)炭素のどれかに結合した電子求引基を有し得る。
例えば、本発明の実施形態は下記一般式I及びII:
上記式に含まれる化合物として、限定するものではないが、(E)-9-ニトロ-オクタデカ-9-エン酸、(E)-10-ニトロ-オクタデカ-9-エン酸、(E)-8-ニトロ-オクタデカ-9-エン酸、(E)-11-ニトロ-オクタデカ-9-エン酸、(E)-10-アセチルテトラデカ-9-エン酸、(E)-9-アセチルテトラデカ-9-エン酸、(E)-11-アセチルテトラデカ-9-エン酸、(E)-8-アセチルテトラデカ-9-エン酸、(E)-13-クロロ-ドコセン-13-エン酸、(E)-14-クロロ-ドコセン-13-エン酸、(E)-12-クロロ-ドコセン-13-エン酸、(E)-15-クロロ-ドコセン-13-エン酸、(E)-10-メチルスルホニルヘキサデカ-9-エン酸、(E)-9-メチルスルホニルヘキサデカ-9-エン酸、(E)-11-メチルスルホニルヘキサデカ-9-エン酸、及び(E)-8-メチルスルホニルヘキサデカ-9-エン酸が挙げられる。他の実施形態は、該化合物のZ-異性体を含む。さらなる実施形態は、例えば、(E)-9-ニトロ-ペンタデカ-9-エン酸、(E)-10-ニトロ-ペンタデカ-9-エン酸、(E)-8-ニトロ-ペンタデカ-9-エン酸、(E)-11-ニトロ-ペンタデカ-9-エン酸、(E)-10-アセチルヘプタデカ-9-エン酸、(E)-9-アセチルヘプタデカ-9-エン酸、(E)-11-アセチルオクタヘプタ-9-エン酸、(E)-8-アセチルヘプタデカ-9-エン酸、(E)-10-クロロ-ペンタデカ-9-エン酸、(E)-9-クロロ-ペンタデカ-9-エン酸、(E)-11-クロロ-ペンタデカ-9-エン酸、(E)-8-クロロ-ペンタデカ-9-エン酸、(E)-10-メチルスルホニルノナデカ-9-エン酸、(E)-9-メチルスルホニルノナデカ-9-エン酸、(E)-11-メチルスルホニルノナデカ-9-エン酸、(E)-8-メチルスルホニルノナデカ-9-エン酸、及びその(Z)-異性体を包含する。さらに他の実施形態は、例えば、(E)-9-ニトロ-エイコサ-11,14-イエン酸、(E)-10-ニトロ-エイコサ-8,13-イエン酸、(E)-8-ニトロ-エイコサ-11,14-イエン酸、(E)-11-ニトロ-エイコサ-8,13-イエン酸、(E)-10-アセチルノナデカ-10,13-イエン酸、(E)-9-アセチルノナデカ-9,12-エン酸、(E)-11-アセチルノナデカ-10,13-イエン酸、(E)-8-アセチルノナデカ-9,12-エン酸、(E)-10-クロロ-ヘプタデカ-9,11-イエン酸、(E)-9-クロロ-ヘプタデカ-10,12-イエン酸、(E)-11-クロロ-ヘプタデカ-9,11-イエン酸、(E)-8-クロロ-ヘプタデカ-10,11-イエン酸、(E)-10-メチルスルホニルペンタデカ-9,11-イエン酸、(E)-9-メチルスルホニルペンタデカ-8,9-イエン酸、(E)-11-メチルスルホニルペンタデカ-9,10-イエン酸、及び(E)-8-メチルスルホニルペンタデカ-8,9-イエン酸、並びにその(Z)-異性体を包含する。上記リストで示したように、脂肪族鎖に沿ったいずれかの位置にいずれかの数の炭素-炭素二重結合があるいずれの長さの脂肪酸をも調製することができ、それらは本発明に包含される。
本発明の活性化脂肪酸に関連して使われる好適な医薬的に許容できる塩基付加塩としては金属イオン塩及び有機イオン塩が挙げられる。典型的な金属イオン塩としては、限定するものではないが、適切なアルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩及び他の生理学的に許容できる金属イオンが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛イオンから該塩を作製することができる。三級アミン及び四級アンモニウム塩、例えば一部として、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカイン等から好ましい有機塩を作製することができる。当業者は、本発明の対応する化合物から通常の手段で上記全ての塩を調製することができる。
例えば、一実施形態では、活性化脂肪酸を投与して、複数のGタンパク質共役型受容体及び核内受容体、例えば、限定するものではないが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)、例えばPPARα、PPARγ、及びPPARδ等を介して細胞シグナル伝達を媒介することができる。PPARは、単球/マクロファージ、好中球、内皮細胞、脂肪細胞、上皮細胞、肝細胞、メサンギウム細胞、血管平滑筋細胞、神経細胞内といった生物体の至る所で発現され、「活性化」されるといくつかの標的遺伝子の転写を誘発する核内受容体である。PPARの活性化は、例えば、インスリン感受性を高め、慢性炎症プロセスを抑制し、循環遊離脂肪酸レベルを減少させ、内皮細胞機能不全を矯正し、脂肪線条形成を減少させ、プラーク形成を遅らせ、血管壁肥厚を制限し、並びにプラークの安定化及び退縮を増強するといった組織の恒常性を制御する際に種々の役割を果たすことが分かっている。本明細書で例示する活性化脂肪酸は、PPAR活性化と関係があるこれらの各機能を果たすことができる。
PPARの活性化は、直接又は一部では、PPARのリガンド結合ドメイン内にある高度に保存されたシステイン(ヒトPPARγのCys 285)内の重要なチオールのロッキング(locking)反応によって誘発されることが分かっている。比較的高い濃度の既知のチオール反応性化合物、例えば15-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンJ2(15-d PGJ2)を投与するとPPARの部分的活性化が起こることが分かっている。理論に拘束されることを望むものではないが、活性化脂肪酸は、PPARのリガンド結合ドメイン内の反応性チオールのところでPPARに結合し得る。さらに、活性化脂肪酸はPPARの立体構造変化を誘導し得る。さらに具体的には、活性化脂肪酸が結合するとリガンド結合ドメイン(α-ヘリックス12)のC末端が、コリプレッサー放出とコアクチベーター補充の有益なパターンを促進し得る活性立体構造を取ることとなり得る。このように、活性化脂肪酸は、既知のPPAR活性化化合物を超えて、PPAR活性化及びPPAR制御遺伝子の転写を増強することができる。
本発明の活性化脂肪酸は、それらが活性であるいずれの径路によってもいずれの従来のやり方でも投与することができる。全身投与であっても局所投与であってもよい。例えば、投与は、限定するものではないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬側、又は眼径路であってよく、又は膣内、吸入によって、デポー注射、又はインプラントによってであってよい。一定の実施形態では、投与が非経口又は静脈内であってよく、全て、持続的な全身取込み、組織半減期及び細胞内送達に有利に働く安定化添加剤の存在下又は非存在下でよい。従って、本発明の化合物の投与様式は(単独又は他の治療薬との併用の場合)、注射可能であり得る(短時間作用性、デポー、インプラント及び皮下又は筋肉内注射されるペレット形)。一部の実施形態では、例えば、外科的切開部位又は関節鏡検査、血管形成術、ステント留置、バイパス手術などが原因の炎症部位のような傷害又は炎症の部位に、活性化脂肪酸を含む注射製剤を沈着させてよい。
本発明の種々の実施形態は、活性化脂肪酸を投与する方法にも関する。特定の投与様式は徴候によって変わり、左右され得る。臨床医は、最適な臨床反応を得るため、臨床医が知っている方法に従って特定の投与経路の選択及び投与計画を調整又は用量設定することができる。投与すべき化合物の量は、治療的に有効な当該量である。投与すべき薬用量は治療する対象の特性、例えば、特定の治療動物、年齢、体重、健康、もしあれば併用療法のタイプ、及び治療頻度に左右されるであろうし、当業者(例えば、臨床医)は容易に決定することができる。当業者は例えば、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711から又はGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493から(両方ともその全体が参照によって本明細書に援用される)のガイダンスによって用量を決定できることが分かるだろう。従来のプレニル化酵素インヒビターについては、例えば、J. E. Karp, et al., Blood, 97(11):3361-3369 (2001) and A. A. Adjei, et al., Cancer Research, 60:1871-1877 (2000)(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されているように、当該技術分野において承認されている投与量からガイドラインが得られる。
一部の実施形態では、上記投与計画を二次形態の治療又は二次薬剤と併用してもよい。
技術上周知のいずれの方法によっても種々の実施形態の活性化脂肪酸を調製し得る。例えば、一実施形態では、下記工程:
i)不飽和脂肪酸を第二水銀塩及びセレン化合物と接触させる工程;
ii)工程i)によって生じる中間体を電子求引基を導入できる試薬又は反応物と接触させる工程;及び
iii)工程ii)によって生じる中間体を酸化剤と反応させる工程
によって活性化脂肪酸を調製することができる。
理論に拘束されることを望むものではないが、下記反応の工程Iに示すように、例えば、PhSeBr、PhSeCl、PhSeO2CCF3、PhSeO2H、PhSeCN等のようなセレン化合物は、例えば、HgCl2、Hg(NO3)2、Hg(OAc)2等のような第二水銀塩によって促進され得る反応で、不飽和脂肪酸の1つ以上の炭素-炭素二重結合と反応して、脂肪酸上に3員環中間体を形成することができる。
エナンチオ選択的ヘンリー反応も可能であり、この反応には1種以上の触媒の使用が必要なことがあり、本発明の実施形態は、ニトロアルケンの立体特異的異性体を調製するために該方法の使用を含む。例えばBoruwa, J.; Gogoi, N.; Saikia,P.P.; and Barua, N. C. “Catalytic Asymmetric Henry Reaction” Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315-3326(その全体が参照によって本明細書に援用される)は、ニトロアルケンの立体特異的異性体を調製するための方法を開示している。
i)一端に電子求引基を有する脂肪族炭化水素を少なくとも含む第1成分を、一端にアルデヒドを有する脂肪族炭化水素鎖を含む第2成分と、塩基の存在下で化合させて第1中間体を形成する工程;及び
ii)前記第1中間体からアルケンを生成する工程
を含み得る。
典型的反応を下記スキームI及びIIに示す。
上記方法を用いていずれの活性化脂肪酸をも生成することができ、かつ天然に存在する類似体も天然に存在しない類似体も合成し得る。例えば、下記IIIで一般的合成方法を示すように、典型的ニトロ化脂肪酸の合成を提示することができる。
エーテルR1-O-R2、
アミンR1-NR3-R2、
エステルR1-C(=O)-O-R2、
アミドR1-C(=O)-NR3-R2、
チオエステルR1-C(=S)-O-R2又はR1-C(=O)-S-R2、
チオアミドR1-C(=S)-NR3-R2
有機化合物に含まれ、かつ上に示した一般的な非炭素多価元素(酸素、窒素&イオウ)に加えて、技術上周知、かついずれの他の非炭素多価元素に基づく他の官能基を本発明の実施形態で使用し得る。種々の実施形態において、非炭素鎖がR1、R2又は両方にある上記IIIに示す一般的合成アプローチを利用して、上述したいずれの非炭素鎖をも活性化脂肪酸に組み入れることができる。
注入、例えば、ボーラス注入又は持続注入による非経口又は静脈内投与のために本発明の化合物を製剤化することができる。注入用製剤を単位剤形で、例えば、保存剤を添加したアンプル又はマルチドース容器で提供することができる。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションとして該形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤などの製剤化剤(formulatory agent)を含むことができる。
適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術に従って注射用製剤、例えば無菌注射用水性若しくは油性懸濁液を製剤化し得る。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶剤中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用し得る許容できるビヒクル及び溶剤には、水、リンゲル液、及び等張食塩水がある。さらに、溶剤又は懸濁媒体として無菌の固定油が慣習的に利用される。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドといったいずれの無菌性固定油をも利用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸希釈剤は注射剤の調製に利用を見い出す。本発明の実施形態で役立ち得る追加の脂肪酸希釈剤として、例えば、ステアリン酸、金属ステアラート、ナトリウムステアリルフマラート、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン-グリセロール脂肪エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化植物油などの1種以上が挙げられる。一部の実施形態では、脂肪酸希釈剤が脂肪酸の混合物であってよい。一部の実施形態では、脂肪酸希釈剤が、脂肪酸エステル、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、又はエトキシル化脂肪酸エステルであってよく、他の実施形態では、脂肪酸希釈剤が、例えば、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトリル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドン酸アルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、及びリノレイルアルコール等及びそれらの混合物のような脂肪アルコールであってよい。
固体剤形中の活性化脂肪酸の調製は変化し得る。例えば、一実施形態では、活性化脂肪酸を1種以上の脂肪酸希釈剤、例えば上記脂肪酸希釈剤と混合し、この液体混合物に増粘剤を添加してゼラチンを形成することによって、活性化脂肪酸の液体又はゼラチン製剤を調製することができる。次にゼラチンを単位剤形で被包してカプセル剤を形成し得る。別の典型的実施形態では、上述したように調製した活性化脂肪酸の油性製剤を凍結乾燥させて固体とし、1種以上の医薬的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤と混合して錠剤を形成することができる。さらに別の実施形態では、油性製剤の活性化脂肪酸を結晶化して固体を形成し、医薬的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤と混合して錠剤を形成し得る。
活性化脂肪酸の経口投与に利用し得るさらなる実施形態は液体剤形を含む。該実施形態では、液体剤形として、当技術分野で常用される不活性な希釈剤、例えば水を含む医薬的に許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。該組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、並びに甘味料、調味料、及び香料などを含んでもよい。
注射用製剤に好適な他の希釈剤として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
植物油:本明細書で使用する場合、用語「植物油」は、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの鎖が植物油と共有結合する、植物油のエトキシル化から生成された化合物、又は化合物の混合物を表す。一部の実施形態では、脂肪酸が約12〜約18個の炭素を有する。一部の実施形態では、エトキシル化の量が約2〜約200、約5〜100、約10〜約80、約20〜約60、又は約12〜約18のエチレングリコール反復単位で変化し得る。植物油は水素化又は非水素化であってよい。好適な植物油として、限定するものではないが、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ゴマ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、大豆油、安息香酸ベンジル、ゴマ油、綿実油、及びパーム油が挙げられる。他の好適な植物油として、限定するものではないが、MiglyolTM 810及び812(Dynamit Nobel Chemicals, Swedeから入手可能)、NeobeeTM M5(Drew Chemical Corp.から入手可能)、AlofineTM(Jarchem Industriesから入手可能)、LubritabTMシリーズ(JRS Pharmaから入手可能)、SterotexTM(Abitec Corp.から入手可能)、SoftisanTM 154(Sasolから入手可能)、CroduretTM(Crodaから入手可能)、FancolTM(Fanning Corp.から入手可能)、CutinaTM HR(Cognisから入手可能)、SimulsolTM(CJ Petrowから入手可能)、EmConTM CO(Amisol Co.から入手可能)、LipvolTM CO、SES、及びHS-K(Lipoから入手可能)、並びにSterotexTM HM(Abitec Corp.から入手可能)などの市販の合成油が挙げられる。ゴマ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、及び綿実油を含めた他の適切な植物油には、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed(その全体が参照によって本明細書に援用される)に列挙されている当該植物油が含まれる。好適なポリエトキシル化植物油として、限定するものではないが、CremaphorTM EL又はRHシリーズ(BASFから入手可能)、EmulphorTM EL-719(Stepan productsから入手可能)、及びEmulphorTM EL-620P(GAFから入手可能)が挙げられる。
ヒマシ油:本明細書で使用する場合、用語「ヒマシ油」は、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの鎖がヒマシ油と共有結合する、ヒマシ油のエトキシル化から生成された化合物を表す。ヒマシ油は水素化又は非水素化であってよい。ポリエトキシル化ヒマシ油の同義語として、限定するものではないが、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、マクロゴールグリセロリリシノレアス(mcrogolglyceroli ricinoleas)、マクロゴールグリセロリヒドロキシステアラス(macrogolglyceroli hydroxystearas)、ポリオキシル35ヒマシ油、及びポリオキシル40水素化ヒマシ油が挙げられる。好適なポリエトキシル化ヒマシ油として、限定するものではないが、NikkolTM HCOシリーズ(Nikko Chemicals Co. Ltd.から入手可能)、例えばNikkol HCO-30、HC-40、HC-50、及びHC-60(ポリエチレングリコール-30水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール-40水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール-50水素化ヒマシ油、及びポリエチレングリコール-60水素化ヒマシ油)、EmulphorTM EL-719(ヒマシ油40モル-エトキシラート、Stepan Productsから入手可能)、CremophoreTMシリーズ(BASFから入手可能)(Cremophore RH40、RH60、及びEL35(それぞれポリエチレングリコール-40水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール-60水素化ヒマシ油、及びポリエチレングリコール-35水素化ヒマシ油)が挙げられる)、並びにEmulgin(登録商標)RO及びHREシリーズ(Cognis PharmaLineから入手可能)が挙げられる。他の好適なポリオキシエチレンヒマシ油誘導体には、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed.(その全体が参照によって本明細書に援用される)に列挙されている当該誘導体が含まれる。
ポリエチレングリコール:本明細書で使用する場合、用語「ポリエチレングリコール」又は「PEG」は、式-O-CH2-CH2-のエチレングリコールモノマー単位を含むポリマーを表す。好適なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端にフリーのヒドロキシル基を有してよく、或いは低級アルキル、例えばメチル基でエーテル化された1つ以上のヒドロキシル基を有してよい。エステル化性(esterifiable)カルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も適している。本発明で有用なポリエチレングリコールは、いずれの鎖長又は分子量のポリマーであってもよく、分岐を含んでよい。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量が約200〜約9000である。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量が約200〜約5000である。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量が約200〜約900である。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量が約400である。好適なポリエチレングリコールとして、限定するものではないが、ポリエチレングリコール-200、ポリエチレングリコール-300、ポリエチレングリコール-400、ポリエチレングリコール-600、及びポリエチレングリコール-900が挙げられる。名称のダッシュ(-)の後の数はポリマーの平均分子量を表す。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール-400である。好適なポリエチレングリコールとして、限定するものではないが、CarbowaxTM及びCarbowaxTM Sentryシリーズ(Dowから入手可能)、LipoxolTMシリーズ(Brenntagから入手可能)、LutrolTMシリーズ(BASFから入手可能)、及びPluriolTMシリーズ(BASFから入手可能)が挙げられる。
ステアロイルマクロゴールグリセリド:ステアロイルマクロゴールグリセリドは、ステアリン酸からか又は主にステアリン酸から誘導された化合物から主に合成されたポリグリコール化(polyglycolized)グリセリドを表すが、この合成では、他の脂肪酸又は他の脂肪酸由来の化合物をも同様に使用し得る。好適なステアロイルマクロゴールグリセリドとして、限定するものではないが、Gelucire(登録商標)50/13(Gattefosseから入手可能)が挙げられる。
固体及び/又は液体剤形で使う典型的な賦形剤又は担体として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
ソルビトール:好適なソルビトールとして、限定するものではないが、PharmSorbidex E420(Cargillから入手可能)、Liponic 70-NC及び76-NC(Lipo Chemicalから入手可能)、Neosorb(Roquetteから入手可能)、Partech SI(Merckから入手可能)、及びSorbogem(SPI Polyolsから入手可能)が挙げられる。
デンプン、ナトリウムデンプングリコラート、及びアルファ化デンプンとしては、限定するものではないが、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed(その全体が参照によって本明細書に援用される)に記載のものが挙げられる。
崩壊剤:崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、及びイオン交換樹脂、食物酸と炭酸アルカリに基づいた起沸性システム、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプングリコラート、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、又はリン酸カルシウムの1種以上を含み得る。
以下の非限定例を参照して、本発明並びに使用する方法及び材料を説明する実施形態をさらに理解することができる。
市販の9-ブロモノナノールをジョーンズ(Jones)試薬、すなわち濃硫酸(H2SO4)中の三酸化クロム(CrO3)、67%を用いて酸化して、アリルエステルとして保護されたカルボン酸を形成し(収率92%)、コーンブルム(Kornblum)法、ジエチルエーテル(Et2O)中の硝酸銀(AgNO2)を用いて9-ニトロ-ノナン酸、アリルエステルを全体収率42%で形成した。次にこの中間体を触媒量(10mol%)のDBUの存在下で市販のノニルアルデヒドと化合させることによってニトロアルドール縮合を行なってβ-ヒドロキシニトロ(収率81%)をジアステレオマーの1:1混合物として生成した。β-ヒドロキシニトロエステル中間体を無水酢酸と触媒量のp-トルエンスルホン酸中でアセチル化してβ-アセトキシニトロエステル中間体を高収率で生成し、このβ-アセトキシニトロエステル中間体から0.5当量の炭酸ナトリウム中で水の共沸除去による塩基誘導脱離によってニトロアルケンを生じさせた。立体選択的にクリーンな(E)-異性体ニトロアルケンが収率84%で生成され、アリルニトロアルカンを形成するために異性化又は二重結合の脱共役は必要なかった。生成されたニトロアルケンの遊離酸をギ酸の存在下でパラジウム触媒異性化によって得て、遊離酸(E)-9-ニトロ-オクタデカ-9-エン酸を収率95%で生成した。市販の出発製品からの全体的な収率は56%だった。ニトロアルケンの塩基性感受性のため、反応と仕上げの両方の全体を通じて一貫した酸性条件が可能だった。
Ono, N, et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1551-1551及びSharpless et al., Am. Chem. Soc. 1973, 95, 2697-2699(両文献ともその全体が参照によって本明細書に援用される)に記載の小野法を利用して、(E)-9-ニトロ-オクタデカ-9-エン酸から(Z)-9-ニトロ-オクタデカ-9-エン酸を約80%〜約90%の収率で形成した。
Claims (75)
- 少なくとも1つの炭素-炭素二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩を含む化合物。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、奇数個の炭素を有する脂肪族鎖を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、5〜23個の炭素を有する脂肪族鎖を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、5、7、9、11、13、15、17、19、21又は23個の炭素を有する脂肪族鎖を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、糖脂質、グリセロ脂質、リン脂質及びコレステロールエステルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、アルデヒド(-COH)、アシル(-COR)、カルボニル(-CO)、カルボン酸(-COOH)、エステル(-COOR)、ハライド(-Cl、-F、-Br、-I)、フルオロメチル(-CFn)、フッ化アリル(-CH=CHCH2F)、シアノ(-CN)、スルホキシド(-SOR)、スルホニル(-SO2R)、スルホン酸(-SO3H)、1o、2o及び3oアンモニウム(-NR3 +)、並びにニトロ(-NO2)(ここで、Rは、水素、メチル又はC2-C6アルキルである)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基がニトロ(-NO2)基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα炭素上に位置している、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のβ炭素上に位置している、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のγ炭素上に位置している、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが、電子求引性ビニル基又は電子求引性アリル基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がcis配置にある、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がtrans配置にある、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、sp3キラル/不斉中心で絶対立体化学のRにある、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、sp3キラル/不斉中心で絶対立体化学のSにある、請求項1に記載の化合物。
- 炭素-炭素二重結合が、前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖のいずれかの炭素に存在する、請求項1に記載の化合物。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、2つ以上の共役炭素-炭素二重結合を有する脂肪酸である、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが、前記2つ以上の共役炭素-炭素二重結合のいずれかの炭素のところにある、請求項17に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが、C-9、C-10、C-12、C-13又はその組合せのところに位置している、請求項1に記載の化合物。
- エステル結合、エーテル結合、及びビニルエーテル結合から選択される1つ以上の非炭素-炭素結合をさらに含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸のいずれかの炭素のところに位置している、電子求引基以外の1つ以上の官能基をさらに含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基を有する天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩が、医薬的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の化合物。
- 1種以上の希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤又はその組合せをさらに含む、請求項22に記載の化合物。
- 医薬的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含む、前記1つ以上の電子求引基を有する天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩が、固体、溶液、粉末、流体エマルション、流体懸濁液、半固体又は乾燥粉末として製剤化されている、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩を含む化合物であって、前記少なくとも1つの二重結合と関係がある電子求引基がニトロ(-NO2)基でないことを特徴とする化合物。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、天然に存在する脂肪酸又はその誘導体を含む、請求項25に記載の化合物。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、偶数個の炭素を有する脂肪族炭素鎖を含む、請求項25に記載の化合物。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、4〜24個の炭素を有する脂肪族炭素鎖を含む、請求項25に記載の化合物。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、12〜18個の炭素を有する脂肪族炭素鎖を含む、請求項25に記載の化合物。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、ω-2、ω-3、ω-4、ω-5、ω-6、ω-7、ω-8、ω-9脂肪酸並びにその等価物及び誘導体から選択される、請求項25に記載の化合物。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、リノレン酸、α-リノレン酸、エイコサペンタン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、ミリストレイン酸、リノール酸、γ-リノール酸、ジホモ-γ-リノール酸、アラキドン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エルカ酸並びにその等価物及び誘導体から選択される、請求項25に記載の化合物。
- 前記不飽和脂肪酸が、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸又はその誘導体から選択される、請求項25に記載の化合物。
- 前記不飽和脂肪酸が、糖脂質、グリセロ脂質、リン脂質及びコレステロールエステルから選択される、請求項25に記載の化合物。
- 前記少なくとも1つの電子求引基が、C-9、C-10、C-12、C-13又はその組合せのところに位置している、請求項25に記載の化合物。
- エステル結合、エーテル結合、ビニルエーテル結合又はその組合せから選択される1つ以上の非炭素-炭素結合をさらに含む、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、アルデヒド(-COH)、アシル(-COR)、カルボニル(-CO)、カルボン酸(-COOH)、エステル(-COOR)、ハライド(-Cl、-F、-Br、-I)、フルオロメチル(-CFn)、フッ化アリル(-CH=CHCH2F)、シアノ(-CN)、スルホキシド(-SOR)、スルホニル(-SO2R)、スルホン酸(-SO3H)、並びに1o、2o及び3oアンモニウム(-NR3 +)(ここで、Rは、水素、メチル又はC2-C6アルキルである)から選択される、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα炭素上に位置している、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のβ炭素上に位置している、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のγ炭素上に位置している、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが、電子求引性ビニル基又は電子求引性アリル基である、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がcis配置にある、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がtrans配置にある、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、sp3キラル/不斉中心で絶対立体化学のRにある、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基が、sp3キラル/不斉中心で絶対立体化学のSにある、請求項25に記載の化合物。
- 炭素-炭素二重結合が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖のいずれかの炭素に存在する、請求項25に記載の化合物。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、2つ以上の共役炭素-炭素二重結合を有する脂肪酸である、請求項25に記載の化合物。
- 前記1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが、前記2つ以上の共役炭素-炭素二重結合のいずれかの炭素のところにある、請求項46に記載の化合物。
- 前記少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩が、医薬的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含む、請求項25に記載の化合物。
- 1種以上の希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤又はその組合せをさらに含む、請求項48に記載の化合物。
- 医薬的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含む、前記少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩が、固体、溶液、粉末、流体エマルション、流体懸濁液、半固体又は乾燥粉末として製剤化されている、請求項48に記載の化合物。
- 状態を治療する方法であって、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸(但し、前記電子求引基がニトロ(-NO2)でない)又はその医薬的に許容できる塩を、治療が必要な対象に有効量投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記1つ以上の電子求引基が、アルデヒド(-COH)、アシル(-COR)、カルボニル(-CO)、カルボン酸(-COOH)、エステル(-COOR)、ハライド(-Cl、-F、-Br、-I)、フルオロメチル(-CFn)、フッ化アリル(-CH=CHCH2F)、シアノ(-CN)、スルホキシド(-SOR)、スルホニル(-SO2R)、スルホン酸(-SO3H)、並びに1o、2o及び3oアンモニウム(-NR3 +)(ここで、Rは、水素、メチル又はC2-C6アルキルである)から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、12〜18個の炭素を有する脂肪族炭素鎖を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、ω-2、ω-3、ω-4、ω-5、ω-6、ω-7、ω-8、又はω-9脂肪酸並びにその等価物及び誘導体から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、リノレン酸、α-リノレン酸、エイコサペンタン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、ミリストレイン酸、リノール酸、γ-リノール酸、ジホモ-γ-リノール酸、アラキドン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エルカ酸並びにその等価物及び誘導体から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα炭素上に位置している、請求項51に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のβ炭素上に位置している、請求項51に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のγ炭素上に位置している、請求項51に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが、電子求引性ビニル基又は電子求引性アリル基である、請求項51に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がcis配置にある、請求項51に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がtrans配置にある、請求項51に記載の方法。
- 前記有効量が、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の混合物を含み、前記混合物は、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα、β、及びγ炭素上に位置している電子求引基を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記状態が、動脈狭窄症、熱傷、高血圧症、肥満症、神経変性障害、皮膚障害、関節炎、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、ループス、ライム病、痛風、敗血症、高熱症、潰瘍、腸炎、骨粗しょう症、ウイルス若しくは細菌感染症、サイトメガロウイルス、歯周病、糸球体腎炎、サルコイドーシス、肺疾患、慢性肺傷害、呼吸促迫症、肺炎症、肺線維症、喘息、後天性呼吸促迫症候群、タバコ誘発肺疾患、肉芽腫形成、肝臓線維症、移植片対宿主病、手術後炎症、血管形成術後の冠動脈及び末梢血管再狭窄、ステント留置又はバイパス移植、急性及び慢性白血病、Bリンパ球白血病、腫瘍性疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋炎症、乾癬、免疫不全症、播種性血管内凝固、全身性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳脊髄炎、浮腫、炎症性腸疾患、高IgE症候群、癌の転移又は増殖、養子免疫療法、再灌流症候群、放射線による熱傷、及び脱毛症から選択される、請求項51に記載の方法。
- 状態を治療する方法であって、1つ以上の電子求引基を有する天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸又はその医薬的に許容できる塩を、治療が必要な対象に有効量投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、奇数個の炭素を有する脂肪族鎖を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記天然に存在しない不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸が、5〜23個の炭素を有する脂肪族鎖を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基が、アルデヒド(-COH)、アシル(-COR)、カルボニル(-CO)、カルボン酸(-COOH)、エステル(-COOR)、ハライド(-Cl、-F、-Br、-I)、フルオロメチル(-CFn)、フッ化アリル(-CH=CHCH2F)、シアノ(-CN)、スルホキシド(-SOR)、スルホニル(-SO2R)、スルホン酸(-SO3H)、並びに1o、2o及び3oアンモニウム(-NR3 +)、並びにニトロ(-NO2)(ここで、Rは、水素、メチル又はC2-C6アルキルである)から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα炭素上に位置している、請求項64に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のβ炭素上に位置している、請求項64に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基が、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のγ炭素上に位置している、請求項64に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基の少なくとも1つが、電子求引性ビニル基又は電子求引性アリル基である、請求項64に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がcis配置にある、請求項64に記載の方法。
- 前記1つ以上の電子求引基と関係がある炭素-炭素二重結合がtrans配置にある、請求項64に記載の方法。
- 前記有効量が、少なくとも1つの二重結合と関係がある1つ以上の電子求引基を有する不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の混合物を含み、前記混合物は、前記不飽和若しくは多価不飽和脂肪酸の炭素-炭素二重結合のα、β、及びγ炭素上に位置している電子求引基を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記状態が、動脈狭窄症、熱傷、高血圧症、肥満症、神経変性障害、皮膚障害、関節炎、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、ループス、ライム病、痛風、敗血症、高熱症、潰瘍、腸炎、骨粗しょう症、ウイルス若しくは細菌感染症、サイトメガロウイルス、歯周病、糸球体腎炎、サルコイドーシス、肺疾患、慢性肺傷害、呼吸促迫症、肺炎症、肺線維症、喘息、後天性呼吸促迫症候群、タバコ誘発肺疾患、肉芽腫形成、肝臓線維症、移植片対宿主病、手術後炎症、血管形成術後の冠動脈及び末梢血管再狭窄、ステント留置又はバイパス移植、急性及び慢性白血病、Bリンパ球白血病、腫瘍性疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋炎症、乾癬、免疫不全症、播種性血管内凝固、全身性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳脊髄炎、浮腫、炎症性腸疾患、高IgE症候群、癌の転移又は増殖、養子免疫療法、再灌流症候群、放射線による熱傷、及び脱毛症から選択される、請求項64に記載の方法。
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