JP2015532920A - アンドロゲン合成モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本明細書は、アンドロゲンの産生を調節できる少なくとも１種の治療用化合物を含む組成物と、そのような組成物及び／又は化合物を用いて、アンドロゲンの産生と関連する障害を治療するための方法及び用途とを開示する。【選択図】図１

Description

本願は、２０１２年９月２６日に提出された米国特許仮出願第６１／７０５，７９０号、及び２０１３年８月２９日に提出された米国特許仮出願第６１／８７１，６６２号（それぞれ、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に基づく優先権を主張するものである。
アンドロゲンは、ある天然又は合成化合物（多くの場合ステロイドホルモン）の総称である。アンドロゲンは、アンドロゲンレセプターに結合することによって、脊椎動物における雄の性徴の発現及び維持を刺激又は制御する。これには、男性副性器の活性、及び男性の第二次性徴の発現が含まれる。アンドロゲンは、元の同化ステロイド、及び女性ホルモンであるエストロゲンの前駆体でもある。アンドロゲンとしては、ジヒドロテストステロン、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、及びデヒドロエピアンドロステロンが挙げられる。
特定の障害又は疾患の状態は、アンドロゲンの存在によって悪化する。このような例の１つは、ホルモン感受性又はホルモン依存性がんである。ホルモン感受性又はホルモン依存性がんは、腫瘍細胞の増殖が、ホルモンの存在又はその活性に依存するがんである。ホルモン依存性がんの非限定例としては、乳がん、子宮体がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、及び骨がんが挙げられる。ホルモン感受性又はホルモン依存性障害のその他の例としては、子宮筋腫、線維嚢胞性乳腺疾患、卵巣嚢胞、及び前立腺肥大のような非がん性細胞増殖性障害、不正子宮出血、無月経、月経前症候群（ＰＭＳ）、子宮内膜症、子宮腺筋症、並びに脱毛症が挙げられるが、これらに限らない。
ホルモン枯渇療法は、例えばホルモン依存性がんなどの特定のホルモン感受性又はホルモン依存性障害と診断された人が利用できる目下の治療選択肢である。この療法の基礎原理は、腫瘍細胞を細胞増殖誘導ホルモン飢餓状態にすることによって、がんの増殖を低下又は停止させることができるというものである。典型的には、これは、ホルモンの全身レベルを低下させるか、内因性ホルモンが、その同種のレセプターと相互作用するのを防止するか、又はこれらの両方よって実現させる。最初は有効であるが、大半のホルモン依存性がんは、１〜３年後に抵抗性となり、ホルモン枯渇療法の継続にもかかわらず、増殖を再開する。ホルモン感受性又はホルモン依存性障害がホルモン抵抗性になると、患者が利用できる治療選択肢は限られる。
したがって、アンドロゲンの産生と関連する障害の治療に有効な医薬組成物及び／又は治療用化合物の開発に対するニーズが依然として存在する。
本明細書の態様は、アンドロゲンの産生を調節できる治療用化合物を含む組成物を開示する。治療用化合物としては、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジン、脂肪酸、５αリダクターゼ阻害剤、化学療法剤、抗増殖剤、又はこれらのいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に開示されている組成物は、望ましくない副作用を減少させ、及び／又はアンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減することができる。
本明細書の態様は、アンドロゲンの産生と関連する障害を有する個体を治療する方法も開示する。この開示されている方法は、アンドロゲンの産生と関連する障害の治療を必要とする個体に、本明細書に開示されている医薬組成物を投与する工程を含み、この投与によって、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減する。アンドロゲンの産生と関連する障害は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害、ＨＳＤ１７Ｂ１０の活性と関連する障害、又はこれらのいずれかの組み合わせであってよい。アンドロゲンの産生と関連する障害は、ホルモン依存性増殖性障害又はホルモン依存性非増殖性障害のようなホルモン依存性障害であってよい。アンドロゲンの産生と関連する障害は、がん、ホルモン抵抗性がん、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、多嚢胞性卵巣症候群、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症、又は男性ホルモン性脱毛症であってよい。医薬組成物の投与により、症状の頻度、症状の数、症状の重症度、又はこれらのいずれかの組み合わせを低下させることができる。医薬組成物の投与により、個体における望ましくない副作用を減少させることもできる。
本明細書の態様は、アンドロゲンの産生と関連する障害を治療するための医薬の製造において、開示されている組成物及び／又は治療用化合物を用いることを開示する。
本明細書の態様は、アンドロゲンの産生と関連する障害の治療において、開示されている組成物及び／又は治療用化合物を用いることを開示する。
性ホルモンのステロイド産生経路（その経路に関わる酵素も含む）を示す図である。 様々な薬物及び薬物を組み合わせたもので処置した動物群の生存率を示す図である。 様々な薬物及び薬物を組み合わせたもので処置した動物群の腫瘍増殖阻害率を示す図である。
ホルモン枯渇療法で治療した多くの患者は、この療法に対する耐性を有するようになる。本明細書では、特定のホルモン感受性又はホルモン依存性障害が抵抗性を有するようになる、考え得る機構の１つが、枯渇標的のホルモン又はホルモン活性を生じさせる第２の経路の存在であることを開示する。例えば、前立腺がんはホルモン依存性がんであり、このがんと診断された患者は典型的には、アンドロゲン枯渇療法を用いて治療する。しかしながら、このような患者の多くは、１〜３年後に、この治療に対する抵抗性を有するようになる。この治療抵抗性に対する考え得る説明の１つは、前立腺腫瘍細胞の増殖を支援するのに有用な形で、テストステロン（又はジヒドロテストステロン）の産生に関与することとなる追加の経路の存在である。
本明細書は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減する治療効果をもたらす化合物と、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減する治療効果をもたらす化合物を含む医薬組成物とを開示する。この実施形態の態様では、治療効果は、アンドロゲンの産生を担う副経路、すなわち第２の経路によって促進される活性を低下させるか又は阻害することによって実現される。この実施形態の態様では、治療効果は、アンドロゲンの産生を担う副経路、すなわち第２の経路によって促進される活性を低下させるか又は阻害することに加えて、アンドロゲンの産生を担う第１の経路によって促進される活性を低下させるか又は阻害することによって実現される。
本明細書の態様は、部分的には、医薬組成物を開示する。本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、「製薬学的に許容可能な組成物」と同義であり、治療有効濃度の活性成分（例えば、本明細書に開示されている治療用化合物のいずれかなど）を指す。本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能」という用語は、個体に投与したときに、拒絶反応、アレルギー反応、又はその他の有害若しくは望ましくない反応を生じないいずれかの分子的実体又は組成物を指す。本明細書に開示されている医薬組成物は、医療及び獣医用途に有用である。医薬組成物は、単独で個体に投与しても、他の補助的な活性成分、作用剤、薬物、又はホルモンと組み合わせて個体に投与してもよい。
本明細書に開示されている医薬組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上含んでよい。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、本明細書に開示されている治療剤を１種のみ含んでもよい。別の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を複数含んでもよい。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、少なくとも１種の治療用化合物、少なくとも２種の治療用化合物、少なくとも３種の治療用化合物、又は少なくとも４種の治療用化合物を含む。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、最大で２種の治療用化合物、最大で３種の治療用化合物、又は最大で４種の治療用化合物を含む。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、１〜３種の治療用化合物、２〜４種の治療用化合物、２〜５種の治療用化合物、３〜５種の治療用化合物、又は２〜３種の治療用化合物を含む。
本明細書に開示されている医薬組成物は、本発明の医薬組成物に含まれる１種以上の治療用化合物の投与によって惹起される望ましくない副作用の発生を軽減できる。望ましくない副作用の例としては、男性の女性化及び女性の男性化が挙げられるが、これらに限らない。男性の女性化の例としては、化学的去勢、勃起不全、性的欲求の低下、骨痛、乳房緊満感、女性化乳房、顔面紅潮、体重増加、消化器障害、疲労感、頭痛、抑うつ症状、悪心、肝臓の変化（トランスアミナーゼレベルの上昇を含む）、及び黄疸が挙げられるが、これらに限らない。女性の男性化の例としては、望ましくない発毛、骨粗しょう症及び関節障害（関節炎、関節症、及び関節痛など）の発現リスクの増大、不妊症、攻撃的な振る舞い、副腎機能不全、腎不全、並びに肝機能障害が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書の態様は、部分的には、治療用化合物を開示する。治療用化合物は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、若しくは予防において、薬理活性若しくはその他の直接的効果をもたらすか、又はヒト若しくは動物の体の構造若しくはいずれかの機能に作用する化合物である。いずれかの好適な形状の治療用化合物を選択してよい。本明細書に開示されている治療用化合物は、製薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、又は塩の溶媒化合物、例えば塩酸塩の形状で用いてよい。加えて、本明細書に開示されている治療用化合物は、ラセミ化合物、又は個々のエナンチオマー（Ｒ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマーを含む）として提供してもよい。したがって、本明細書に開示されている治療用化合物は、治療用化合物のＲ−エナンチオマーのみ、Ｓ−エナンチオマーのみ、又はＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの組み合わせを含んでよい。本明細書に開示されている治療用化合物は、プロドラッグ又は活性代謝物として提供してもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性を低下させること、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を低下させること、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状を軽減すること、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を低下させること、２０β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を低下させること、又はこれらのいずれかの組み合わせによって、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減できる。本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、ジヒドロテストステロンのレベル若しくは活性を低下させること、テストステロンのレベル若しくは活性を低下させること、アンドロステンジオンのレベル若しくは活性を低下させること、アンドロステンジオールのレベル若しくは活性を低下させること、デヒドロエピアンドロステロンのレベル若しくは活性を低下させること、又はこれらのいずれかの組み合わせによって、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減できる。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減する。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％軽減する。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％軽減する。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状の重症度を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状の重症度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状の重症度を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状を軽減する。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％軽減する。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％軽減する。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状の重症度を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状の重症度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害の症状の重症度を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ１７Ｂ）の活性を調節できる場合もある。本明細書で使用する場合、「ＨＳＤ１７Ｂの活性を調節できる」という用語は、本明細書に開示されている治療用化合物がＨＳＤ１７Ｂの酸化活性を直接又は間接的に変化させる能力、ＨＳＤ１７Ｂの還元活性を直接又は間接的に変化させる能力、個体におけるプロゲステロンのレベルを直接又は間接的に低下させる能力、個体におけるアンドロゲンのレベルを直接又は間接的に低下させる能力、個体におけるエストロゲンのレベルを直接又は間接的に低下させる能力、又はこれらのいずれかの組み合わせを指す。ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼは、アンドロゲンの産生に関与する酵素の１種である。１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７βＨＳＤ又はＨＳＤ１７Ｂ）は、この生合成経路を介して、アンドロゲンの酸化及び還元を担う。これらの酵素の大半は、酸化還元の両方向で機能できるが、インビボでは主に一方の反応を行う。ＨＳＤ１７β１０（ＨＳＤ１７Ｂ１０又はＨＳＤ１０）は、ホルモン抵抗性となったがんに加えて、特定のがんにおいてアップレギュレートされることが知られている。
この実施形態の態様では、ＨＳＤ１７Ｂの活性を調節できる治療用化合物としては、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ１（ＨＳＤ１７Ｂ１）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ２（ＨＳＤ１７Ｂ２）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ３（ＨＳＤ１７Ｂ３）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ４（ＨＳＤ１７Ｂ４）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ５（ＨＳＤ１７Ｂ５）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ６（ＨＳＤ１７Ｂ６）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ７（ＨＳＤ１７Ｂ７）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ８（ＨＳＤ１７Ｂ８）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ９（ＨＳＤ１７Ｂ９）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ１０（ＨＳＤ１７Ｂ１０）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ１１（ＨＳＤ１７Ｂ１１）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ１２（ＨＳＤ１７Ｂ１２）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ１３（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の活性を調節できる治療用化合物、ＨＳＤ１７Ｂサブタイプ１４（ＨＳＤ１７Ｂ１４）の活性を調節できる治療用化合物、又はＨＳＤ１７Ｂサブタイプ１５（ＨＳＤ１７Ｂ１５）の活性を調節できる治療用化合物が挙げられるが、これらに限らない。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状を軽減する。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％軽減する。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％軽減する。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状が所定期間において発生する数を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状の重症度を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状の重症度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害の症状の重症度を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１０（又はＨＳＤ１０）酵素活性と関連する障害の症状の重症度を低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１０酵素活性と関連する障害の症状の重症度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１０酵素活性と関連する障害の症状の重症度を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生を調節する。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％調節する。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロゲンの産生を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％調節する。この実施形態の更に別の態様では、アンドロゲンの産生の調節としては、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性の調節を挙げてよい。この実施形態の更に別の態様では、アンドロゲンの産生の調節としては、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、２０β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、又はこれらのいずれかの組み合わせを挙げてよい。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ジヒドロテストステロンのレベルを低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ジヒドロテストステロンのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ジヒドロテストステロンのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、テストステロンのレベルを低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、テストステロンのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、テストステロンのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロステンジオンのレベルを低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロステンジオンのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロステンジオンのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロステンジオールのレベルを低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロステンジオールのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、アンドロステンジオールのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）のレベルを低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＤＨＥＡのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＤＨＥＡのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、エストロゲンのレベルを低下させる。この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、エストロゲンのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、エストロゲンのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、若しくは約５０％〜約７０％低下させる。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンである。ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンは、抗精神病薬の一種である。この実施形態の態様では、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンは、イロペリドン｛１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン｝、オカペリドン｛３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−２，９−ジメチルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン｝、パリペリドン、すなわち９−ヒドロキシリスペリドン｛３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オン｝、及びリスペリドン｛３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン｝であってよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、化合物Ｉ、又は任意に置換された化合物Ｉである。
Figure 2015532920
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、化合物ＩＩ、又は任意に置換された化合物ＩＩである。
Figure 2015532920
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、化合物ＩＩＩ、又は任意に置換された化合物ＩＩＩである。
Figure 2015532920
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、化合物ＩＶ、又は任意に置換された化合物ＩＶである。
Figure 2015532920
特に示されていない限り、本明細書に開示されている化合物又は化学構造上の特徴が、「任意に置換された」ものとして言及されているときには、置換基を有さない（すなわち非置換である）特徴、又は「置換されている」特徴（１つ以上の置換基を有する特徴を意味する）を含む。「置換基」という用語は、当業者に知られている最も広義な意味を有し、親化合物又は構造上の特徴に結合した１つ以上の水素原子と置き換わる部分を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、当該技術分野において既知の通常の有機部分で、分子量（例えば置換基の原子の原子量の和）が１５ｇ／モル〜５０ｇ／モル、１５ｇ／モル〜１００ｇ／モル、１５ｇ／モル〜１５０ｇ／モル、１５ｇ／モル〜２００ｇ／モル、１５ｇ／モル〜３００ｇ／モル、又は１５ｇ／モル〜５００ｇ／モルであってよい有機部分であってよい。いくつかの実施形態では、置換基は、０〜３０個、０〜２０個、０〜１０個、又は０〜５個の炭素原子、及び０〜３０個、０〜２０個、０〜１０個、又は０〜５個のヘテロ原子を含むか、又はそれらからなり、この各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであってもよい。ただし、置換基が、１つのＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ原子を含むことを条件とする。置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルカルボキシレート、チオール、アルキルチオ、シアノ、ハロ、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノなどが挙げられるが、これらに限らない。
便宜上、「分子量」という用語は、分子の部分又は一部に関して、その部分又は一部が完全な分子とは限らなくても、分子の部分又は一部における原子の原子量の和を示す目的で用いる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、当該技術分野において概ね理解されている最も広義な意味を有し、炭素と水素から構成される部分であって、二重結合又は三重結合を含まない部分を挙げてよい。アルキルは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はこれらの組み合わせであってよく、いくつかの実施形態では、１〜３５個の炭素原子を含んでよい。いくつかの実施形態では、アルキルとしては、炭素数１〜１０の直鎖アルキル（メチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）など）、炭素数３〜１０の分岐アルキル（Ｃ３Ｈ７（例えばイソプロピル）、Ｃ４Ｈ９（例えば分岐ブチル異性体）、Ｃ５Ｈ１１（例えば分岐ペンチル異性体）、Ｃ６Ｈ１３（例えば分岐ヘキシル異性体）、Ｃ７Ｈ１５（例えばヘプチル異性体）など）、炭素数３〜１０のシクロアルキル（Ｃ３Ｈ５（例えばシクロプロピル）、Ｃ４Ｈ７（例えば、シクロブチル、メチルシクロプロピルなどのようなシクロブチル異性体）、Ｃ５Ｈ９（例えば、シクロペンチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロプロピルなどのようなシクロペンチル異性体）、Ｃ６Ｈ１１（例えばシクロヘキシル異性体）、Ｃ７Ｈ１３（例えばシクロヘプチル異性体）など）などを挙げてよい。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、製薬学的に許容可能な脂肪酸である。脂肪酸は、長い非分岐の炭化水素鎖（飽和であっても不飽和であってもよい）とともにカルボン酸を含む。この配列によって、脂肪酸に、極性の親水性末端、及び水に不溶である非極性の疎水性末端が付与される。大半の天然脂肪酸は、偶数の炭素原子、典型的には４〜２４個の炭素の炭化水素鎖を有し、酸素、ハロゲン、窒素、及び硫黄を含む官能基に結合していてもよい。合成脂肪酸、すなわち非天然脂肪酸は、３〜４０個の炭素のうちのいずれかの数の炭素原子の炭化水素鎖を有してよい。二重結合が存在する場合には、シス体又はトランス体のいずれかの幾何異性体の可能性があり、この幾何異性は、分子の分子形状に大きく影響する。シス二重結合は脂肪酸鎖を湾曲させ、鎖内に多くの二重結合が存在するほど、影響が大きい。大半の天然脂肪酸はシス配置のものであるが、いくつかの天然脂肪及び油、並びに部分水添脂肪及び油において、トランス体が存在する。脂肪酸の例としては、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ステアリドン酸、ノナデシル酸、アラキン酸、エイコセン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、ミード酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸、メリシン酸、ヘナトリアコンチル酸、ラクセロン酸、プシリン酸、ゲーダ酸、セロプラスチン酸、及びヘキサトリアコンチル酸が挙げられるが、これらに限らない。
この実施形態の態様では、飽和又は不飽和脂肪酸は、例えば、少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、少なくとも２０個、少なくとも２２個、少なくとも２４個、少なくとも２６個、少なくとも２８個、又は少なくとも３０個の炭素原子を含む。この実施形態の別の態様では、飽和又は不飽和脂肪酸は、例えば４〜２４個の炭素原子、６〜２４個の炭素原子、８〜２４個の炭素原子、１０〜２４個の炭素原子、１２〜２４個の炭素原子、１４〜２４個の炭素原子、又は１６〜２４個の炭素原子、４〜２２個の炭素原子、６〜２２個の炭素原子、８〜２２個の炭素原子、１０〜２２個の炭素原子、１２〜２２個の炭素原子、１４〜２２個の炭素原子、又は１６〜２２個の炭素原子、４〜２０個の炭素原子、６〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、１０〜２０個の炭素原子、１２〜２０個の炭素原子、１４〜２０個の炭素原子、又は１６〜２０個の炭素原子を含む。不飽和の場合、脂肪酸は、例えば１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、又は６個以上の二重結合を有してよい。
別の実施形態では、アジュバントは、製薬学的に許容可能な脂肪酸のうちの１種を含んでよい。別の実施形態では、アジュバントは、複数種の製薬学的に許容可能な脂肪酸を含んでよい。この実施形態の態様では、アジュバントは、例えば２種以上の脂肪酸、３種以上の脂肪酸、４種以上の脂肪酸、５種以上の脂肪酸、又は６種以上の脂肪酸を含んでよい。
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な製薬学的に許容可能な脂肪酸は、製薬学的に許容可能なオメガ脂肪酸であってよい。オメガ脂肪酸の非限定例としては、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸が挙げられる。オメガ−３脂肪酸（ｎ−３脂肪酸又はω−３脂肪酸としても知られる）は、ｎ−３位、すなわち脂肪酸のメチル末端から数えて３番目の結合に、最後の炭素−炭素二重結合を共通して有する必須不飽和脂肪酸の一種である。オメガ−３脂肪酸は、「必須」脂肪酸である。正常な代謝に不可欠であり、人体で合成できないからである。オメガ−３脂肪酸としては、ヘキサデカトリエン酸（１６：３）、α−リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：４）、エイコサトリエン酸（２０：３）、エイコサテトラエン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、ヘンエイコサペンタエン酸（２１：５）、ドコサペンタエン酸（クルパノドン酸）（２２：５）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）、テトラコサペンタエン酸（２４：５）、テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸）（２４：６）が挙げられるが、これらに限らない。
オメガ−６脂肪酸（ｎ−６脂肪酸又はω−６脂肪酸としても知られる）は、ｎ−６位、すなわち脂肪酸のメチル末端から数えて６番目の結合に、最後の炭素−炭素二重結合を共通して有する不飽和脂肪酸の一種である。オメガ−６脂肪酸としては、リノール酸（１８：２）、γ−リノレン酸（１８：３）、カレンディック酸（１８：３）、エイコサジエン酸（２０：２）、ジホモ−γ−リノレン酸（２０：３）、アラキドン酸（２０：４）、ドコサジエン酸（２２：２）、アドレン酸（２２：４）、ドコサペンタエン酸（２２：５）、テトラコサテトラエン酸（２４：４）、及びテトラコサペンタエン酸（２４：５）が挙げられるが、これらに限らない。
オメガ−７脂肪酸（ｎ−７脂肪酸又はω−７脂肪酸としても知られる）は、ｎ−７位、すなわち脂肪酸のメチル末端から数えて７番目の結合に、最後の炭素−炭素二重結合を共通して有する不飽和脂肪酸の一種である。オメガ−７脂肪酸としては、５−ドデセン酸（１２：１）、７−テトラデセン酸（１４：１）、９−ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）（１６：１）、１１−デセン酸（バクセン酸）（１８：１）、９Ｚ，１１Ｅ共役リノール酸（ルーメン酸）（１８：２）、１３−エイコセン酸（パウリン酸）（２０：１）、１５−ドコセン酸（２２：１）、及び１７−テトラコセン酸（２４：１）が挙げられるが、これらに限らない。
オメガ−９脂肪酸（ｎ−９脂肪酸又はω−９脂肪酸としても知られる）は、ｎ−９位、すなわち脂肪酸のメチル末端から数えて９番目の結合に、最後の炭素−炭素二重結合を共通して有する不飽和脂肪酸の一種である。オメガ−９脂肪酸としては、オレイン酸（１８：１）、エライジン酸（１８：１）、エイコセン酸（２０：１）、ミード酸（２０：３）、エルカ酸（２２：１）、ネルボン酸（２４：１）、及びリシノール酸が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な製薬学的に許容可能な脂肪酸は、製薬学的に許容可能な共役リノール酸（ＣＬＡ）であってよい。共役リノール酸（ＣＬＡ）は、オメガ−６必須脂肪酸のリノール酸（シス−９，シス−１２，オクタデカジエン酸）の少なくとも２８個の位置異性体及び幾何異性体の群を指す。ＣＬＡの二重結合は、それらの間に１つの単結合のみを有する形で共役している。ＣＬＡのシス及びトランス異性の組み合わせの実質的に全てが同定されている。ＣＬＡとしては、シス−９，トランス−１１，オクタデカジエン酸（ｃ−９，ｔ−１１ＣＬＡ）、シス−９，シス−１１，オクタデカジエン酸（ｃ−９，ｃ−１１ＣＬＡ）、トランス−９，トランス−１１，オクタデカジエン酸（ｔ−９，ｔ−１１ＣＬＡ）、及びトランス−９，シス−１１，オクタデカジエン酸（ｔ−９，ｃ−１１ＣＬＡ）、並びにこれらのいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限らない。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、５αリダクターゼ阻害剤である。酵素である５α−リダクターゼは、テストステロンのΔ４，５二重結合を還元することによって、テストステロンを活性型のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換するのに関与する。前立腺肥大症では、ジヒドロテストステロンは、細胞における強力なアンドロゲンとして作用し、前立腺の成長を促すので、この酵素を阻害すると、前立腺の過剰な成長が低減される。脱毛症では、男性型脱毛症は、アンドロゲンレセプター活性化の影響の１つである。したがって、ジヒドロテストステロンのレベルを低下させると、脱毛症が軽減される。これらの阻害剤は、テストステロンが５α−リダクターゼと結合する前に、利用可能な５α−リダクターゼのレベルを低下させるので、このような結合に由来するジヒドロテストステロンのレベルを低下させる。５αリダクターゼ阻害剤としては、アルファトラジオール、ベクスロステリド、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イソトレチノイン、ラピステリド、ツロステリドが挙げられるが、これらに限らない。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、化学療法剤又は抗増殖剤である。化学療法剤又はその他の抗増殖剤としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ロムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、イホスファミド、アルトレタミン、メルファラン、リン酸エストラムスチン、ヘキサメチルメラミン、メクロレタミン、チオテパ、ストレプトゾシン、クロラムブシル、テモゾロミド、ダカルバジン、セムスチン、又はカルムスチンなど）、プラチナ剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチナム、オキサリプラチン、ＺＤ−０４７３（ＡｎｏｒＭＥＤ）、スピロプラチナム、ロバプラチン（Ａｅｔｅｒｎａ）、カルボキシフタラトプラチナム、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、テトラプラチンＢＢＲ−３４６４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、オルミプラチン、ＳＭ−１１３５５（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、イプロプラチン、又はＡＰ−５２８０（Ａｃｃｅｓｓ）など）、代謝拮抗剤（例えば、アザシチジン、トムデックス、ゲムシタビン、トリメトレキセート、カペシタビン、デオキシコホルマイシン、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセド、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、６−チオグアニン、デシタビン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、シタラビン、クロファラビン（Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ）、２−フルオロデオキシシチジン、イロフルベン（ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ）、メトトレキサート、ＤＭＤＣ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、イダトレキセート、又はエチニルシチジン（Ｔａｉｈｏ）など）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アムサクリン、ルビテカン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、エピルビシン、メシル酸エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、エトポシド、キナメド（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）、テニポシド、ミトキサントロン、ギマテカン（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ジフロモテカン（Ｂｅａｕｆｏｕｒ−Ｉｐｓｅｎ）、７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン、ＴＡＳ−１０３（Ｔａｉｈｏ）、トポテカン、エルサミトルシン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）、デクスラゾキサン（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、Ｊ−１０７０８８（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピクサントロン（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、ＢＮＰ−１３５０（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、レベッカマイシンアナログ（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＣＫＤ−６０２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ）、ＢＢＲ−３５７６（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、又はＫＷ−２１７０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）など）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、アモナフィド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アゾナフィド、デオキシルビシン、アントラピラゾール、バルルビシン、オキサントラゾール、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ロソキサントロン、エピルビシン、ブレオマイシン、サルフェート（ブレノキサン）、テラルビシン、ブレオマイシン酸、イダルビシン、ブレオマイシンＡ、ルビダゾン、ブレオマイシンＢ、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、ＭＥＮ−１０７５５（Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、シアノモルホリノドキソルビシン、ＧＰＸ−１００（Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、又はミトキサントロン（ノバントロン）など）、抗有糸分裂剤（例えば、パクリタキセル、ＳＢ４０８０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ドセタキセル、Ｅ７０１０（Ａｂｂｏｔｔ）、コルヒチン、ＰＧ−ＴＸＬ（Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ビンブラスチン、ＩＤＮ５１０９（Ｂａｙｅｒ）、ビンクリスチンＡ、１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ビノレルビン、Ａ２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、ビンデシン、ＬＵ２２３６５１（ＢＡＳＦ）、ドラスタチン１０（ＮＣＩ）、Ｄ２４８５１（ＡＳＴＡＭｅｄｉｃａ）、リゾキシン（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＥＲ−８６５２６（Ｅｉｓａｉ）、ミボブリン（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、コンブレタスタチンＡ４（ＢＭＳ）、セマドチン（ＢＡＳＦ）、イソホモハリコンドリン−Ｂ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＲＰＲ１０９８８１Ａ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＺＤ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＸＤ２５８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＥＧ−パクリタキセル（Ｅｎｚｏｎ）、エポチロンＢ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺ１０９９２（Ａｓａｈｉ）、Ｔ９００６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＩＤＮ−５１０９（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｔ１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＡＶＬＢ（Ｐｒｅｓｃｉｅｎｔ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ）、クリプトフィシン５２（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、アザエポチロンＢ（ＢＭＳ）、ビンフルニン（Ｆａｂｒｅ）、ＢＮＰ−７７８７（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、オーリスタチンＰＥ（Ｔｅｉｋｏｋｕ Ｈｏｒｍｏｎｅ）、ＣＡ−４プロドラッグ（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ２４７５５０（ＢＭＳ）、ドラスタチン−１０（ＮＩＨ）、ＢＭＳ１８４４７６（ＢＭＳ）、ＣＡ−４（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ１８８７９７（ＢＭＳ）、又はタクサオプレキシン（Ｐｒｏｔａｒｇａ）など）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、エキセメスタン、レトロゾール、アタメスタン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ）、アナストラゾール、ＹＭ−５１１（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、又はフォルメスタンなど）、チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ノラトレキシド（Ｅｘｉｍｉａｓ）、ＺＤ−９３３１（ＢＴＧ）、又は補因子ＴＭ（ＢｉｏＫｅｙｓ）など）、ＤＮＡアンタゴニスト（例えば、トラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、マホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、グルフォスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アパジコン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アルブミン＋．ｓｕｐ．３２Ｐ（Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、Ｏ６ベンジルグアニン（Ｐａｌｉｇｅｎｔ）、チメクタシン（ＮｅｗＢｉｏｔｉｃｓ）、又はエドトレオチド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アルグラビン（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ Ｌａｂｓ）、チピファルニブ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ロナファルニブ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ペリリルアルコール（ＤＯＲ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、又はＢＡＹ−４３−９００６（Ｂａｙｅｒ）など）、ポンプ阻害剤（例えば、ＣＢＴ−１（ＣＢＡ Ｐｈａｒｍａ）、ゾスキダルトリヒドロクロライド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、タリキダル（Ｘｅｎｏｖａ）、ビリコダルジシトレート（Ｖｅｒｔｅｘ）、又はＭＳ−２０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）など）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、タセジナリン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピバロイルオキシメチルブチレート（Ｔｉｔａｎ）、ＳＡＨＡ（Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、デプシペプチド（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、又はＭＳ−２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）など）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（例えば、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＭＴ−３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ）、マリマスタット（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、又はＢＭＳ−２７５２９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）など）、リボヌクレオシドリダクターゼ阻害剤（例えば、ガリウムマルトレート（Ｔｉｔａｎ）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ）、トリアピン（Ｖｉｏｎ）、又はジドックス（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ）など）、ＴＮＦアルファアゴニスト／アンタゴニスト（例えば、ビルリジン（Ｌｏｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、レビミド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＤＣ−３９４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、エンタネルセプト（Ｉｍｍｕｎｅｘ Ｃｏｒｐ．）、インフリキシマブ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ、Ｉｎｃ．）、又はアダリムマブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）など）、エンドセリンＡレセプターアンタゴニスト（例えば、アトラセンタン（Ａｂｂｏｔｔ）、ＹＭ−５９８（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、又はＺＤ−４０５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）、レチノイン酸レセプターアゴニスト（例えば、フェンレチニド（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アリトレチノイン（Ｌｉｇａｎｄ）、又はＬＧＤ−１５５０（Ｌｉｇａｎｄ）など）、免疫調節剤（例えば、インターフェロンデキソソーム療法剤（Ａｎｏｓｙｓ）、オンコファージ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ペントリクス（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＧＭＫ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＩＳＦ−１５４（Ｔｒａｇｅｎ）、腺癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＣＴＰ−３７（ＡＶＩ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ノレリン（Ｂｉｏｓｔａｒ）、ＩＲＸ−２（Ｉｍｍｕｎｏ−Ｒｘ）、ＢＬＰ−２５（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＰＥＰ−００５（Ｐｅｐｌｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＧＶ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、シンクロバクスワクチン（ＣＴＬ Ｉｍｍｕｎｏ）、ベータアレチン（Ｄｏｖｅｔａｉｌ）、メラノーマワクチン（ＣＴＬ Ｉｍｍｕｎｏ）、ＣＬＬ療法剤（Ｖａｓｏｇｅｎ）、又はｐ２１ ＲＡＳワクチン（ＧｅｍＶａｘ）など）、ホルモン剤及び抗ホルモン剤（例えば、エストロゲン、プレドニゾン、結合型エストロゲン、メチルプレドニゾロン、エチニルエストラジオール、プレドニゾロン、クロルトリアニセン、アミノグルテチミド、イデネストロール、ロイプロリド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、リュープロレリン、テストステロン、ビカルタミド、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン、フルタミド、メチルテストステロン、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、ニルタミド、メゲストロール、ミトタン、タモキシフェン、Ｐ−０４（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、トレモフィン、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、デキサメタゾン、又はアルゾキシフェン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）など）、光線力学剤（例えば、タラポルフィン（Ｌｉｇｈｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｐｄ−バクテリオフェオフォルビド（Ｙｅｄａ）、セラルックス（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ルテチウムテキサフィリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、モテキサフィンガドリニウム（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、又はヒペリシンなど）、及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カハライドＦ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、レフルノミド（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＣＥＰ−７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＺＤ１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＣＥＰ−７５１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、エルロチニブ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＭＬＮ５１８（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、フェノキソジオール、ＳＵ５４１６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＵ６６６８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＺＤ４１９０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ｒｈｕ−Ｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＤＸ−Ｈ２１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、２Ｃ４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＧＷ２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＫＢ−５０９（Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）、又はＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）など）が挙げられるが、これらに限らない。
治療する特定の状態又は疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤も、本明細書に開示されている組成物に存在してよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患又は状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療する疾患又は状態に適した」ものとして知られている。
一実施形態では、医薬組成物は、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと脂肪酸とを含む。この実施形態の一態様では、医薬組成物は、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンとオメガ−３脂肪酸と含む。この実施形態の別の態様では、医薬組成物は、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンとオメガ−６脂肪酸とを含む。この実施形態の更に別の態様では、医薬組成物は、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンとオメガ−７脂肪酸とを含む。この実施形態の更に別の態様では、医薬組成物は、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンとオメガ−９脂肪酸とを含む。別の態様では、医薬組成物は、リスペリドンと、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、又はこれらのいずれかの組み合わせとを含む。更に別の態様では、医薬組成物は、リスペリドンと、α−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、ルーメン酸、又はこれらのいずれかの組み合わせとを含む。
本明細書に開示されている医薬組成物は任意に応じて、活性成分の製薬学的に許容可能な組成物への加工を容易にする製薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。本明細書で使用する場合、「薬理学的に許容可能な担体」という用語は、「薬理学的な担体」と同義であり、投与したときに、長期的又は永久的な有害な作用を実質的に有さないいずれかの担体を意味し、「薬理学的に許容可能なビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤、又は賦形剤」などの用語を包含する。このような担体は概して、活性化合物と混合するか、又は活性化合物を希釈若しくは封入させるものであり、固体、半固体、又は液体の作用剤であることができる。活性成分は、所望の担体又は希釈剤に可溶性であることも、又は、所望の担体又は希釈剤中の懸濁物として提供することもできることが分かる。水性媒体（例えば、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸など）、固体担体（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなど）、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張化及び吸収遅延剤、又はその他のいずれかの不活性成分を含め（これらに限らない）、様々な製薬学的に許容可能な担体のうちのいずれを用いることもできる。薬理学的に許容可能な担体の選択は、投与方法に左右され得る。薬理学的に許容可能な担体が活性成分と配合禁忌である場合を除き、いずれの薬理学的に許容可能な担体も、製薬学的に許容可能な組成物中で用いることが考えられる。このような製剤用担体の具体的な使用の非限定例は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，７ｔｈ ｅｄ．１９９９）、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０ｔｈ ｅｄ．２０００）、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ ｅｄ．２００１）、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００３）に見ることができる。これらのプロトコールは常法であり、いずれの修正形態も、当業者の範囲内、かつ本明細書に記載の教示由来のものである。
本明細書に開示されている医薬組成物は、緩衝剤、保存剤、等張化剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調節剤、生理的物質、薬理学的物質、充填剤、乳化剤、湿潤剤、矯味矯臭剤、着色剤などを含め（これらに限らない）、任意に応じて、他の製薬学的に許容可能な成分（又は医薬成分）を制限なく含むことができる。各種緩衝剤及びｐＨ調節手段を用いて、本明細書に開示されている医薬組成物を調製できる。ただし、得られる調製剤が、製薬学的に許容可能であることを条件とする。このような緩衝剤としては、アセテート緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、中性緩衝化生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、及びホウ酸緩衝剤が挙げられるが、これらに限らない。必要に応じて、酸又は塩基を用いて、組成物のｐＨを調節できることが分かる。製薬学的に許容可能な抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシルトルエンが挙げられるが、これらに限らない。有用な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物、及びキレート剤（例えばＤＴＰＡ又はＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、及びＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドなど）が挙げられるが、これらに限らない。医薬組成物において有用な等張化剤としては、塩（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、マンニトール、又はグリセリン、及びその他の製薬学的に許容可能な等張化剤が挙げられるが、これらに限らない。本発明の医薬組成物は、塩として提供してよく、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む（これらに限らない）多くの酸によって形成させることができる。塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性又はその他のプロトン性溶媒に溶けやすい傾向がある。これらの物質、及び薬理学の分野において既知のその他の物質を医薬組成物に含有できることが分かる。
本明細書に開示されている治療用化合物、又はそのような治療用化合物を含む組成物は、局所投与経路、腸内投与経路、又は非経口投与経路を用いる局所送達又は全身送達のいずれか用に、調合してよい。加えて、本明細書に開示されている治療用化合物は、単独で医薬組成物中に調合しても、本明細書に開示されている１種以上のその他の治療用化合物とともに、単一の医薬組成物中に調合してもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物、又はそのような治療用化合物を含む組成物は、吸入製剤にしてもよい。腸内投与又は非経口投与に適する吸入製剤としては、エアゾール剤、乾燥粉末が挙げられるが、これらに限らない。本明細書に開示されている治療用化合物又は組成物のうち、このような投与が想定された治療用化合物又は組成物は、医薬組成物製造の分野で知られているいずれかの方法に従って調製してよい。
このような吸入剤形では、本発明の治療用化合物は、加圧噴霧式吸入器（ＰＤＩ）又はその他の定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）で用いる液体噴射剤中のエアゾール剤として送達するように調製してよい。ＰＤＩ又はＭＤＩでの使用に適する噴射剤としては、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ジフルオロクロロメタン）、ＨＦＡ−１５２（ジフルオロエタン及びイソブタン）が挙げられるが、これらに限らない。治療用化合物は、ネブライザー又はその他のエアゾール送達システムを用いて送達してもよい。治療用化合物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いる乾燥粉末として送達するように調製してよい。乾燥粉末吸入器で用いる乾燥粉末の空気力学的質量中位径は、３０ｐｍ未満、好ましくは２０ｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｍ未満になる。空気力学径が約５ｐｍ〜約０．５ｐｍの範囲である微小粒子は概して、呼吸細気管支内に堆積することになる一方で、空気力学径が約２ｐｍ〜約０．０５ｐｍの範囲である更に小さい粒子は、肺胞内に堆積する可能性が高い。ＤＰＩは、受動的送達機構（粒子を肺に取り込むのに、個体の吸気に依存する）、又は粉末を個体に送達するための機構を必要とする能動的送達機構であってよい。吸入製剤では、本明細書に開示されている治療用化合物の吸入製剤用の治療有効量は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約４０．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）であってよい。吸入製剤では、本明細書に開示されている治療用化合物の吸入製剤用の治療有効量は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約４０．０％（ｗ／ｗ）、又は約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｗ）であってもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物、又はそのような治療用化合物を含む組成物は、固体製剤にしてもよい。腸内又は非経口投与に適する固体製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、トローチ錠、ロゼンジ剤、散剤、及び、吸入に適するか、又は滅菌注射剤若しくは分散剤への再構成に適する顆粒剤が挙げられるが、これらに限らない。本明細書に開示されている治療用化合物又は組成物のうち、このような投与が想定されたものは、医薬組成物製造の分野で知られているいずれかの方法に従って調製してよい。このような固体剤形では、本発明の治療用化合物には、（ａ）少なくとも１種の通例の不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又は第２リン酸カルシウムなど）、（ｂ）充填剤又は増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、イソマルト、及びケイ酸など）、（ｃ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなど）、（ｄ）湿潤剤（例えばグリセロールなど）、（ｅ）崩壊剤、（例えば、寒天、炭酸カルシウム、コーンスターチ、バレイショデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合シリケート、及び炭酸ナトリウムなど）、（ｆ）溶解遅延化剤（例えばパラフィンなど）、（ｇ）吸収促進剤（例えば４級アンモニウム化合物など）、（ｈ）湿潤剤（例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなど）、（ｉ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイトなど）、（ｊ）潤沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物など）、並びに（ｋ）緩衝剤を添加混合してよい。錠剤は、コーティングされていなくても、崩壊と胃腸管での吸収を遅延させることによって、より長い期間にわたって持続作用をもたらすように、既知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような遅延物質を用いてもよい。固体製剤では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は典型的には、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約４０．０％（ｗ／ｗ）、又は約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｗ）であってよい。
本明細書に開示されている治療用化合物、又はそのような治療用化合物を含む組成物は、半固体製剤にしてよい。局所投与に適する半固体製剤としては、軟膏剤、クリーム、膏薬、及びゲル剤が挙げられるが、これらに限らない。本明細書に開示されている治療用化合物又は組成物のうち、このような投与が想定されたものは、医薬組成物製造の分野で知られているいずれかの方法に従って調製してよい。半固体製剤では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は典型的には、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約４０．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）であってよい。半固体製剤では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は典型的には、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約４０．０％（ｗ／ｗ）、又は約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｗ）であってもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物、又はそのような治療用化合物を含む組成物は、液体製剤にしてよい。腸内又は非経口投与に適する液体製剤としては、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、分散剤、乳剤、及び懸濁剤が挙げられるが、これらに限らない。本明細書に開示されている治療用化合物又は組成物のうち、このような投与が想定されたものは、医薬組成物製造の分野で知られているいずれかの方法に従って調製してよい。このような液体剤形では、本明細書に開示されている治療用化合物又は組成物には、（ａ）好適な水性及び非水性担体、（ｂ）希釈剤、（ｃ）溶媒（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、植物油（例えば、ナタネ油、オリーブ油など）、及び注射用有機エステル（エチルオレエートなど））、並びに／又は、流動化剤（例えば界面活性剤など）、若しくはレシチンのようなコーティング剤を添加混合してよい。分散剤及び懸濁剤の場合、流動性は、特定の粒径を保つことによっても制御できる。液体製剤では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は典型的には、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約４０．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）であってよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースとともに調合してよい。このような製剤は、緩和剤、保存剤、矯味矯臭剤、及び着色剤も含んでもよい。
液体懸濁剤は、本明細書に開示されている治療用化合物を、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合体で懸濁させることによって調合してよい。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、天然ガム、寒天、ガムトラガカント、及びガムアカシアである。分散剤又は湿潤剤は、天然フォスファチド、例えばレシチン、又は酸化アルキレンの脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は酸化エチレンの脂肪酸由来部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
油性懸濁剤は、本明細書に開示されている治療用化合物を、（ａ）植物油（例えば、アーモンド油、ラッカセイ油、アボカド油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナッツ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、大麻油、アマニ油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ナタネ油、ぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油、小麦胚芽油、又はこれらの組み合わせなど）、（ｂ）飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、又はこれらの組み合わせ（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、又はこれらの組み合わせなど）、（ｃ）鉱油（例えば液体パラフィンなど）、（ｄ）界面活性剤又は洗浄剤との混合体で懸濁させることによって調合してよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含んでもよい。上記のような甘味剤、及び矯味矯臭剤を加えて、口当たりのよい経口用調製剤をもたらしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存してよい。
水を加えることによって水性懸濁剤を調製するのに適する分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合体で、混合治療用化合物をもたらす。
本明細書に開示されている治療用化合物は、水中油型乳剤の形状であってもよい。その油性相は、本明細書に開示されているような植物油、若しくは本明細書に開示されているような鉱油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ガム（例えば、ガムアカシア又はガムトラガカントなど）、天然フォスファチド（例えば、大豆、レシチン）、並びに、脂肪酸及び無水ヘキシトール由来エステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルの酸化エチレンとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。
本明細書に開示されている治療用化合物、又はそのような治療用化合物を含む組成物は、経時的放出制御プロファイルを実現させるために、薬物送達プラットフォームに組み込んでもよい。このような薬物送達プラットフォームには、本明細書に開示されている治療用化合物がポリマーマトリックス、典型的には生分解性、生体内分解性、及び／又は生体吸収性ポリマーマトリックスに分散されたものが含まれる。本明細書で使用する場合、「ポリマー」という用語は、合成ホモポリマー、合成コポリマー、天然ホモポリマー、天然コポリマー、及び、直鎖、分岐、又は星型構造を有するこれらの合成変性体又は誘導体を指す。コポリマーは、いずれの形状（例えば、ランダム、ブロック、セグメント化、テーパードブロック、グラフト、又はトリブロック）で配列できる。ポリマーは概して、縮合ポリマーである。ポリマーは、架橋剤を導入するか、又は側鎖残基の疎水性を変化させることによって、更に変性して、その機械的特性又は分解特性を高めることができる。架橋する場合、ポリマーは通常、５％未満架橋し、通常、１％未満架橋する。
好適なポリマーとしては、アルギネート、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリアミドエステル、ポリアンハイドライド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ脂肪族カルボン酸、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリペプチド、ポリホスファゼン、ポリサッカライド、及びポリウレタンが挙げられるが、これらに限らない。ポリマーは通常、薬物送達プラットフォームの少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）を構成する。生分解性、生体内分解性、及び／又は生体吸収性ポリマーと、薬物送達プラットフォームを作製するのに有用な方法の例は、例えば、Ｄｒｏｓｔ，ｅｔ． ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、米国特許第４，７５６，９１１号、Ｓｍｉｔｈ， ｅｔ． ａｌ．，Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国特許第５，３７８，４７５号、Ｗｏｎｇ ａｎｄ Ｋｏｃｈｉｎｋｅ，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ｈｙｒｏｐｈｉｌｉｃ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ａｇｅｎｔｓ、米国特許第７，０４８，９４６号、Ｈｕｇｈｅｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｙｅ、米国特許出願公開第２００５／０１８１０１７号、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ Ｌｉｐｉｄ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｉｍｐｌａｎｔｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ、米国特許出願公開第２００５／０２４４４６４号、Ａｌｔｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｉｌｋ Ｆｉｂｒｏｉｎ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ、米国特許出願公開第２０１１／０００８４３７号に説明されており、これらはそれぞれ、参照によりその全体が組み込まれる。
この実施形態の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、例えば、シルクフィブロイン、ケラチン、又はコラーゲンなどのポリペプチドである。この実施形態の別の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、例えば、セルロース、アガロース、エラスチン、キトサン、キチンなどのポリサッカライド、又は、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、又はヒアルロン酸のようなグリコサミノグリカンである。この実施形態の更に別の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、例えば、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、及びこれらの組み合わせなどのポリエステルである。
開示されている好適な薬物送達プラットフォームを形成するのに好適なポリマーの選択が、いくつかの要因に左右されることは当業者には明らかである。適切なポリマー（単一又は複数）の選択において、関連性が高い要因としては、ポリマーの薬物との適合性、薬物の所望の放出動態、埋入部位におけるプラットフォームの所望の生分解動態、埋入部位におけるプラットフォームの所望の生体内分解性動態、埋入部位におけるプラットフォームの所望の生体吸収性動態、プラットフォームのインビボでの機械的性能、加工温度、プラットフォームの生体適合性、及び患者の耐性が挙げられるが、これらに限らない。ポリマーのインビトロ及びインビボ挙動をある程度決めるその他の関連要因としては、化学組成、構成要素の空間的分布、ポリマーの分子量、及び結晶化度が挙げられる。
薬物送達プラットフォームは、持続放出薬物送達プラットフォームと徐放薬物送達プラットフォームの両方を含む。本明細書で使用する場合、「持続放出」という用語は、本明細書に開示されている治療用化合物を約７日以上の期間にわたって放出することを指す。本明細書で使用する場合、「徐放」という用語は、本明細書に開示されている治療用化合物を約７日未満の期間にわたって放出することを指す。
この実施形態の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、本明細書に開示されている治療用化合物を実質的に０次放出動態で、例えば、投与後約７日、投与後約１５日、投与後約３０日、投与後約４５日、投与後約６０日、投与後約７５日、又は投与後約９０日の期間にわたって放出する。この実施形態の別の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、本明細書に開示されている治療用化合物を実質的に０次放出動態で、例えば、投与後少なくとも７日、投与後少なくとも１５日、投与後少なくとも３０日、投与後少なくとも４５日、投与後少なくとも６０日、投与後少なくとも７５日、又は投与後少なくとも９０日の期間にわたって放出する。
この実施形態の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、本明細書に開示されている治療用化合物を実質的に１次放出動態で、例えば、投与後約７日、投与後約１５日、投与後約３０日、投与後約４５日、投与後約６０日、投与後約７５日、又は投与後約９０日の期間にわたって放出する。この実施形態の別の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、本明細書に開示されている治療用化合物を実質的に１次放出動態で、例えば投与後少なくとも７日、投与後少なくとも１５日、投与後少なくとも３０日、投与後少なくとも４５日、投与後少なくとも６０日、投与後少なくとも７５日、又は投与後少なくとも９０日の期間にわたって放出する。
この実施形態の態様では、薬物送達プラットフォームは、本明細書に開示されている治療用化合物を実質的に０次放出動態で、例えば、投与後約１日、投与後約２日、投与後約３日、投与後約４日、投与後約５日、又は投与後約６日の期間にわたって放出する。この実施形態の別の態様では、薬物送達プラットフォームは、本明細書に開示されている治療用化合物を実質的に０次放出動態で、例えば、投与後最長で１日、投与後最長で２日、投与後最長で３日、投与後最長で４日、投与後最長で５日、又は投与後最長で６日の期間にわたって放出する。
この実施形態の態様では、薬物送達プラットフォームは、本明細書に開示されている治療用化合物を実質的に１次放出動態で、例えば投与後約１日、投与後約２日、投与後約３日、投与後約４日、投与後約５日、又は投与後約６日の期間にわたって放出する。この実施形態の別の態様では、薬物送達プラットフォームは、本明細書に開示されている治療用化合物を実質的に１次放出動態で、例えば投与後最長で１日、投与後最長で２日、投与後最長で３日、投与後最長で４日、投与後最長で５日、投与後最長で６日の期間にわたって放出する。
本明細書の態様は、部分的には、アンドロゲンの産生と関連する障害を有する個体を治療する方法を開示する。一実施形態では、この方法は、アンドロゲンの産生と関連する障害の治療を必要とする個体に、本明細書に開示されている医薬組成物を投与する工程を含み、この投与により、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減することによって、上記の個体を治療する。この実施形態の態様では、アンドロゲンの産生と関連する障害としては、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害、ＨＳＤ１７Ｂ１０の活性と関連する障害が挙げられるが、これらに限らない。
一実施形態では、アンドロゲンの産生と関連する障害は、ホルモン感受性又はホルモン依存性障害（例えば、ホルモン感受性若しくはホルモン依存性がん、ホルモン感受性若しくはホルモン依存性非がん性細胞増殖性障害、又はホルモン感受性若しくはホルモン依存性非細胞増殖性障害など）であってよい。ホルモン感受性又はホルモン依存性がんの例としては、前立腺がん、睾丸がん、乳がん、子宮体がん、卵巣がん、肺がん、甲状腺がん、及び骨がんが挙げられるが、これらに限らない。ホルモン感受性又はホルモン依存性非がん性細胞増殖性障害の例としては、子宮筋腫、線維嚢胞性乳腺疾患、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、及び前立腺肥大症（ＢＰＨ）のような前立腺肥大が挙げられるが、これらに限らない。ホルモン感受性又はホルモン依存性非細胞増殖性障害の例としては、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症、不正子宮出血、無月経、月経前症候群（ＰＭＳ）、子宮内膜症、子宮腺筋症、及び脱毛症が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書の態様は、部分的には、アンドロゲンの産生と関連する障害を罹患した個体を治療することを開示する。本明細書で使用する場合、「治療する」という用語は、個体において、アンドロゲンの産生と関連する障害の臨床症状を軽減するか若しくは除去すること、又は、個体において、アンドロゲンの産生と関連する障害の臨床症状の発現を遅延させるか若しくは予防することを指す。例えば、「治療する」という用語は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を、例えば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％軽減することを意味することができる。別の例としては、「治療する」という用語は、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を制御すること（例えば、所定の期間当たりの症状の数及び／又は症状の重症度を低下させることなど）を意味することができる。アンドロゲンの産生と関連する障害と関連する実際の症状は周知であり、アンドロゲンの産生と関連する障害の部位、アンドロゲンの産生と関連する障害の原因、アンドロゲンの産生と関連する障害の重症度、及び／又は、アンドロゲンの産生と関連する障害によって影響される細胞、組織、若しくは器官を含む（これらに限らない）要因を考慮することによって、当業者が判断できる。当業者は、アンドロゲンの産生と関連する障害のうちの特定のタイプと関連する適当な症状又は指標が分かるであろうし、ある個体が、本明細書に開示されているような治療に対する候補者であるか判断する方法が分かるであろう。
アンドロゲンの産生と関連する障害の実際の症状は周知であり、アンドロゲンの産生と関連する障害の部位、アンドロゲンの産生と関連する障害の原因、アンドロゲンの産生と関連する障害の重症度、アンドロゲンの産生と関連する障害によって影響される細胞、組織、及び／又は器官を含む（これらに限らない）要因を考慮することによって、当業者が判断できる。例えば、アンドロゲンの産生と関連する障害は、排尿躊躇、頻尿、排尿障害（有痛排尿）、尿路感染症のリスクの増大、尿閉、異常出血、炎症、異常発毛、疼痛、性機能障害という症状のうちの１つ以上を引き起こすことがある。
本発明の態様は、部分的には、ホルモン感受性又はホルモン依存性がんと関連する症状を軽減することを提供する。開示されている治療用化合物及び本明細書に開示されている組成物を用いる治療により、腫瘍細胞の増殖速度を低下させるか、腫瘍細胞の細胞分裂速度を低下させるか、腫瘍細胞の隣接組織若しくは器官への浸潤度を低下させるか、転移の程度を低下させるか、血管新生を低下させるか、アポトーシスを増加させるか、腫瘍細胞死を増加させるか、腫瘍細胞壊死を増加させるか、又はこれらのいずれかの組み合わせを行うことができる。
本発明の態様は、部分的には、ホルモン感受性又はホルモン依存性非がん性細胞増殖性障害と関連する症状を軽減することを提供する。開示されている治療用化合物及び本明細書に開示されている組成物を用いる治療により、過形成を抑制し、過剰増殖細胞の増殖速度を低下させ、過剰増殖細胞の細胞分裂速度を低下させ、過剰増殖細胞ががん性になる程度を低下させ、血管新生を低下させ、結節形成を軽減し、嚢胞形成を軽減し、アポトーシスを増加させ、腫瘍細胞死を増加させ、及び／若しくは腫瘍細胞壊死を増加させるか、又はこれらのいずれかの組み合わせを行うことができる。
本発明の態様は、部分的には、ホルモン感受性又はホルモン依存性非がん性細胞増殖性障害と関連する症状を軽減することを提供する。開示されている治療用化合物及び本明細書に開示されている組成物を用いる治療により、毛髪長の伸長、毛髪の太さの増大、新たな発毛の増加、発毛速度の向上、毛髪数の増加、中間体の毛髪の最終的な毛髪への変換の増加、毛髪密度の向上、１小胞当たりの毛髪数の増加、及び／若しくは毛髪の色素沈着の向上、毛髪のメラニン化の増大、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む（これらに限らない）少なくとも１種の毛髪属性を向上できる。
組成物又は化合物は、個体に投与する。個体は、典型的にはヒトである。典型的には、従来の治療に対する候補者であるいずれの個体も、本明細書に開示されているアンドロゲンの産生と関連する障害の治療に対する候補者である。術前評価には、典型的には、処置の関連リスクと利点を全て開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、病歴聴取及び身体診察が含まれる。
本明細書に開示されている医薬組成物は、治療用化合物を治療有効量で含んでよい。本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、「治療有効量」、「有効投与量」、又は「治療有効投与量」と同義であり、アンドロゲンの産生と関連する障害の治療に関連して用いるときには、本明細書に開示されている治療用化合物の投与量のうち、所望の治療効果を実現させるために必要な最小投与量を指し、アンドロゲンの産生と関連する障害と関連する症状を軽減するのに十分な投与量を含む。アンドロゲンの産生と関連する障害の治療における、本明細書に開示されている治療用化合物の有効性は、アンドロゲンの産生と関連する障害と関連する１つ以上の臨床症状及び／又は生理的指標に基づき、個体における改善を観察することによって判断できる。アンドロゲンの産生と関連する障害の改善は、併用療法の必要性の低下によっても示すことができる。
アンドロゲンの産生と関連する特定の障害に対して、本明細書に開示されている治療用化合物を個体に投与する際の適切な有効量は、アンドロゲンの産生と関連する障害の種類、アンドロゲンの産生と関連する障害の部位、アンドロゲンの産生と関連する障害の原因、アンドロゲンの産生と関連する障害の重症度、所望の緩和度、所望の緩和期間、用いる特定の治療用化合物、用いる治療用化合物の排出速度、用いる治療用化合物の薬物動態、組成物に含めるその他の化合物の性質、所望の特定の製剤、特定の投与経路、患者の特定の特徴、病歴、及び危険因子（例えば、年齢、体重、全身的な健康状態など）、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む（これらに限らない）要因を考慮することによって、当業者が決定できる。加えて、治療用化合物の反復投与を用いる場合には、治療用化合物の有効量は更に、投与頻度、治療用化合物の半減期、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む（これらに限らない）要因に左右されることになる。本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、ヒトへの投与前に、インビトロアッセイ、及び動物モデルを用いるインビボ投与実験から推定できることは当業者に知られている。
各種投与経路によって有効性が異なることを鑑みれば、必要有効量の変動が大きいことを予想できる。例えば、本明細書に開示されている治療用化合物の経口投与では概して、吸入投与よりも高い投与量レベルが必要となることが予想される。同様に、本明細書に開示されている治療用化合物の全身投与では、局所投与よりも高い投与量レベルが必要となることが予想される。これらの投与量レベルの変動は、標準的な経験的最適化手順を用いて調節でき、この手順は、当業者に周知である。正確な治療有効投与量レベル及びパターンは、上に示した要因を考慮して、主治医が決定するのが好ましい。当業者であれば、療法期間中にわたって個体の状態をモニタリングできるとともに、本明細書に開示されている治療用化合物を投与する際の有効量を適宜調節できることを認識するであろう。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は、アンドロゲンの産生と関連する障害と関連する症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％軽減する。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は、アンドロゲンの産生と関連する障害と関連する症状を、例えば、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、最大９５％、又は最大１００％軽減する。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は、アンドロゲンの産生と関連する障害と関連する症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％、又は約３０％〜約５０％軽減する。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は概して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも７．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．６ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．７ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．８ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．９ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２．２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２．７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３．２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４．２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４．７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は概して、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも７５ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも１５０ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも２５０ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも３５０ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、少なくとも４５０ｍｇ／日、又は少なくとも５００ｍｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約３５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約４５０ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療有効量は概して、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、少なくとも１μＭ／日、少なくとも５μＭ／日、少なくとも１０μＭ／日、少なくとも５０μＭ／日、少なくとも１００μＭ／日、少なくとも２００μＭ／日、少なくとも３００μＭ／日、少なくとも４００μＭ／日、少なくとも５００μＭ／日、少なくとも６００μＭ／日、少なくとも７００μＭ／日、少なくとも８００μＭ／日、少なくとも９００μＭ／日、又は少なくとも１，０００μＭ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約１μＭ／日〜約１００μＭ／日、約１μＭ／日〜約２００μＭ／日、約１μＭ／日〜約４００μＭ／日、約１μＭ／日〜約６００μＭ／日、約１μＭ／日〜約８００μＭ／日、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約１００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約２００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約４００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約６００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約８００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約１，０００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約１００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約２００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約４００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約６００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約８００μＭ／日、又は約２５μＭ／日〜約１，０００μＭ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの治療有効量は概して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの有効量は、例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも７．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの治療有効量は概して、約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの有効量は、例えば、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／日、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、又は少なくとも１００ｍｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、又は約２．５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの治療有効量は概して、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの有効量は、例えば、少なくとも１μＭ／日、少なくとも５μＭ／日、少なくとも１０μＭ／日、少なくとも５０μＭ／日、少なくとも１００μＭ／日、少なくとも２００μＭ／日、少なくとも３００μＭ／日、少なくとも４００μＭ／日、少なくとも５００μＭ／日、少なくとも６００μＭ／日、少なくとも７００μＭ／日、少なくとも８００μＭ／日、少なくとも９００μＭ／日、又は少なくとも１，０００μＭ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンの有効量は、例えば、約１μＭ／日〜約１００μＭ／日、約１μＭ／日〜約２００μＭ／日、約１μＭ／日〜約４００μＭ／日、約１μＭ／日〜約６００μＭ／日、約１μＭ／日〜約８００μＭ／日、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約１００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約２００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約４００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約６００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約８００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約１，０００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約１００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約２００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約４００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約６００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約８００μＭ／日、又は約２５μＭ／日〜約１，０００μＭ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている脂肪酸の治療有効量は概して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている脂肪酸の有効量は、例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも７．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている脂肪酸の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている脂肪酸の治療有効量は概して、約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている脂肪酸の有効量は、例えば、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／日、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、又は少なくとも１００ｍｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている脂肪酸の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、又は約２．５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている脂肪酸の治療有効量は概して、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている脂肪酸の有効量は、例えば、少なくとも１μＭ／日、少なくとも５μＭ／日、少なくとも１０μＭ／日、少なくとも５０μＭ／日、少なくとも１００μＭ／日、少なくとも２００μＭ／日、少なくとも３００μＭ／日、少なくとも４００μＭ／日、少なくとも５００μＭ／日、少なくとも６００μＭ／日、少なくとも７００μＭ／日、少なくとも８００μＭ／日、少なくとも９００μＭ／日、又は少なくとも１，０００μＭ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている脂肪酸の有効量は、例えば、約１μＭ／日〜約１００μＭ／日、約１μＭ／日〜約２００μＭ／日、約１μＭ／日〜約４００μＭ／日、約１μＭ／日〜約６００μＭ／日、約１μＭ／日〜約８００μＭ／日、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約１００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約２００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約４００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約６００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約８００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約１，０００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約１００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約２００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約４００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約６００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約８００μＭ／日、又は約２５μＭ／日〜約１，０００μＭ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の治療有効量は概して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の有効量は、例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも７．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の治療有効量は概して、約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の有効量は、例えば、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／日、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、又は少なくとも１００ｍｇ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日、又は約２．５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であってよい。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の治療有効量は概して、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日の範囲である。この実施形態の別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の有効量は、例えば、少なくとも１μＭ／日、少なくとも５μＭ／日、少なくとも１０μＭ／日、少なくとも５０μＭ／日、少なくとも１００μＭ／日、少なくとも２００μＭ／日、少なくとも３００μＭ／日、少なくとも４００μＭ／日、少なくとも５００μＭ／日、少なくとも６００μＭ／日、少なくとも７００μＭ／日、少なくとも８００μＭ／日、少なくとも９００μＭ／日、又は少なくとも１，０００μＭ／日であってよい。この実施形態の更に別の態様では、本明細書に開示されているベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと併せて、本明細書に開示されている５αリダクターゼ阻害剤の有効量は、例えば、約１μＭ／日〜約１００μＭ／日、約１μＭ／日〜約２００μＭ／日、約１μＭ／日〜約４００μＭ／日、約１μＭ／日〜約６００μＭ／日、約１μＭ／日〜約８００μＭ／日、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約１００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約２００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約４００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約６００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約８００μＭ／日、約１０μＭ／日〜約１，０００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約１００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約２００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約４００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約６００μＭ／日、約２５μＭ／日〜約８００μＭ／日、又は約２５μＭ／日〜約１，０００μＭ／日であってよい。
投与は、単回投与、又は累積的（連続投与）であることができ、当業者が容易に決定できる。例えば、アンドロゲンの産生と関連する障害の治療は、本明細書に開示されている医薬組成物を有効投与量、１回投与することを含んでよい。あるいは、アンドロゲンの産生と関連する障害の治療は、ある範囲の期間にわたって（例えば、１日に１回、１日に２回、１日に３回、数日に１回、又は１週間に１回など）、医薬組成物を有効投与量、複数回投与することを含んでよい。投与のタイミングは、個体の症状の重症度のような要因に応じて、個体によって様々であることができる。例えば、本明細書に開示されている医薬組成物を有効投与量、不定の期間、又は個体が療法を必要としなくなるまで、１日に１回、個体に投与できる。当業者であれば、治療期間にわたって個体の状態をモニタリングできるとともに、本明細書に開示されている医薬組成物を投与する際の有効量を適宜調節できることを認識するであろう。
各種投与経路は、本明細書に開示されている、アンドロゲンの産生と関連する障害を治療する方法に従って、本明細書に開示されている治療用化合物を投与するのに有用であり得る。医薬組成物は、例えば、治療対象である、アンドロゲンの産生と関連する障害の種類、治療対象である、アンドロゲンの産生と関連する障害の部位、用いる特定の治療用化合物若しくは組成物、又は組成物に含めるその他の化合物、並びに、個体の病歴、危険因子、及び症状に応じて、様々な手段のうちのいずれかによって、個体に投与してよい。したがって、局所投与、腸内投与、又は非経口投与経路が、本明細書に開示されている、アンドロゲンの産生と関連する障害を治療するのに適することがあり、このような経路には、本明細書に開示されている治療用化合物又は組成物の局所送達と全身送達の両方が含まれる。本明細書に開示されている治療用化合物を１つ含むか、又は本明細書に開示されている治療用化合物を２種以上含むかのいずれかである組成物は、吸入、局所、鼻腔内、舌下、注射、注入、点滴、直腸、及び／又は膣内での使用が意図されており、医薬組成物製造の分野で知られているいずれかの方法に従って調製してよい。
本明細書に開示されている医薬組成物は、単一の製剤で、又は併用投与、同時投与、若しくは連続投与用の別個の製剤で、個体に投与できる。一実施形態では、個体には、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンを含む第１の組成物と、脂肪酸、５α−リダクターゼ阻害剤、化学療法剤、又は抗増殖剤のような別の治療用化合物を含む第２の組成物とを投与する。この実施形態の態様では、個体には、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンを少なくとも１種含む第１の組成物と、脂肪酸、５α−リダクターゼ阻害剤、化学療法剤、又は抗増殖剤のような他の治療用化合物を少なくとも１種含む第２の組成物を投与する。
別の実施形態では、個体には、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと、脂肪酸、５α−リダクターゼ阻害剤、化学療法剤、又は抗増殖剤のような別の治療用化合物とを含む組成物を投与する。この実施形態の態様では、個体には、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンを少なくとも１種と、脂肪酸、５α−リダクターゼ阻害剤、化学療法剤、又は抗増殖剤のような他の治療用化合物を少なくとも１種含む組成物を投与する。
本明細書に開示されている医薬組成物は、治療の全体的な治療効果を向上させるために、他の治療用化合物と組み合わせて、個体に投与することもできる。複数の化合物を用いて適応症を治療することにより、副作用の存在を減少させながら、有益な効果を向上させることができる。
本明細書の態様は、以下のように説明することもできる。
１．アンドロゲンの産生を調節できる治療用化合物を含む組成物。
２．実施形態１に記載の組成物であって、治療用化合物が、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減する組成物。
３．実施形態１又は２に記載の組成物であって、治療用化合物が、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を少なくとも１０％軽減する組成物。
４．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物により、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度が低下する組成物。
５．実施形態１〜４のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物により、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する頻度が少なくとも１０％低下する組成物。
６．実施形態１〜５のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物により、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する数が低下する組成物。
７．実施形態１〜６のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物により、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状が所定期間において発生する数が少なくとも１０％低下する組成物。
８．実施形態１〜７のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物が、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状の重症度を低下させる組成物。
９．実施形態１〜８のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物が、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状の重症度を少なくとも１０％低下させる組成物。
１０．実施形態１〜９のいずれか１つに記載の組成物であって、アンドロゲンの産生と関連する障害が、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害である組成物。
１１．実施形態１〜９のいずれか１つに記載の組成物であって、アンドロゲンの産生と関連する障害が、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、２０β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、又はこれらのいずれかの組み合わせと関連する障害である組成物。
１２．実施形態１１に記載の組成物であって、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害が、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼサブタイプ１０の活性である組成物。
１３．実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物がジヒドロテストステロンのレベルを低下させる組成物。
１４．実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物が、ジヒドロテストステロンのレベルを少なくとも１０％低下させる組成物。
１５．実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物が、テストステロンのレベル、アンドロステンジオンのレベル、アンドロステンジオールのレベル、デヒドロエピアンドロステロンのレベル、又はこれらのいずれかの組み合わせを低下させる組成物。
１６．実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物が、テストステロンのレベル、アンドロステンジオンのレベル、アンドロステンジオールのレベル、デヒドロエピアンドロステロンのレベル、又はこれらのいずれかの組み合わせを少なくとも１０％低下させる組成物。
１７．実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物がエストロゲンのレベルを低下させる組成物。
１８．実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物がエストロゲンのレベルを少なくとも１０％低下させる組成物。
１９．実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物が、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジン、脂肪酸、５αリダクターゼ阻害剤、化学療法剤、抗増殖剤、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む組成物。
２０．実施形態１９に記載の組成物であって、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンが、任意に置換されたイロペリドン、任意に置換されたオカペリドン、任意に置換されたパリペリドン、任意に置換されたリスペリドン、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
２１．実施形態１９に記載の組成物であって、脂肪酸が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
２２．実施形態２１に記載の組成物であって、オメガ−３脂肪酸が、ヘキサデカトリエン酸（１６：３）、α−リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：４）、エイコサトリエン酸（２０：３）、エイコサテトラエン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、ヘンエイコサペンタエン酸（２１：５）、ドコサペンタエン酸（クルパノドン酸）（２２：５）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）、テトラコサペンタエン酸（２４：５）、テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸）（２４：６）、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
２３．実施形態２１に記載の組成物であって、オメガ−６脂肪酸が、リノール酸（１８：２）、γ−リノレン酸（１８：３）、カレンディック酸（１８：３）、エイコサジエン酸（２０：２）、ジホモ−γ−リノレン酸（２０：３）、アラキドン酸（２０：４）、ドコサジエン酸（２２：２）、アドレン酸（２２：４）、ドコサペンタエン酸（２２：５）、テトラコサテトラエン酸（２４：４）、及びテトラコサペンタエン酸（２４：５）、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
２４．実施形態２１に記載の組成物であって、オメガ−７脂肪酸が、５−ドデセン酸、７−テトラデセン酸、９−ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、１１−デセン酸（バクセン酸）、１３−エイコセン酸（パウリン酸）、１５−ドコセン酸、１７−テトラコセン酸、及び９Ｚ，１１Ｅ共役リノール酸（ルーメン酸）、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
２５．実施形態２１に記載の組成物であって、オメガ−９脂肪酸が、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、及びリシノール酸、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
２６．実施形態１９に記載の組成物であって、５αリダクターゼ阻害剤が、アルファトラジオール、ベクスロステリド、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イソトレチノイン、ラピステリド、ツロステリド、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
２７．実施形態１９に記載の組成物であって、化学療法剤又は抗増殖剤が、アルキル化剤、プラチナ剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ＤＮＡアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、リボヌクレオシドリダクターゼ阻害剤、ＴＮＦαアゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、エンドセリンＡレセプターアンタゴニスト、レチノイン酸レセプターアゴニスト、免疫調節剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、光線力学剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
２８．実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の組成物であって、望ましくない副作用を減少させる医薬組成物。
２９．実施形態２８に記載の組成物であって、望ましくない副作用が、男性の女性化又は女性の男性化を含む組成物。
３０．実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の組成物であって、治療用化合物の調節活性が、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減する組成物。
３１．実施形態３０に記載の組成物であって、治療用化合物の調節活性が、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％軽減する組成物。
３２．実施形態３１に記載の組成物であって、症状が、症状の頻度、症状の数、症状の重症度、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む組成物。
３３．実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の組成物であって、アンドロゲンの産生と関連する障害が、ホルモン依存性障害である組成物。
３４．実施形態３３に記載の組成物であって、ホルモン依存性障害が、ホルモン依存性増殖性障害である組成物。
３５．実施形態３３に記載の組成物であって、ホルモン依存性障害が、ホルモン依存性非増殖性障害である組成物。
３６．実施形態３３に記載の組成物であって、ホルモン依存性障害が、がんである組成物。
３７．実施形態３６に記載の組成物であって、がんが、前立腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、睾丸がんである組成物。
３８．実施形態３６に記載の組成物であって、がんが、ホルモン抵抗性がんである組成物。
３９．実施形態３３に記載の組成物であって、ホルモン依存性障害が、前立腺肥大症（ＢＰＨ）又は多嚢胞性卵巣症候群である組成物。
４０．実施形態３３に記載の組成物であって、ホルモン依存性障害が、尋常性座瘡、脂漏症、又は女性多毛症である組成物。
４１．実施形態３３に記載の組成物であって、ホルモン依存性障害が、男性ホルモン性脱毛症である組成物。
４２．実施形態１〜４１〜のいずれか１つに記載の組成物であって、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと脂肪酸とを含む組成物。
４３．実施形態４２に記載の組成物であって、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンが、任意に置換されたイロペリドン、任意に置換されたオカペリドン、任意に置換されたパリペリドン、任意に置換されたリスペリドン、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
４４．実施形態４２又は４３に記載の組成物であって、脂肪酸が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
４５．実施形態４２〜４４のいずれか１つに記載の組成物であって、オメガ−３脂肪酸が、ヘキサデカトリエン酸（１６：３）、α−リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：４）、エイコサトリエン酸（２０：３）、エイコサテトラエン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、ヘンエイコサペンタエン酸（２１：５）、ドコサペンタエン酸（クルパノドン酸）（２２：５）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）、テトラコサペンタエン酸（２４：５）、テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸）（２４：６）、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
４６．実施形態４２〜４５のいずれか１つに記載の組成物であって、オメガ−６脂肪酸が、リノール酸（１８：２）、γ−リノレン酸（１８：３）、カレンディック酸（１８：３）、エイコサジエン酸（２０：２）、ジホモ−γ−リノレン酸（２０：３）、アラキドン酸（２０：４）、ドコサジエン酸（２２：２）、アドレン酸（２２：４）、ドコサペンタエン酸（２２：５）、テトラコサテトラエン酸（２４：４）、及びテトラコサペンタエン酸（２４：５）、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
４７．実施形態４２〜４６のいずれか１つに記載の組成物であって、オメガ−７脂肪酸が、５−ドデセン酸、７−テトラデセン酸、９−ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、１１−デセン酸（バクセン酸）、１３−エイコセン酸（パウリン酸）、１５−ドコセン酸、１７−テトラコセン酸、及び９Ｚ，１１Ｅ共役リノール酸（ルーメン酸）、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
４８．実施形態４２〜４７のいずれか１つに記載の組成物であって、オメガ−９脂肪酸が、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、及びリシノール酸、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
４９．実施形態１〜４８のいずれか１つに記載の組成物であって、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと５αリダクターゼ阻害剤とを含む組成物。
５０．実施形態４９に記載の組成物であって、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンが、任意に置換されたイロペリドン、任意に置換されたオカペリドン、任意に置換されたパリペリドン、任意に置換されたリスペリドン、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
５１．実施形態４９又は５０に記載の組成物であって、５αリダクターゼ阻害剤が、アルファトラジオール、ベクスロステリド、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イソトレチノイン、ラピステリド、ツロステリド、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
５２．実施形態１〜４８のいずれか１つに記載の組成物であって、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと、化学療法剤又は抗増殖剤とを含む組成物。
５３．実施形態５４に記載の組成物であって、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンが、任意に置換されたイロペリドン、任意に置換されたオカペリドン、任意に置換されたパリペリドン、任意に置換されたリスペリドン、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
５４．実施形態５２又は５３に記載の組成物であって、化学療法剤又は抗増殖剤が、アルキル化剤、プラチナ剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ＤＮＡアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、リボヌクレオシドリダクターゼ阻害剤、ＴＮＦαアゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、エンドセリンＡレセプターアンタゴニスト、レチノイン酸レセプターアゴニスト、免疫調節剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、光線力学剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
５５．アンドロゲンの産生と関連する障害を有する個体を治療する方法であって、アンドロゲンの産生と関連する障害の治療を必要とする個体に、実施形態１〜５４に定義されているような医薬組成物を投与する工程を含み、その投与により、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減することによって、個体を治療する方法。
５６．実施形態５５に記載の方法であって、その医薬組成物の投与により、望ましくない副作用の発生が軽減する方法。
５７．実施形態５６に記載の方法であって、望ましくない副作用が、男性の女性化又は女性の男性化を含む方法。
５８．実施形態５５〜５７のいずれか１つに記載の方法であって、症状を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％軽減する方法。
５９．実施形態５５〜５８のいずれか１つに記載の方法であって、症状が、症状の頻度、症状の数、症状の重症度、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む方法。
６０．実施形態５５〜５９のいずれか１つに記載の方法であって、治療用化合物の治療有効量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である方法。
６１．実施形態５５〜６０のいずれか１つに記載の方法であって、治療用化合物の治療有効量が、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である方法。
６２．実施形態５５〜６０のいずれか１つに記載の方法であって、治療用化合物の治療有効量が、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日の範囲である方法。
６３．実施形態５５〜６２のいずれか１つに記載の方法であって、アンドロゲンの産生と関連する障害の方法。
６４．実施形態６３に記載の方法であって、アンドロゲンの産生と関連する障害が、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害、ＨＳＤ１７Ｂの活性と関連する障害、ＨＳＤ１７Ｂ１０の活性と関連する障害、又はこれらのいずれかの組み合わせである方法。
６５．実施形態６３に記載の方法であって、アンドロゲンの産生と関連する障害が、ホルモン依存性障害である方法。
６６．実施形態６５に記載の方法であって、ホルモン依存性障害が、ホルモン依存性増殖性障害である方法。
６７．実施形態６５に記載の方法であって、ホルモン依存性障害が、ホルモン依存性非増殖性障害である方法。
６８．実施形態６５に記載の方法であって、ホルモン依存性障害が、がんである方法。
６９．実施形態６８に記載の方法であって、がんが、前立腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、睾丸がんである方法。
７０．実施形態６８に記載の方法であって、がんが、ホルモン抵抗性がんである方法。
７１．実施形態６５に記載の方法であって、ホルモン依存性障害が、前立腺肥大症（ＢＰＨ）又は多嚢胞性卵巣症候群である方法。
７２．実施形態６５に記載の方法であって、ホルモン依存性障害が、尋常性座瘡、脂漏症、又は女性多毛症である方法。
７３．実施形態６５に記載の方法であって、ホルモン依存性障害が、男性ホルモン性脱毛症である方法。
７４．アンドロゲンの産生と関連する障害を治療するための医薬の製造のために、実施形態１〜５４に定義されているような医薬組成物を使用すること。
７５．アンドロゲンの産生と関連する障害を治療するために、実施形態１〜５４に定義されているような医薬組成物を使用すること。
７６．実施形態７４又は７５に記載の使用であって、医薬組成物の投与により、望ましくない副作用の発生が軽減する使用。
７７．実施形態７６に記載の使用であって、望ましくない副作用が、男性の女性化又は女性の男性化を含む使用。
７８．実施形態７４〜７７のいずれか１つに記載の使用であって、症状を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％軽減する使用。
７９．実施形態７４〜７８のいずれか１つに記載の使用であって、症状が、症状の頻度、症状の数、症状の重症度、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む使用。
８０．実施形態７４〜７９のいずれか１つに記載の使用であって、投与する治療用化合物の量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である使用。
８１．実施形態７４〜７９のいずれか１つに記載の使用であって、投与する治療用化合物の量が、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である使用。
８２．実施形態７４〜７９のいずれか１つに記載の使用であって、投与する治療用化合物の量が、約１μＭ／日〜約１，０００μＭ／日の範囲である使用。
下記の非限定例は、すでに考慮した代表的な実施形態についての更に完全な理解を促すために、単に実例目的で提供されている。これらの実施例は、本明細書に開示されている障害を治療する化合物、医薬組成物、又は方法若しくは使用に関するものを含め、本明細書に記載されている実施形態のいずれも限定するものと解釈してはならない。
実施例１
ＨＳＤ１０酵素阻害アッセイ
いくつかの抗精神病薬が酵素活性に及ぼす作用を割り出すために、ＨＳＤ１０阻害アッセイを行った。
ＰＣ３細胞は、ホルモン抵抗性前立腺がん由来の細胞株から得られるものであり、ＨＳＤ１０を過剰発現することが知られている。ＰＣ３細胞を９６ウェルプレートに、１ウェル当たり４，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、標準的な増殖培地（Ｆ１２Ｋ栄養培地、７％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、４５ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸）中でインキュベートした。続いて、ピペットによって培地を除去し、ＰＣ３処理培地（Ｆ１２Ｋ栄養培地、１２５μＭの脂肪酸不含ＢＳＡ、２ｍＭのＬ−グルタミン、４５ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸）中の５０μＭのクロルプロマジン（典型的な抗精神病薬）、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのクロザピン（典型的な抗精神病薬）、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのクロミプラミン（三環系抗うつ薬）、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのリスペリドン（典型的な抗精神病薬）、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのジフェンヒドラミン（鎮静剤）という適切な治療薬に交換した。細胞株試験は、比較のために、テストステロンの存在下及び非存在下で行った。治療薬中で９６時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、細胞の全てのウェルから上清を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで洗浄した。
ＰＢＳを除去した後、溶解細胞ＬＤＨアッセイ（ウィスコンシン州マディソンのＰｒｏｍｅｇａ，Ｃｏ．のＣｙｔｏＴｏｘ９６ Ｎｏｎ−ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ（ＬＤＨアッセイ））を用いて、細胞数を割り出した。細胞をＰＢＳ中の０．９％トリトン−Ｘで２時間、３７℃、５％ＣＯ２で溶解し、この細胞溶解液５０μＬを新しい９６ウェルプレートに移した。移した細胞溶解液に、ＣｙｔｏＴｏｘ９６アッセイ試薬約５０μＬを加え、この混合物を室温で、遮光下にて２０分インキュベートした。停止試薬を５０μＬ加えた後、インキュベートした各混合物に関して、４９２ｎｍにおいて吸光度を割り出した。実験で得られた計数を正規化することによって、細胞数の割合を計算した。この際、薬物処置を施さなかった細胞を１００％とし、細胞を含まないウェルから得た値を０％とした。少なくとも３つのウェルから、平均値と標準誤差を計算した。
表１で見られるように、リスペリドンは、ＨＳＤ１０の酸化性能（８８％阻害）と還元性能（６３％阻害）の両方に対して阻害作用を示した。試験を行った他のいずれの薬物も、ＨＳＤ１０の酸化性能と還元性能の両方を効果的に阻害することはなかったようであった。
Figure 2015532920
様々な脂肪酸が細胞代謝速度に及ぼす作用を割り出すために、細胞代謝阻害アッセイを行った。試験を行った脂肪酸は、α−リノレン酸、オメガ３脂肪酸（ＡＬＡ）、アラキドン酸、オメガ６脂肪酸（ＡＡ）、９Ｚ，１１Ｅ共役リノール酸、オメガ７脂肪酸（ＣＬＡ）、ドコサヘキサエン酸、オメガ３脂肪酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸、オメガ３脂肪酸（ＥＰＡ）、オレイン酸、オメガ９脂肪酸（ＯＡ）、リシノール酸、オメガ９水酸化脂肪酸（ＲＡ）であった。
ＰＣ３細胞は、ホルモン抵抗性前立腺がん由来の細胞株から得られるものであり、ＨＳＤ１０を過剰発現することが知られている。ＰＣ３細胞を９６ウェルプレートに、１ウェル当たり４，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、標準的な増殖培地（Ｆ１２Ｋ栄養培地、７％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、４５ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸）中でインキュベートした。続いて、ピペットによって培地を除去し、ＰＣ３処理培地（Ｆ１２Ｋ栄養培地、１２５μＭの脂肪酸不含ＢＳＡ、２ｍＭのＬ−グルタミン、４５ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸）中の２０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、又は１００μＭのＡＬＡ、ＰＣ３処理培地中の２０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、又は１００μＭのＡＡ、ＰＣ３処理培地中の２０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、又は１００μＭのＣＬＡ、ＰＣ３処理培地中の２０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、又は１００μＭのＤＨＡ、ＰＣ３処理培地中の２０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、又は１００μＭのＥＰＡ、ＰＣ３処理培地中の２０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、又は１００μＭのＯＡ、及びＰＣ３処理培地中の２０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、又は１００μＭのＲＡという適切な治療薬に交換した。治療薬中で７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｒｅ Ｂｌｕｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに加え、プレートを再び３７℃、５％ＣＯ２で更に２４時間インキュベートしたら、６２０ｎｍにおける吸光度を記録した。６２０ｎｍにおける吸光度の低下は、代謝速度が速いことを表しており、下記のデータは、１００％が、薬物処理していない培地の存在下で増殖させた細胞を表し、０％が、細胞を含まないウェルを表すものとして、正規化したものである。
表２で見られるようにＡＡ、ＣＬＡ、ＤＨＡ、及びＥＰＡが、細胞代謝活性に対して有意な阻害作用を示した。ＡＡは、８０〜１００μＭの範囲において約３５〜４０％の代謝阻害率を示した。ＣＬＡは、６０〜１００μＭの範囲において少なくとも約３５〜４０％の代謝阻害率を示した。ＤＨＡは、６０〜１００μＭの範囲において約４０〜６５％の代謝阻害率を示した。ＥＰＡは、８０〜１００μＭの範囲において約５０〜６５％の代謝阻害率を示した。
Figure 2015532920
 実施例２
細胞増殖阻害アッセイ
リスペリドンが、ＨＳＤ１０を過剰発現するがん細胞の増殖の阻害に有効であり得るか割り出すために、ＰＣ３細胞株から得た細胞を用いて、溶解細胞ＬＤＨアッセイを行った。
ＰＣ３細胞は、ホルモン抵抗性前立腺がん由来の細胞株から得られるものであり、ＨＳＤ１０を過剰発現することが知られている。ＰＣ３細胞を９６ウェルプレートに、１ウェル当たり４，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、標準的な増殖培地（Ｆ１２Ｋ栄養培地、７％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、４５ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸）中でインキュベートした。続いて、ピペットによって培地を除去し、ＰＣ３処理培地（Ｆ１２Ｋ栄養培地、１２５μＭの脂肪酸不含ＢＳＡ、２ｍＭのＬ−グルタミン、４５ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸）中の１２．５μＭ、２５μＭ、又は５０μＭのリスペリドン、ＰＣ３処理培地中の１２．５μＭ、２５μＭ、又は５０μＭのＣＬＡ、ＰＣ３処理培地中の１２．５μＭ、２５μＭ、又は５０μＭのＤＨＡ、ＰＣ３処理培地中の１２．５μＭのリスペリドン、及び１２．５μＭのＣＬＡ、ＤＨＡ、又はＣＬＡとＤＨＡの両方、ＰＣ３処理培地中の２５μＭのリスペリドン、及び２５μＭのＣＬＡ、ＤＨＡ、又はＣＬＡとＤＨＡの両方、並びにＰＣ３処理培地中の５０μＭのリスペリドン、及び５０μＭのＣＬＡ、ＤＨＡ、又はＣＬＡとＤＨＡの両方という適切な治療薬に交換した。細胞株試験は、比較のために、テストステロンの存在下及び非存在下で行った。治療薬中で９６時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、細胞の全てのウェルから上清を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで洗浄した。
ＰＢＳを除去した後、溶解細胞ＬＤＨアッセイ（ウィスコンシン州マディソンのＰｒｏｍｅｇａ，Ｃｏ．のＣｙｔｏＴｏｘ９６ Ｎｏｎ−ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ（ＬＤＨアッセイ））を用いて、細胞数を割り出した。細胞をＰＢＳ中の０．９％トリトン−Ｘで２時間、３７℃、５％ＣＯ２で溶解し、この細胞溶解液５０μＬを新しい９６ウェルプレートに移した。移した細胞溶解液に、約５０μＬのＣｙｔｏＴｏｘ９６アッセイ試薬を加え、この混合物を室温で、遮光下にて２０分インキュベートした。停止試薬を５０μＬ加えた後、インキュベートした各混合物に関して、４９２ｎｍにおいて吸光度を割り出した。実験で得られた計数を正規化することによって、細胞数の割合を計算した。この際、薬物処置を施さなかった細胞を１００％とし、細胞を含まないウェルから得た値を０％とした。少なくとも３つのウェルから、平均値と標準誤差を計算した。
結果から、５０μＭのリスペリドンにおいて、ＰＣ３細胞の増殖阻害率が約５０％であったことが分かる（表３）。加えて、ＣＬＡは、単独では作用しなかったが、リスペリドンと組み合わせたところ、相乗効果を発揮して、ＰＣ３細胞の増殖を６０％超阻害した。
Figure 2015532920
細胞増殖を阻害するのに必要なリスペリドンとＣＬＡの最適濃度を割り出すために、各種濃度のリスペリドンとＣＬＡを用いて、溶解細胞ＬＤＨアッセイを行った。評価した各種治療薬が、０μＭ、６．２５μＭ、１２．５μＭ、２５μＭ、５０μＭ、又は１００μＭのＣＬＡと組み合わせて０μＭ、１２．５μＭ、２５μＭ、又は５０μＭのリスペリドンを含んでいた以外は、上記のようにＰＣ３細胞を培養し、溶解細胞ＬＤＨアッセイを行った（表３を参照）。
データから、５０μＭのリスペリドンと、５０又は１００μＭのＣＬＡとを含む併用治療において、ＰＣ３細胞の増殖阻害率が約６５％であったことが示されている（表４）。加えて、５０μＭのリスペリドンと２５μＭのＣＬＡ、又は２５μＭのリスペリドンと５０μＭのＣＬＡのいずれにおいても、ＰＣ３細胞の増殖阻害率は約５０％であった（表４）。これらの阻害作用はいずれも、本質的に相乗的なものであった。２５μＭ又は５０μＭのリスペリドンしか含まない治療剤は、細胞増殖を約２０〜３０％阻害したに過ぎなかったからである。
Figure 2015532920
 実施例３
細胞増殖阻害アッセイ
リスペリドンが、ＨＳＤ１０を過剰発現するがん細胞の増殖の阻害に有効であり得るかを割り出すために、前立腺がん細胞株、肺がん細胞株、乳がん細胞株、卵巣がん細胞株（いずれも、ＨＳＤ１０を過剰発現することが知られている）から得た細胞と、非がん性細胞株を用いて、溶解細胞ＬＤＨアッセイを行った。
リスペリドンのみ、又はＣＬＡと組み合わせたリスペリドンが、ＨＳＤ１０を過剰発現する前立腺がん細胞株から得た細胞の細胞増殖を阻害し得るかを割り出すために、評価した各種治療薬が、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのリスペリドン、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのＣＬＡ、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び５０μＭのＣＬＡ、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び１μＭのテストステロン（Ｔ）、ＰＣ３処理培地中の５０μＭのリスペリドン、５０μＭのＣＬＡ、及び１μＭのテストステロンを含んでいた以外は、実施例２に記載されているように、ＰＣ３細胞で溶解細胞ＬＤＨアッセイを行った。
リスペリドンのみ、又はＣＬＡと組み合わせたリスペリドンが、ＨＳＤ１０を過剰発現する肺がん細胞株から得た細胞の細胞増殖を阻害し得るかを割り出すために、Ａ５４９細胞を９６ウェルプレートに、１ウェル当たり２，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、標準的な増殖培地（ＤＭＥＭ栄養培地、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン）中でインキュベートした。続いて、ピペットによって培地を除去し、Ａ４５９処理培地（ＤＭＥＭ栄養培地、１２５μＭの脂肪酸不含ＢＳＡ、２ｍＭのＬ−グルタミン）中の５０μＭのリスペリドン、Ａ４５９処理培地中の５０μＭのＣＬＡ、Ａ４５９処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び５０μＭのＣＬＡ、Ａ４５９処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び１μＭのテストステロン、Ａ４５９処理培地中の５０μＭのリスペリドン、５０μＭのＣＬＡ、及び１μＭのテストステロンという適切な治療薬に交換した。治療薬中で９６時間、３７℃５％ＣＯ２でインキュベート後、細胞の全てのウェルから上清を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで洗浄した。
リスペリドンのみ、又はＣＬＡと組み合わせたリスペリドンが、ＨＳＤ１０を過剰発現する乳がん細胞株から得た細胞の細胞増殖を阻害し得るかを割り出すために、ＭＣＦ７細胞を９６ウェルプレートに、１ウェル当たり４，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、標準的な増殖培地（ＥＭＥＭ栄養培地、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸）中でインキュベートした。続いて、ピペットによって培地を除去し、ＭＣＦ７処理培地（ＥＭＥＭ栄養培地、１２５μＭの脂肪酸不含ＢＳＡ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸）中の５０μＭのリスペリドン、ＭＣＦ７処理培地中の５０μＭのＣＬＡ、ＭＣＦ７処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び５０μＭのＣＬＡ、ＭＣＦ７処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び１μＭのテストステロン、ＭＣＦ７処理培地中の５０μＭのリスペリドン、５０μＭのＣＬＡ、及び１μＭのテストステロンという適切な治療薬に交換した。治療薬中で９６時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、細胞の全てのウェルから上清を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで洗浄した。
リスペリドンのみ、又はＣＬＡと組み合わせたリスペリドンが、ＨＳＤ１０を過剰発現する卵巣がん細胞株から得た細胞の細胞増殖を阻害し得るかを割り出すために、ＯＶＣＡＲ−３細胞を９６ウェルプレートに、１ウェル当たり８，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、標準的な増殖培地（ＲＰＭＩ−１６４０栄養培地、２０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．０１ｍｇ／ｍＬのインスリン、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム）中でインキュベートした。続いて、ピペットによって培地を除去し、ＯＶＣＡＲ−３処理培地（ＲＰＭＩ−１６４０栄養培地、０．５％ウシ胎仔血清、１２５μＭの脂肪酸不含ＢＳＡ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．０１ｍｇ／ｍＬのインスリン、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム）中の５０μＭのリスペリドン、ＯＶＣＡＲ−３処理培地中の５０μＭのＣＬＡ、ＯＶＣＡＲ−３処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び５０μＭのＣＬＡ、ＯＶＣＡＲ−３処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び１μＭのテストステロン、ＯＶＣＡＲ−３処理培地中の５０μＭのリスペリドン、５０μＭのＣＬＡ、及び１μＭのテストステロンという適切な治療薬に交換した。治療薬中で９６時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、細胞の全てのウェルから上清を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで洗浄した。
リスペリドンのみ、又はＣＬＡと組み合わせたリスペリドンが、非がん性細胞株から得た細胞の細胞増殖を阻害し得るかを割り出すために、ＶＥＲＯ細胞（腎細胞由来）を９６ウェルプレートに、１ウェル当たり２，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、標準的な増殖培地（ＥＭＥＭ栄養培地、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム）中でインキュベートした。続いて、ピペットによって培地を除去し、ＶＥＲＯ処理培地（ＥＭＥＭ栄養培地、１２５μＭの脂肪酸不含ＢＳＡ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム）中の５０μＭのリスペリドン、ＶＥＲＯ処理培地中の５０μＭのＣＬＡ、ＶＥＲＯ処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び５０μＭのＣＬＡ、ＶＥＲＯ処理培地中の５０μＭのリスペリドン及び１μＭのテストステロン、ＶＥＲＯ処理培地中の５０μＭのリスペリドン、５０μＭのＣＬＡ、及び１μＭのテストステロンという適切な治療薬に交換した。治療薬中で９６時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、細胞の全てのウェルから上清を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで洗浄した。
上記の細胞培養液からＰＢＳを除去した後、溶解細胞ＬＤＨアッセイを用いて、細胞数を割り出した。細胞をＰＢＳ中の０．９％トリトン−Ｘで２時間、３７℃、５％ＣＯ２で溶解し、この細胞溶解液５０μＬを新しい９６ウェルプレートに移した。移した細胞溶解液に、約５０μＬのＣｙｔｏＴｏｘ９６アッセイ試薬を加え、この混合物を室温で、遮光下にて２０分インキュベートした。停止試薬を５０μＬ加えた後、インキュベートした各混合物に関して、４９２ｎｍにおいて吸光度を割り出した。実験で得られた計数を正規化することによって、細胞数の割合を計算した。この際、薬物処置を施さなかった細胞を１００％とし、細胞を含まないウェルから得た値を０％とした。少なくとも３つのウェルから、平均値と標準誤差を計算した。
結果から、５０μＭのリスペリドンにおいて、ＰＣ３細胞の増殖阻害率が約５０％、Ａ５４９細胞の増殖阻害率が６０％超、ＭＣＦ７細胞の増殖阻害率が約６５％、ＯＶＣＡＲ−３細胞の増殖阻害率が約３５％であったことが分かる（表３）。加えて、リスペリドンと組み合わせたＣＬＡは、試験を行った大半のがん細胞株に対して、相乗的な増殖阻害作用を示した。すなわち、ＣＬＡと組み合わせた５０μＭのリスペリドンにおいて、ＰＣ３細胞の増殖阻害率が６０％超、Ａ５４９細胞の増殖阻害率が１００％近く、ＭＣＦ７細胞の増殖阻害率が７０％超であった（表３）。重要なことには、リスペリドンとＣＬＡのいずれも、非がん性細胞株ＶＥＲＯから得た細胞の増殖に対して、測定可能な作用を有さなかった。
結果からは、外部源のテストステロンをリスペリドン処理細胞に加えると、リスペリドン単独の作用が部分的に喪失したという点で、リスペリドンの作用機序が、テストステロンに関係していることも分かる。しかしながら、ＣＬＡの存在下では、テストステロンは、リスペリドンの作用を喪失させなかった。これにより、ＣＬＡが、ある１つのテストステロン経路に作用し、リスペリドンが、別のテストステロン経路に作用することが示されている。試験した細胞株から得た細胞のいずれも、薬物の不存在下では、１μＭのテストステロンによる処理に応答しなかった。
Figure 2015532920
 実施例４
インビボ動物モデル実験
ルーメン酸と組み合わせたリスペリドンの前立腺がん同所異種移植片における作用を割り出すために、インビボ実験を行った。腫瘍の移植前に、雄ヌードマウスを実験室に少なくとも１週間馴化させた。続いて、インビトロ培養から直接得たＰＣ−３Ｍ−ｌｕｃ細胞を０日目に、前立腺に注入した。マウスを１グループ当たり１２匹の６つのグループに分けた。６日目、１３日目、２０日目、２７日目、３４日目、及び４０日目に、初期の腫瘍サイズと転移を生物発光測定によって評価した。７日目に、５週間の処置レジメンを開始した。用量増加プロトコール（表６）を用いて、薬物を１日に２回、個々の体重に基づき投与することによって、個別の薬物、並びに高用量及び低用量の併用の両方について調べた。腫瘍が所定のレベルを超えて増殖したか、又はマウスの体重が１０％超減った場合、そのマウスは処分した。原発腫瘍を切除し、秤量し、測定した。個々の器官を撮像して、転移負荷を評価した。
Figure 2015532920
測定した効能の向上のパラメーターの１つは、各グループのマウスの生存数（実験終了時の全生存数と生存率の両方の点）であった。グループ１のマウスにビヒクルを投与して、ネガティブコントロールと機能させたところ、全生存率は４５％であった（表７）。グループ６のマウスにはドセタキセルを投与して、ポジティブコントロールとして機能させた。このグループの４０日目における生存率は１００％であった（表７）。単一の薬物のみを投与したグループを見てみると、グループ２（リスペリドン）の全生存率は３３％であったのに対して、グループ３（ルーメン酸）の全生存率は４５％であった（表７）。これらの結果から、単一の薬物のみの投与が、前立腺がんの治療に対する効果がなかったことが示されている。一方、薬物を組み合わせて投与したグループでは、マウスの全生存率が上昇したことが明らかになった。グループ４のマウスには、リスペリドンとルーメン酸との組み合わせを低用量で、グループ５のマウスには、リスペリドンとルーメン酸との組み合わせを高用量で投与した。グループ４のマウスの全生存率が７０％であったのに対し、グループ５のマウスの全生存率は６４％であった（表６）。これらの結果から、リスペリドンもルーメン酸も、単独では効果がなかったが、組み合わせると、これらの薬物によって、全生存数が少なくとも１．４倍、及び２．１倍程度増加したので、リスペリドンとルーメン酸との相乗的相互作用が示されている。すなわち、薬物を組み合わせて低用量で投与した場合も、高用量で投与した場合も、処置した動物の全生存率を向上させることによって、効能を向上させた。
Figure 2015532920
生存率に関しては、２７日までに、グループ１（ビヒクル）のマウスの生存数の減少が観察され、ほぼ２０％のマウスが死亡し、実験の全期間にわたって、安定的に減少し続けた（図２）。グループ６（ドセタキセル）のマウスの生存率は、実験の全期間にわたって１００％であった（図２）。全生存率と同様に、単一の薬物のみを投与したグループに属するマウスでは、グループ１のマウス（ネガティブコントロール）と比べて、実質的な差は見られなかった。例えば、グループ２（リスペリドン）のマウスでは、生存率の低下が３４日まで先送りされたので（３４日時点では約１０％のみのマウスが死亡）、腫瘍の致死性の発現が遅延した。しかしながら、それ以降は、生存率の急激な低下が観察され、４０日までには、３３％のマウスしか生存しなかった（図２）。同様に、グループ３（ルーメン酸）のマウスでは、２７日までに生存率が低下した。３４日まで生存率は高いままで、約１０％のみのマウスの死亡であったが、４０日までには生存率が急激に低下し、４５％のマウスしか生存しなかった（図２）。これに対し、併用療法で治療したマウスでは、腫瘍の致死性の発現も、生存率のいずれも向上した。例えば、生存率の減少は、３４日目まで観察されず、マウスの死亡率は約１０％（グループ５）又は３４％（グループ４）であった（図２）。４０日まで、グループ４のマウスの７０％が生存していたのに対し、グループ５でも、マウスの６４％が生存していた（図２）。これらの結果から、薬物を組み合わせて低用量で投与した場合も、高用量で投与した場合も、処置したマウスにおいて、腫瘍の致死性の発現の遅延と、生存数の向上の両方の点で、生存率を上昇させることによって、効能を向上させたことが示されている。
測定した効能の向上の別のパラメーターは、前立腺腫瘍の増殖阻害であった。ネガティブコントロールとして機能させたグループ１（ビヒクル）のマウスでは、腫瘍増殖の阻害が見られなかったのに対し、ポジティブコントロールとして機能させたグループ６（ドセタキセル）のマウスでは、腫瘍の増殖が９４％阻害された（表７）。単一の薬物レジメンで治療したマウス群では、腫瘍増殖阻害に対する作用はほとんど見られなかった。グループ２（リスペリドン）のマウスでは、腫瘍増殖阻害率はわずか１６％であった（表７）。同様に、グループ３（ルーメン酸）のマウスでは、腫瘍増殖阻害率はわずか２１％であった（表７）。これに対し、薬物を組み合わせて治療したマウス群では、低用量の場合も高用量の場合も、腫瘍の増殖が有意に阻害された。例えば、グループ４（低用量）のマウスでは、腫瘍増殖阻害率が７０％であったのに対し、グループ５（高用量）のマウスでは、腫瘍増殖阻害率が６５％であった（表７）。実験の全期間にわたる腫瘍増殖阻害の分析により、腫瘍増殖阻害率が一貫していたことが示された（図３）。これらの結果から、薬物を組み合わせて低用量で投与した場合も、高用量で投与した場合も、腫瘍の増殖を劇的に阻害することによって、効能を向上させたことが示されている。
最後に、実験全体にわたって体重をモニタリングすることによって、各グループにおけるマウスの全身的な健康状態と全体的な状態を評価した。グループ１（ビヒクル）とグループ６（ドセタキセル）のマウスでは、４０日までに体重が減る傾向があったのに対し、グループ４のマウスでは体重が増加し、グループ２、３、５のマウスでは、体重が一定に保たれた。これらの結果から、薬物を組み合わせて低用量で投与した場合も、高用量で投与した場合も、マウスの全身的な健康状態と全体的な状態に対して悪影響を及ぼさなかったことが示された。これに対し、ドセタキセルの投与では、効能が示されたものの、マウスの全身的な健康状態と全体的な状態に対して悪影響が見られた。
実施例５
アンドロゲンの産生と関連する障害の治療
５８歳の男性が、排尿困難を訴えている。医師は、病歴聴取と身体診察の後、その男性を前立腺がんと診断した。本明細書に開示されているような、リスペリドンとルーメン酸とを含む医薬組成物の静脈内投与によって、その男性を全身的に治療する。患者の状態をモニタリングし、治療から約１カ月後、前立腺の大きさが小さくなったと医師が判断する。３カ月及び６カ月検査で、腫瘍のサイズが更に縮小しているとともに、血清中ＰＳレベルが正常範囲内であると医師が判断する。この腫瘍サイズの縮小及び／又は血清中ＰＳレベルの低下は、本明細書に開示されている組成物による治療がうまくいっていることを示す。同様の方法で、本明細書に開示されている他のベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンのうちのいずれか、及び／又は本明細書に開示されている他の脂肪酸のうちのいずれか（例えば、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、若しくはこれらのいずれかの組み合わせ）を医薬組成物に調合して、上記のような患者に投与してよい。加えて、本明細書に開示されている他の治療用化合物（例えば、５αリダクターゼ阻害剤、化学療法剤、抗増殖剤、又はこれらのいずれかの組み合わせ）の投与をこのがんの治療に用いてよい。
以前、前立腺がんをホルモン枯渇療法で治療した６７歳の男性が、排尿困難などの症状の再発を訴えている。医師は、病歴聴取と身体診察の後、前立腺内のがんの質量が増大して、骨に移転したと判断する。医師は、その男性をホルモン抵抗性前立腺がんと診断した。本明細書に開示されているような、リスペリドンとルーメン酸とを含む医薬組成物の静脈内投与によって、この男性を全身的に治療する。患者の状態をモニタリングし、治療から約１カ月後、前立腺の大きさが増大していなかったと医師が判断する。３カ月及び６カ月検査で、腫瘍のサイズが縮小しているとともに、血清中ＰＳレベルが正常範囲内であると医師が判断する。この腫瘍サイズの縮小及び／又は血清中ＰＳレベルの低下は、本明細書に開示されている組成物による治療がうまくいっていることを示す。同様の方法で、本明細書に開示されている他のベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンのうちのいずれか、及び／又は本明細書に開示されている他の脂肪酸のうちのいずれか（例えば、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、若しくはこれらのいずれかの組み合わせ）を医薬組成物に調合して、上記のような患者に投与してよい。加えて、本明細書に開示されている他の治療用化合物（例えば、５αリダクターゼ阻害剤、化学療法剤、抗増殖剤、又はこれらのいずれかの組み合わせ）の投与を、このがんの治療に用いてよい。
６１歳の女性は、左の乳房に硬いしこりを訴えている。医師は、病歴聴取と身体診察の後、その女性を乳がんと診断した。本明細書に開示されているような、リスペリドンとルーメン酸とを含む医薬組成物の経口投与によって、女性を全身的に治療する。患者の状態をモニタリングし、治療から約１カ月後、医師は、しこりの成長が減速したことを認める。３カ月及び６カ月検査で、腫瘍のサイズが縮小していると医師が判断する。腫瘍サイズの縮小は、本明細書に開示されている組成物による治療がうまくいっていることを示す。同様の方法で、本明細書に開示されている他のベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンのうちのいずれか、及び／又は本明細書に開示されている他の脂肪酸のうちのいずれか（例えば、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、若しくはこれらのいずれかの組み合わせ）を医薬組成物に調合して、上記のような患者に投与してよい。加えて、本明細書に開示されている他の治療用化合物（例えば、５αリダクターゼ阻害剤、化学療法剤、抗増殖剤、又はこれらのいずれかの組み合わせ）の投与を、このがんの治療に用いてよい。
５３歳の女性は、骨盤痛を訴えている。医師は、病歴聴取と身体診察の後、この女性を卵巣がんと診断した。本明細書に開示されているような、リスペリドンとルーメン酸とを含む医薬組成物の経口投与によって、この女性を全身的に治療する。患者の状態をモニタリングし、治療から約１カ月後、医師は、悪性腫瘍の増殖が減速したことを認める。３カ月及び６カ月検査で、この女性は、骨盤痛が大きく軽減することを示し、医師は、腫瘍のサイズが更に縮小していると判断する。痛みの軽減及び／又は腫瘍サイズの縮小は、本明細書に開示されている組成物による治療がうまくいっていることを示す。同様の方法で、本明細書に開示されている他のベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンのうちのいずれか、及び／又は本明細書に開示されている他の脂肪酸のうちのいずれか（例えば、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、若しくはこれらのいずれかの組み合わせ）を医薬組成物に調合して、上記のような患者に投与してよい。加えて、本明細書に開示されている他の治療用化合物（例えば、５αリダクターゼ阻害剤、化学療法剤、抗増殖剤、又はこれらのいずれかの組み合わせ）の投与を、このがんの治療に用いてよい。
６９歳の男性は、胸痛と、呼吸困難及び喘鳴を訴えている。医師は、病歴聴取と身体診察の後、この男性を肺がんと診断した。本明細書に開示されているような、リスペリドンとルーメン酸とを含む医薬組成物の静脈内投与によって、この男性を全身的に治療する。患者の状態をモニタリングし、治療から約１カ月後、医師は、悪性腫瘍の増殖が減速したことを認める。３カ月及び６カ月検査で、男性は、胸痛が軽減することを示し、正常な呼吸が戻り、腫瘍のサイズが更に縮小していると医師が判断する。痛みの軽減及び／又は腫瘍サイズの縮小は、本明細書に開示されている組成物による治療がうまくいっていることを示す。同様の方法で、本明細書に開示されている他のベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンのうちのいずれか、及び／又は本明細書に開示されている他の脂肪酸のうちのいずれか（例えば、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、若しくはこれらのいずれかの組み合わせ）を医薬組成物に調合して、上記のような患者に投与してよい。加えて、本明細書に開示されている他の治療用化合物（例えば、５αリダクターゼ阻害剤、化学療法剤、抗増殖剤、又はこれらのいずれかの組み合わせ）の投与を、このがんの治療に用いてよい。
２０歳の男性は、頭皮の毛髪が抜け始める。医師は、病歴聴取と身体診察の後、この男性を男性ホルモン性脱毛症と診断した。本明細書に開示されているような、リスペリドンとルーメン酸とを含む医薬組成物の局所投与によって、この男性を局所治療する。患者の状態をモニタリングし、治療から約１カ月後、医師は、更なる脱毛が遅延したことを認める。３カ月及び６カ月検査で、男性は、頭皮における脱毛が発生した区域で、再発毛を認めたことを示し、脱毛が更に減少すると医師は判断する。この脱毛の減少及び／又は新たな発毛は、本明細書に開示されている組成物による治療がうまくいっていることを示す。同様の方法で、本明細書に開示されている他のベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンのうちのいずれか、及び／又は本明細書に開示されている他の脂肪酸のうちのいずれか（例えば、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、若しくはこれらのいずれかの組み合わせ）を医薬組成物に調合して、上記のような患者に投与してよい。加えて、本明細書に開示されている他の治療用化合物（例えば５αリダクターゼ阻害剤）の投与を、この脱毛症の治療に用いてよい。
最後に、本明細書の態様は、具体的な実施形態に言及することによって明らかにされているが、これらの開示されている実施形態が、本明細書に開示されている主題の原理の実例に過ぎないことは、当業者であれば容易に分かる旨を理解されたい。したがって、開示されている主題は、本明細書に説明されている特定の方法、プロトコール、及び／又は試薬などに限定されることは一切ない旨を理解されたい。すなわち、本明細書の趣旨から逸脱しなければ、本明細書の教示に従って、開示されている主題の各種の修正若しくは変更、又は代替的構成を行うことができる。そして、本明細書で用いられている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するようには意図されておらず、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義される。したがって、本発明は、厳密に図示及び説明されている形態には限定されない。
本発明の特定の実施形態は、本発明者にとって既知の、本発明を実施するための最良の形態を含め、本明細書に説明されている。当然ながら、当業者であれば、上記の説明を読めば、説明されているこれらの実施形態の変形形態を理解できるであろう。本発明者は、当業者であれば、このような変形形態を適宜採用すると考えており、また、本発明者は、本明細書に具体的に説明されているものとは別段の形で、本発明を実施することも意図している。したがって、本発明には、準拠法で許される限り、添付の特許請求の範囲に記載されている主題の全ての修正形態及び均等物が含まれる。さらに、本明細書において別段の定めのない限り、又は、文脈によって明らかに矛盾しない限り、上記の実施形態の考え得る全ての変形形態において、上記の実施形態のいずれかを組み合わせたものはいずれも、本発明に包含される。
本発明の代替的な実施形態、要素、又は工程の群分けを限定的に解釈してはならない。ある群の各構成要素は、個別に言及及び特許請求されていることもあれば、本明細書に開示されている、ある群の他の構成要素とのいずれかの組み合わせで言及及び特許請求されていることもある。ある群の構成要素の１つ以上が、群に含まれていることもあれば、利便性及び／又は特許性の理由から、群から削除されていることもあることが予想される。このような包含又は削除のいずれかが行われるときには、本明細書は、添付の特許請求の範囲で用いられている全てのマーカッシュ群の記載を満たすようにその群を修正したものも含むものとみなさなければならない。
特に示されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられている特徴、項目、量、パラメーター、特性、期間などを表す全ての数字は、いずれの場合も、「約」という用語によって修飾されているものと理解しなければならない。本明細書で使用する場合、「約」という用語は、「約」によって修飾されている特徴、項目、量、パラメーター、特性、又は期間が、その示されている特徴、項目、量、パラメーター、特性、又は期間の値の上下±１０％範囲を含むことを意味する。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に示されている数値的パラメーターは、変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限しようとする試みとしてではなく、各数値的尺度は、報告される有効桁の数に鑑みるとともに、通常の四捨五入法を適用することによって、少なくとも解釈しなければならない。本発明の広範な範囲を示している数値範囲と値は、近似値ではあるが、具体例で記載されている数値範囲と値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値範囲又は値も、それぞれの試験測定で見られる標準偏差に必然的に由来する一定の誤差を本来的に含んでいるものである。本明細書における値の数値範囲の列挙は、その範囲内にある別個の数値をそれぞれ個別に示す略記法として機能させることを意図しているに過ぎない。本明細書において別段の定めのない限り、数値範囲内の個別の各値は、本明細補に個々に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。
本明細書において別段の定めのない限り、又は、文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明を説明する文脈で（特に、下記の特許請求の範囲の文脈で）用いられている単数形の用語は、単数形と複数形の両方を網羅するものと解釈しなければならない。本明細書において別段の定めのない限り、又は、文脈によって明らかに矛盾しない限り、本明細書に説明されている方法はいずれも、好適な順番のいずれでも行うことができる。本明細書に示されているあらゆる例又は例示的な言い回し（例えば「など」）の使用は、本発明をより明確にすることを意図しているに過ぎず、別段に特許請求されている、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書内のいずれの言い回しも、特許請求されていない要素を、本発明の実施に不可欠なものとして示すとは解釈してはならない。
本明細書に開示されている具体的な実施形態は、特許請求の範囲において、「〜からなる」又は「本質的に〜からなる」という言い回しを用いて、更に限定されることがある。特許請求の範囲で用いる場合、出願時か、補正時に追加されるかにかかわらず、「〜からなる」という移行句には、特許請求の範囲に明記されていないいずれの要素、工程、又は成分も含まれない。「本質的に〜からなる」という移行句は、請求項の範囲を、所定の材料又は工程、及び、基本的かつ新規な特性（単一又は複数）に実質的に影響を与えないものに限定する。このように特許請求される本発明の実施形態は、本明細書において、本質的又は明示的に説明され、かつ実施可能になっている。
本明細書で言及及び特定されているいずれの特許、特許公報、及びその他の刊行物も、例えば、その刊行物で説明されている組成物及び方法のうち、本発明との関連で用いることのある組成物及び方法を説明及び開示する目的で、参照により、その全体が個別かつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は単に、本願の出願日以前に開示されたために示されたものである。この関連においては、いずれも、先発明に基づき、又はいずれかのその他の理由で、そのような開示に先行する権利を本発明者が有さないと認めるものとして解釈してはならない。これらの文献の日付又はそれらの内容についての全ての記述は、出願人が利用できる情報に基づくものであり、日付及びこれらの文献の内容の正確性について認めるものではない。

Claims (24)

  1. アンドロゲンの産生を調節できる治療用化合物を含む医薬組成物であって、前記治療用化合物の調節活性が、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減する組成物。
  2. 請求項１に記載の組成物であって、前記治療用化合物が、ジヒドロテストステロンのレベルを低下させるか、テストステロンのレベル、アンドロステンジオンのレベル、アンドロステンジオールのレベル、デヒドロエピアンドロステロンのレベル、又はこれらのいずれかの組み合わせを低下させる組成物。
  3. 請求項１又は２に記載の組成物であって、前記治療用化合物が、エストロゲンのレベルを低下させる組成物。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療用化合物が、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジン、脂肪酸、５αリダクターゼ阻害剤、化学療法剤、抗増殖剤、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む組成物。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと脂肪酸とを含む組成物。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと５αリダクターゼ阻害剤とを含む組成物。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が、ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンと、化学療法剤又は抗増殖剤とを含む組成物。
  8. 請求項４〜７のいずれか一項に記載の組成物であって、前記ベンゾ（イソ）オキサゾールピペリジンが、任意に置換されたイロペリドン、任意に置換されたオカペリドン、任意に置換されたパリペリドン、任意に置換されたリスペリドン、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
  9. 請求項４又は５に記載の組成物であって、前記脂肪酸が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−７脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
  10. 請求項４又は６に記載の組成物であって、前記５αリダクターゼ阻害剤が、アルファトラジオール、ベクスロステリド、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イソトレチノイン、ラピステリド、ツロステリド、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
  11. 請求項４又は７に記載の組成物であって、前記化学療法剤又は抗増殖剤が、アルキル化剤、プラチナ剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ＤＮＡアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、リボヌクレオシドリダクターゼ阻害剤、ＴＮＦαアゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、エンドセリンＡレセプターアンタゴニスト、レチノイン酸レセプターアゴニスト、免疫調節剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、光線力学剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はこれらのいずれかの組み合わせである組成物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物であって、前記アンドロゲンの産生と関連する障害が、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、２０β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、又はこれらのいずれかの組み合わせと関連する障害である組成物。
  13. アンドロゲンの産生と関連する障害を有する個体を治療する方法であって、前記方法が、前記治療を必要とする個体に、請求項１〜１１に定義されているような医薬組成物を投与する工程を含み、投与により、アンドロゲンの産生と関連する障害の症状を軽減することによって、前記個体を治療する方法。
  14. アンドロゲンの産生と関連する障害を治療するための医薬の製造に、請求項１〜１１に定義されているような医薬組成物を使用すること。
  15. アンドロゲンの産生と関連する障害の治療に、請求項１〜１１に定義されているような医薬組成物を使用すること。
  16. 請求項１３に記載の方法、又は請求項１４若しくは１５に記載の使用であって、前記医薬組成物又は医薬の投与により、望ましくない副作用の発生が軽減する方法又は使用。
  17. 請求項１６に記載の方法、又は請求項１６に記載の使用であって、前記望ましくない副作用が、男性の女性化又は女性の男性化を含む方法又は使用。
  18. 請求項１３、１６、若しくは１７のいずれか一項に記載の方法、又は請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の使用であって、前記症状が、症状の頻度、症状の数、症状の重症度、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む方法又は使用。
  19. 請求項１３、若しくは１６〜１８のいずれか一項に記載の方法、又は請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の使用であって、前記アンドロゲンの産生と関連する障害が、ステロイドヒドロキシデヒドロゲナーゼの活性と関連する障害、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、２０β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性、又はこれらのいずれかの組み合わせと関連する障害である方法又は使用。
  20. 請求項１３若しくは１６〜１９のいずれか一項に記載の方法、又は請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用であって、前記アンドロゲンの産生と関連する障害が、ホルモン依存性障害である方法又は使用。
  21. 請求項２０に記載の方法、又は請求項２０に記載の使用であって、前記ホルモン依存性障害が、ホルモン依存性増殖性障害又はホルモン依存性非増殖性障害である方法又は使用。
  22. 請求項２１に記載の方法、又は請求項２１に記載の使用であって、前記ホルモン依存性増殖性障害が、がん、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、又は多嚢胞性卵巣症候群である方法又は使用。
  23. 請求項２２に記載の方法、又は請求項２２に記載の使用であって、前記がんが、前立腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、睾丸がん、又はホルモン抵抗性がんである方法又は使用。
  24. 請求項２０に記載の方法、又は請求項２０に記載の使用であって、前記ホルモン依存性障害が、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症、又は男性ホルモン性脱毛症である方法又は使用。
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