DE10057215B4 - Systeme zur Extrapolation einer Glucosekonzentration und zur Ermittlung von zu verabreichenden Insulingaben oder vorzunehmender Kohlenhydrataufnahmen - Google Patents
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Abstract
System zur Extrapolation einer Glucosekonzentration, beinhaltend – eine Einleseeinheit (EI) zum Einlesen von verabreichten Insulindosen (Ii) und deren Verabreichungszeitpunkten (ti), – eine Einleseeinheit (EK) zum Einlesen von Kohlenhydrateinheiten (KHj) die aufgenommen werden/wurden und ihrer Aufnahmezeitpunkte (tj) – eine Einheit (GM) zur Ermittlung einer zu einem Zeitpunkt (ta) aktuellen Glucosekonzentration (Ga) in einer Körperflüssigkeit des Patienten, – eine Speichereinheit (M) zur Speicherung verabreichter lnsulindosen (Ii), ihrer Verabreichungszeitpunkte (ti), aufgenommener Kohlenhydrateinheiten (KHj) und ihrer Aufnahmezeitpunkte (tj), – eine Auswerteeinheit (CPU) zur Auswertung von in der Speichereinheit (M) gespeicherten Daten und Extrapolation einer Glucosekonzentration zu einem Zeitpunkt tP, wobei tP nach ta liegt und wobei die Extrapolation folgende Schritte umfaßt: – Ermittlung des Anteiles (Iwirk) der Insulindosen, die im Zeitintervall von ta bis tP wirken werden, – Ermittlung des Anteiles der aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten KHwirk, die im Zeitintervall von ta bis tP wirken werden, – Ermittlung einer extrapolierten Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP unter Berücksichtigung von Iwirk und KHwirk, bei dem die Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP nach folgender Formel ermittelt wird: GP = Ga – Iwirk·D·SE + KHwirk·E + X,wobei D ein empirischer Gewichtungsfaktor im Bereich zwischen 0,05 und 0,5 mmol/l/g ist, SE die Insulinsensitivität des Patienten ist, wobei SE der Menge an Kohlehydrateinheiten, die durch eine Einheit Insulin kompensiert wird, entspricht, E = RKH*F ist, wobei RKH der Kohlenhydratreduktionsfaktor und F ein empirischer Faktor nahe 0,25 mmol/l/g ist, und X = 0 oder bei dem X als Summand die Größe GB = IBasal·SE·C beinhaltet oder gleich GB ist, wobei IBasal der Insulinbasalbedarf des Patienten über 24 Stunden, SE die Insulinsensitivität des Patienten, wobei SE der Menge an Kohlehydrateinheiten, die durch eine Einheit Insulin kompensiert wird, entspricht, und C ein empirischer Gewichtungsfaktor im Bereich von 0,05 bis 0,5 mmol/l/g ist.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Extrapolation einer aktuellen Glucosekonzentration, um zukünftige Glucosekonzentrationen zu ermitteln. Eine weitere Ausgestaltung des Systems verwendet extrapolierte Glucosekonzentrationen, um an Patienten zu verabreichende Insulingaben zu ermitteln. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein System zur Ermittlung von zu verabreichenden Insulingaben oder vorzunehmender Kohlenhydrataufnahmen.
- Diabetes mellitus ist eine Gruppe von chronischen Stoffwechselerkrankungen, die durch einen erhöhten Blutzuckerspiegel mit Störungen des Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsels gekennzeichnet ist. Der für diese Erkrankung verantwortliche Insulinmangel ergibt sich aus einem Defekt in der Insulinsekretion oder in der Insulinwirkung im Organismus. Der beim sogenannten Diabetestyp I auftretende absolute Insulinmangel wird meist durch eine autoimmunologisch bedingte Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas ausgelöst, so daß diese Patienten auf eine externe Insulinzufuhr angewiesen sind. Beim Diabetestyp II liegt eine Insulinresistenz in Verbindung mit einer gestörten Insulinsekretion vor, wobei beide Defekte mit unterschiedlicher Dominanz auftreten können. Die genauen Ursachen für diese Erkrankung sind noch nicht bekannt. Die Therapie des relativen Insulinmangels reicht von anfänglicher Diät über die Behandlung mit oralen Antidiabetika bis hin zu exogener Insulinzufuhr.
- Bei Diabetes mellitus kommt es längerfristig auf Grund der chronischen Hyperglykämie zu Schädigungen, Funktionsstörungen und Versagen verschiedener Organe. Besonders betroffen sind dabei Augen, Nieren, Nerven, Blutgefäße und das Herz. Eine Vermeidung dieser Spätkomplikationen ist das Hauptziel der Diabetestherapie. Bei der heutzutage am meisten angewandten Insulintherapie verwenden die Patienten langsam wirkendes Insulin, das den basalen Insulinbedarf deckt und Normalinsulin bzw. ein schnell wirkendes Insulin als Bolus, um die mit dem Essen aufgenommenen Kohlenhydrate auszugleichen.
- Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Extrapolation einer gemessenen Glucosekonzentration in die Zukunft, um entweder den Patienten eine Grundlage zur Wahl der zu injizierenden Insulinmenge zu geben oder aber um eine Infusionspumpe für Insulin geeignet anzusteuern.
- Im Stand der Technik ist bereits der sogenannte Biostator bekannt, bei dem Glucosemessungen im venösen Blut durchgeführt werden und auf Basis dieser Messungen computergesteuerte intravenöse Insulin- und Glucoseinfusionen vorgenommen werden. Ein gravierender Nachteil des Biostators liegt jedoch darin, daß, um eine geeignete Regelung zu erzielen, intravenöse Infusionen vorgenommen werden müssen, die quasi nur unter stationären Bedingungen möglich sind. Eine intravenöse Applikation durch den Patienten selbst ist wegen der großen Infektionsgefahr nicht möglich.
- Ziel der Bemühungen muß es daher sein, Patienten durch subcutane Insulininfusionen, die von ihnen selbst bzw. von implantierten Pumpen durchgeführt werden können, in einem Normbereich der Glucosekonzentration zu halten. Aufgrund der verzögerten Wirkung von subcutan appliziertem Insulin ist es jedoch weitaus schwieriger, ein Steuerungsverfahren zu finden, mit dem das angestrebte Ziel erreicht werden kann. In dem
US Patent 5,822,715 wird ein Diabetes-Management-System beschrieben, bei dem eine vom Patienten zu injizierende Insulindosis unter Berücksichtigung gemessener Blutglucosewerte und bereits verabreichter Insulingaben ermittelt wird. Zur Berechnung der zu verabreichenden Insulingaben wird gemäß diesem Patent ein in der Zukunft liegender Blutglucosewert berechnet und seine Abweichung von einem Zielwert der Blutglucose ermittelt. Diese Vorgehensweise berücksichtigt jedoch lediglich die verabreichten Insulindosen und deren Wirkprofil, andere Einflüsse auf den Blutglucosespiegel werden nicht explizit berücksichtigt. Unsere Untersuchungen zeigen, daß eine Berücksichtigung lediglich der verabreichten Insulinmengen nicht hinreichend ist, um die Glucusekonzentration im Normbereich zu halten. Insbesondere wurde gefunden, daß bei Regelverfahren, die lediglich hierauf basieren, starke Hyperglykämien auftreten. - In diesem Zusammenhang beschreibt die Druckschrift
US 5 741 211 A ein System und ein Verfahren zum Erfassen und Bereitstellen von einem oder mehreren Blutwerten, die mit Diabetes im Zusammenhang stehen, wobei das System auf einem EKG-Sensor beruht. Weiter beschreibt die DruckschriftDE 198 58 426 A1 eine Vorrichtung zur Messung des menschlichen Blutzuckerspiegels mit einem Katheter, dessen freies Ende in einem Blutgefäß gelegt ist. Darüber hinaus beschreibt die DruckschriftEP 834 825 A1 - Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein System zur verläßlichen Extrapolation einer Glucosekonzentration und der Ermittlung von subcutan zu verabreichenden Insulingaben vorzuschlagen. Erfindungsgemäß wurde es gefunden, daß insbesondere eine Berücksichtigung von aufgenommenen Kohlenhydraten wichtig ist, um ein Regelsystem aufzubauen, das das angestrebte Ziel mit subcutanen Insulingaben erreicht. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein System zur Extrapolation von Glucosekonzentrationen, beinhaltend
- – eine Einleseeinheit (EI) zum Einlesen von verabreichten Insulindosen (Ii) und deren Verabreichungszeitpunkten (ti).
- – eine Speichereinheit (M) zur Speicherung verabreichter Insulindosen, ihrer Verabreichungszeitpunkte, aufgenommener Kohlenhydrateinheiten und ihrer Aufnahmezeitpunkte,
- – eine Auswerteeinheit (CPU) zur Auswertung von in der Speichereinheit gespeicherten Daten und Extrapolation einer Glucosekonzentration zu einem Zeitpunkt tP, wobei tP nach ta liegt und wobei die Extrapolation folgende Schritte umfaßt:
- – Ermittlung des Anteiles (Iwirk) der Insulindosen, die im Zeitintervall von ta bis tP wirken werden,
- – Ermittlung des Anteiles der aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten KHwirk, die im Zeitintervall von ta bis tP wirken werden,
- – Ermittlung einer extrapolierten Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP unter Berücksichtigung von Iwirk und KHwirk, bei dem die Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP nach folgender Formel ermittelt wird:
GP = Ga – Iwirk·D·SE + KHwirk·E + X, - Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein System zur Ermittlung von zu verabreichenden Insulingaben oder vorzunehmender Kohlenhydrataufnahmen, beinhaltend
- – eine Einleseeinheit (EI) zum Einlesen von dem Patienten verabreichten Insulindosen (Ii) und der Verabreichungszeitpunkte (ti),
- – eine Einleseeinheit (EK) zum Einlesen von Kohlenhydrateinheiten (KHj) die aufgenommen werden/wurden und ihrer Aufnahmezeitpunkte (tj)
- – eine Einheit (GM) zur Ermittlung einer zu einem Zeitpunkt ta aktuellen Glucosekonzentration Ga des Patienten,
- – eine Speichereinheit (M) in der verabreichte Insulindosen und Verabreichungszeitpunkte, sowie aufgenommene Kohlenhydrateinheiten und Aufnahmezeitpunkte gespeichert sind,
- – eine Auswerteeinheit (CPU) zur Auswertung von in der Speichereinheit gespeicherten Daten und Ermittlung einer subcutan zu verabreichenden Insulingabe oder einer Kohlenhydrataufnahme, wobei die Auswertung folgende Schritte umfaßt:
- – Ermittlung des Anteiles (IWIRK) der Insulindosen, die im Zeitintervall von ta bis tP verbraucht werden,
- – Ermittlung des Anteiles der aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten KHWIRK die im Zeitintervall von ta bis tP wirken werden,
- – Ermittlung der zu verabreichenden Insulindosis unter Berücksichtigung von IWIRK und KHWIRK,
bei dem zur Ermittlung der zu verabreichenden Insulindosis eine Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP ermittelt und diese zur Berechnung der zu verabreichenden Insulindosis verwendet wird,
wobei die Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP nach folgender Formel ermittelt wird:
GP = Ga – IWIRK·D·SE + X, oder GP = Ga + KHWIRK·E – IWIRK·SE·D + X, - Ein erfindungsgemäßes System beinhaltet zunächst eine Einleseeinheit (EI) zum Einlesen von verabreichten Insulindosen und deren Verabreichungszeitpunkten. Eine solche Einleseeinheit kann beispielsweise eine Tastatur sein, auf der der Patient selbst die Insulindosis, die er sich verabreicht hat, oder die ihm verabreicht wurde, eingibt. Weiterhin kann die Verabreichungszeit manuell eingegeben werden. Es ist jedoch auch möglich vorzusehen, daß die Eingabeeinheit mit einer Uhr kombiniert ist, so daß optional die Zeit der Eingabe als Verabreichungszeitpunkt gewählt werden kann. Weiterhin ist es auch möglich, eine Einheit, die die Verabreichung vornimmt, wie zum Beispiel eine automatische Insulinpumpe mit einer Sendeeinheit zu versehen, die eine verabreichte Insulindosis und den zugehörigen Verabreichungszeitpunkt an die erste Einleseeinheit übermittelt. Eine solche Übermittlung kann sowohl über eine feste Verdrahtung als auch über eine telemetrische Verbindung erfolgen. Auch ist es möglich, daß der Patient selbst eine Verabreichungsvorrichtung betätigt, wie beispielsweise eine Insulinpumpe, die mit einer Übermittlungseinheit ausgestattet ist, die die verabreichte Insulindosis zusammen mit dem Verabreichungszeitpunkt an die Einleseeinheit übermittelt.
- Weiterhin beinhaltet das System eine Einheit (GM) zur Ermittlung einer zu einem Zeitpunkt aktuellen Glucosekonzentration. Im Stand der Technik sind heutzutage Blutzuckermeßgeräte bekannt, mit denen der Glucosegehalt in Kapillarblut ermittelt werden kann, indem der Patient sich Blut, beispielsweise an der Fingerbeere, entnimmt und auf ein Testelement aufgibt. Da derartige Vorrichtungen hinlänglich bekannt sind, werden sie an dieser Stelle nicht näher beschrieben. Zur Bestimmung von Blutglucosewerten ist es weiterhin möglich, Meßsensoren in den Körper (z. B. intravasal, interstitiell) einzuführen. Aufgrund der Drift von Sensoren hat sich diese Technologie jedoch noch nicht allgemein durchsetzen können. Eine weitere Möglichkeit zur Bestimmung von Glucosewerten basiert auf Messungen in der interstitiellen Flüssigkeit. Beispielsweise sind Vorrichtungen bekannt, mit denen durch dünne Kanülen geringe Mengen interstitieller Flüssigkeit entnommen werden, die dann einer Analyse zugeführt werden. Bei subcutanen Messungen ist es jedoch auch möglich, miniaturisierte Katheter zu implantieren, mit denen eine Mikrodialyse bzw. Ultrafiltration durchgeführt wird, so daß in geringen zeitlichen Abständen Meßwerte zur Verfügung gestellt werden können. Eine auf der Mikrodialyse basierende Anordnung ist beispielsweise in dem
US Patent 5,174,291 beschrieben. Eine auf dem Ultrafiltrationsprinzip basierende Anordnung ist in derUS 4,777,953 dargelegt. Auf derartige Vorrichtungen wird daher an dieser Stelle nicht näher eingegangen. - Mit einer weiteren oder der zuvor beschriebenen Einleseeinheit werden die vom Patienten aufgenommenen Kohlenhydrate und ihre Aufnahmezeitpunkte eingelesen. Bereits bei der heutigen Therapie von Diabetikern ist es üblich, daß die Diabetiker ihren Insulinbedarf anhand der aufgenommenen oder zur Aufnahme geplanten Kohlenhydrateinheiten abschätzen und die so ermittelte Insulindosis entweder vor oder direkt nach dem Essen injizieren. Die Ermittlung der Kohlenhydrateinheiten entspricht einer Berechnung der Broteinheiten, die der Diabetiker anhand von Tabellen für verschiedene Nahrungsmittel errechnen kann. Die ermittelten Kohlenhydrateinheiten bzw. Broteinheiten werden erfindungsgemäß vom Diabetiker, dem Krankenhauspersonal oder einer anderen Betreuungsperson in die Einleseeinheit eingegeben. Dies kann beispielsweise über eine zu dem System gehörige Tastatur erfolgen. Da die Ermittlung der aufgenommenen bzw. aufzunehmenden Kohlenhydrate naturgemäß relativ ungenau ist, kann statt einer numerischen Eingabe beispielsweise auch eine Eingabe über Auswahltasten, die für eine kleine, normale und große Mahlzeit stehen, erfolgen. Das System ordnet diesen Tasten bei der nachfolgenden Berechnung beispielsweise 2, 4 und 6 Kohlenhydrateinheiten zu. Auch ist es möglich, Auswahltasten bzw. ein Auswahlfeld vorzusehen, mit dem beispielsweise in 0,5 Broteinheiten abgestufte Werte eingegeben werden können. Es ist wichtig, daß auch die Zeitpunkte der Kohlenhydrataufnahme möglichst genau angegeben werden. Hierzu kann eine Uhr in der Einleseeinheit bzw. dem System vorgesehen werden, die den Zeitpunkt der Eingabe als Zeitpunkt der Kohlenhydrataufnahme wählt und dem Wert der aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten zuordnet. Es sollte jedoch auch die Möglichkeit vorgesehen werden, daß diese Uhrzeit vom Benutzer geändert oder direkt vom Benutzer eingegeben werden kann. Vorzugsweise werden die Eingabeeinheit für Insulineinheiten (EI) und die Eingabeeinheit für Kohlenhydrateinheiten (EK) durch eine gemeinsame Tastatur oder ähnlichem zur Verfügung gestellt. Dies spart Ressourcen und ist auch für den Benutzer bequemer. Auf einer solchen gemeinsamen Tastatur können jedoch Tasten vorhanden sein, die spezifisch zur Eingabe der Insulin- bzw. Kohlenhydrateinheiten sind, beispielsweise um eingegebene Zahlen als Insulin- oder Kohlenhydratwerte zu kennzeichnen.
- Das System besitzt weiterhin eine Speichereinheit (M), in der verabreichte Insulindosen ihre Verabreichungszeitpunkte, sowie aufgenommene Kohlenhydrateinheiten und ihre Aufnahmezeitpunkte gespeichert sind, um sie einer späteren Auswertung zugrunde legen zu können. Derartige Speicherbausteine sind im Stand der Technik z. B. unter der Bezeichnung RAM hinlänglich bekannt.
- Ein wesentlicher Aspekt des vorliegenden Systems ist eine Auswerteeinheit zur Auswertung von in der Speichereinheit gespeicherten Daten nach einem vorgegebenen Auswerteverfahren. Wie bereits erwähnt, führt die Auswerteeinheit eine Extrapolation durch, mit der eine in der Zukunft liegende Glucosekonzentration (GP) ermittelt wird. Es wurde gefunden, daß eine solche extrapolierte Glucosekonzentration eine geeignete Steuergröße zur Ermittlung notwendiger Insulingaben oder Glucosegaben bzw. zum frühzeitigen Erkennen bevorstehender Hypo- oder Hyperglykämien ist. Die Extrapolation beinhaltet sowohl die Ermittlung des Anteiles der Insulindosen, die im Zeitintervall zwischen der Messung und dem Extrapolationszeitpunkt wirken werden als auch die Ermittlung des Anteiles der aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten, die in dem benannten Zeitintervall wirken werden. Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß die beiden genannten Parameter die größte Bedeutung aufweisen und ihre Berücksichtigung zu extrapolierten Glucosekonzentrationen führt, die eine ausreichend genaue Ermittlung zukünftiger Glucosekonzentrationen bzw. der erforderlichen Insulingaben ermöglicht. Die Wirksamkeit des auf diesem Verfahren beruhenden Ermittlungsverfahrens wird später anhand von experimentellen Daten gezeigt.
- Eine Ermittlung des Anteiles (IWIRK) der Insulindosen, die im Zeitintervall von der aktuellen Messung (ta) bis zum Extrapolationszeitpunkt (tp) wirken werden, ist möglich, indem die Wirkkinetik des verwendeten Insulins berücksichtigt wird.
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1 zeigt Wirkprofile von Humaninsulin und Lispro bei subcutaner Injektion. Systeme gemäß der vorliegenden Erfindung sind insbesondere geeignet für schnell wirkende Insulin wie Lispro und Aspart. - Der Anteil des Insulins, der im Zeitraum zwischen der Messung und dem Projektionszeitpunkt wirken wird, kann berechnet werden, indem zunächst ermittelt wird, welche Zeit zwischen Verabreichung des Insulins und dem aktuellen Zeitpunkt verstrichen ist. In
1 liegt beispielsweise der Zeitpunkt der Messung (ta) 1,5 Stunden nach der Insulinapplikation. Als Projektionszeitraum wurden 3 Stunden gewählt, so daß tP bei 4,5 Stunden auf der dargestellten Zeitachse zu finden ist. Der Anteil des im Projektionszeitraum wirksamen Insulins kann durch Integration der Kurve zwischen ta und tP und Multiplikation dieses Wertes mit der Zahl verabreichter Insulineinheiten ermittelt werden. Diese Berechnungsweise beruht darauf, daß die dargestellte Wirkkurve des Insulins so normiert ist, daß die Fläche unter der Gesamtkurve 1 ergibt, so daß das Flächenintegral zwischen zwei Zeitpunkten direkt den Anteil liefert, der in dem betreffenden Zeitraum wirkt. Sollten während des Projektionszeitraumes mehrere Insulingaben Beiträge leisten, so wird dies durch Summation der Einzelbeiträge berücksichtigt, indem das geschilderte Berechnungsverfahren für jede Insulingabe einzeln angewandt wird. Weiterhin ist es möglich, auch die Beiträge unterschiedlicher Insulintypen zu berücksichtigen, indem der Berechnung die Wirkprofile der jeweiligen Typen zugrunde gelegt werden. Eine Berechnungsformel, die mehrere Insulingaben jedoch von der gleichen Insulinsorte berücksichtigt, lautet folgendermaßen: - In der genannten Formel steht C für den Anteil des zur Zeit t bioverfügbaren Insulins, was dem Wert auf der Ordinate in
1 entspricht. Der Faktor Ii gibt die mit der Injektion i verabreichte Dosis an. Der zeitliche Nullpunkt für jeden Summanden ist der Verabreichungszeitpunkt der jeweiligen Insulindosis. n gibt die Zahl der bei der Berechnung berücksichtigten Insulingaben an. Welche Insulingaben berücksichtigt werden, hängt sowohl von dem Wirkprofil des verwendeten Insulins, als auch von dem zeitlichen Abstand von Verabreichung und aktuellem Zeitpunkt ta ab. Aus1 ist zu erkennen, daß die Wirkung von Lispro 6 Stunden nach der Verabreichung abgeklungen ist. Dies bedeutet, daß Gaben von Lispro, die mehr als 5 Stunden vor dem aktuellen Zeitpunkt liegen, nicht mehr berücksichtigt werden brauchen. - In der Praxis kann die in der Formel (1) angegebene Integration stark vereinfacht werden, wenn das Insulinwirkprofil durch einen linearen Anstieg und einen linearen Abfall angenähert wird. Die weiter unten dargestellten experimentellen Ergebnisse beruhen auf einer solchen Approximation und zeigen, daß dies ein für die Praxis gangbarer Weg ist. Die in Formel (1) verwendete Integraldarstellung soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Verallgemeinerung für alle Arten der Ermittlung stehen, die direkt oder indirekt durch Integration eines Wirkprofiles einen Anteil des Insulins bestimmen, der im Projektionszeitraum wirken wird. Beispielsweise ist es auch möglich, hierzu eine Funktion (Transformierte) FI(t) als zu verwenden. FI(T) gibt den Anteil des Insulins an, der vom Zeitpunkt der Injektion bis zum Zeitpunkt T wirkt. Der Insulinanteil, der im Projektionszeitraum wirken wird, ergibt sich mit der Transformierten als:
Iwirk = FI(tp) – FI(ta) (3) - Durch Abspeicherung der Integralfunktion FI (beispielsweise in Form einer Tabelle) kann die spätere Berechnung von Iwirk auf eine einfache Differenzbildung zurückgeführt werden.
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2 zeigt eine Approximation des Wirkprofils durch eine Dreiecksfunktion. Die Insulingabe erfolgte zum Zeitpunkt tb und die Messung der Glucosekonzentration zum Zeitpunkt ta. Der Projektionszeitraum wurde zu 2 Stunden gewählt. Somit entspricht die schraffierte Dreiecksfläche dem Anteil des im Projektionszeitraum wirksamen Insulinanteils. - Wie bereits ausgeführt, wurde eine gravierende Verbesserung des Systems dadurch erreicht; daß die im Projektionszeitraum wirkende Menge an Kohlenhydrateinheiten berücksichtigt wird. Wird ein bekanntes oder als gültig angenommenes Wirkprofil (CKH(t)) der Kohlenhydrate zugrunde gelegt, so ergibt sich der wirksame Anteil der Kohlenhydrateinheiten als:
- Die Formel berücksichtigt die Aufnahme von Kohlenhydraten zu mehreren Zeitpunkten und berücksichtigt die Menge der jeweils aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten durch den Faktor KHj. Der Zeitnullpunkt ist in diesem Fall durch die Kohlenhydrataufnahme gegeben. Die in Formel (4) angegebene Integration steht entsprechend der in Formel (1) für eine Verallgemeinerung der Berechnungsmethoden, die direkt oder indirekt eine Integration des Kohlenhydrat-Wirkprofiles im Projektionszeitraum beinhalten. Aufgrund der in der Regel verwendeten Normierung sind auch Verfahren umfaßt, bei denen eine Integration der Kurve außerhalb des Projektionszeitraumes und Ermittlung des wirksamen Anteiles über eine Differenzbildung erfolgt. Auch bei der Berechnung der im Projektionszeitraum wirksamen Kohlenhydrateinheiten kann auf eine aufwendige Integration verzichtet werden, wenn ein idealisiertes Wirkprofil der Kohlenhydrate zugrunde gelegt wird oder analog zur Ermittlung des wirksamen Insulinanteiles mit einer Transformierten FKH(T) gearbeitet wird:
- KHwirk ergibt sich so als:
KHwirk = FKH(tp) – FKH(ta), (6) tKH = Q·KHj (7) -
3 zeigt ein Modell, wie es den späteren Experimenten zugrunde gelegt wurde. In3 ist der Zeitpunkt der Kohlenhydrataufnahme mit te gekennzeichnet und der Meßzeitpunkt mit ta. Der Zeitpunkt, auf den die Glucosekonzentration projiziert werden soll, ist mit tp gekennzeichnet. Somit ergibt sich der Anteil der wirksamen Kohlenhydrateinheiten als die mit A2 – A1 gekennzeichnete Fläche. - Die vorliegende Erfindung ist auf unterschiedliche Modelle der Glucoseanflutungsrate anwendbar. Aufgrund der durchgeführten Experimente wurde jedoch gefunden, daß der in
3 dargestellte Verlauf der Glucoseanflutungsrate eine gute Grundlage für die Extrapolation der Glucosekonzentration liefert. Der in3 dargestellte Kurvenverlauf ist durch die folgenden Parameter bestimmt:
Zeitversatz (tZ) zwischen Aufnahme der Kohlenhydrate und dem Beginn der Glucoseanflutung, die Dauer des Plateaus (tPLATEAU), sowie die Dauer (tAbfall) des Abfalles der Glucoseanflutung. Folgende Parameter wurden empirisch als besonders günstig gefunden:tZ = 15 min tPLATEAU = 0,2·tKH tABFALL = 0,8·tKH - Die Gesamtfläche unter der Glucoseanflutungskurve wurde als 1 normiert, wodurch über die Höhe des Plateaus und die Dauer des Abfalles die Steigung des Abfalles festliegt. Somit können die wirksamen Kohlenhydrateinheiten (KHwirk) bezogen auf eine Gesamtfläche von 1, ermittelt werden.
- Auf Basis der im Projektionszeitraum wirksamen Insulindosen (Iwirk) und der wirksamen Kohlenhydrateinheiten (KHwirk) kann die extrapolierte Glucosekonzentration folgendermaßen berechnet werden.
GP = Ga – Iwirk·D·SE + KHwirk·E + X (8) - In der angegebenen Formel wird vorausgesetzt, daß die aktuelle Glucosekonzentration (Ga) zum Meßzeitpunkt durch die wirksamen Insulineinheiten im Projektionszeitraum proportional zur Insulinsensitivität des Patienten verringert wird. Diese Proportionalität wird durch den empirischen Gewichtungsfaktor D berücksichtigt, der laut Experimenten im Bereich zwischen 0,05 und 0,5 mmol/l/g liegt. Die Insulinsensitivität entspricht vereinfachend ausgedrückt, der Menge an Kohlenhydrateinheiten, die durch eine Einheit Insulin kompensiert werden kann. Die Insulinsensitivität schwankt tageszeitabhängig und ist auch von anderen physiologischen Faktoren abhängig. In der Praxis hat jedoch auch eine lediglich abgeschätzte Insulinsensitivität bereits eine hohe Bedeutung erlangt, da der Patient mit ihrer Hilfe die Insulinmenge berechnen kann, die er sich ungefähr spritzen muß, um die Glucoseanflutung durch eine bevorstehende Mahlzeit aufzufangen. Hierzu ermittelt der Patient zunächst mit Hilfe von Tabellen die Menge an Broteinheiten, die eine bevorstehende Mahlzeit haben wird und multipliziert diesen Wert mit seiner geschätzten Insulinsensitivität, um die Insulindosis zu berechnen.
- Formel (8) beruht weiterhin darauf, daß der aktuelle Glucosewert (Ga) im Projektionszeitraum proportional zu den in diesem Zeitraum wirksamen Kohlenhydrateinheiten erhöht wird. Dieser Proportionalität wird durch den Faktor E Rechnung getragen. Es wurde gefunden, daß es günstig ist, E als RKH·F zu wählen, wobei F ein Faktor nahe 0,25 mmol/l/g und RKH der sogenannte Kohlenhydratreduktionsfaktor ist. Mit dem Kohlenhydratreduktionsfaktor wird der Effekt der Kohlenhydrate auf die Blutglucosekonzentration in der Berechnung verringert.
- Die additive Größe X in der Formel (8) kann aufgrund empirischer Untersuchungen bestimmt werden. Vorzugsweise wird X jedoch als GBasal = IBasal·SE·C gewählt. In diesem Fall trägt X dem Umstand Rechnung, daß die Blutglucose während des Projektionszeitraumes auch durch den Insulinbasalbedarf (IBasal) erhöht wird. Diese Erhöhung der Glucosekonzentration wird als proportional zur Insulinsensitivität angesehen, wobei der empirische Gewichtungsfaktor C diese Proportionalität berücksichtigt. C wird vorzugsweise im Bereich von 0.05 bis 0,5 mmol/l/g gewählt.
- Zusätzlich oder alternativ kann die Größe X als Summand die Größe SG·A beinhalten. SG (Dimension: mmol/l/min) entspricht der Steigung der Glucosekonzentration zum Zeitpunkt der Messung (ta) und A ist ein empirischer Gewichtungsfaktor, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 100 min.
- Weiter oben wurde bereits dargelegt, daß es ein entscheidendes Ziel dieser Erfindung ist, die Glucosekonzentration eines Patienten in einem Normalbereich zu halten. Als Normalbereich wird in der Fachwelt eine Glucosekonzentration von 3,5 bis 10 mmol/l angesehen, wobei hierzu unterschiedliche Ansichten existieren, so daß die genannten Werte nur Richtgrößen sein können. Ein erfindungsgemäßes System kann eine Warneinheit beinhalten, die die extrapolierte Glucosekonzentration Gp mit einem eingestellten Normalbereich vergleicht und ein Warnsignal ausgibt, wenn die extrapolierte Glucosekonzentration außerhalb dieses Bereiches liegt.
- Weiterhin kann ein erfindungsgemäßes System eine Steuereinheit beinhalten, die eine Insulinverabreichungsvorrichtung, wie z. B. eine Insulinpumpe, steuert. Das System kann jedoch auch ein Display oder eine andere Ausgabevorrichtung aufweisen, mit der dem Patienten eine Insulindosis vorgeschlagen wird, die er sich dann verabreicht bzw. die ihm verabreicht wird. Besonders günstig ist es, wenn die Verabreichung zwar durch eine Verabreichungsvorrichtung automatisch erfolgt, der Patient jedoch eine Kontrollmöglichkeit behält. Dies kann erreicht werden, indem das erfindungsgemäße System eine Freigabeeinheit beinhaltet, mittels derer der Patient bewußt eine vom System vorgeschlagene Insulingabe freigeben muß. Beispielsweise kann das System auf einem Display eine berechnete Insulindosis anzeigen und auf einen Tastendruck warten, mit dem die Verabreichung (z. B. durch eine Insulinpumpe) letztendlich freigegeben wird.
- Eine Berechnung der zu verabreichenden Insulindosis (ID) kann nach folgender Formel erfolgen:
ID = ((GP – GR)/SE·E) + Y (9) - In der Formel (9) stellt GP die extrapolierte Glucosekonzentration dar und GR eine angestrebte Glucosekonzentration innerhalb des Normbereiches oder eine maximal akzeptable Glucosekonzentration. Weiterhin beinhaltet die Formel die Insulinsensitivität SE, den empirischen Faktor E, sowie eine additive Größe Y. Es hat sich experimentell als günstig erwiesen, die Größe Y als RKB·KHRest/SE·F zu wählen. In dieser Formel ist RKH wiederum der Kohlenhydratreduktionsfaktor. KHRest sind die zwischen dem Extrapolationszeitpunkt (ta) und dem Ende der Wirkdauer des zum aktuellen Zeitpunkt (ta) verabreichten Insulins resorbierten Kohlenhydrateinheiten. Für Lispro liegt die Wirkdauer (TI) im Bereich von 4 Stunden und für Humaninsulin bei ca. 6 Stunden ab Verabreichung. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden für die Wirkdauer (TI) des Insulins Werte umfaßt, für die das Integral im Bereich von 0,8 bis 1 liegt.
- Bei diesem Ansatz werden somit ggf. auch Kohlenhydrateinflüsse mit berücksichtigt, die nach dem Projektionszeitpunkt liegen.
- Es hat sich als vorteilhaft herausgestellt, ein System gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer automatisch arbeitenden Meßvorrichtung für. die Ermittlung der Glucosekonzentration auszustatten, so daß ohne eine Benutzeraktion in zeitlichen Abständen wiederholte Messungen durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Ermittlung der aktuellen Glucosekonzentration und die Ermittlung der zu verabreichenden Insulindosis in Zeitabständen von 1 bis 30 Minuten durchgeführt. Wie bereits erwähnt, kann eine solche quasi kontinuierliche Überwachung der Glucosekonzentration besonders günstig mit einem Mikrodialysesystem durchgeführt werden. In ein solches System oder aber auch in andere Sensoren kann eine Verabreichungseinheit zur Verabreichung von Insulin integriert werden. Dies hat den Vorteil, daß vom Benutzer lediglich eine einzelne Einheit in den Körper eingebracht werden muß.
- Aufbau und Funktion eines erfindungsgemäßen Systems zur Extrapolation einer Glucosekonzentration bzw. zur Ermittlung einer zu verabreichenden Insulingabe wird anhand der folgenden Figuren näher erläutert:
-
1 : Wirkprofile von Humaninsulin und Lispro -
2 : Approximation des Wirkprofils eines schnellwirkenden Insulins durch eine Dreiecksfunktion -
3 : Modellierung der Glucoseanflutungsrate durch Nahrungsaufnahme -
4 : Schematische Darstellung der Einheiten eines Systems -
5 : Glucose-/Zeitprofil und verabreichte Insulingaben, sowie aufgenommene Kohlenhydratmengen. - Die
1 bis3 wurden bereits im vorangehenden Text beschrieben. -
4 zeigt die schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Systems. Die erste Einleseeinheit (EI) übermittelt verabreichte Insulindosen, deren Verabreichungszeitpunkte und ggf. auch den Typ des verabreichten Insulins an die Auswerteeinheit (CPU). Wie bereits vorstehend beschrieben, kann die erste Einleseeinheit eine Tastatur oder sonstige Vorrichtung zur manuellen Eingabe oder aber auch eine Einleseeinheit sein, die Signale von einer anderen Vorrichtung, wie beispielsweise einer Insulinpumpe empfängt. Die Auswerteeinheit wird weiterhin von der – zweiten Einleseeinheit (EK) mit Daten betreffend Kohlenhydrateinheiten, die aufgenommen wurden und den Zeitpunkten der Aufnahme gespeist. Die zweite Einleseeinheit kann ebenfalls eine Tastatur oder anderweitige Vorrichtung zur manuellen Eingabe sein. Vorzugsweise werden erste und zweite Einleseeinheit durch dasselbe Tastenfeld o. ä. zur Verfügung gestellt. Optional kann auch vorgesehen werden, die Art der aufgenommenen Nahrung dahingehend zu spezifizieren, wie ihr Kohlenhydratreduktionsfaktor oder ihre zeitliche Aufnahme durch den Organismus beschaffen ist. Es wurde beispielsweise gefunden, daß Traubenzucker wesentlich schneller resorbiert wird und eine Glucoseanflutung verursacht, als dies beispielsweise bei stark fetthaltigen Mahlzeiten der Fall ist. - Aus
4 ist weiterhin zu erkennen, daß die Auswerteeinheit von der Einheit (GM) zur Ermittlung einer aktuellen Glucosekonzentration Daten erhält. Dies müssen nicht notwendigerweise einzelne Glucosekonzentrationen sein, es kann beispielsweise auch vorgesehen sein, daß in zeitlichen Abständen die über einen vorangehenden Zeitraum gesammelten Meßwerte gemeinsam übertragen werden. In der Auswerteeinheit können die übermittelten Glucosekonzentrationswerte berechnet werden, um die Steigung der Glucosekonzentration zu ermitteln. Diese Berechnung kann jedoch auch in der Einheit GM erfolgen und ein Transfer dieser Daten in die Auswerteeinheit vorgesehen werden. - Wie in der vorangehenden Beschreibung dargelegt, ermittelt die Auswerteeinheit (CPU) aus den empfangenen Informationen eine zukünftige Glucosekonzentration und/oder eine zu verabreichende Insulindosis. Die in
4 unterhalb der gestrichelten Linie dargestellten Einheiten konstituieren ein erfindungsgemäßes System. Die oberhalb der gestrichelten Linie dargestellte Ausgabeeinheit (AE) ist hingegen optional. Die Ausgabeeinheit kann beispielsweise ein Display sein, auf dem die extrapolierte Glucosekonzentration oder eine zu verabreichende Insulindosis angezeigt wird. Alternativ kann auch die Ermittlung zukünftiger Glucosekonzentrationen für eine Vielzahl von Zeitpunkten durchgeführt werden und die daraus resultierende Kurve auf einem Display dargestellt werden. Eine Ausgabeeinheit kann weiterhin eine Warneinheit sein, die den Patienten vor einer bevorstehenden Hypo- oder Hyperglykämie warnt, wenn der extrapolierte Glucosewert außerhalb eines vorgegebenen Normalbereiches liegt. Weiterhin ist als Ausgabeeinheit auch eine Verabreichungseinheit für Insulin möglich, wie beispielsweise eine Insulinpumpe, so daß die Auswerteeinheit entweder direkt oder über eine Steuerungseinheit der Verabreichungsvorrichtung eine Verabreichung einleitet. Wie bereits im vorstehenden Text beschrieben, kann einer Verabreichung auch eine Freigabe durch den Benutzer bzw. durch Pflegepersonal vorgeschaltet werden. -
5 zeigt eine über 24 Stunden laufende Studie, bei der einem Patienten in Abständen von 12 bzw. 36 Minuten Blutproben entnommen wurden die sowohl mit dem Gerät Glucotrend von Roche Diagnostics GmbH als auch mit dem Analyseautomat Hitachi 704 auf den Glucosegehalt untersucht wurden. Schwarze Vierecke zeigen in5 die mit Glucotrend ermittelten Blutglucosekonzentrationen (dargestellt auf der linken Ordinate) und offene Kreise zeigen die mit dem Hitachi Analyzer ermittelten Konzentrationen. In5 sind weiterhin 3 Mahlzeiten von 50, 60 und 60 Gramm Kohlenhydraten zu den durch die Pfeile gekennzeichneten Zeiten dargestellt. Basierend auf Berechnungen mit der Formel (9) unter Berücksichtigung einer Insulinwirkkinetik gemäß2 und einer Glucoseanflutungsrate gemäß3 wurden Insulindosen berechnet und verabreicht, wie sie in5 durch leere Balken dargestellt sind. Die jeweils verabreichte Insulindosis kann mittels der Höhe der Balken auf der rechten Ordinate abgelesen werden. Aus5 ist zu erkennen, daß die Blutglucosekonzentration nach der Aufnahme von Mahlzeiten signifikant ansteigt und nicht vollständig durch die vorangehenden Insulingaben kompensiert werden konnte. Andererseits ist jedoch zu erkennen, daß durch die erfolgten Insulingaben eine Begrenzung des Anstieges der Blutglucosekonzentration auf Werte unterhalb 225 mg/dl erzielt wurde. Nach der dritten Mahlzeit konnte durch die Insulingaben sogar eine stabile Blutglucosekonzentration im Bereich von 150 mg/dl eingestellt werden. Weiterhin ist aus5 zu entnehmen, daß vor den Mahlzeiten relativ geringe Glucosekonzentrationen vorherrschen, der Regelungsalgorithmus jedoch in der Lage war, die Insulingaben so zu begrenzen, daß keine signifikanten Hypoglykämien auftreten. Demgemäß stellen erfindungsgemäße Systeme zur Extrapolation einer Glucosekonzentration bzw. zur Ermittlung zu verabreichender Insulindosen eine vielversprechende Möglichkeit dar, um dem Diabetiker eine Unterstützung seiner Therapie an die Hand zu geben, bzw. um Systeme aufzubauen, die eine automatische Verabreichung von Insulin vorsehen.
Claims (22)
- System zur Extrapolation einer Glucosekonzentration, beinhaltend – eine Einleseeinheit (EI) zum Einlesen von verabreichten Insulindosen (Ii) und deren Verabreichungszeitpunkten (ti), – eine Einleseeinheit (EK) zum Einlesen von Kohlenhydrateinheiten (KHj) die aufgenommen werden/wurden und ihrer Aufnahmezeitpunkte (tj) – eine Einheit (GM) zur Ermittlung einer zu einem Zeitpunkt (ta) aktuellen Glucosekonzentration (Ga) in einer Körperflüssigkeit des Patienten, – eine Speichereinheit (M) zur Speicherung verabreichter lnsulindosen (Ii), ihrer Verabreichungszeitpunkte (ti), aufgenommener Kohlenhydrateinheiten (KHj) und ihrer Aufnahmezeitpunkte (tj), – eine Auswerteeinheit (CPU) zur Auswertung von in der Speichereinheit (M) gespeicherten Daten und Extrapolation einer Glucosekonzentration zu einem Zeitpunkt tP, wobei tP nach ta liegt und wobei die Extrapolation folgende Schritte umfaßt: – Ermittlung des Anteiles (Iwirk) der Insulindosen, die im Zeitintervall von ta bis tP wirken werden, – Ermittlung des Anteiles der aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten KHwirk, die im Zeitintervall von ta bis tP wirken werden, – Ermittlung einer extrapolierten Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP unter Berücksichtigung von Iwirk und KHwirk, bei dem die Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP nach folgender Formel ermittelt wird:
GP = Ga – Iwirk·D·SE + KHwirk·E + X, - System gemäß Anspruch 1 bei dem X als Summand die Größe SG·A beinhaltet, wobei SG die Steigung der Glucosekonzentration zum Zeitpunkt ta und A ein empirischer Gewichtungsfaktor im Bereich von 0 bis 100 min. ist.
- System gemäß Anspruch 1, bei dem die Einheit (GM) zur Ermittlung der aktuellen Glucosekonzentration Ga eine Mikrodialyseanordnung ist.
- System gemäß Anspruch 1, das weiterhin eine Anzeigeeinheit zur Anzeige der extrapolierten Glucosekonzentration GP besitzt.
- System gemäß Anspruch 1, das weiterhin eine Warneinheit besitzt, die ein Warnsignal ausgibt, wenn die extrapolierte Glucosekonzentration GP einen gewählten Normalbereich verläßt.
- System gemäß Anspruch 1, bei dem das Einlesen der aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten (KHj) durch Benutzereingabe erfolgt.
- System gemäß Anspruch 1, bei dem das System eine Steuereinheit für eine Insulinverabreichungsvorrichtung beinhaltet oder an eine solche Einheit gekoppelt ist und eine Eingabe verabreichter Insulindosen (Ii) und der Verabreichungszeitpunkte (ti) durch Übermittlung von der Steuereinheit zur Einleseeinheit (EI) erfolgt.
- System zur Ermittlung von zu verabreichenden Insulingaben oder vorzunehmender Kohlenhydrataufnahmen, beinhaltend – eine Einleseeinheit (EI) zum Einlesen von dem Patienten verabreichten Insulindosen (Ii) und der Verabreichungszeitpunkte (ti), – eine Einleseeinheit (EK) zum Einlesen von Kohlenhydrateinheiten (KHj) die aufgenommen werden/wurden und ihrer Aufnahmezeitpunkte (tj) – eine Einheit (GM) zur Ermittlung einer zu einem Zeitpunkt ta aktuellen Glucosekonzentration Ga des Patienten, – eine Speichereinheit (M) in der verabreichte Insulindosen (Ii) und Verabreichungszeitpunkte (ti), sowie aufgenommene Kohlenhydrateinheiten (KHj) und Aufnahmezeitpunkte (tj) gespeichert sind, – eine Auswerteeinheit (CPU) zur Auswertung von in der Speichereinheit (M) gespeicherten Daten und Ermittlung einer subcutan zu verabreichenden Insulingabe oder einer Kohlenhydrataufnahme, wobei die Auswertung folgende Schritte umfaßt: – Ermittlung des Anteiles (IWIRK) der Insulindosen, die im Zeitintervall von ta bis tP verbraucht werden, – Ermittlung des Anteiles der aufgenommenen Kohlenhydrateinheiten KHWIRK, die im Zeitintervall von ta bis tP wirken werden, – Ermittlung der zu verabreichenden Insulindosis unter Berücksichtigung von IWIRK und KHWIRK, bei dem zur Ermittlung der zu verabreichenden Insulindosis eine Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP ermittelt und diese zur Berechnung der zu verabreichenden Insulindosis verwendet wird, wobei die Glucosekonzentration GP zum Zeitpunkt tP nach folgender Formel ermittelt wird:
GP = Ga – IWIRK·D·SE + X, oder GP = Ga + KHWIRK·E – IWIRK·SE·D + X, - System gemäß Anspruch 1 oder 10, bei dem der Zeitpunkt tP als 0,5 bis 5 Stunden nach ta gewählt ist.
- System gemäß Anspruch 1 oder 10, bei dem der Zeitpunkt tP als mindestens 2 Stunden nach ta und maximal 4 Stunden nach ta gewählt wird.
- System gemäß Anspruch 10 bei dem X als Summand die Größe SG·A beinhaltet, wobei SG die Steigung der Glucosekonzentration zum Zeitpunkt ta und A ein empirischer Gewichtungsfaktor im Bereich von 0 bis 100 min. ist.
- System gemäß Anspruch 10, bei dem die subcutan zu verabreichende Insulindosis ID nach folgender Formel berechnet wird:
ID = ((GP – GR)/SE·E) + Y, wobei - System gemäß Anspruch 10, bei dem die Ermittlung der zu verabreichenden Insulindosis in Zeitabständen von 1 bis 30 Minuten erfolgt.
- System gemäß Anspruch 10, das eine Anzeigeeinheit zur Anzeige der zu verabreichenden Insulindosis besitzt.
- System gemäß Anspruch 10, das weiterhin eine Mikrodialyseanordnung mit einem Mikrodialysekatheter besitzt.
- System gemäß Anspruch 10, das eine Verabreichungseinheit zur Verabreichung einer ermittelten Insulindosis besitzt.
- System gemäß Anspruch 18, bei dem die Verabreichungseinheit in einen Mikrodialysekatheter integriert ist.
- System gemäß Anspruch 10, das eine Abfrageeinheit besitzt, die eine Abfrage durchführt, ob eine bestimmte Insulindosis verabreicht werden soll und mit der durch Benutzereingabe eine Freigabe der Verabreichung erfolgt.
- System gemäß Anspruch 10, das eine Warneinheit beinhaltet, die ein Warnsignal ausgibt, wenn entweder eine extrapolierte Glucosekonzentration Gp einen Normalbereich verläßt oder eine zu verabreichende Insulindosis eine vorgegebene Menge überschreitet.
- System gemäß Anspruch 10 oder 18, das eine Anzeigeeinheit zur Anzeige einer zu verabreichenden Insulindosis, sowie eine Editiereinheit besitzt, mit der der Patient die zu verabreichende Insulindosis vor Verabreichung verändern kann.
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