DE60028569T2

DE60028569T2 - Geschlossener regelkreis für die infusion von insulin

Info

Publication number: DE60028569T2
Application number: DE60028569T
Authority: DE
Inventors: M. Garry Pasadena STEIL; Kerstin So. Pasadena REBRIN; V. Paul Stevenson Ranch GOODE; J. John Los Angeles MASTROTOTARO; E. Richard Pasadena PURVIS; P. William Valencia VAN ANTWERP; J. John Glendale SHIN; D. Cary Santa Clarita TALBOT
Original assignee: Medtronic Minimed Inc
Current assignee: Medtronic Minimed Inc
Priority date: 1999-06-03
Filing date: 2000-06-02
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2020-06-03
Also published as: CA2373986C; US6558351B1; EP1185321B1; WO2000074753A1; US20080188796A1; DE60028569D1; WO2000074753A9; JP2003522558A; JP3683856B2; ATE328623T1; EP1185321A1; AU5595600A; CA2373986A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf Arzneimittelliefersysteme mit geschlossenem Regelkreis und im Besonderen auf Systeme zur Steuerung der Infusionsrate von Insulin auf der Basis kontinuierlich überwachter Glucosespiegel des Körpers.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Bauspeicheldrüse einer normalen gesunden Person erzeugt Insulin und setzt es, als Reaktion auf erhöhte Blutplasma-Glucosespiegel, in den Blutstrom frei. Betazellen (β-Zellen), die in der Bauchspeicheldrüse liegen, produzieren Insulin und sondern es, nach Bedarf, in den Blutstrom ab. Wenn β-Zellen unfähig werden oder absterben, ein als Typ I Diabetes mellitus bekannter Zustand (oder in einigen Fällen, wenn β-Zellen ungenügende Insulinmengen produzieren, Typ II Diabetes), dann muss dem Körper Insulin aus einer anderen Quelle bereitgestellt werden.
Traditionell ist Insulin, da Insulin nicht oral eingenommen werden kann, mit einer Spritze injiziert worden. In jüngster Zeit hat die Nutzung der Infusionspumpentherapie, speziell zur Lieferung von Insulin für Diabetiker, zugenommen. Beispielsweise werden externe Infusionspumpen an einem Gürtel, in einer Tasche oder dergleichen getragen und liefern, über ein Infusionsrohr mit einer perkutanen Nadel oder einer in das subkutane Gewebe platzierten Kanüle, Insulin in den Körper. 1995 benutzten weniger als 5% der Typ I Diabetiker Infusionstherapie in den Vereinigten Staaten. Gegenwärtig benutzen 7% der mehr als 900.000 Typ I Diabetiker in den U. S. Infusionspumpentherapie. Und der Prozentsatz von Typ I Diabetikern, die eine Infusionspumpe benutzen, nimmt jedes Jahr mit einer absoluten Rate von über 2% zu. Überdies wächst die Zahl von Typ I Diabetikern um 3% oder mehr pro Jahr. Außerdem verwendet eine zunehmende Zahl von Insulin benutzenden Typ II Diabetikern ebenso Infusionspumpen. Ärzte haben erkannt, dass kontinuierliche Infusion für größere Kontrolle des Zustands eines Diabetikers sorgt, und verschreiben sie auch zunehmend für Patienten. Obwohl Pumpentherapie Kontrolle bietet, kann sie unter mehreren Komplikationen leiden, die die Verwendung von traditionellen externen Infusionspumpen für den Verbraucher weniger wünschenswert machen.
Die US 5,665,065 A offenbart ein Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis, das die Merkmale des vorkennzeichnenden Teils von Anspruch 1 aufweist. Das Dokument offenbart eine Arzneimittelinfusionsvorrichtung, wie eine programmierbare Infusionspumpe, die Dateneingabe in Bezug auf einen gewählten Patientenparameter wie eine aktuelle Blutglucoseablesung aufweist. Die Infusionsvorrichtung umfasst einen Regler, der auf diese Dateneingabe reagiert, um ein Arzneimittellieferprotokoll zu entwickeln, das automatisch implementiert, über ein Display für anschließende Billigung oder Zurückweisung nach Manipulation von Regelschaltern empfohlen oder andernfalls zugunsten eines verschiedenen Arzneimittellieferprotokolls übersteuert werden kann.
ZUSAMMENFASSUNG DER OFFENBARUNG
Die vorliegende Erfindung stellt, wie durch Anspruch 1 definiert, ein Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis bereit.
In bevorzugten Ausführungsformen sendet das Sensorsystem eine, mithilfe des Sensorsignals generierte, Meldung an das Liefersystem. Die Meldung wird zum Generieren der Reglereingabe benutzt. In besonderen Ausführungsformen ist der Sensor ein subkutaner Sensor, der Kontakt mit interstitieller Flüssigkeit hat. In weiteren besonderen Ausführungsformen umfasst das Sensorsystem zwei oder mehrere Sensoren.
In bevorzugten Ausführungsformen befindet sich das Sensorsystem überwiegend außerhalb des Körpers des Verbrauchers. Und das Liefersystem befindet sich überwiegend außen am Körper des Verbrauchers. In alternativen Ausführungsformen befindet sich das Sensorsystem überwiegend innerhalb des Körpers des Verbrauchers. In anderen alternativen Ausführungsformen befindet sich das Liefersystem überwiegend innerhalb des Körpers des Verbrauchers.
In bevorzugten Ausführungsformen wird das Sensorsignal verwendet, um digitale Sensorwerte zu generieren und die digitalen Sensorwerte werden durch mindestens eine Gruppe von Komponenten verarbeitet, die einen oder mehrere Vorfilter, einen oder mehrere Filter, einen oder mehrere Kalibratoren und einen oder mehrere Filter nach der Kalibrierung umfasst, um die Reglereingabe zu generieren. In besonderen Ausführungsformen verwendet der eine oder mehrere Vorfilter eine Gruppe von digitalen Sensorwerten, berechnet einen Parameter mithilfe von mindestens einer Untermenge der Gruppe digitaler Sensorwerte, schafft einen oder mehrere Schwellwerte in Bezug auf den Parameter, vergleicht jeden digitalen Sensorwert innerhalb der Gruppe mit dem einen oder mehreren Schwellwerten und ändert den Wert jedes digitalen Sensorwerts, der außerhalb des einen oder mehreren Schwellwerten liegt.
In weiteren besonderen Ausführungsformen, vergleicht der eine aller mehrere Vorfilter die digitalen Sensorwerte mit einem oder mehreren Schwellwerten und ein Merker wird gesetzt, wenn ein oder mehrere Sensorwerte außerhalb mindestens eines Schwellwerts liegen.
In bevorzugten Ausführungsformen werden die digitalen Sensorwerte durch mindestens ein FIR-Filter, vorzugsweise mindestens ein FIR-Filter 7. Ordnung verarbeitet. Außerdem weist ein bevorzugtes FIR-Filter ein Durchlassband für Frequenzen von null bis zu zwischen ca. 2 Zyklen/Stunde und 5 Zyklen/Stunde und ein Sperrband auf, das bei 1,2- bis dreimal der gewählten Durchlassbandfrequenz beginnt. In besonderen Ausführungsformen weist das FIR-Filter ein Durchlassband für Frequenzen von null bis zu zwischen ca. 2 Zyklen/Stunde und 10 Zyklen/Stunde und ein Sperrband auf, das bei 1,2- bis dreimal der gewählten Durchlassbandfrequenz beginnt. In anderen besonderen Ausführungsformen weist das FIR-Filter ein Durchlassband für Frequenzen von null bis zu weniger als oder gleich 10 Zyklen/Stunde auf. Bevorzugte Ausführungsformen umfassen ein FIR-Filter, das für Zeitverzögerungen von zwischen null und 30 Minuten kompensiert. In besonderen Ausführungsformen kompensiert das FIR-Filter für Zeitverzögerungen von zwischen 3 und 10 Minuten.
In bevorzugten Ausführungsformen verwendet der Regler einen ersten Satz einer oder mehrerer Reglerverstärkungen, wenn die Glucosekonzentration höher als eine gewünschte basale Glucosekonzentration ist und der Regler verwendet einen zweiten Satz einer oder mehrerer Reglerverstärkungen, wenn die Glucosekonzentration geringer als eine gewünschte basale Glucosekonzentration ist. In alternativen Ausführungsformen verwendet der Regler einen ersten Satz einer oder mehrerer Reglerverstärkungen, wenn die Glucosekonzentration zunimmt und einen zweiten Satz einer oder mehrerer Reglerverstärkungen, wenn die Glucosekonzentration abnimmt. In weiteren alternativen Ausführungsformen verwendet der Regler einen ersten Satz einer oder mehrerer Reglerverstärkungen, wenn die Glucosekonzentration höher als eine gewünschte basale Glucosekonzentration ist und die Glucosekonzentration zunimmt; und der Regler verwendet einen zweiten Satz einer oder mehrerer Reglerverstärkungen, wenn die Glucosekonzentration höher als eine gewünschte basale Glucosekonzentration ist und die Glucosekonzentration abnimmt; und der Regler verwendet einen dritten Satz einer oder mehrerer Reglerverstärkungen, wenn die Glucosekonzentration niedriger als eine gewünschte basale Glucosekonzentration ist und die Glucosekonzentration zunimmt; und der Regler verwendet einen vierten Satz einer oder mehrerer Reglerverstärkungen, wenn die Glucosekonzentration niedriger als eine gewünschte basale Glucosekonzentration ist und die Glucosekonzentration abnimmt.
In bevorzugten Ausführungsformen werden eine oder mehrere Reglerverstärkungen so gewählt, dass die vom Regler generierten Befehle bewirken, dass das Liefersystem Insulin, als Reaktion auf eine Glucosekonzentration, mit einer Geschwindigkeit ähnlich der Geschwindigkeit, mit der die Betazellen das Insulin in einer Person mit einer gesunden, normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse freigeben würden, durch Infusion in den Körper des Verbrauchers einflößt. Als andere Möglichkeit werden eine oder mehrere Reglerverstärkungen so gewählt, dass die vom Regler generierten Befehle bewirken, dass das Liefersystem Insulin durch Infusion in den Körper des Verbrauchers einflößt als Reaktion auf eine Glucosekonzentration mit einer Geschwindigkeit derart, dass das Insulinkonzentrationsprofil im Blutstrom des Verbrauchers ähnlich dem Insulinkonzentrationsprofil ist, das durch die Freigabe von Insulin-Beta-Zellen in einer Person mit einer gesunden, normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse erzeugt würde. In anderen alternativen Ausführungsformen wird ein Nachregler-Voreilungs-/Nacheilungskompensator verwendet die vom Regler generierten Befehle zu modifizieren, um zu bewirken, dass das Liefersystem Insulin durch Infusion in den Körper des Verbrauchers einflößt als Reaktion auf eine Glucosekonzentration mit einer Geschwindigkeit derart, dass das Insulinkonzentrationsprofil im Blutstrom des Verbrauchers ähnlich dem Insulinkonzentrationsprofil ist, das durch die Freigabe von Insulin-Beta-Zellen in einer Person mit einer gesunden, normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse erzeugt würde.
In bevorzugten Ausführungsformen werden eine oder mehrere Reglerverstärkungen durch ein Verfahren gewählt, das den Schritt des Messens einer Insulinreaktion von mindestens einer Person mit einer gesunden, normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse und des Berechnens der Reglerverstärkungen umfasst, die bewirken, dass die Befehle im Allgemeinen der Insulinreaktion von mindestens einer Person entsprechen. In besonderen Ausführungsformen wird die Differenzialverstärkung K_D mithilfe einer Insulinreaktion der ersten Phase (φ1) berechnet, die anhand einer normal glucoseverträglichen Person (NGT) gemessen wird. In weiteren besonderen Ausführungsformen werden eine oder mehrere Reglerverstärkungen aus einem Verhältnis von einer oder mehreren Reglerverstärkungen berechnet.
In bevorzugten Ausführungsformen wird ein Nachregler-Voreilungs-/Nacheilungskompensator verwendet, um die vom Regler generierten Befehle zu modifizieren, um eine Insulinverabreichungsverzögerung, infolge der Infusion von Insulin in das Gewebe eines Verbrauchers eher als direkt in den Blutstrom des Verbrauchers auszugleichen.
In alternativen Ausführungsformen wird der Regler durch Eingaben von mehr als einer Körpereigenschaft beeinflusst. Zum Beispiel könnten gemessene Körperkenndaten, die zur Beeinflussung des Reglers verwendet werden, eine oder mehrere Aminosäurekonzentrationen, eine oder mehrere gastrointestinale Hormonkonzentrationen, eine oder mehrere andere Hormonkonzentrationen, pH-Wert des Blutes, pH-Wert der interstitiellen Flüssigkeit (ISF), eine oder mehrere Blutglucosekonzentrationen und eine oder mehrere Glucosekonzentrationen der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) einschließen. In besonderen Ausführungsformen ist der Sensor ein Multisensor, der sowohl die Glucosekonzentration als auch den pH-Wert misst.
In bevorzugten Ausführungsformen erzeugt das Sensorsystem ein diagnostisches Signal zusätzlich zum Sensorsignal und das diagnostische Signal wird dazu verwendet anzuzeigen, wann sich die Genauigkeit des Sensorsignals vermindert hat.
Ausführungsformen der Erfindung umfassen ein Sensorsystem, einen Proportional-Integral-Derivative-Regler (PID-Regler) und ein Liefersystem. Das Sensorsystem schließt einen Sensor zur Überwachung der Glucosekonzentration des Verbrauchers ein. Das Sensorsystem erzeugt ein Sensorsignal, das für die Glucosekonzentration des Verbrauchers repräsentativ ist und das Sensorsignal wird verwendet, Reglereingabe zu generieren. Der Regler verwendet die Reglereingabe, um Befehle zu generieren. Das Liefersystem flößt durch Infusion eine Flüssigkeit, die Insulin umfasst, in den Verbraucher ein und die Funktion des Liefersystems wird durch die Befehle beeinflusst. In besonderen Ausführungsformen wird der Regler durch eine oder mehrere manuelle Eingaben vom Verbraucher beeinflusst. Die manuellen Eingaben seitens des Verbrauchers können eine oder mehrere des Beginns einer Mahlzeit, die Anzahl der Kohlehydrate in einer Mahlzeit, die körperlicher Bewegung des Verbrauchers, die Dauer körperlicher Bewegung des Verbrauchers, den Beginn des Schlafens des Verbrauchers und der Schlafdauer des Verbrauchers umfassen.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anhand der folgenden ausführlichen Beschreibung, im Zusammenhang mit den zugehörigen Zeichnungen, die mithilfe von Beispielen verschiedene Merkmale der Ausführungen der Erfindung veranschaulichen, offenkundig werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Eine ausführliche Beschreibung von Ausführungsformen der Erfindung wird mit Bezugnahme auf die zugehörigen Zeichnungen gegeben, wobei gleiche Bezugszeichen entsprechende Teile in den mehreren Abbildungen bezeichnen.
1 ist ein Blockdiagramm eines Glucoseregelsystems mit geschlossenem Regelkreis in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
2 ist eine Frontansicht von an einem Körper befindlicher Hardware mit geschlossenem Regelkreis in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
3(a) ist eine perspektivische Ansicht eines Glucosesensorsystems zur Verwendung in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
3(b) ist eine seitliche Querschnittsansicht des Glucosesensorsystems der 3(a).
3(c) ist eine perspektivische Ansicht eines Sensor-Sets des Glucosesensorsystems der 3(a) zur Verwendung in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
3(d) ist eine seitliche Querschnittsansicht des Sensors-Sets 3(c).
4 ist eine Querschnittsansicht des Messendes des Sensors der 3(d).
5 ist eine Draufsicht eines Infusionsgeräts, mit einer Reservoirtür in der geöffneten Stellung, zur Verwendung in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
6 ist eine Seitenansicht eines Infusions-Sets, mit herausgezogener Einführungsnadel, zur Verwendung in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
7 ist ein Schaltbild eines Sensors und seiner Stromversorgung in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
8(a) ist ein Diagramm eines Einzelgeräts und seiner Komponenten in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
8(b) ist ein Diagramm von zwei Geräten und ihrer Komponenten in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
8(c) ist ein weiteres Diagramm von zwei Geräten und ihrer Komponenten in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
8(d) ist ein Diagramm von drei Geräten und ihrer Komponenten in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
9 ist eine Tabelle mit der Auflistung der Geräte der 8(a–d) und ihrer Komponenten.
10 ist ein Blockdiagramm des Glucosesensorsystems der 3(a).
11(a) ist ein detailliertes Blockdiagramm eines A/D-Wandlers für das Glucosesensorsystem der 10 in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
11(b) ist ein detailliertes Blockdiagramm eines A/D-Wandlers für das Glucosesensorsystem der 10 mit einer Option für die Wahl der Impulsdauerausgabe in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
12 ist ein Schaltbild eines I–F A/D-Wandlers der 10 mit zugehörigen Diagrammen von Knotensignalen in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
13 ist ein weiteres Schaltbild eines I–F A/D-Wandlers der 10 mit zugehörigen Diagrammen von Knotensignalen in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
14 ist noch ein weiteres Schaltbild eines I–F A/D-Wandlers der 10 mit zugehörigen Diagrammen von Knotensignalen in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
15 ist ein Schaltbild eines I–V A/D-Umwandlers der 10 in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
16 ist ein Blockdiagramm des Glucosesensorsystems der 10 mit einem Vorfilter und einem Filter in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
17 ist ein Diagramm eines Beispiels eines Vorfilters der 16 und seiner Effekte auf digitale Sensorwerte Dsig in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
18 ist ein Frequenzgangdiagramm für einen Filter der 16 in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
19(a) ist ein Kurvenbild eines gefilterten und eines ungefilterten Sensorsignals über einen Zeitraum in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
19(b) ist eine Nahaufnahme eines Abschnitts des Kurvenbilds von 19(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
24 ist eine Querschnittsansicht eines am Körper befestigten Sensor-Sets und eines Infusions-Sets in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
21 ist ein Frequenzgangdiagramm für einen Zeitverzögerung korrigierenden Weiner-Filter in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
22 ist ein Kurvenbild eines digitalen Sensorwertes Dsig vor und nach Zeitverzögerungskorrektur, verglichen mit tatsächlichen Glucosemessungen über einen Zeitraum in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
23(a) ist ein Diagramm einer Glucoseklammer (Glucosespiegel in Bezug auf Zeit).
23(b) ist ein Kurvenbild der Insulinkonzentration in einer normal glucoseverträglichen Person (NGT) als Reaktion auf verschiedene Größenordnungen von Glucoseklemmen der 23(a).
24(a) ist ein Diagramm einer Glucoseklammer.
24(b) ist ein Diagramm einer proportionalen Insulinreaktion auf die Glucoseklammer von 24(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
24(b) ist ein Diagramm einer proportionalen Insulinreaktion auf die Glucoseklammer von 24(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
24(b) ist ein Diagramm einer integralen Insulinreaktion auf die Glucoseklammer von 24(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
24(d) ist ein Diagramm einer Differenzial-Insulinreaktion auf die Glucoseklammer von 24(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
24(e) ist ein Diagramm einer kombinierten, integralen und differenzialen Insulinreaktion auf die Glucoseklammer von 24(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
25(a) ist ein Kurvenbild von Insulinreaktionen auf eine Glucoseklammer für körperlich ertüchtigte und normale Personen.
25(b) ist ein Balkendiagramm von Glucoseaufnahmegeschwindigkeiten für körperlich ertüchtigte und normale Personen.
26 ist ein Blockdiagramm eines Systems mit geschlossenem Regelkreis zur Regelung von Blutglucosespiegeln durch Infusion von Insulin auf der Basis von Glucosespiegel-Feedback in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
27 ist ein detailliertes Blockdiagramm des Abschnitts des Regelkreises von 26, der sich im Körper befindet, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
28(a und b) sind Kurvenbilder gemessener Insulinreaktionen von zwei verschiedenen normal glucoseverträglichen (NGT) Personen auf eine Glucoseklammer zur Verwendung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
29(a) ist ein Kurvenbild von zwei verschiedenen Glucosesensorausgaben verglichen mit Glucosemessgerätablesungen, während einer Glucoseklammer in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
29(b) ist ein Kurvenbild einer tatsächlichen Insulinkonzentration im Blut verglichen mit einer vom Regler befohlenen Insulinkonzentration als Reaktion auf die Glucoseklammer von 29(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
30 ist eine Draufsicht auf ein Ende eines Multisensors zum Messen von sowohl Glucosekonzentration als auch pH-Wert in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
31(a) ist eine repräsentative Zeichnung der Blutglucose verglichen mit der durch Sensor gemessenen Blutglucose über einen Zeitraum in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
31(b) ist eine repräsentative Zeichnung von Sensorempfindlichkeit über denselben Zeitraum wie 31(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
31(c) ist eine repräsentative Zeichnung von Sensorwiderstand über denselben Zeitraum wie 31(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
32 ist ein Blockdiagramm, das das Differenzial von Sensorwiderstand verwendet, um zu bestimmen, wann der Sensor nachzukalibrieren oder auszutauschen ist, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
33(a) ist ein Kurvenbild eines analogen Sensorsignals Isig über einen Zeitraum in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
33(b) ist ein Kurvenbild von Sensorwiderstand über denselben Zeitraum wie 32(a) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
33(c) ist ein Kurvenbild des Differenzials des Sensorwiderstands von 32(b) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
34(a) ist eine Ansicht von unten eines Monitors mit telemetrischem Merkmal in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
34(b) ist eine Ansicht von unten verschiedenen Monitors mit telemetrischem Merkmal in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
35(a) ist eine Zeichnung einer Blutplasma-Insulinreaktion auf eine Glucoseklammer in einer normal glucoseverträglichen Person (NGT) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
35(b) ist eine Zeichnung der Blutplasma-Insulinreaktion von 35(a), wenn dadurch verzögert, dass Insulin in das subkutane Gewebe statt direkt in den Blutstrom geliefert wird, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
36(a) ist eine Zeichnung von Blutplasma-Insulinkonzentration über einen Zeitraum, nach dem ein Insulinbolus direkt in den Blutstrom, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der Erfindung, geliefert wird.
36(b) ist eine Zeichnung von Blutplasma-Insulinkonzentration über einen Zeitraum, nach dem ein Insulinbolus in das subkutane Gewebe, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der Erfindung, geliefert wird.
37 ist ein Blockdiagramm des Systems mit geschlossenem Regelkreis von 26 mit Zusatz eines Nachreglerkompensators und eines Differenzialfilters in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
38(a) ist ein Kurvenbild von Sensorsignalmessungen und Via-Messungen in Bezug auf Zeit in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
38(b) ist ein Kurvenbild einer gemessenen Zählerelektrodenspannung Vcnt in Bezug auf Zeit in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
38(c) ist ein Kurvenbild von berechneter Sensorempfindlichkeit in Bezug auf Zeit in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
38(d) ist ein Kurvenbild von einer Berechnung von Sensorwiderstand Rs₁ in Bezug auf Zeit in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
38(e) ist ein Kurvenbild von einer weiteren Berechnung von Sensorwiderstand Rs₂ in Bezug auf Zeit in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
38(f) ist ein Kurvenbild des Differenzials des Sensorwiderstand Rs₁ von 38(d) in Bezug auf Zeit in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
38(g) ist ein Kurvenbild des Differenzials des Sensorwiderstand Rs₂ von 38(e) in Bezug auf Zeit in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
38(h) ist ein Kurvenbild davon, wann Sensoren in Bezug auf Zeit ausgetauscht wurden in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Wie in den Zeichnungen zum Zweck der Veranschaulichung gezeigt, ist die Erfindung in einem Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis verkörpert, das zum Regeln der Geschwindigkeit der Insulininfusion in den Körper eines Verbrauchers, auf der Basis einer dem Körper entnommenen Glucosekonzentrationsmessung, verwendet wird. In bevorzugten Ausführungsformen ist das System konzipiert eine pankreatische Betazelle (β-Zelle) zu modellieren. Mit anderen Worten regelt das System ein Infusionsgerät, um Insulin in den Körper eines Verbrauchers in einem ähnlichen Konzentrationsprofil freizusetzen wie von voll funktionierenden menschlichen β-Zellen geschaffen werden würde, wenn sie auf Änderungen in Blutglucosekonzentrationen im Körper reagieren.
Folglich simuliert das System natürliche Insulinreaktion des Körpers auf Blutglucosespiegel und nutzt nicht nur Insulin effizient, sondern berücksichtigt außerdem andere Körperfunktionen, da Insulin sowohl metabolische als auch mitogene Effekte hat. Die Algorithmen müssen jedoch die β-Zellen genau modellieren, da Algorithmen, die konzipiert sind, Glucoseexkursionen in den Körper zu minimieren, ungeachtet, wie viel Insulin geliefert wird, übermäßige Gewichtzunahme, Hochdruck und Atherosklerose verursachen könnten. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung soll das System das "in vivo" Insulinabsonderungsmuster emulieren und dieses Muster entsprechend der in vivo β-Zellen-Anpassung justieren, die normale gesunde Personen erleben. Die in vivo β-Zellenreaktion in Versuchspersonen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT), mit stark variierender Insulinsensitivität (S_I), ist die optimale Insulinreaktion für die Erhaltung von Glucosehomöostase.
Ausführungsformen umfassen ein Glucosesensorsystem 10, einen Regler 12 und ein Insulinliefersystem 14, wie in 1 gezeigt. Das Glucosesensorsystem 10 generiert ein Sensorsignal 16, das für Blutglucosespiegel 18 im Körper 20 repräsentativ ist, und stellt dem Regler 12 das Sensorsignal 16 bereit. Der Regler 12 empfängt das Sensorsignal 16 und generiert Befehle 22, die dem Insulinliefersystem 14 kommuniziert werden. Das Insulinliefersystem 14 empfängt die Befehle 22 und infundiert, als Reaktion auf die Befehle 22, Insulin 24 in den Körper 20.
Im Allgemeinen umfasst das Glucosesensorsystem 10 einen Glucosesensor, elektrische Sensorkomponenten, um dem Sensor Leistung bereitzustellen und das Sensorsignal 16 zu generieren, ein Sensorkommunikationssystem, um das Sensorsignal 16 zum Regler 12 zu tragen und ein Sensorsystemgehäuse für die elektrischen Komponenten und das Sensorkommunikationssystem.
Typisch umfasst der Regler 12 elektrische Reglerkomponenten und Software, um Befehle für das Insulinliefersystem 14 zu generieren, die auf dem Sensorsignal 16 beruhen und ein Reglerkommunikationssystem, um das Sensorsignal 16 zu empfangen und Befehle zum Insulinliefersystem 14 zu tragen.
Im Allgemeinen umfasst das Insulinliefersystem 14 ein Infusionsgerät und ein Infusionsrohr, um Insulin 24 in den Körper 20 zu infundieren. In besonderen Ausführungsformen umfasst das Infusionsgerät elektrische Infusionskomponenten, um einen Infusionsmotor den Befehlen 22 gemäß zu aktivieren, ein Infusionskommunikationssystem, um die Befehle 22 vom Regler 12 zu empfangen und ein Infusionsgerätgehäuse zum Halten des Infusionsgeräts.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Regler 12 im Gehäuse des Infusionsgeräts untergebracht und das Infusionskommunikationssystem ist ein elektrischer Leiterzug oder ein Draht, der die Befehle 22 vom Regler 12 zum Infusionsgerät trägt. In alternativen Ausführungsformen ist der Regler 12 im Sensorsystemgehäuse untergebracht und das Sensorkommunikationssystem ist ein elektrischer Leiterzug oder ein Draht, der das Sensorsignal 16 von den elektrischen Sensorkomponenten zu den elektrischen Reglerkomponenten trägt. In anderen alternativen Ausführungsformen hat der Regler 12 sein eigenes Gehäuse oder ist in einem zusätzlichen Gerät inbegriffen. In noch einem alternativen Ausführungsbeispiel befindet sich der Regler mit dem Infusionsgerät und dem Sensorsystem zusammen in einem Gehäuse. In weiteren alternativen Ausführungsformen können der Sensor, Regler und/oder das Infusionskommunikationssystem ein Kabel, einen Draht, Faseroptikleitungen, RF-, IR- oder Ultraschallsender und -empfänger oder dergleichen statt der elektrischen Leiterzüge verwenden.
SYSTEMÜBERSICHT
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen einen Sensor 26, einen Sensor-Set 28, einen Monitor 30 mit telemetrischem Merkmal, ein Sensorkabel 32, ein Infusionsgerät 34, ein Infusionsrohr 36 und einen Infusionssatz 38, wobei alle, wie in 2 gezeigt, am Körper 20 eines Verbrauchers getragen werden. Der Monitor 30 mit telemetrischem Merkmal umfasst ein Monitorgehäuse 31, das eine Leiterplatte 33, Batterien 35, Antenne (nicht gezeigt) und eine Sensorkabelsteckverbindung (nicht gezeigt), wie in 3(a) und 3(b) veranschaulicht, trägt. Ein Messende 40 des Sensors 26 weist freiliegende Elektroden 42 auf und wird durch die Haut 46 in ein subkutanes Gewebe 44 des Körpers 20 eines Verbrauchers, wie in 3(d) und 4 gezeigt, eingeschoben. Die Elektroden 42 sind mit interstitieller Flüssigkeit (ISF) in Kontakt, die überall im subkutanen Gewebe 44 gegenwärtig ist. Der Sensor 26 wird durch den Sensor-Set 28 in Position gehalten, der, klebend an der Haut 46 des Verbrauchers, wie in 3(c) und 3(d) gezeigt, befestigt. Der Sensor-Set 28 sorgt für ein Verbinderende 27 des Sensors 26 zum Anschluss an ein erstes Ende 29 des Sensorkabels 32. Ein zweites Ende 37 des Sensorkabels 32 stellt Verbindung zum Monitorgehäuse 31 her. Die im Monitorgehäuse 31 inbegriffenen Batterien 35 stellen Leistung für den Sensor 26 und die elektrischen Komponenten 39 auf der Leiterplatte 33 bereit. Die elektrischen Komponenten 39 tasten das Sensorsignal 16 ab und speichern digitale Sensorwerte (Dsig) in einem Speicher und senden dann periodisch die digitalen Sensorwerte Dsig vom Speicher zum Regler 12, der im Infusionsgerät inbegriffen ist.
Der Regler 12 verarbeitet die digitalen Sensorwerte Dsig und generiert Befehle 22 für das Infusionsgerät 34. Vorzugsweise reagiert das Infusionsgerät 34 auf die Befehle 22 und betätigt einen Tauchkolben 48, der Insulin 24 aus einem Reservoir 50 forciert, das sich im Infusionsgerät 34, wie in 5 gezeigt, befindet. In besonderen Ausführungsformen erstreckt sich eine Verbinderspitze 54 des Reservoirs 50 durch das Infusionsgerätgehäuse 52 und ein erstes Ende 51 des Infusionsrohrs 36 wird an die Verbinderspitze 54 befestigt Ein zweites Ende 53 des Infusionsrohrs 36 verbindet sich mit dem Infusions-Set 38. Insulin 24 wird durch das Infusionsrohr 36 in den Infusions-Set 38 und in den Körper 16 forciert. Der Infusionssatz 38 wird, wie in 6 gezeigt, klebend an die Haut 46 des Verbrauchers befestigt. Als Teil des Infusionssatzes 38 erstreckt sich eine Kanüle 56 durch die Haut 46 und endet im subkutanen Gewebe 44 und vervollständigt Flüssigkeitskommunikation zwischen dem Reservoir 50 und dem subkutanen Gewebe 44 des Körpers 16 des Verbrauchers.
In alternativen Ausführungsformen könnten die Systemkomponenten in einer kleineren oder größeren Zahl von Geräten kombiniert werden und/oder Funktionen jedes Geräts könnten anders, den Bedürfnissen des Verbrauchers entsprechend, zugeteilt werden.
REGLER
Sobald die Hardware für ein System mit geschlossenem Regelkreis, wie beispielsweise in den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen, konfiguriert ist, werden die Auswirkungen der Hardware auf den menschlichen Körper durch den Regler bestimmt. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Regler 12 konzipiert, eine pankreatische Betazelle (β-Zelle) zu modellieren. Mit anderen Worten, der Regler 12 befiehlt dem Infusionsgerät 34, Insulin 24 in den Körper 20 mit einer Geschwindigkeit freizusetzen, die bewirkt, dass die Insulinkonzentration im Blut einem ähnlichen Konzentrationsprofil folgt, wie es durch voll funktionierende menschliche β-Zellen bewirkt werden würde, die auf Blutglucosekonzentrationen im Körper 20 reagieren.
Ein Regler, der die natürliche Insulinreaktion des Körpers auf Blutglucosespiegel simuliert, nutzt nicht nur Insulin effizient, sondern berücksichtigt außerdem andere Körperfunktionen, da Insulin sowohl metabolische als auch mitogene Effekte hat. Regleralgorithmen, die konzipiert sind, Glucoseexkursionen in den Körper, ungeachtet dessen wie viel Insulin geliefert wird, zu minimieren, könnten übermäßige Gewichtszunahme, Hochdruck und Atherosklerose verursachen. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung soll der Regler 22 das "in vivo" Insulinabsonderungsmuster emulieren und dieses Muster entsprechend der in vivo β-Zellen-Anpassung justieren. Die in vivo β-Zellenreaktion in Versuchspersonen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT), mit stark variierender Insulinsensitivität (S_I), ist die optimale Insulinreaktion für die Erhaltung von Glucosehomöostase.
DIE β-ZELLEN- UND PID-REGELUNG
Im Allgemeinen ist die in vivo β-Zellenreaktion auf Änderungen in Glucose durch Insulinreaktionen "erster" und "zweiter" Phase gekennzeichnet. Diese biphasische Insulinreaktion ist deutlich sichtbar, während hyperglykämische Klammern, wie in 23(b) gezeigt, an NGT- Versuchspersonen angewandt werden. Während einer hyperglykämischen Klammer wird der Glucosespiegel rapide von einem basalen Spiegel G_B auf einen neuen, höheren Spiegel G_C erhöht und dann, wie in 23(a) gezeigt, auf dem höheren Spiegel G_C konstant gehalten. Die Größenordnung der Glucosezunahme (ΔG) wirkt sich auf die Insulinreaktion aus. Vier Insulinreaktionskurven sind in der 23(b) für vier verschiedene Glucoseklammersiegel gezeigt.
Die biphasische Insulinreaktion einer β-Zelle lässt sich mithilfe von Komponenten eines proportional-integral-differential wirkenden Reglers (PID-Reglers) modellieren. Ein PID-Regler wird gewählt, da PID-Algorithmen für eine breite Palette nichtmedizinischer dynamischer Systeme stabil sind und festgestellt wurde, dass PID-Algorithmen über stark variierende Störungen und Veränderungen in Systemdynamik stabil sind.
Die Insulinreaktion von β-Zellen, während einer hyperglykämischen Klammer, ist in den 24(a–e), mithilfe der Komponenten eines PID-Reglers zum Modellieren der β-Zelle, grafisch dargestellt. Eine proportionale Komponente U_P und eine Differenzialkomponente U_D des PID-Reglers könnten kombiniert werden, um eine Insulinreaktion 440 der ersten Phase, die mehrere Minuten dauert, zu repräsentieren. Eine integrale Komponente U_I des PID-Reglers repräsentiert eine Insulinreaktion 442 der zweiten Phase, die eine stetige Zunahme der Insulinfreisetzung unter hyperglykämischen Bedingungen ist. Die Größenordnung des Beitrags jeder Komponente zur Insulinreaktion wird durch folgende Gleichungen beschrieben:
Proportionale Komponentenreaktion:

Up = Kp(G – GB) Integrale Komponentenreaktion:
Differenziale Komponentenreaktion:
und Wobei U_P die proportionale Komponente des an das Insulinliefersystem gesendeten Befehls ist, U_I die integrale Komponente des an das Insulinliefersystem gesendeten Befehls ist, U_D die differenziale Komponente des an das Insulinliefersystem gesendeten Befehls ist, K_P ein proportionaler Verstärkungskoeffizient ist, K_I ein integraler Verstärkungskoeffizient ist, K_D ein differenzialer Verstärkungskoeffizient ist. G ein gegenwärtiger Blutglucosespiegel ist, G_B ein gewünschter basaler Glucosespiegel ist, t die seit der letzten Kalibrierung verflossene Zeit ist, t₀ die Zeit der letzten Kalibrierung ist, und I_B eine basale Insulinkonzentration bei t₀ ist.

Die Kombination der PID-Komponenten, die die zwei Phasen der Insulinreaktion durch eine β-Zelle modellieren, ist in der 24(e) gezeigt, wie sie auf die hyperglykämische Klammer der 24(a) reagiert. Die 24(e) zeigt, dass die Größenordnung der Reaktion 440 der ersten Phase von den differenzialen und proportionalen Verstärkungen, K_D und K_P, getrieben wird. Und die Größenordnung der Reaktion 442 der zweiten Phase wird durch die integrale Verstärkung K_I getrieben.
Eine akute Insulinreaktion ist zur Verhinderung weiter postprandialer glykämischer Exkursionen absolut erforderlich. Im Allgemeinen führt eine frühe Insulinreaktion auf eine plötzliche Zunahme des Glucosespiegels dazu, dass insgesamt weniger Insulin nötig ist, um den Glucosespiegel wieder auf den gewünschten basalen Glucosespiegel zu bringen. Dies geschieht, weil die Infusion von Insulin den Prozentsatz von Glucose erhöht, der vom Körper aufgenommen wird. Infundieren einer großen Menge Insulin, um den Prozentsatz von Glucoseaufnahme zu erhöhen, während die Glucosekonzentration hoch ist, führt zu einer effizienten Nutzung des Insulins. Umgekehrt führt das Infundieren einer großen Menge Insulin, während die Glucosekonzentration niedrig ist, zur Verwendung einer großen Menge Insulin, um eine relativ kleine Menge Glucose zu entfernen. Mit anderen Worten, ein großer Prozentsatz von einer großen Zahl ist mehr als ein großer Prozentsatz einer kleinen Zahl. Die Infusion von weniger Gesamtinsulin hilft, die Entwicklung von Insulinresistenz im Verbraucher zu vermeiden. Ebenso denkt man, dass Insulin der ersten Phase zu einer frühen Unterdrückung von hepatischer Glucoseausgabe führt.
Insulinsensitivität ist nicht fest und kann sich dramatisch in einem Körper, abhängig vom Maß der körperlichen Ertüchtigung, ändern. In einer Studie wurden, zum Beispiel, Insulinreaktionen in körperlich stark ertüchtigten Personen (Personen, die mehr als 5 Tage pro Woche trainieren) mit den Insulinreaktionen in Versuchspersonen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT), während einer hyperglykämischen Klammer, verglichen. Die Insulinreaktion in körperlich ertüchtigten 444 war ca. 1/2 der Insulinreaktion der NGT-Versuchspersonen 446, wie in 25(a) gezeigt. Aber die Glucoseaufnahmegeschwindigkeit war für jede der Personen (körperlich ertüchtigt 448 oder normal 450), wie in 25(b) gezeigt, praktisch identisch. Folglich kann spekuliert werden, dass die körperlich ertüchtigten Personen die zweifache Insulinsensitivität und die halbe Insulinreaktion haben, die zur gleichen Glucoseaufnahme wie bei den NGT-Personen führt. Die Insulinreaktion 440 der ersten Phase wird nicht nur aufgrund der Effekte körperlicher Bewegung reduziert, sondern es wurde ebenso gezeigt, dass sich die Insulinreaktion 442 der zweiten Phase in Bezug auf Insulinsensitivität justiert, wie es aus der 25(a) ersichtlich ist.
In bevorzugten Ausführungsformen könnte ein System mit geschlossenem Regelkreis verwendet werden, Insulin in einen Körper zu liefern, um für die unzureichend funktionierenden β-Zellen zu kompensieren. Für jeden Körper gibt es einen gewünschten basalen Blutglucosespiegel G_B. Die Differenz zwischen dem gewünschten basalen Blutglucosespiegel G_B und einem Schätzwert des gegenwärtigen Blutglucosespiegels G ist der Glucosespiegelfehler G_E, der korrigiert werden muss. Der Glucosespiegelfehler G_E wird dem Regler 12, wie in der 26 gezeigt, als eine Eingabe bereitgestellt.
Wenn der Glucosespiegelfehler G_E positiv ist (was bedeutet, dass der gegenwärtige Schätzwert des Blutglucosespiegels G höher als der gewünschte basale Blutglucosespiegel G_B ist), dann generiert der Regler 12 einen Insulinlieferbefehl 22, um das Infusionsgerät 34 anzutreiben, damit es Insulin 24 dem Körper 20 bereitstellt. Was den Regelkreis betrifft, wird Glucose als positiv betrachtet und Insulin ist daher negativ. Der Sensor 26 fühlt den ISF-Glucosespiegel und generiert ein Sensorsignal 16. Das Sensorsignal 16 wird gefiltert und kalibriert, um einen Schätzwert des gegenwärtigen Blutglucosespiegels 452 hervorzubringen. In besonderen Ausführungsformen wird der Schätzwert des gegenwärtigen Blutglucosespiegels G mit. Korrekturalgorithmen 454 justiert, bevor er mit dem gewünschten basalen Blutglucosespiegel G_B verglichen wird, um einen neuen Glucosespiegelfehler G_E zu berechnen, um den Kreis erneut zu starten.
Wenn der Glucosespiegelfehler G_E negativ ist, (was bedeutet, dass der gegenwärtige Schätzwert des Blutglucosespiegels niedriger als der gewünschte basale Blutglucosespiegel G_B ist) dann reduziert oder stoppt der Regler 12 die Insulinlieferung, je nachdem ob die integrale Komponentenreaktion auf den Glucosespiegelfehler G_E immer noch positiv ist.
Wenn der Glucosespiegelfehler G_E null ist, (was bedeutet, dass der gegenwärtige Schätzwert des Blutglucosespiegels gleich dem gewünschten basalen Blutglucosespiegel G_B ist) dann könnte der Regler 12 Befehle ausgeben Insulin zu infundieren oder nicht, abhängig von der differenzialen Komponente (ob der Glucosespiegel ansteigt oder abfällt) und der integralen Komponente (wie lange und um wie viel der Glucosespiegel über oder unter dem basalen Blutglucosespiegel G_B gewesen ist).
Um die Effekte des Körpers auf einen Regelkreis klarer zu verstehen, ist eine ausführlichere Beschreibung der physiologischen Auswirkungen nötig, die Insulin auf die Glucosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) hat. In bevorzugten Ausführungsformen liefert das Infusionsgerät 34 Insulin durch die Kanüle 56 des Infusions-Sets 38 in die ISF des subkutanen Gewebes 44 des Körpers 20. Und das Insulin 24 diffundiert von der lokalen ISF, die die Kanüle umgibt in das Blutplasma und breitet sich dann durch den ganzen Körper 20 im Hauptkreislaufsystem, wie im Blockdiagramm der 27 beschreiben, aus. Das Insulin diffundiert dann aus dem Blutplasma in die interstitielle Flüssigkeit (ISF) im Wesentlichen durch den ganzen Körper. Das Insulin 24 verbindet sich mit und aktiviert Membranrezeptorproteine(n) an Zellen von Körpergeweben. Dies erleichtert Glucosepermeation in die aktivierten Zellen. Auf diese Weise nehmen die Gewebe des Körpers 20 die Glucose aus der ISF auf. Sowie der ISF-Glucosespiegel abnimmt, diffundiert Glucose aus dem Blutplasma in die ISF, um Glucosekonzentrationsgleichgewicht beizubehalten. Schließlich durchdringt die Glucose in der ISF die Sensormembran und wirkt sich auf das Sensorsignal 16 aus.
Außerdem hat Insulin direkte und indirekte Auswirkungen auf Leberglucoseproduktion. Erhöhte Insulinkonzentration reduziert Leberglucoseproduktion. Deshalb hilft akute und sofortige Insulinreaktion dem Körper nicht nur Glucose effizient aufzunehmen, sondern stoppt auch wesentlich, dass die Leber zur Glucose im Blutstrom hinzufügt. In alternativen Ausführungsformen wird Insulin mehr direkt in den Blutstrom, anstelle in die interstitielle Flüssigkeit, wie beispielsweise Lieferung in Venen, Arterien, den peritonealen Hohlraum oder dergleichen, geliefert. Und daher wird jede Zeitverzögerung vermindert, die mit dem Bewegen des Insulins aus der interstitiellen Flüssigkeit in das Blutplasma verbunden ist. In anderen alternativen Ausführungsformen ist der Glucosesensor mit anderen Blut- oder Körperflüssigkeiten als interstitieller Flüssigkeit in Kontakt oder der Glucosesensor befindet sich außerhalb des Körpers und misst Glucose durch ein nichtinvasives Mittel. Die Ausführungsformen, die alternative Glucosesensoren verwenden, könnten kürzere oder längere Verzögerungen zwischen dem Blutglucosespiegel und dem gemessenen Blutglucosespiegel aufweisen.
WÄHLEN DER REGLERVERSTÄRKUNGEN
In bevorzugten Ausführungsformen werden die Reglerverstärkungen K_P, K_I und K_D, so gewählt, dass die Befehle vom Regler 12 bewirken, dass das Infusionsgerät 34 Insulin 24 in den Körper 20 mit einer Geschwindigkeit freisetzt, die bewirkt, dass die Insulinkonzentration im Blut einem ähnlichen Konzentrationsprofil folgt, wie es durch voll funktionierende menschliche β-Zellen bewirkt werden würde, die auf Blutglucosekonzentrationen im Körper reagieren. In bevorzugten Ausführungsformen könnten die Verstärkungen durch Beobachten der Insulinreaktion mehrerer normal glucoseverträglicher (NGT) Personen mit gesunden normal funktionierenden β-Zellen gewählt werden. Der erste Schritt beim Bestimmen eines Satzes von Reglerverstärkungen ist, periodische Messungen der Blutglucose und der Blutinsulinkonzentrationen aus der Gruppe der NGT-Personen zu nehmen. Zweitens wird jede Person in der Gruppe einer hyperglykämischen Klammer ausgesetzt, während damit fortgefahren wird, die Blutglucose- und Blutinsulinkonzentrationen periodisch zu messen und aufzuzeichnen. Drittens wird eine Kurvenanpassung mithilfe kleinster Quadrate auf die aufgezeichneten Blutinsulinkonzentrationen angewandt, die für jede Person über einen Zeitraum gemessen wurden. Das Ergebnis ist ein Kurvensatz, der die Insulinreaktionen auf die hyperglykämische Klammer für jede Person der Gruppe repräsentiert. Viertens werden die Kurven dazu benutzt die Reglerverstärkungen K_P, K_I and K_D für jede Person zu berechnen. Und abschließend wird der Durchschnitt der proportionalen Verstärkungen von jeder der Personen addiert, um eine durchschnittliche proportionale Verstärkung K_P zu erhalten, die einem Regler 12 verwendet werden soll. Ebenso wird der Durchschnitt der integralen Verstärkungen K_I und die differenziellen Verstärkungen K_D ermittelt, um eine durchschnittliche integrale Verstärkung K_I und eine d durchschnittliche differenziale Verstärkung K_D für den Regler 12 zu erhalten. Als andere Möglichkeit könnten andere statistische Werte, anstelle von Durchschnitten, wie beispielweise Höchstwerte, Mindestwerte, der hohe oder niedrige Wert, zwei oder drei Sigmastandard-Abweichungswerte oder dergleichen, verwendet werden. Die für verschiedene Personen in einer Gruppe berechneten Verstärkungen können gefiltert werden, um anomale Datenpunkte zu entfernen, bevor die in einem Regler zu verwendenden Verstärkungen statistisch berechnet werden.
In einem Beispiel wird eine Kurvenanpassungsmethode nach kleinsten Quadraten verwendet, um repräsentative Insulinreaktionskurven, wie in den 28(a und b) gezeigt, von zwei Personen in einer Gruppe zu generieren, die gefastet haben. Dann wurden die Reglerverstärkungen aus den Insulinreaktionskurven der zwei repräsentativen Personen berechnet und in der Tabelle 1 veranschaulicht. Beim Berechnen der Reglerverstärkungen wurde die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit (k) als 10 (ml Insulin)/min/(je kg Körpergewicht) angenommen. Die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit k ist die Geschwindigkeit, mit der Insulin aus dem Blutstrom in einem Körper genommen wird. Abschließend wird der Durchschnittswert für jeden Verstärkungstyp mit den Messungen aus der Gruppe, wie in der Tabelle 1 gezeigt, berechnet.
TABELLE 1. AUS DEN INSULINREAKTIONSKURVEN DER ZWEI NGT-PERSONEN BERECHNETE PID-REGLERVERSTÄRKUNGEN.
Die Reglerverstärkungen könnten in verschiedenen Einheiten ausgedrückt und/oder durch Umwandlungsfaktoren, abhängig von Bevorzugungen für britische oder SI-Einheiten(-Units), Fließpunkt oder Integer-Softwareimplementierung, verfügbarem Softwarespeicher oder dergleichen, modifiziert werden. Der Satz Einheiten (Units) für die Reglerverstärkungen in Tabelle 1 ist:

K_P:: (mU Insulin)/min/(kg des Körpergewichts) pro (mg Glucose)/(dl von Plasma);
K_I:: (mU Insulin)/min/(kg des Körpergewichts) pro (mg Glucose)/(dl von Plasma) min; und
K_D:: (mU Insulin)/min/(kg des Körpergewichts) pro (mg Glucose)/(dl von Plasma) min.

In alternativen Ausführungsformen werden andere Kurvenermittlungsverfahren verwendet, um Insulinreaktionskurven aus den Messungen von Blutinsulinkonzentrationen zu generieren.
Ein Schätzwert einer Insulin-Clearance-Geschwindigkeit (k), das Körpergewicht (W) der Person und die Insulinsensitivität S_I sind erforderlich, um die Reglerverstärkungen aus den Insulinreaktionskurven für jede NGT-Person zu berechnen. Die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit (k) ist im Allgemeinen proportional zum Körpergewicht und ist in Literatur gut dokumentiert. Die Insulinsensitivität S_I der Person könnte mithilfe eines intravenösen Glucoseverträglichkeitstests, einer hyperinsulinämischen Klammer oder im Falle eines Diabetikers, durch Vergleichen des täglichen Insulinbedarfs der Person mit der täglichen Kohlenhydrataufnahme gemessen werden.
In besonderen Ausführungsformen werden zwei Parameter, die Insulinsensitivität S_I und die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit k, für jede Person gemessen. In anderen Ausführungsformen wird die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit k, unter Voraussetzung des Körpergewichts der Person, anhand von Literatur veranschlagt. In anderen besonderen Ausführungsformen werden längere oder kürzere Insulin-Clearance-Zeiten verwendet. In noch anderen Ausführungsformen sind alle der Parameter veranschlagt. In zusätzlichen Ausführungsformen sind einer oder mehrere Parameter gemessen, während mindestens ein Parameter aus Literatur veranschlagt ist.
In anderen alternativen Ausführungsformen werden die Reglerverstärkungen mithilfe einer Gruppe von Personen mit ähnlichen Körpertypen berechnet. Zum Beispiel könnte die Insulinreaktion auf eine hyperglykämische Klammer für mehrere große, schlanke, normal glucoseverträgliche (NGT) männliche Personen gemessen werden, um die Regler-Insulinreaktionsverstärkungen für jede Person in der Gruppe zu berechnen. Danach werden die Verstärkungen statistisch kombiniert, um einen Satz repräsentativer Reglerverstärkungen für große, schlanke, normal glucoseverträgliche (NGT) männliche Personen zu generieren. Dasselbe könnte für andere Gruppen, wie beispielsweise, aber nicht darauf beschränkt, kleine, schwere weibliche Personen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT), mittelgroßen, mittelschweren, stark ertüchtigten weiblichen Personen; 10-Jährigen mit Durchschnittsgroße und -gewicht oder dergleichen durchgeführt werden. Danach werden die Reglerverstärkungen für jeden individuellen Verbraucher auf der Gruppe beruhend ausgewählt, die sie am besten repräsentiert. In weiteren alternativen Ausführungsformen werden Reglerverstärkungen einzig und allein für jeden individuellen Verbraucher ausgewählt. In besonderen Ausführungsformen werden die Reglerverstärkungen für einen Verbraucher beruhend auf Messungen von Insulinsensitivität, Insulin-Clearance-Zeit, Insulinerscheinungszeit, Insulinkonzentration, Körpergewicht, Körperfettprozentsatz, Körperstoffwechsel oder anderen körperlichen Merkmalen wie Schwangerschaft, Alter, Herzleiden oder dergleichen, ausgewählt.
In anderen alternativen Ausführungsformen werden die Reglerverstärkungen als eine Funktion des Körpergewichts W und der Insulinsensitivität S_I eines Verbrauchers veranschlagt eine Reihe von Beobachtungen wird zur Rechtfertigung dieses Verfahrens benutzt. Die erste Beobachtung ist, dass die Reglerverstärkungen proportional zueinander sind. Anders ausgedrückt, kleine Veränderungen an Glucosekonzentration bewirken eine kleine Differenzialreaktion U_D, eine kleine Proportionalreaktion U_P und eine kleine Integralreaktion U_I. Und größere Veränderungen an Glucosekonzentration bewirken eine proportional größere Differenzialreaktion U_D, eine proportional größere proportionale Reaktion U_P und eine proportional größere Integralreaktion U_I, wie in der 23(b) gezeigt. Änderungen in Glucosekonzentration wirken sich proportional auf alle drei Komponenten der Reglerreaktion U_PID aus. Die zweite Beobachtung ist, dass die Insulinreaktion (φ1) der ersten Phase proportional zur Differenzialverstärkung K_D ist. Und die dritte Beobachtung ist, dass zwei Konstanten leicht aus Informationen in veröffentlichter Literatur erhältlich sein könnten oder aus einem Querschnitt der allgemeinen Bevölkerung gemessen werden könnten. Die zwei Konstanten sind die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit (k) für einen Menschen, unter Voraussetzung eines Körpergewichts und der Dispositionsindex (DI) für einen Menschen unter Voraussetzung einer Änderung in der Glucosekonzentration.
Obwohl mehrfache Quellen für die zur Berechnung der Insulin-Clearance-Geschwindigkeit k nötige Information vorhanden sind, ist eine Quelle der Artikel "Insulin-Clearance während Hypoglykämie in Patienten mit insulinbedürftigem Diabetes mellitus", verfasst von Kollind M et al., veröffentlicht in Hurm Metab Res, 1991 Juli; 23(7): 333–5. Die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit k wird aus dem infundierten Insulin geteilt durch die stabile (Steady-state) Plasma-Insulinkonzentration erhalten. Eine Insulin-Clearance-Konstante A_k, die unabhängig vom Körpergewicht einer Person ist, könnte durch Teilen der Insulin-Clearance-Geschwindigkeit k (anhand einer speziellen Person gemessen) durch das Körpergewicht der Person erhalten werden. Die Insulin-Clearance-Konstante A_k ist allgemein für alle Menschen, außer unter mildernden Umständen, beispielweise nachdem sich eine Person HIV, andere den Stoffwechsel beeinträchtigende Krankheiten oder dergleichen zugezogen hat, gleich.
Der Dispositionsindex (DI) für einen Menschen, unter Voraussetzung einer Änderung in Glucosekonzentration, ist anhand Informationen verfügbar, die in dem Artikel "Quantifikation der Beziehung zwischen Insulinsensitivität und Betazellenfunktion in menschlichen Versuchspersonen präsentiert wurden. Nachweis für eine hyperbolische Funktion", verlässt von Khan SE et al., veröffentlicht in Diabetes, 1993 Nov.; 42(11): 1663–72.
Sowohl der Dispositionsindex DI als auch die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit sind direkt anhand von Tests messbar. Der Dispositionsindex DI könnte, unter Voraussetzung der anhand eines Glucoseklammertests gemessenen Insulinreaktion der ersten Phase und der anhand eines Insulinsensitivitätstests gemessenen Insulinsensitivität der Person, berechnet werden. Die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit könnte anhand eines Insulin-Clearance-Tests gemessen werden. Der Glucoseklammertest und der Insulin-Clearance-Test sind in den vorgenannten Artikeln beschrieben und sind im Fachgebiet gut bekannt. Die Insulinsensitivität S_I könnte mithilfe eines intravenösen Glucoseverträglichkeitstests oder eines hyperinsulinämischen Klammertests gemessen werden.
Unter Voraussetzung dieser Beobachtungen könnten dann folgende Parameter anhand der Reaktion einer Person mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT) auf eine Glucoseklammer gemessen werden: eine gewünschte Insulinreaktion φ1 der ersten Phase, das Verhältnis von K_D zu K_P und das Verhältnis von K_B zu K_I. Danach könnte die Differenzialverstärkung K_D anhand der Insulinreaktion φ1 der ersten Phase mithilfe der Konstanten k und DI berechnet werden. Und schließlich könnten K_P und K_I mithilfe der Verhältnisse von K_D zu K_P und K_D zu K_I berechnet werden.
In einer Person mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT) könnte die Insulinreaktion φ1 der ersten Phase, während der ersten 10 Minuten einer Glucoseklammer, als Bereich unter der Insulinreaktionskurve beobachtet werden.
Die Zunahme der Glucosekonzentration während der Glucoseklammer ist ΔG = (G – GB),wobei G gleich Gc ist, die Glucosekonzentration während der Klammer, und
G_B die basale Glucosekonzentration vor der Klammer ist.
Die Wichtigkeit der Insulinreaktion φ1 der ersten Phase ist durch Studien betont worden, die anzeigen, dass, in Versuchspersonen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT), das Produkt der Insulinreaktion φ1 der ersten Phase und der Insulinsensitivität (S_I) eine als der Dispositionsindex bekannte Konstante ist, DI = ϕ1SI.
Daher,
Für eine verschiedene ΔG gibt es eine verschiedene φ1 und daher einen verschiedenen DI. Aber das Verhältnis DI/ΔG ist, selbst für verschiedene Personen mit verschiedenen Insulinsensitivitäten, im Wesentlichen konstant.
Die Insulinsensitivität S_I ist als der Prozentsatz der Glucosekonzentration, den das Körpergewebe für eine gegebene Insulinmenge aufnehmen wird, definiert. Die β-Zelle passt sich natürlich Änderungen in der Insulinsensitivität durch Justieren der Insulinmenge an, die sie während der Insulinreaktion φ1 der ersten Phase absondert. Dies legt nahe, dass der Körper natürlich einen optimalen Glucoseverträglichkeitsspiegel sucht. Ein Regler, der dieses Merkmal der β-Zelle genauer nachahmt, simuliert die natürliche Insulinreaktion des Körpers.
Die sofortige Insulinreaktion (RI) könnte, unter Voraussetzung der Insulin-Clearance-Geschwindigkeit (k) und der Insulinreaktion φ1 der ersten Phase, berechnet werden, RI = kϕ1
Die Insulin-Clearancegeschwindigkeit k ist zum Körpergewicht (W) proportional, weshalb Substituieren einer proportionalen Konstante A_k und des Körpergewichts W des Verbrauchers gegen k und Ersetzen von φ1 mit dem Verhältnis von DI über S_I ergibt die folgende Gleichung:
Die sofortige Insulinreaktion R_I könnte auch als das Produkt der Differenzialverstärkung K_D und der Änderung in der Glucosekonzentration ΔG ausgedrückt werden, RI = KDΔG.
Gleichsetzen der zwei Gleichungen für R_I zueinander und Lösung für K_D ergibt,
Wie oben erwähnt sind DI/ΔG und A_k Konstanten, die anhand von Daten in veröffentlichter Literatur verfügbar oder berechnet sind. Kombinieren der Konstanten zu einer einzigen Konstante Q,
ergibt eine Gleichung für die Differenzialverstärkung K_D, die eine Funktion des Körpergewichts W des Verbrauchers und der Insulinsensitivität S_I des Verbrauchers ist,
Sobald die Differenzialverstärkung K_D berechnet ist, werden die Proportional- und Integralverstärkungen mithilfe von Verhältnissen berechnet. Das Verhältnis von K_D/K_P lässt sich auf die dominante Zeitkonstante für Insulinaktion, im Bereich von 10–60 Minuten, aber typischer 20–40 Minuten und vorzugsweise 30 Minuten einstellen. Zum Beispiel ergibt die Berechnung von K_P bei gegebenem K_D unter Verwendung einer Zeitkonstante von 30 Minuten die folgende Beziehung:
Auf ähnliche Weise lässt sich das Verhältnis von K_D/K_I auf das durchschnittliche Verhältnis einstellen, das aus einer statistischen Masse von Personen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT) gemessen wurde. Und K_I lasst sich aus K_D berechnen.
In besonderen Ausführungsformen gibt der Verbraucher sein Körpergewicht W und die Insulinsensitivität S in das Gerät ein, das den Regler enthält. Dann werden die Reglerverstärkungen automatisch berechnet und vom Regler verwendet. In alternativen Ausführungsformen gibt eine Person das Körpergewicht W und die Insulinsensitivität S des Verbrauchers in ein Gerät ein und das Gerät stellt dem Regler die Information bereit, um die Verstärkungen, zu berechnen.
Es wurde eine Studie durchgeführt, um zu bestätigen, dass die Insulinreaktion für eine Person unter Verwendung des Glucosesensors als eine Eingabe, reproduziert werden könnte. In der Studie wurden Messungen von Glucose und Insulin vorgenommen, während eine hyperglykämische Klammer an eine Person mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT) angewandt wurde. Die in der 29(a) gezeigten Glucosespiegelmessungen wurden als Eingaben in ein mathematisches Modell benutzt, das dazu geschaffen wurde einen PID-Insulinreaktionsregler zu simulieren. Die vom Regler befohlene Insulindosierung als Reaktion auf die Glucoseklammer kommt der tatsächlichen Insulinerscheinung, wie in 29(b) gezeigt, in der Person mit normaler Glucoseverträglichkeit sehr nahe. Die gemessene Insulinkonzentration aus periodischen Blutproben 456, die der Person während Tests entnommen wurden, sind durch Punkte in der 29(b) repräsentiert. Die Ausgabe vom mathematischen Modell, der die vom Regler befohlene Insulinreaktion simuliert, ist in der 29(b) als eine Volllinie 458 gezeigt.
Während der Studie wurden drei verschiedene Geräte zum Messen der Blutglucose der Person verwendet. Ablesungen des Blutglucosemessgeräts 460 von periodischen Blutproben, die der Person entnommen wurden, sind durch die Punkte in der 29(a) repräsentiert. Zwei MiniMed-Sensoren (wie jene, die im Abschnitt unten mit dem Titel "Sensor" beschrieben sind) wurden in das subkutane Gewebe der Person platziert und die Sensorablesungen 462, 464 sind als Linien in der 29(a) gezeigt. Die Sensorablesungen 462, 464 sind im Vergleich mit den Messgerätablesungen 460 leicht verzögert. Die Verzögerung geschieht höchst wahrscheinlich aufgrund der Verzögerung zwischen der Blutglucose und der Glucose der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) und lässt sich im Wesentlichen, wenn erforderlich, mithilfe eines Filters korrigieren. In dieser Studie wurde die Verzögerung nicht durch einen Filter korrigiert und hat die Fähigkeit des Reglers eine Insulinreaktion zu befehlen, die der natürlichen Reaktion einer Person mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT) entspricht, nicht bedeutend beeinträchtigt, Diese Studie zeigt, dass das PID-Insulinreaktionsreglermodell ein gutes minimales Modell der Insulinabsonderung ist, das die biphasische Reaktion gesunder β-Zellen erfasst. Von der Korrektur der Verzögerung wird nur erwartet, das sie die Genauigkeit des Modells erhöht.
FUZZY LOGIK FÜR DIE WAHL ZWISCHEN MEHRFACHEN SÄTZEN VON REGLERVERSTÄRKUNGEN
In bevorzugten Ausführungsformen wird ein Satz Reglerverstärkungen für eine spezielle Person verwendet. In alternativen Ausführungsformen wird mehr als ein Satz von Reglerverstärkungen benutzt und Fuzzy Logik wird benutzt, um zwischen Sätzen von Reglerverstärkungen zu wählen und zu bestimmen, wann der Wechsel von einem Satz von Reglerverstärkungen auf einen anderen Satz vorzunehmen ist. In besonderen alternativen Ausführungsformen sind die Reglerverstärkungen verschieden, wenn sich der Glucosespiegel über oder unter dem gewünschten basalen Glucosespiegel befindet. In anderen alternativen Ausführungsformen sind die Reglerverstärkungen verschieden, wenn der Glucosespiegel ansteigt oder abfällt. Eine Rechtfertigung für verschiedene Sätze von Verstärkungen kommt von physiologischen Studien, die zeigen, dass β-Zellen sich schneller abschalten als einschalten. In noch anderen alternativen Ausführungsformen sind die Reglerverstärkungen verschieden, je nachdem ob sich der Glucosespiegel über oder unter dem gewünschten basalen Glucosespiegel befindet und ob der Glucosespiegel ansteigt oder abfällt, was vier Sätze von Reglerverstärkungen ergibt. In zusätzlichen alternativen Ausführungsformen ändern sich die Reglerverstärkungen in Abhängigkeit von der Größenordnung der hypoglykämischen Exkursion. Mit anderen Worten, die Reglerverstärkungen für kleine Glucoseveränderungen sind anders als jene für große Glucoseveränderungen.
SELBSTEINSTELLENDE REGLERVERSTÄRKUNGEN
Weitere Ausführungsformen können einen Regler umfassen, der eine oder mehrere Verstärkungen K_P, K_I, K_D selbst einstellt, um Änderungen in Insulinsensitivität Rechnung zu tragen. In besonderen Ausführungsformen werden vorherige Messungen von Glucosespiegeln mit dem gewünschten basalen Glucosespiegel G_B verglichen. Zum Beispiel wird der gewünschte basale Glucosespiegel G_B von den vorherigen Glucosespiegelmessungen abgezogen. Danach werden jeweilige negative Werte, innerhalb eines vordefinierten Zeitfensters, addiert (was im Wesentlichen die Glucosespiegelmessungen integriert, die unter dem basalen Glucosespiegel G_B lagen). Wenn die resultierende Summe größer als ein vorgewählter hypoglykämischer integraler Schwellwert ist, dann werden die Reglerverstärkungen um einen Faktor (1 + ☐) erhöht. Umgekehrt, wenn das Integral der Glucosespiegelmessungen, die über dem basalen Glucosespiegel G_B innerhalb des vordefinierten Zeitfensters gemessen wurden, größer als ein vorgewählter hyperglykämischer Schwellwert ist, dann werden die Reglerverstärkungen um einen Faktor (1 – ☐) verringert.
In besonderen Ausführungsformen ist das vordefinierte Zeitfenster, über das die Glucosekonzentrationsintegrale ausgewertet werden, allgemein 24 Stunden und die Reglerverstärkungen werden, nötigenfalls, am Ende jedes vordefinierten Zeitfensters justiert. In alternativen Ausführungsformen werden die Integrale der Glucosespiegelmessungen kontinuierlich über ein sich bewegendes Zeitfenster berechnet und, wenn eines der Integrale einen Schwellwert überschreitet, werden die Verstärkungen sofort justiert. In besonderen Ausführungsformen beträgt das bewegliche Zeitfenster eine Stunde und das Zeitfenster könnte erneut gestartet werden, wann immer die Verstärkungen justiert werden. In anderen alternativen Ausführungsformen ist das Zeitfenster, abhängig von der Sensorgenauigkeit, der Geschwindigkeit, mit der sich die Insulinsensitivität einer Person ändert, der rechenbetonten Fähigkeiten der Hardware oder dergleichen, länger oder kürzer.
In besonderen Ausführungsformen ist der Justierbetrag (☐) 0,01. In alternativen Ausführungsformen ist der Justierbetrag ☐ größer oder kleiner, abhängig von der Sensorgenauigkeit, der Geschwindigkeit, mit der sich die Insulinsensitivität einer Person ändert, der Geschwindigkeit, mit der sich die Sensorsensitivität oder dergleichen ändert. In noch anderen alternativen Ausführungsformen wird der Justierbetrag ☐, abhängig vom Betrag, um den das Integral der gemessenen Glucosespiegel einen Schwellwert überschreitet, größer oder kleiner gemacht. Auf diese Weise werden die Verstärkungen um größere Beträge justiert, wenn der gemessene Glucosespiegel G bedeutend vom gewünschten Blutglucosespiegel G_B abweicht und weniger justiert, wenn der gemessene Glucosespiegel G näher am gewünschten Blutglucosespiegel G_B liegt. In zusätzlichen alternativen Ausführungsformen verwendet der Regler einen Kalman-Filter.
NACHREGLERKOMPENSATOR (VOREILUNG/NACHEILUNG)
In bevorzugten Ausführungsformen werden Befehle vom Regler, ungeachtet davon ausgegeben, wo im Körper das Insulinliefersystem das Insulin infundieren wird. Im Wesentlichen wird angenommen, dass das Insulin entweder direkt in den Blutstrom, zur sofortigen Verwendung durch den Körper, geliefert wird oder, dass irgendwelche Zeitverzögerungen, die dadurch verursacht werden, dass das Insulin irgendwo, außer in den Blutstrom, in den Körper geliefert wird, für den Verbraucher im Wesentlichen unbedeutend sind. In diesem Fall modellieren die Befehle im Allgemeinen ein β-Zellen-Insulinabsonderungsprofil, wovon ein Beispiel in der 35(a) gezeigt ist. Und da die β-Zellen Insulin direkt in den Blutstrom absondern, ist das β-Zellen-Insulinabsonderungsprofil das beabsichtigte Blutplasma-Insulinkonzentrationsprofil. Jedoch könnte eine Insulinlieferverzögerung, wie in der 35(b) gezeigt, das beabsichtigte Blutplasma-Insulinkonzentrationsprofil verzerren. Die Insulinlieferverzögerung ist die Zeit zwischen dem Augenblick, wenn dem Insulinliefersystem der Befehl gegeben wird Insulin zu infundieren und der Zeit, zu der Insulin das Blutplasma erreicht. Eine Insulinlieferverzögerung könnte durch eine Diffusionsverzögerung verursacht werden, die in der 20 durch einen Kreis mit einem Pfeil 528 repräsentiert ist, welches die Zeit ist, die Insulin benötigt, das in ein Gewebe infundiert wurde, um in den Blutstrom zu diffundieren. Andere zu Insulinlieferverzögerung beitragende Faktoren könnten Zeit, die das Liefersystem braucht, Insulin in den Körper zu liefern, nach dem es einen Befehl empfängt, Insulin zu infundieren, Zeit, die das Insulin braucht sich im ganzen Kreislaufsystem zu verbreiten, sobald es in den Blutstrom gelangt und/oder andere mechanische oder physiologische Ursachen sein. Außerdem entfernt der Körper Insulin, selbst während eine Insulindosis vom Insulinliefersystem in den Körper geliefert wird. Da Insulin kontinuierlich durch den Körper aus dem Blutplasma entfernt wird, wird eine Insulindosis, die zu langsam in das Blutplasma geliefert wird, mindestens teilweise, wenn nicht bedeutend, entfernt, bevor die gesamte Insulindosis das Blutplasma völlig erreicht. Und deshalb erreicht das Insulinkonzentrationsprofil im Blutplasma nie dieselbe Spitze (folgt auch nicht dem gleichen Profil), die es erreicht haben würde, wenn es keine Verzögerung gäbe. Vorausgesetzt eine Insulindosis wird auf einmal bei Zeit null in das Blutplasma geliefert, steigt die Insulinkonzentration im Blutplasma praktisch augenblicklich (nicht gezeigt) und würde dann exponentiell über einen Zeitraum abnehmen sowie der Körper das Insulin entfernt (verbraucht oder ausfiltert), wie in der 36(a) laut folgender Gleichung gezeigt:
Wobei C_P die Konzentration des Insulins im Blutplasma ist,
I₀ eine Masse der bei Zeit null direkt in das Blutplasma gelieferten Insulindosis ist,
V_p ein Volumen des Blutplasma im Körper ist,
P₁ eine Zeitkonstante für Insulin-Clearance ist, und
t die Zeit ist, die seit der Lieferung der Insulindosis direkt in das Blutplasma verflossen ist.
Die Zeitkonstante für Insulin-Clearance P₁ könnte mithilfe der folgenden Gleichung berechnet werden:
Wobei k das Volumen der Insulin-Clearance-Geschwindigkeit ist, und
V_p ein Volumen des Blutplasmas im Körper ist.
Oder man könnte die Zeitkonstante für Insulin-Clearance P₁ erhalten, indem Insulin einer Person bereitgestellt wird, die kein eigenes Insulin generiert und dann periodisch Blutproben der Person auf Insulinkonzentration testet. Dann ist, mithilfe einer exponentiellen Kurvenermittlungsroutine, ein mathematischer Ausdruck für eine Regressionskurve für die Insulinkonzentrationsmessungen zu generieren und die Zeitkonstante im mathematischen Ausdruck zu beobachten.
Bei Verabreichung der gleichen Insulindosis (bei Zeit null auf einmal geliefert) in das subkutane Gewebe, statt direkt in das Blutplasma, würde die Konzentration von Insulin im Blutplasma langsam zu steigen beginnen sowie Insulin aus der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) in das Blutplasma, wie in der 36(b) gezeigt, diffundiert. Gleichzeitig mit dem Eintreten des Insulins in das Blutplasma, entfernt der Körper Insulin aus dem Blut. Solange die Geschwindigkeit, mit der Insulin in das Blutplasma eintritt, die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit übersteigt, fährt die Insulinkonzentration im Blutplasma fort sich zu erhöhen. Wenn die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit die Geschwindigkeit, mit der Insulin aus der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) in das Blutplasma eintritt, übersteigt, beginnt die Insulinkonzentration im Blutplasma zu fallen. Daher ist das Ergebnis der Lieferung von Insulin in die interstitielle Flüssigkeit (ISF) statt direkt in den Blutstrom, dass die Insulinkonzentration im Blutplasma eher über einen Zeitraum verteilt als praktisch augenblicklich auf eine Spitze erhöht wird, der ein Abklingen folgt.
Es könnte eine bi-exponentielle Gleichung verwendet werden, um die Insulinkonzentration im Blutplasma zu modellieren, vorausgesetzt, dass eine Insulindosis ins subkutane Gewebe geliefert wurde:
Wobei C_P die Konzentration des Insulins im Blutplasma ist,
I₀ die Masse, der bei Zeit null in das subkutane Gewebe gelieferten Insulindosis ist,
D ein Diffusionskoeffizient ist (die Geschwindigkeit, mit der Insulin aus der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) in die Blutglucose diffundiert).
V_p ein Volumen des Blutplasmas im Körper ist,
V_SIF ein Volumen von interstitieller Flüssigkeit (ISF), in die das Insulin geliefert wird,
P₂ ist eine Zeitkonstante
P₃ ist eine Zeitkonstante größer als oder gleich P₂, und
t ist die Zeit seit der Lieferung der Insulindosis in die interstitielle Flüssigkeit (ISF).
Die Zeitkonstante könnte mithilfe der quadratischen Formel berechnet werden:
In alternativen Ausführungsformen wird ein Nachregler-Voreilungs-Nacheilungskompensator 522 zum Modifizieren der Befehle (U_PID) verwendet, um für die Insulinlieferverzögerung und/oder die Insulin-Clearance-Geschwindigkeit k, wie in 37 gezeigt, zu kompensieren. Die größere der Verzögerungszeitkonstanten, P₃, könnte zur Verwendung des Nachregler-Voreilungs-Nacheilungskompensators kompensiert werden. Der PID-Regler generiert Befehle (U_PID) für eine gewünschte Insulinliefergeschwindigkeit in das Blutplasma. Die Befehle U_PID werden berechnet und periodisch, abhängig von der Aktualisierungsrate für den Regelkreis, die auf der Basis einer maximalen, erwarteten Änderungsrate des Blutglucosespiegels gewählt wird, einer Mindestinsulindosis des Insulinliefersystems, der Insulinsensitivität, einer akzeptablen Höchst und Mindestglucosekonzentration oder dergleichen, ausgegeben. Die Befehle U_PID werden als Eingaben in den Nachregler-Voreilungs-Nacheilungskompensator 522 verwendet.
In besonderen Ausführungsformen verwenden die vom Nachregler-Voreilungs-Nacheilungskompensator 522 ausgegebenen kompensierten Befehle (U_comp) mehr als einen Wert vom Regler. In besonderen Ausführungsformen verwendet der Nachregler-Voreilungs-Nacheilungskompensator 522 den gegenwärtigen Befehl (U_PID ⁿ) und den vorherigen Befehl (U_PID ^(n-1), um einen kompensierten Befehl U_comp laut einer Kompensationsgleichung zu berechnen:
Wobei U_PID ⁿ der gegenwärtige Befehl ist
U_PID ^(n-1) der vorherige Befehl ist
P₃ eine Zeitkonstante größer als oder gleich P₂ ist, und
Δt die Zeitänderung zwischen dem gegenwärtigen Befehl U_PID ⁿ und dem vorherigen Befehl U_PID ^(n-1)☐, ebenso als die Aktualisierungsrate für den Regelkreis bekannt, ist.
In anderen alternativen Ausführungsformen könnten zusätzliche vorherige Befehlwerte verwendet werden. In noch weiteren alternativen Ausführungsformen kompensiert die Kompensationsgleichung für beide Zeitkonstanten P₃ und P₂.
In immer noch weiteren Ausführungsformen sind Reglerverstärkungen modifiziert, um die Effekte des Nachregler-Voreilungs-Nacheilungskompensators zu umfassen, sodass der Nachregler-Voreilungs-Nacheilungskompensator nicht zum Modifizieren der Befehle benötigt wird, um Verzögerungen der Insulinlieferung zu berücksichtigen.
In besonderen Ausführungsformen stellt das Insulinliefersystem endliche Insulindosen in den Körper, als Reaktion auf Befehle vom Regler, bereit. Die kleinste Menge Insulin, die das Insulinliefersystem liefern kann, ist die minimale endliche Insulindosis. Der Regler könnte Befehle für eine zu liefernde Insulindosis generieren, die kein Vielfaches einer ganzen Zahl der minimalen endlichen Insulindosis ist. Daher wird entweder zu viel oder zu wenig Insulin vom Insulinliefersystem als Reaktion auf die Befehle geliefert. In besonderen alternativen Ausführungsformen schneidet der Nachregler-Voreilungs-Nacheilungskompensator den Befehl auf das nächste Vielfache der ganzen Zahl der minimalen endlichen Insulindosis ab und fügt das restliche befohlene Insulinvolumen dem nächsten Befehl hinzu. In anderen alternativen Ausführungsformen rundet ein Kompensator den Befehl auf das naheste Vielfache der ganzen Zahl der minimalen endlichen Insulindosis. In noch anderen alternativen Ausführungsformen werden andere Verfahren benutzt, um für die Differenz zwischen den Befehlen und des nächsten Vielfachen der ganzen Zahl der minimalen endlichen Insulindosis zu kompensieren. In anderen Ausführungsformen wird keine Kompensation benötigt.
SYSTEMKONFIGURATIONEN
Die folgenden Abschnitte stellen beispielhafte, aber nicht beschränkende Illustrationen von Komponenten bereit, die mit dem oben beschriebenen Regler benutzt werden können. Verschiedene Änderungen in Bezug auf Komponenten, Layout verschiedener Komponenten, Kombinationen von Elementen oder dergleichen könnten vorgenommen werden, ohne vom Umfang der Ausführungsformen der Erfindung abzuweichen.
Bevor es dem Regler 12 als eine Eingabe bereitgestellt wird, wird das Sensorsignal 16 generell Signalkonditionierung bzw. -aufbereitung wie Vorfilterung, Filterung, Kalibrierung oder dergleichen unterzogen. Komponenten, wie beispielsweise ein Vorfilter, ein oder mehrere Filter, ein Kalibrator und der Regler 12 könnten getrennt werden oder physikalisch zusammen positioniert werden und könnten in einem Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal, dem Infusionsgerät 34 oder einem Zusatzgerät enthalten sein. In bevorzugten Ausführungsformen sind die Vorfilter, Filter und der Kalibrator als Teil des Monitorsendegeräts 30 mit telemetrischem Merkmal inbegriffen und der Regler 20 ist im Infusionsgerät 34, wie in 8(b) gezeigt, enthalten. In alternativen Ausführungsformen ist der Vorfilter im Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal enthalten und der Filter und Kalibrator sind mit dem Regler 12 im Infusionsgerät, wie in 8(c) gezeigt, enthalten. In anderen alternativen Ausführungsformen ist der Vorfilter im Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal enthalten, während der Filter und Kalibrator im Zusatzgerät 41 enthalten sind und der Regler ist im Infusionsgerät, wie in 8(d) gezeigt, enthalten. Um die verschiedenen Ausführungsformen auf andere Art und Weise zu veranschaulichen, zeigt die 9 eine Tabelle der Gruppierungen von Komponenten (Vorfilter, Filter, Kalibrator und Regler) in verschiedenen Geräten (Monitorsendegerät mit telemetrischem Merkmal, Zusatzgerät und Infusionsgerät) aus den 8(a–d). In anderen alternativen Ausführungsformen enthält ein Zusatzgerät einige (oder alle) der Komponenten.
In bevorzugten Ausführungsformen generiert das Sensorsystem eine Meldung, die Informationen enthält, die auf dem Sensorsignal beruhen, wie beispielsweise digitale Sensorwerte, vorgefilterte digitale Sensorwerte, gefilterte digitale Sensorwerte, kalibrierte digitale Sensorwerte, Befehle oder dergleichen. Die Meldung könnte andere Arten von Informationen enthalten, wie beispielsweise eine Seriennummer, einen ID-Code, einen Prüfwert, Werte für andere abgetastete Parameter, Diagnosesignale, andere Signale oder dergleichen. In besonderen Ausführungsformen könnten die digitalen Sensorwerte Dsig im Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal gefiltert werden und die gefilterten digitalen Sensorwerte könnten dann in die an das Infusionsgerät 34 gesandte Meldung einbezogen werden, wo die gefilterten digitalen Sensorwerte kalibriert und im Regler verwendet werden. In anderen Ausführungsformen könnten die digitalen Sensorwerte Dsig gefiltert und kalibriert werden, bevor sie zum Regler 12 im Infusionsgerät 34 gesandt werden. Als andere Möglichkeit könnten die digitalen Sensorwerte Dsig gefiltert und kalibriert und im Regler verwendet werden, um Befehle 22 zu generieren, die dann vom Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal zum Infusionsgerät 34 gesendet werden.
In weiteren Ausführungsformen könnten zusätzliche optionale Komponenten, wie beispielsweise ein Nachkalibrationsfilter, ein Display, ein Aufzeichnungsgerät und ein Blutglucosemessgerät in den Geräten mit irgendwelchen der anderen Komponenten enthalten sein oder sie könnten autonom sein. Wenn ein Blutglucosemessgerät in eins der Geräte eingebaut ist, wird es sich generell auch im Gerät befinden, das den Kalibrator enthält. In alternativen Ausführungsformen werden eine oder mehrere Komponenten nicht verwendet.
In bevorzugten Ausführungsformen wird RF-Telemetrie verwendet, um zwischen Geräten zu kommunizieren, wie dem Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal und dem Infusionsgerät 34, das Gruppen von Komponenten enthält. In alternativen Ausführungsformen könnten andere Medien zwischen Geräten zum Einsatz kommen, wie beispielsweise Drähte, Kabel, IR-Signale, Lasersignale, Faseroptik, Ultraschallsignale oder dergleichen.
FILTERUNG
In bevorzugten Ausführungsformen werden die digitalen Sensorwerte Dsig und/oder das Differenzial der digitalen Sensorwerte verarbeitet, gefoltert, modifiziert, analysiert, geglättet, kombiniert, gemittelt, abgekappt, skaliert, kalibriert oder dergleichen, um die Effekte von anomalen Datenpunkten zu minimieren, bevor sie dem Regler als Eingabe bereitgestellt werden. In besonderen Ausführungsformen werden die digitalen Sensorwerte Dsig durch einen Vorfilter 400 und dann einen Filter 402 geleitet, bevor sie, wie in 16 gezeigt, zum Sender 70 geleitet werden. Die Filter werden dazu verwendet, die Effekte von anomalen digitalen Sensorwerten Dsig zu erkennen und zu minimieren. Einige Ursachen von anomalen digitalen Sensorwerten Dsig könnten temporäre dynamische Signalabweichungen, die durch Sensortrennung vom subkutanen Gewebe verursacht werden, Sensorrauschen, Stromversorgungsrauschen, temporäre Abschaltungen oder Kurzschlüsse und dergleichen umfassen. In besonderen Ausführungsformen wird jeder individuelle digitale Sensorwert Dsig mit maximalen und minimalen Wertschwellen verglichen. In anderen besonderen Ausführungsformen werden die Differenzen zwischen aufeinanderfolgenden Paaren digitaler Sensorwerte Dsig mit Geschwindigkeitsänderungs-Schwellwerten für steigende oder fallende Werte verglichen.
VORFILTER
In besonderen Ausführungsformen verwendet der Vorfilter 400 Fuzzy Logik, um zu bestimmen, ob individuelle digitale Sensorwerte Dsig justiert werden müssen. Der Vorfilter 400 verwendet eine Untermenge einer Gruppe digitaler Sensorwerte Dsig, um einen Parameter zu berechnen und verwendet dann den Parameter, um zu bestimmen, ob individuelle digitale Sensorwerte Dsig im Vergleich zu der Gruppe als Ganzes justiert werden müssen. Zum Beispiel könnte der Durchschnitt einer Untermenge einer Gruppe digitaler Sensorwerte Dsig berechnet werden und danach könnten Rauschschwellwerte über und unter den Durchschnitt platziert werden. Dann werden individuelle digitale Sensorwerte Dsig innerhalb der Gruppe mit Rauschschwellwerten verglichen und eliminiert oder modifiziert, wenn sie außerhalb der Rauschschwellwerte liegen.
Ein ausführlicheres Beispiel ist unten bereitgestellt, um ein Ausführungsbeispiel eines Vorfilters deutlicher zu veranschaulichen, doch nicht zu beschränken. Eine Gruppe von acht digitalen Sensorwerten Dsig ist in der 17 gezeigt und umfasst einen neuesten abgetasteten Wert, mit L bezeichnet, der dem analogen Sensorsignal Isig bei Zeit I entnommen wurde und die sieben vorherigen Werte K, H, G, F, E, D und C, die bei den Zeiten (i – 1) durchgehend bis (i – 7) abgetastet wurden. Ein Durchschnittswert wird mithilfe der vier temporären Mittelwerte in der Gruppe H, G, F und E berechnet, die zu den Zeiten (i – 2) durchgehend bis (i – 3) abgetastet wurden. Der berechnete Durchschnittswert ist als eine strichpunktierte Durchschnittslinie 404 repräsentiert. Ein hoher Rauschschwellwert 406 ist bei 100% über der Durchschnittslinie 404 eingerichtet. Mit anderen Worten, die Größenordnung des hohen Rauschschwellwerts 406 ist die zweifache Größenordnung der Durchschnittslinie 404. Ein negativer Rauschschwellwert 408 ist bei 50% unter der Durchschnittslinie 404 eingerichtet. Mit anderen Worten, die Größenordnung des negativen Rauschschwellwerts 408 ist die Hälfte der Größenordnung der Durchschnittslinie 404. Die individuellen Größenordnungen jedes der acht Werte L, K, H, G, F, E, D und C werden mit den hohen und negativen Rauschschwellwerten 406 und 408 verglichen. Wenn sich ein Wert über dem hohen Rauschschwellwert 406 oder unter dem negativen Rauschschwellwert 408 befindet, dann wird der Wert als anomal betrachtet und der anormale Werk wird mit der Größenordnung der Durchschnittslinie 404 ersetzt. Im, in der 17 gezeigten, Beispiel ist der Wert K über dem hohen Rauschschwellwert 406 und daher wird er mit dem Durchschnittswert M ersetzt. Außerdem ist der Wert D unter dem negativen Rauschschwellwert 408 und daher wird er mit dem Durchschnittswert N ersetzt. Auf diese Weise werden rauschige Signalspitzen reduziert. Daher sind im Beispiel die Werte L, K, H, G, F, E, D und C Eingaben in den Vorfilter 400 und die Werte L, M, H, G, F, E, N und C Ausgaben aus dem Vorfilter 400. In alternativen Ausführungsformen könnten andere Levels von Rauschschwellwerten (oder Prozentsätze) verwendet werden. In anderen alternativen Ausführungsformen könnten Werte außerhalb der Schwellwerte mit anderen Werten als dem Durchschnittswert, wie dem vorherigen Wert, dem Wert des nächstgelegenen Schwellwerts, einem Wert, der durch Extrapolieren einer Trendlinie durch vorherige Daten berechnet wurde, einem Wert, der durch Interpolation zwischen anderen Werten berechnet wurde, die innerhalb der Schwellwerte liegen oder dergleichen ersetzt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen wird, wenn sich irgendwelche Werte einer Gruppe außerhalb der Rauschschwellwerte 406 oder 408 befinden, ein Warnungsmerker gesetzt. Wenn sich ein bis drei Werte außerhalb der Rauschschwellwerte 406 oder 408 befinden, wird ein „Rausch"-Merker gesetzt. Wenn sich mehr als drei Werte außerhalb der Rauschschwellwerte 406 oder 408 befinden, wird ein "Discard"-Merker (verwerfen) gesetzt, der anzeigt, dass die ganze Gruppe von Werten ignoriert und nicht benutzt werden sollte. In alternativen Ausführungsformen müssen mehr oder weniger Werte außerhalb der Schwellwerte 406 oder 408 liegen, um den „Noise"-Merker (Rauschen) oder den „Discard"-Merker (verwerfen) zu triggern.
In bevorzugten Ausführungsformen wird jeder digitale Sensorwert Dsig auf Sättigung und Trennung geprüft. Fortfahrend mit dem Beispiel der 17 wird jeder individuelle Wert mit einem Sättigungsschwellwert 410 verglichen. Wenn ein Wert gleich dem Sättigungsschwellwert 410 ist oder darüber liegt, dann wird ein „Saturation"-Merker gesetzt. In besonderen Ausführungsformen wird, wenn der "Saturation"-Merker gesetzt wird, dem Verbraucher eine Warnung bereitgestellt, dass der Sensor 26 möglicherweise Kalibrierung oder Austausch erfordert. In weiteren besonderen Ausführungsformen könnte, wenn sich ein individueller digitaler Sensorwert Dsig am oder über dem Sättigungsschwellwert 410 befindet, der individuelle digitale Sensorwert Dsig ignoriert, auf einen Wert gleich der Durchschnittslinie 404 geändert oder die ganze Gruppe von Werten, die mit dem individuellen digitalen Sensorwert Dsig verbunden ist, ignoriert werden. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Sättigungsschwellwert 410 auf ca. 16% unter den Höchstwert des Bereichs digitaler Sensorwerte gesetzt, die generiert werden könnten. In bevorzugten Ausführungsformen repräsentiert der maximale digitale Sensorwert eine Glucosekonzentration größer als 150 mg/dl. In alternativen Ausführungsformen könnte der maximale digitale Sensorwert größere oder kleinere Glucosekonzentrationen, abhängig vom Bereich der erwarteten zu messenden Glucosekonzentrationen, von der Sensorgenauigkeit, der Sensorsystemauflösung, die für geschlossenen Regelkreis oder dergleichen erforderlich ist, repräsentieren. Der volle Bereich von Werten ist die Differenz zwischen dem maximalen und dem minimalen digitalen Sensorwert, der generiert werden könnte. Höhere oder niedrigere Levels des Sättigungsschwellwerts könnten, abhängig von einem erwarteten Signalbereich des Sensors, von Sensorrauschen, Sensorverstärkungen oder dergleichen, verwendet werden.
Ebenso wird in bevorzugten Ausführungsformen, wenn ein digitaler Signalwert Dsig unter einem Trennschwellwert 412 liegt, ein "Disconnect"-Merker (trennen) gesetzt, der einem Verbraucher anzeigt, dass der Sensor nicht richtig an die Stromversorgung angeschlossen ist und, dass die Stromversorgung oder der Sensor ausgetauscht oder nachkalibriert werden müssen. In weiteren besonderen Ausführungsformen könnte, wenn sich ein digitaler Sensorwert Dsig unter dem Trennschwellwert 412 befindet, der individuelle Wert Dsig ignoriert, auf einen Wert gleich der Durchschnittslinie 404 geändert oder die ganze Gruppe von Werten, die mit dem individuellen digitalen Sensorwert Dsig verbunden ist, ignoriert werden. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Trennschwellwert 410 auf ca. 20% des vollen Bereichs von Werten eingestellt. Höhere oder niedrigere Levels des Trennschwellwerts könnten, abhängig von einem erwarteten Signalbereich des Sensors, von Sensorsystemrauschen, Sensorverstärkungen oder dergleichen, verwendet werden.
In alternativen Ausführungsformen werden andere Methoden verwendet, um die digitalen Sensorwerte Dsig vorzufiltern, wie beispielsweise Änderungsgeschwindigkeitsschwellwerte, quadratische Änderungsgeschwindigkeit der Schwellwerte, Rauschschwellwerte um eine Anpassungslinie nach kleinsten Fehlerquadraten, eher als um den Durchschnitt einer Untermenge der Werte einer Gruppe, höhere oder niedrigere Rauschschwellwertlinien oder dergleichen.
RAUSCHFILTER
Nachdem die digitalen Sensorwerte Dsig ausgewertet und, nötigenfalls, durch den Vorfilter 400 modifiziert sind, werden die digitalen Sensorwerte Dsig zum Filter 402 geleitet. Der Filter 402 könnte verwendet werden Rauschen in speziellen Frequenzbändern zu reduzieren. Generell ändert sich der Blutglucosespiegel 18 des Körpers relativ langsam im Vergleich mit einer Geschwindigkeit, mit der digitale Sensorwerte Dsig ermittelt werden. Daher sind Hochfrequenzsignalkomponenten typisch rauschig und ein Tiefpassfilter könnte verwendet werden, um das Nutz-/Rauschsignal-Verhältnis zu verbessern.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Filter 402 ein endlicher Impulsantwortfilter (FIR), der verwendet wird Rauschen zu reduzieren. In besonderen Ausführungsformen ist der FIR-Filter ein Filter 7. Ordnung, der mit einem Durchlassband für Frequenzen von null bis 3 Zyklen pro Stunde (c/hr) und einem Sperrband für Frequenzen größer als ca. 6 c/hr, wie in einer Beispielsfrequenzgangkurve 414 in der 18 gezeigt, abgestimmt ist. Jedoch typisch werden FIR-Filter, die mit einem Durchlassband für Frequenzen von null bis zwischen ca. 2 c/hr und 5 c/hr und einem Sperrband beginnend beim 1,2- bis Dreifachen der gewählten Durchlassbandfrequenz abgestimmt sind, Rauschen ausreichend reduzieren, während das Sensorsignal weitergeleitet wird. In besonderen Ausführungsformen werden mit einem Durchlassband für Frequenzen von null bis zu zwischen ca. 2 c/hr (Zyklen/Stunde) und 10 c/hr und einem Sperrband beginnend beim 1,2- bis Dreifachen der gewählten Durchlassbandfrequenz abgestimmte FIR-Filter Rauschen ausreichend reduzieren. Im Filter 7. Ordnung werden einzigartige Wichtungsfaktoren auf jeden von acht digitalen Sensorwerten Dsig angewandt. Die digitalen Sensorwerte Dsig umfassen den neusten abgetasteten Wert und die sieben vorherigen Werte. Die Effekte eines Tiefpassfilters auf digitale Sensorwerte, die in Abständen von einer Minute ermittelt werden, sind in den 19(a) und (b) gezeigt. Eine ungefilterte Sensorsignalkurve 416 der digitalen Sensorwerte ist einer Kurve des gleichen Signals, nach den Effekten eines FIR-Filter 7. Ordnung 418, gegenübergestellt. Die gefilterte Signalkurve 418 ist verzögert und die Spitzen sind glatter im Vergleich zur ungefilterten Sensorsignalkurve 416. In anderen besonderen Ausführungsformen könnten Filter höherer oder niedrigerer Ordnung verwendet werden. In noch anderen besonderen Ausführungsformen könnten Filterwichtungskoeffizienten auf digitale Sensorwerte Dsig angewandt werden, die mit Zeitabständen ermittelt wurden, die kürzer oder länger als eine Minute sind, abhängig von der gewünschten Sensorabtastrate auf Basis der Physiologie des Körpers, den rechenbetonten Fähigkeiten des Monitorsendegeräts 30 mit telemetrischem Merkmal, der Reaktionszeit des Sensors oder dergleichen. In alternativen Ausführungsformen könnten Filter mit anderen Frequenzgängen verwendet werden, um andere Rauschfrequenzen, abhängig vom Typ des Sensors, Rauschen seitens der Stromversorgung oder anderer Elektronik, von der Interaktion des Sensors mit dem Körper, von den Effekten körperlicher Bewegung auf das Sensorsignal oder dergleichen, zu eliminieren. In noch anderen alternativen Ausführungsformen ist der Filter ein Filter mit endlicher Impulsantwort (IIR).
VERZÖGERUNGSKOMPENSATIONSFILTER
Abgesehen von Geräuschminderung könnte ein Filter zum Kompensieren für Zeitverzögerungen verwendet werden. Ideal würde ein Sensor eine rauschfreie Echtzeitmessung eines Parameters bereitstellen, den ein Reglersystem regeln soll, wie beispielweise eine Blutglucosemessung. Aber realistisch gibt es physiologische, chemische, elektrische und algorithmische Quellen von Zeitverzögerungen, die bewirken, dass die Sensormessung dem gegenwärtigen Wert der Blutglucose nacheilt.
Eine physiologische Verzögerung 422 ist auf die Zeit zurückzuführen, die die Glucose benötigt sich zwischen Blutplasma 420 und interstitieller Flüssigkeit (ISF) zu bewegen. Die Verzögerung ist durch den eingekreisten doppelköpfigen Pfeil 422 in der 20 repräsentiert. Generell wird der Sensor 26, wie oben beschrieben, in das subkutane Gewebe 44 des Körpers 20 eingeschoben und die Elektroden 42 nahe der Spitze des Sensors 40 haben mit der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) Kontakt. Aber der gewünschte zu messende Parameter ist die Konzentration der Blutglucose. Glucose wird im Blutplasma 420 durch den ganzen Körper getragen. Durch den Diffusionsprozess bewegt sich Glucose aus dem Blutplasma 420 in die interstitielle Flüssigkeit (ISF) des subkutanen Gewebes 44 und umgekehrt. Sowie sich der Blutglucosespiegel 18 ändert, ändert sich auch der Glucosespiegel in der ISF. Aber der Blutglucosespiegel in der ISF eilt dem Blutglucosespiegel 18 wegen der Zeit nach, die der Körper benötigt, um Glucosekonzentrationsgleichgewicht zwischen dem Blutplasma 420 und der ISF zu erzielen. Studien zeigen, dass die Glucoseverzögerungszeiten zwischen Blutplasma 420 und der ISF zwischen 0 bis 30 Minuten variieren. Einige Parameter, die sich auf die Glucosezeitverzögerung zwischen Blutplasma 420 und interstitieller Flüssigkeit (ISF) auswirken könnten, sind der Stoffwechsel der Person, der aktuelle Blutglucosespiegel, ob der Glucosespiegel dabei ist zu steigen oder zu fallen oder dergleichen.
Eine chemische Reaktionsverzögerung 424 wird durch die Sensorreaktionszeit eingeführt, die durch den Kreis 424 repräsentiert ist, der die Spitze des Sensors 26 in der 20 umgibt. Die Sensorelektroden 42 sind mit schützenden Membranen gestrichen, die die Elektroden 42 mit ISF benetzt halten, die Glucosekonzentration verdünnen und Glucosekonzentrationsschwankungen an der Elektrodenoberfläche reduzieren. Sowie sich Glucosespiegel ändern, verlangsamen die schützenden Membranen die Geschwindigkeit des Glucoseaustausches zwischen der ISF und der Elektrodenoberfläche. Außerdem gibt es eine chemische Reaktionsverzögerung, einfach aufgrund der Reaktionszeit, die Glucose benötigt mit Glucoseoxydase (GOX) zu reagieren, um Hydrogenperoxid zu generieren und der Reaktionszeit für eine zweite Reaktion, die Reduzierung von Hydrogenoxid zu Wasser, Sauerstoff und freien Elektronen.
Ebenso liegt eine Verarbeitungsverzögerung vor, da das analoge Sensorsignal Isig in digitale Sensorwerte Dsig umgewandelt wird. In bevorzugten Ausführungsformen wird das analoge Sensorsignal Isig über Zeitabstände von einer Minute integriert und dann zu einer Anzahl von Zählwerten umgewandelt. Im Wesentlichen führt eine A/D-Umwandlung zu einer durchschnittlichen Zeitverzögerung von 30 Sekunden. In besonderen Ausführungsformen werden die Einminutenwerte zu 5-Minuten-Werten gemittelt, bevor sie zum Regler gesendet werden. Die resultierende durchschnittliche Verzögerung beträgt zweieinhalb Minuten. In alternativen Ausführungsformen werden längere oder kürzere Integrationszeiten benutzt, die zu längeren oder kürzeren Verzögerungszeiten führen. In anderen Ausführungsformen wird der analoge Sensorsignalstrom Isig kontinuierlich zu einer analogen Spannung Vsig umgewandelt und ein A/D-Wandler tastet die Spannung Vsig alle 10 Sekunden ab. Dann werden sechs 10-Sekunden-Werte vorgefiltert und gemittelt, um einen Einminutenwert zu schaffen. Abschließend werden fünf 1-Minuten-Werte gefiltert und dann gemittelt, was eine durchschnittliche Verzögerung von zweieinhalb Minuten ergibt. Andere Ausführungsformen verwenden andere elektrische Komponenten oder andere Abtastgeschwindigkeiten und resultieren in anderen Verzögerungszeiträumen.
Filter führen ebenso eine Verzögerung, aufgrund der Zeit ein, die benötigt wird eine genügende Zahl digitaler Sensorwerte Dsig zu erfassen, um den Filter zu betreiben. Filter höherer Ordnung erfordern, laut Definition, mehr digitale Sensorwerte Dsig. Abgesehen vom neuesten digitalen Sensorwert Dsig, verwenden FIR-Filter eine Anzahl der vorherigen Werte entsprechend der Ordnung des Filters. Zum Beispiel verwendet ein Filter 7. Ordnung 8 digitale Sensorwerte Dsig. Zwischen jedem digitalen Sensorwert Dsig ist ein Zeitabstand vorhanden. Um mit dem Beispiel fortzufahren, wenn der Zeitabstand zwischen digitalen Sensorwerten Dsig eine Minute beträgt, dann würde der älteste in einem FIR-Filter 7. Ordnung verwendete digitale Sensorwert sieben Minuten alt sein. Daher beträgt die durchschnittliche Zeitverzögerung für alle der im Filter verwendeten Werte dreieinhalb Minuten. Aber wenn die mit jedem der Werte verbundenen Wichtungsfaktoren sind gleich sind, dann könnte die Zeitverzögerung, abhängig von den Effekten der Koeffizienten, länger oder kürzer als dreieinhalb Minuten sein.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung weisen einen FIR-Filter auf, der sowohl für die verschiedenen Zeitverzögerungen – von bis zu 30 Minuten wie oben besprochen, als auch Hochfrequenzrauschen kompensiert, das ebenso wie oben besprochen größer als ca. 10 c/hr ist. Besondere Ausführungsformen verwenden einen FIR-Filter 7. Ordnung des Typs Weiner. Die Koeffizienten für den Filter werden gewählt, um Zeitverzögerungen zu korrigieren, während sie gleichzeitig Hochfrequenzrauschen reduzieren. Ein Beispiel einer Frequenzgangkurve 426 ist in der 21 gezeigt. Die beispielhafte Frequenzgangkurve 426 ist für einen Weiner-Filter mit einem Durchlassband für Frequenzen von null bis zu ca. 8 c/hr und einem Sperrband für Frequenzen größer als ca. 15 c/hr für einer Sensor mit einer Sensitivität von ca. 20 μA/100 mg/dl generiert. Eine mit Sensoren in Hunden durchgeführte Studie demonstriert, dass ein FIR-Filter zum Kompensieren von Zeitverzögerungen verwendet werden könnte. Während der Studie wurde ein Filter verwendet, um für eine Zeitverzögerung von ca. 12 Minuten zu kompensieren. Die in der 22 präsentierten Ergebnisse zeigen Punkte 428, die tatsächliche, mit einem Blutglucosemessgerät gemessene, Blutplasmaglucosespiegel zeigen, eine unterbrochene Linie 430, Sensormessungen ohne Verzögerungskompensation repräsentiert und eine Volllinie 432, die Sensormessungen mit Verzögerungskompensation zeigt. Der Sensor im Test hatte eine anomal geringe Sensitivität. Studien mit Sensoren durchschnittlicher Sensitivität in Menschen zeigen, dass eine Zeitverzögerung von ca. 3 bis 10 Minuten normaler ist. Andere Filterkoeffizienten und Filter anderer Ordnung könnten verwendet werden, um für Zeitverzögerung und/oder Rauschen zu kompensieren.
In alternativen Ausführungsformen könnten Filter anderer Typen verwendet werden, solange sie einen ausreichenden Teil des Rauschens aus dem Sensorsignal entfernen. In anderen alternativen Ausführungsformen wird keine Zeitkompensation verwendet, wenn die Anderungsgeschwindigkeit im Blutglucosespiegel im Vergleich zur Zeitverzögerung langsam ist. Zum Beispiel braucht eine Verzögerung von fünf Minuten zwischen Blutplasmaglucose und einer Sensormessung zum Funktionieren eines Glucoseregelsystems mit geschlossenem Regelkreis nicht korrigiert werden.
DIFFERENZIALFILTER
Weitere Ausführungsformen könnten einen Filter aufweisen, um Rauschen aus dem Differenzial des Sensorsignals zu entfernen, bevor es der Regler verwendet. Ein Differenzial wird von den digitalen Sensorwerten Dsig genommen, das digitale Differenzialsensorwerte (dDsig/dt) ergibt. Die digitalen Differenzialsensorwerte dDsig/dt werden durch einen FIR-Filter geleitet. In besonderen Ausführungsformen ist der Differenzialfilter mindestens ein FIR-Filter 7. Ordnung, der abgestimmt ist, Hochfrequenzrauschen zu entfernen. In alternativen Ausführungsformen könnten Filter höherer oder niedrigerer Ordnung verwendet werden und die Filter könnten abgestimmt werden verschiedene Rauschfrequenzen zu entfernen. In anderen Ausführungsformen wird ein Differenzial von den Glucosespiegelfehler G_E-Werten genommen und dann durch einen Differenzialfilter 526, wie in der 37 gezeigt, geleitet. In weiteren alternativen Ausführungsformen wird ein Differenzial von einem analogen Sensorsignal Isig genommen und ein Hardwarefilter wird verwendet, um Rauschen zu entfernen.
KALIBRIERUNG
In bevorzugten Ausführungsformen werden, nach dem Filtern, die digitalen Sensorwerte Dsig in Bezug auf einen oder mehrere Glucosereferenzwerte kalibriert. Die Glucosereferenzwerte werden in den Kalibrator eingegeben und mit den digitalen Sensorwerten Dsig verglichen. Der Kalibrator wendet einen Kalibrieralgorithmus an, um die digitalen Sensorwerte Dsig, die typisch in Zählwerten sind, in Blutglucosewerte umzuwandeln. In besonderen Ausführungsformen ist das Kalibrierverfahren des Typs, der in der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/511,580, eingereicht am 23. Februar 2000, mit dem Titel "GLUCOSE MONITOR CALIBRATION METHODS"/GLUCOSEMONITOR-KALIBRIERVERFAHREN/, (WO-A-0049941 veröffentlicht am 31.08.2000) beschrieben ist. In besonderen Ausführungsformen ist der Kalibrator als Teil des Infusionsgeräts 34 inbegriffen und die Glucosereferenzwerte werden vom Verbraucher in das Infusionsgerät 34 eingegeben. In anderen Ausführungsformen werden die Glucosereferenzwerte in das Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal eingegeben und der Kalibrator kalibriert die digitalen Sensorwerte Dsig und sendet kalibrierte digitale Sensorwerte an das Infusionsgerät 34. In weiteren Ausführungsformen werden die Glucosereferenzwerte in ein Zusatzgerät eingegeben, wo die Kalibrierung ausgeführt wird. In alternativen Ausführungsformen steht ein Blutglucosemessgerät mit dem Infusionsgerät 34, dem Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal oder dem Zusatzgerät in Kommunikation, sodass Glucosereferenzwerte direkt in das Gerät gesendet werden können, mit dem das Blutglucosemessgerät in Kommunikation ist. In zusätzlichen alternativen Ausführungsformen ist das Blutglucosemessgerät Teil des Infusionsgeräts 34, des Monitorsendegeräts 30 mit telemetrischem Merkmal oder des Zusatzgeräts, wie dem, das in der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/334,996, eingereicht am 17. Juni 1999, mit dem Titel "CHARACTERISTIC MONITOR WITH A CHARACTERISTIC METER AND METHOD OF USING THE SAME"/CHARAKTERISCHER MONITOR MIT EINEM CHARAKTERISTISCHEN MESSGERÄT UND VERFAHREN ZU DESSEN GEBRAUCH (WO-A-0078210, veröffentlicht am 28.12.2000) gezeigt ist.
In bevorzugten Ausführungsformen werden, um Blutglucosereferenzwerte zu erhalten, dem Körper 20 eine oder mehrere Blutproben entnommen und ein übliches, freiverkäufliches, Blutglucosemessgerät wird verwendet, um die Blutplasmaglucosekonzentration der Proben zu messen. Dann wird ein digitaler Sensorwert Dsig mit der Blutglucosemessung vom Messgerät verglichen und eine mathematische Korrektur angewandt, um die digitalen Sensorwerte Dsig in Blutglucosewerte umzuwandeln. In alternativen Ausführungsformen wird eine bekannte Glucosekonzentration in das subkutane Gewebe eingeführt, das den Sensor 26 umgibt, wobei Verfahren und Vorrichtungen benutzt werden, wie sie in der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/395,530, eingereicht am 14. Sept. 1999, mit dem Titel "METHOD AND KIT FOR SUPPLYING A FLUID TO A CUBCUTANEOUS PLACEMENT SITE"/VERFAHREN UND AUSRÜSTUNG ZUR LIEFERUNG EINER FLÜSSIGKEIT AN EINEN SUBKUTANEN PLATZIERUNGSORT/(US-A-6254586, veröffentlicht am 03.07.2001) beschrieben sind oder, indem Einspritzung, Infusion, Düsendruck, Einführung durch ein Lumen oder dergleichen verwendet wird. Ein digitaler Sensorwert Dsig wird ermittelt, während der Sensor 26 in der Lösung von bekannter Glucosekonzentration gebadet wird. Eine mathematische Formel wie ein Faktor, ein Korrekturwert (Offset), eine Gleichung oder dergleichen wird abgeleitet, um den digitalen Sensorwert Dsig in die bekannte Glucosekonzentration umzuwandeln. Die mathematische Formel wird dann auf nachfolgende digitale Sensorwerte Dsig angewandt, um Blutglucosewerte zu erhalten. In alternativen Ausführungsformen werden die digitalen Sensorwerte Dsig vor dem Filtern kalibriert. In alternativen Ausführungsformen werden die digitalen Sensorwerte Dsig nach dem Vorfiltern und vor dem Filtern kalibriert. In anderen alternativen Ausführungsformen werden die Sensoren kalibriert, bevor sie im Körper verwendet werden, oder erfordern überhaupt keine Kalibrierung.
SENSORSIGNALVERARBEITUNGSSYSTEME
Vor dem Filtern und Kalibrieren wird das Sensorsignal generell verarbeitet, um das Sensorsignal von einer Rohform in eine Form umzuwandeln, die zur Verwendung in den Filtern und/oder im Kalibrator akzeptabel ist. In bevorzugten Ausführungsformen wird, wie in der 10 gezeigt, ein analoges Sensorsignal Isig durch einen A/D-Wandler 68 digital quantifiziert, was digitale Sensorwerte Dsig ergibt, die durch einen Sender 70 vom Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal zu einem anderen Gerät gesendet werden. In besonderen Ausführungsformen ist das analoge Sensorsignal Isig ein analoger Stromwert, der in einen digitalen Sensorwert Dsig in Form einer digitalen Frequenzmessung, wie in der 11(a) gezeigt, umgewandelt wird. Der allgemeine Schaltkreis schließt einen Integrator 72, einen Vergleicher 74, einen Zähler 76, einen Puffer 78, einen Taktgeber 80 und das Sendegerät 70 ein. Der Integrator 72 generiert im Wesentlichen ein Rampenspannungssignal (A) und die unverzögerte Steigung des Rampenspannungssignals ist proportional zur Größenordnung des umverzögerten analogen Sensorsignals Isig. Der Vergleicher 74 wandelt das Rampenspannungssignal (A) vom Integrator 72 in Rechteckwellenimpulse (B) um. Jeder Impuls vom Vergleicher 74 schaltet den Zähler 76 fort und setzt außerdem den Integrator 72 zurück. Der Taktgeber 80 triggert periodisch den Puffer 78, um den gegenwärtigen Wert vom Zähler 76 zu speichern und setzt dann den Zähler 76 zurück. Die im Puffer 78 gespeicherten Werte sind die digitalen Sensorwerte Dsig. Der Taktgeber 80 könnte außerdem dem Sendegerät 70 periodisch signalisieren einen Wert vom Puffer 78 zu senden. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Taktperiode eine Minute. Aber in alternativen Ausführungsformen könnte die Taktgeberperiode beruhend auf der Häufigkeit der benötigten Messungen, auf dem Sensorsignalrauschen, der Sensorsensitivität, der erforderlichen Messauflösung, dem Typ des zu sendenden Signals oder dergleichen justiert werden. In alternativen Ausführungen wird kein Puffer verwendet.
A/D-WANDLER
In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung könnten verschiedene A/D-Wandlerdesigns zum Einsatz kommen. Die folgenden Beispiele sind illustrativ und nicht beschränkend, da andere A/D-Wandler verwendet werden könnten.
I zu F (Strom zu Frequenz (Zählwerte)), Einzelkondensator, Schnellentladung
In bevorzugten Ausführungsformen besteht der Integrator 72 aus einem ersten Operationsverstärker (Op-Amp) 92 und einem Kondensator 82, die in der 12 gezeigt sind. Der Integrator 72 summiert den Strom des analogen Sensorsignals Isig durch Laden des Kondensators 82, bis die Kondensatorspannung (A') eine hohe Referenzspannung (VrefH) erzielt. Die Kondensatorspannung (A') wird am Ausgang des ersten Operationsverstärkers 92 gemessen. Ein zweiter Operationsverstärker 94 wird als ein Vergleicher verwendet. Wenn die Kondensatorspannung (A') den Wert VrefH erreicht, ändert sich die Vergleicherausgabe (B') von niedrig auf hoch. Die hohe Vergleicherausgabe (B') schließt einen Rücksetzschalter 84, der den Kondensator 82 durch eine Spannungsquelle (V+) entladet. Die hohe Vergleicherausgabe (B') triggert außerdem einen Referenzspannungsschalter 88 zu schließen, während im Wesentlichen gleichzeitig ein Inverter 86 die Vergleicherausgabe (B') invertiert. Und die Inverterausgabe (C') triggert das Öffnen eines Referenzspannungsschalters 90. Das Ergebnis ist, dass die Referenzspannung des Vergleichers von VrefH auf die niedrige Referenzspannung (VrefL) geändert wird.
Wenn die Kondensatorspannung (A') auf VrefL entladen ist, kehrt die Vergleicherausgabe (B') auf niedrig zurück und formt folglich einen Impuls. Die niedrige Vergleicherausgabe (B') öffnet den Rücksetzschalter 84 was ermöglicht, dass der Kondensator 82 wieder zu laden beginnt.
Praktisch gleichzeitig triggert die niedrige Vergleicherausgabe (B') außerdem das Öffnen des Referenzspannungsschalters 88 und der Inverterausgang (C') triggert das Schließen des Referenzspannungsschalters 90, was zur Änderung der Vergleicherreferenzspannung von VrefL zurück auf VrefH führt.
I ZU F, UMKEHRBARER EINZELKONDENSATOR
In alternativen Ausführungsformen werden zwei oder mehrere Integratorschalter verwendet, um die Polarität eines oder mehrerer Kondensatoren zu steuern. Eine besondere Ausführungsführungsform ist in der 13 veranschaulicht. Generell ist nur einer der zwei Integratorschalter 110 und 112 geschlossen und der andere Integratorschalter ist offen. Wenn der erste Integratorschalter 110 geschlossen ist, ist der zweite Integratorschalter 112 offen und ein Integrator-Operationsverstärker 114 summiert den analogen Sensorsignal Isig Strom durch Laden eines Kondensators 116, bis die Kondensatorspannung (A'') eine hohe Referenzspannung (VrefH) erzielt Der Vergleicher 120 vergleicht die Integratorausgabe (A'') mit der Referenzspannung VrefH. Und wenn die Kondensatorspannung (A'') den Wert VrefH erreicht, ändert sich die Vergleicherausgabe (B'') von niedrig auf hoch, was einen Impuls initiiert.
Der hohe Impuls der Vergleicherausgabe (B'') bewirkt, dass sich die Kondensatorpolarität, unter Verwendung des folgenden Verfahrens, umkehrt. Die hohe Vergleicherausgabe (B'') triggert das Schließen des zweiten Integratorschalters 112, während praktisch gleichzeitig der Inverter 118 die Vergleicherausgabe (B'') invertiert. Und der niedrige Impuls der Inverterausgabe (C'') triggert das Öffnen des ersten Integratorschalters 110. Sobald die Polarität des Kondensators umgekehrt ist, entladet der Kondensator 116 mit einer zum analogen Sensorsignal Isig proportionalen Geschwindigkeit. Der hohe Impuls der Vergleicherausgabe (B'') triggert ebenso die Referenzspannung des Vergleichers, um vοn VrefH auf die niedrige Referenzspannung (VrefL) zu wechseln. Wenn die Kondensatorspannung (A'') auf VrefL entladen ist, kehrt die Vergleicherausgabe (B'') auf niedrig zurück. Die niedrige Vergleicherausgabe (B'') öffnet den zweiten Integratorschalter 112 und praktisch gleichzeitig schließt die hohe Inverterausgabe (C'') den ersten Integratorschalter 110 was dem Kondensor 116 ermöglicht, dass er sich wieder aufzuladen beginnt. Die niedrige Vergleicherausgabe (B'') triggert außerdem, dass sich die Vergleicherreferenzspannung von VrefL wieder auf VrefH ändert.
Ein Vorteil dieses Ausführungsbeispiels ist, dass Sensorsignalfehler, die möglicherweise aufgrund der Kondensatorentladezeit entstehen, reduziert werden, da die Größenordnung des analogen Sensorsignals Isig sowohl die Lade als auch Entladegeschwindigkeiten des Kondensators 116 treibt.
I ZU F, DOPPELKONDENSATOR
In weiteren alternativen Ausführungsformen werden mehr als ein Kondensator verwendet, sodass, während ein Kondensator mit einer Geschwindigkeit ladet, die zur Größenordnung des analogen Sensorsignals Isig proportional ist, ein anderer Kondensor entladet. Ein Beispiel dieses Ausführungsbeispiels ist in der 14 gezeigt. Eine Reihe von drei Schaltern wird für jeden Kondensator verwendet. Eine erste Gruppe von Schaltern 210 wird durch eine Haltespannung C''' gesteuert und eine zweite Gruppe von Schaltern 212 wird durch die Spannung D''' gesteuert, die die inverse Spannung von C''' ist. Im Wesentliche ist jeweils nur eine Gruppe der Schalter geschlossen. Wenn die erste Gruppe der Schalter 210 geschlossen ist, erhöht sich die Spannung über einen ersten Kondensator 216 mit einer Geschwindigkeit, die zum analogen Sensorsignal Isig proportional ist, bis die Integratorspannung (A''') am Ausgang des Operationsverstärkers 214 eine Referenzspannung (Vref) erzielt. Gleichzeitig schließt einer der Schalter den Schaltkreis über einen zweiten Kondensator 222 kurz, was seine Entladung bewirkt. Ein Vergleichen 220 vergleicht die Integratorausgabe (A''') mit der Referenzspannung Vref. Und wenn die Integratorausgabe (A''') den Wert Vref erreicht, generiert die Vergleicherausgabe (B''') einen Impuls. Der Vergleicherausgabeimpuls schaltet einen Zähler 16 fort und triggert, dass die Halteausgangsspannung C''' von einem Latch 221 von einer niedrigen Spannung auf eine hohe Spannung schaltet. Die Änderung in der Haltespannung C''' bewirkt das Schließen der zweiten Gruppe von Schaltern 212 und das Öffnen der ersten Gruppe von Schaltern 210. Einer der Schalter aus der zweiten Gruppe von Schaltern 212 schließt den Schaltkreis über den ersten Kondensator 216 kurz und bewirkt dessen Entladung. Gleichzeitig erhöht sich die Spannung über den zweiten Kondensator 222 mit einer Geschwindigkeit, die zum analogen Sensorsignal Isig proportional ist, bis die Integratorspannung (A''') am Ausgang des Operationsverstärkers 214 eine Referenzspannung (Vref) erzielt. Wiederum vergleicht der Vergleicher 220 die Integratorausgabe (A''') mit der Referenzspannung Vref. Und wenn die Integratorausgabe (A''') den Wert Vref erreicht, generiert die Vergleicherausgabe (B''') einen Impuls. Der Vergleicherausgabeimpuls schaltet den Zähler 76 fort und triggert, dass die Halteausgangsspannung C''' von einer hohen Spannung auf eine niedrige Spannung schaltet, was bewirkt, dass die Schalter in ihre Ausgangsposition zurückkehren, wobei die erste Gruppe von Schaltern 210 geschlossen ist und die zweite Gruppe von Schaltern 212 geöffnet ist.
In Zusammenfassung, sowie sich der Blutglucosespiegel 18 erhöht, erhöht sich das analoge Sensorsignal Isig, was bewirkt, dass die aus dem Integrator 72 kommende Spannung schneller auf die hohe Referenzspannung VrefH ansteigt, was bewirkt, dass der Vergleicher 74 Impulse häufiger generiert, was dem Zähler 76 Zählungen schneller hinzufügt. Daher generieren höhere Blutglucosespiegel mehr Zählungen pro Minute.
Die Ladespeicherkapazität für die im Integrator 72 verwendeten Kondensatoren und die Referenzspannungen VrefH und VrefL werden so gewählt, dass die Zählauflösung für Zählungen, die in einem Zeitraum von einer Minute bei einem Glucosespiegel von 200 mg/dl ermittelt wurden, einen Blutglucosemessfehler von weniger als 1 mg/dl repräsentiert. In besonderen Ausführungsformen beträgt VrefH 1,1 Volt und VrefL beträgt 0,1 Volt. Höhere oder niedrigere Referenzspannungen könnten auf Basis der Größenordnung des analogen Sensorsignals Isig, der Kapazität der Kondensatoren und der gewünschten Messauflösung gewählt werden. Die Quellenspannung V+ ist auf eine ausreichend hohe Spannung eingestellt, um einen oder zwei Kondensatoren schnell genug zu entladen, dass die Entladezeiten die Zahl der Zählungen pro Minute bei einem Blutglucosespiegel von 200 mg/dl nicht bedeutend reduzieren.
IMPULSDAUERAUSGABEMERKMAL
In bevorzugten Ausführungsformen sendet das Sendegerät 70 die digitalen Sensorwerte Dsig vom Puffer 78, wann immer durch den Taktgeber 80 getriggert. Aber in besonderen Ausführungsformen könnte der Verbraucher oder eine andere Person einen Selektor 96 verwenden, um andere Ausgaben zu wählen, die vom Sendegerät, wie in der 11(b) gezeigt, gesendet werden sollen. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Selektor 96 in Form eines Menüs, das auf einem Bildschirm angezeigt ist, auf das der Verbraucher oder eine andere Person Zugriff hat, indem die Tasten auf der Oberfläche des Monitorsendegeräts 30 mit telemetrischem Merkmal benutzt werden. In anderen Ausführungsformen könnten ein Zifferblattselektor, zweckdienliche Tasten, ein Tastbildschirm, ein Signal, das zum Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal gesendet wird oder dergleichen zum Einsatz kommen. Andere Signale, als die digitalen Sensorwerte Dsig, die zum Senden gewählt werden könnten, umfassen, aber sind nicht darauf beschränkt, eine Einzelimpulsdauer, digitale Sensorwerte vor dem Vorfiltern, digitale Sensorwerte nach dem Vorfiltern aber vor dem Filtern, digitale Sensorwerte nach dem Filtern oder dergleichen.
In besonderen Ausführungsformen zählt ein Impulsdauerzähler 98 Taktimpulse von einem Impulsdauertaktgeber 100, bis der Impulsdauerzähler 98 durch eine steigende oder fallende Flanke eines Impulses vom Vergleicher 74, wie in der 11(b) gezeigt, rückgesetzt wird. Die addierte Zählung zu dem Zeitpunkt, an dem der Impulsdauerzähler 98 rückgesetzt wird, repräsentiert die Impulsdauer für einen Teil eines Einzelimpulses vom Vergleicher 74. Die addierte Zählung vom Impulsdauerzähler 98 wird, wenn durch das Rücksetzsignal getriggert, im Einzelimpulspuffer 102 gespeichert. Wenn eine Person die Einzelimpulsausgabe wählt, sendet das Sendegerät 70 die Werte aus dem Einzelimpulspuffer 102. Die Impulsdauerperiode des Taktgebers 100 muss ausreichend kürzer als die Periode zwischen individuellen Impulsflanken vom Vergleicher 74 sein, wenn vorausgesetzt wird, dass ein hohes analoges Sensorsignal Isig ausreichende Auflösung haben soll, um verschiedene Impulsdauern vom Vergleicher 74 zu quantifizieren.
I ZU V (STROM ZU SPANNUNG), SPANNUNG A/D
Alternative Verfahren könnten verwendet werden, um das analoge Sensorsignal Isig von einem analogen Stromsignal in ein digitales Spannungssignal umzuwandeln. Das analoge Sensorsignal Isig wird in ein analoges Spannungssignal Vsig, mithilfe eines Operationsverstärkers 302 und eines Widerstands 304, wie in der 15 gezeigt, umgewandelt. Und dann triggert ein Taktgeber 308 periodisch einen A/D-Wandler 306, um einen Probewert vom analogen Spannungssignal Vsig zu nehmen und es in ein digitales Signal umzuwandeln, das die Größenordnung der Spannung repräsentiert. Die Ausgabewerte des A/D-Wandlers 306 sind digitale Sensorwerte Dsig. Die digitalen Sensorwerte Dsig werden zu einem Puffer 310 und dann zum Sendegerät 70 gesendet. In besonderen Ausführungsformen könnte der Widerstand 304 justiert werden, um das Spannungssignal Vsig zu skalieren, damit es einen bedeutenden Teil des Bereichs des A/D-Spannungswandlers 306, abhängig von der Sensorsensitivität, der zu messenden maximalen Glucosekonzentration, der gewünschten Auflösung vom A/D-Spannungswandler 306 oder dergleichen, nutzt.
In alternativen Ausführungsformen wird kein Puffer 310 benötigt und die digitalen Sensorwerte Dsig werden vom A/D-Wandler direkt zum Sendegerät 70 gesendet. In anderen alternativen Ausführungsformen werden die digitalen Sensorwerte Dsig verarbeitet, gefiltert, modifiziert, analysiert, geglättet, kombiniert, gemittelt, abgekappt, skaliert, kalibriert oder dergleichen, bevor sie zum Sendegerät 70 gesendet werden. In bevorzugten Ausführungsformen triggert der Taktgeber 308 alle 10 Sekunden eine Messung. In alternativen Ausführungsformen läuft der Taktgeber 308 schneller oder langsamer, was Messungen häufiger oder weniger häufig triggert, abhängig davon, wie schnell sich der Blutglucosespiegel ändern kann, von der Sensorsensitivität, wie oft neue Messungen nötig sind, um das Liefersystem 14 oder dergleichen zu regeln.
Abschließend werden, in anderen alternativen Ausführungsformen, andere Sensorsignale von anderen Sensortypen, wie im Abschnitt "Sensor und Sensor-Set" unten, wenn nötig in digitale Sensorwerte Dsig umgewandelt, bevor die digitalen Sensorwerte Dsig an ein anderes Gerät gesendet werden.
ZUSÄTZLICHE REGLEREINGABEN
Generell verwendet der PID-Regler (Proportional-Integral-Differenzial-) für Insulinreaktion nur Glucose (digitale Sensorwerte Dsig) als Eingabe. Umgekehrt profitieren gesunde β-Zellen in einem menschlichen Körper mit normaler Glucoseverträglichkeit von zusätzlichen Eingaben wie neuraler Stimulierung, Darmhormonstimulierung, Änderungen in freien Fettsäuren (FFA) und Proteinstimulierung usw. Folglich lässt sich der PID-Regler, in anderen alternativen Ausführungsformen, wie oben besprochen, mit einer oder mehreren zusätzlichen Eingaben aufstocken. In besonderen alternativen Ausführungsformen könnte der Verbraucher ergänzende Informationen, wie den Beginn einer Mahlzeit, einen vorhergesehenen Kohlehydratgehalt der Mahlzeit, den Beginn eines Schlafzyklus, eine vorhergesehene Schlafdauer, den Beginn einer Ertüchtigungsperiode, eine vorhergesehene Ertüchtigungsdauer, eine Schätzung der Ertüchtigungsintensität oder dergleichen manuell eingeben. Dann hilft ein Modell mit vorausschauendem Regelmerkmal dem Regler die ergänzenden Informationen zu nutzen, um Änderungen in Glucosekonzentration vorauszusehen und die Abgabebefehle entsprechend zu modifizieren. Zum Beispiel triggert, in einer Person mit normaler Glucoseverträglichkeit, neurale Stimulierung die β-Zellen zu beginnen Insulin in den Blutstrom abzusondern, bevor eine Mahlzeit beginnt, was gut vor dem Beginn des Anstiegs der Blutglucosekonzentration ist. In alternativen Ausführungsformen kann der Verbraucher daher den Regler informieren, dass eine Mahlzeit im Begriff ist zu beginnen und der Regler wird in Erwartung der Mahlzeit beginnen Insulin abzusondern.
In anderen alternativen Ausführungsformen könnten der Verbraucher oder eine andere Person das Regelsystem manuell übersteuern oder einen anderen Regleralgorithmus wählen. Zum Beispiel könnte eine Person, in besonderen alternativen Ausführungsformen, wählen sofort auf einen basalen Glucosespiegel zu normalisieren und statt den β-Zellen emulierenden PID-Regler zu verwenden, würde ein anderer Regler, wie beispielsweise ein PID-Regler mit verschiedenen Verstärkungen, ein PD-Regler für schnelle Glucosejustierung oder dergleichen, übernehmen. Zusätzliche alternative Ausführungsformen ermöglichen einer Person die integrale Komponente des PID-Reglers abzuschalten sobald der Glucosespiegel normalisiert ist und keine Mahlzeiten erwartet werden. In anderen besonderen Ausführungsformen könnte der Verbraucher wählen den Regler völlig abzuschalten, also das System mit geschlossenem Regelkreis zu entkuppeln. Sobald das System mit geschlossenem Regelkreis die Insulindosierung nicht regelt, könnte der Verbraucher das Infusionsgerät mit einer basalen Geschwindigkeit, variablen basalen Geschwindigkeiten, Boli oder dergleichen programmieren oder der Verbraucher könnte manuell jede individuelle Dosierung, wenn benötigt, eingeben.
In noch anderen alternativen Ausführungsformen wird mehr als eine Körpercharakteristik gemessen und die Messungen werden einem Regler als Eingaben bereitgestellt. Gemessene Körperkenndaten, die vom Regler verwendet werden könnten, umfassen, aber sind nicht darauf beschränkt, den Blutglucosespiegel, pH-Wert für Blut und/oder interstitielle Flüssigkeit (ISF), Körpertemperatur, die Konzentration von Aminosäuren im Blut (einschließlich Arginin und/oder Lysin und dergleichen), die Konzentration von gastrointestinalen Hormonen im Blut oder in der ISF (einschließlich Gastrin, Sekretin, Cholecystokinin und/oder gastra-hemmendes Peptid und dergleichen), die Konzentration anderer Hormone im Blut oder in der ISF (einschließlich Glukagone, Wachstumshormone, Cortisol, Progesteron und/oder Östrogen und dergleichen), Blutdruck, Körperbewegung, Atmungsfrequenz, Herzfrequenz und andere Parameter.
In Personen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT) könnte die glucoseinduzierte Absonderung von Insulin durch gesunde β-Zellen in Anwesenheit übermäßiger Aminosäuren bis doppelt so hoch sein. Dennoch erhöht die Anwesenheit übermäßiger Aminosäuren allein, ohne erhöhte Blutglucose, die Insulinabsonderungen nur milde, nach dem "Textbook of Medical Physiology" (Lehrbuch medizinischer Physiologie), 18. Ausgabe, verfasst von Arthur C. Guyton, herausgegeben von W. B. Saunders Company, 1991, Kapitel 78, Seite 861, Teil "Other Factors That Stimulate Insulin Secretion" (andere Insulinabsonderung stimulierende Faktoren). In besonderen alternativen Ausführungsformen werden Aminosäurekonzentrationen veranschlagt oder gemessen und die Insulinreaktion des Reglers erhöht sich, wenn Aminosäurekonzentrationen ausreichend hoch sind.
In Personen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT) bewirkt die Anwesenheit ausreichender Mengen gastrointestinaler Hormone im Blut eine vorwegnehmende Zunahme des Blutinsulins, die nahe legt, dass β-Zellen Insulin freisetzen, bevor Blutglucoseerhöhungen dadurch eintreten, dass eine Person eine Mahlzeit erwartet. In besonderen alternativen Ausführungsformen wird die Konzentration gastrointestinaler Hormone gemessen oder veranschlagt und, wenn Konzentrationen hoch genug sind anzuzeigen, dass eine Mahlzeit erwartet wird, werden die Reglerbefehle justiert Insulineinführung in den Körper zu bewirken, selbst bevor sich der Blutglucosespiegel ändert. In anderen alternativen Ausführungsformen verwendet der Regler Messungen oder Schätzwerte anderer Hormone, um die Geschwindigkeit der Insulinabsonderung zu modifizieren.
In Personen mit normaler Glucoseverträglichkeit (NGT) nehmen die Zellen des Körpers Glucose während Perioden schwerer Ertüchtigung bei bedeutend niedrigeren Levels von Insulin auf. In alternativen Ausführungsformen werden physiologische Parameter, wie beispielsweise Körperbewegung, Blutdruck, Pulsfrequenz, Atmungsfrequenz oder dergleichen verwendet, um Perioden schwerer körperlicher Ertüchtigung zu erkennen und stellen daher dem Regler Eingaben bereit, der die Menge des in den Körper fundierten Insulins verringert (oder eliminiert), um für Glucosekonzentrationen zu kompensieren.
SENSORKOMPENSATION UND ERKENNUNG DES ENDES DER LEBENSDAUER
In besonderen Ausführungsformen könnte sich, wie in der 31(b) gezeigt, die Sensorsensitivität 510 über einen Zeitraum verschlechtern. Sowie sich die Sensorsensitivität 510 ändert, verschlechtert sich die Sensorsignalgenauigkeit. Wenn sich die Sensorsensitivität 510 bedeutend ändert, dann muss der Sensor nachkalibriert oder ausgetauscht werden. Ein Diagnosesignal könnte verwendet werden zu bewerten, ob sich Sensorsignalgenauigkeit geändert hat und/oder könnte verwendet werden das Signal zu justieren oder um anzuzeigen, wann der Sensor nachzukalibrieren oder auszutauschen ist. Sowie sich die Sensorsensitivität 510 verschlechtert, unterschätzt der gemessene Glucosespiegel 512, der das Sensorsignal verwendet, den tatsächlichen Blutglucosespiegel 514 und der Messungsfehler 516 zwischen dem gemessenen Glucosespiegel 512 und dem tatsächlichen Blutglucosespiegel 514 wird, wie in der 31(a) gezeigt, mit der Zeit größer. Die Sensorsensitivität 510 nimmt, wie in der 31(c) gezeigt, aufgrund von Zunahmen des Sensorwiderstand Rs, ab. Der Sensorwiderstand Rs ist der Widerstand, der durch den Körper zwischen der Arbeitselektrode WRK und der Zählerelektrode CNT, wie im Schaltdiagramm der 7 als die Summe oder R1 und R2 gezeigt, bereitgestellt wird. Der Sensorwiderstand Rs ist indirekt erhältlich, indem das analoge Sensorsignal Isig und die Zählerelektrodenspannung Vcnt gemessen und dann der Widerstand, Rs = Vcnt/Isig.berechnet wird.
Sowie der Sensorwiderstand Rs zunimmt, nimmt die Reaktion des analogen Sensorsignals Isig auf eine gegebene Glucosekonzentration ab. In bevorzugten Ausführungsformen könnte die Abnahme des analogen Sensorsignals Isig kompensiert werden, indem die Größe identifiziert wird, um die sieh der Sensorwiderstand Rs seit der letzten Kalibrierung geändert hat und dann die Widerstandsänderung in einem Korrekturalgorithmus 454 verwendet wird, um den analogen Sensorsignalwert zu justieren. Ein vom Korrekturalgorithmus 454 berechneter Kompensationswert wird dazu verwendet, den analogen Sensorsignalwert zu erhöhen. Der Kompensationswert erhöht sich mit der Zeit sowie sich der Sensorwiderstand Rs erhöht. Der Korrekturalgorithmus 454 umfasst mindestens einen Wert, der mit Änderungen des Sensorwiderstands Rs variiert. In besonderen Ausführungsformen wird ein Tiefpassfilter auf die Messung des Sensorwiderstands Rs angewandt, um Hochfrequenzrauschen zu verringern, bevor bewertet wird um wie viel sich der Sensorwiderstand Rs, seit der letzten Kalibrierung geändert hat.
In alternativen Ausführungsformen könnte der Sensorwiderstand Rs mithilfe verschiedener Gleichungen berechnet werden. Zum Beispiel könnte ein Sensorwiderstand Rs₂ berechnet werden als: Rs2 = (V0 – Vcnt)/Isig
In besonderen Ausführungsformen ist V₀ die gleiche Spannung wie Vset. Ein Vorteil dieses Ansatzes ist, dass er den Spanungspegel Vset berücksichtigt, der von Sensor zu Sensor und/oder Monitor zu Monitor und/oder wie sich das analoge Sensorsignal ändert, variieren kann. Dies entfernt das, mit Variationen in Vset verbundene, Rauschen und/oder Offset und kann eine genauere Anzeige des Sensorwiderstands bereitstellen. In anderen besonderen Ausführungsformen ist V₀ auf –0,535 Volt eingestellt, was eine üblich verwendete Spannung für Vset ist. In weiteren Ausführungsformen wird V₀ anhand gepaarter Messungen von Vcnt und Isig berechnet. Unter Anwendung der Kurvenanpassung nach Methode der kleinsten Quadrate oder anderen Kurvenanpassungsmethode wird eine mathematische Gleichung, die die Kurve repräsentiert (typisch eine geradlinige Gleichung) von der Beziehung zwischen Vcnt und Isig abgeleitet. Dann wird V₀ durch Extrapolieren der Kurve erhalten, um den Wert für Vcnt zu finden, wenn Isig null ist. Die 38(a–h) zeigen einen Vergleich zwischen Berechnen des Sensorwiderstands mit V₀ und ohne V₀. Das Diagramm des in der 38(g) gezeigten Differenzials von Rs₂ ist sauberer und zeigt das Sensorversagen deutlicher als das Diagramm des in der 38(f) gezeigten Differenzials von Rs. Also könnte der Sensorwiderstand Rs₂ statt oder zusammen mit dem Sensorwiderstand Rs, wie oben beschrieben, verwendet werden.
In bevorzugten Ausführungsformen wird der Sensor nachkalibriert oder ausgetauscht, wenn die Änderung des Sensorwiderstands Rs, seit der letzten Kalibrierung ein Schwellwert überschreitet oder die Änderungsgeschwindigkeit des Sensorwiderstands dRs/dt einen anderen Schwellwert überschreitet. In besonderen Ausführungsformen könnte die Änderungsgeschwindigkeit des Sensorwiderstands dRs/dt, wie in der 32 gezeigt, mit zwei Schwellwerten verglichen werden. Wenn dRs/dt einen 'replacement' (Austausch-)Schwellwert überschreitet, so wird dem Verbraucher eine Warnung bereitgestellt, den Sensor auszutauschen. Wenn dRs/dt einen 'recalibrate' (Nachkalibrier-)Schwellwert überschreitet, so wird dem Verbraucher eine Warnung bereitgestellt, den Sensor nachzukalibrieren.
In einem, in den 33(a–c) gezeigten, Beispiel nimmt das analoge Sensorsignal Isig, wie in der 33(a) zu sehen ist, bei ca. 0,3 Tagen dramatisch ab. Vorausgesetzt man hat nur das analoge Sensorsignal Isig, so würde der Verbraucher glauben, dass die Abnahme des analogen Sensorsignals Isig auf eine Abnahme der Blutglucose zurückzuführen ist. Aber in Wirklichkeit ist der Abfall des analogen Sensorsignals Isig auf eine plötzliche Änderung der Sensorsensitivität zurückzuführen. Der in der 33(b) gezeigte Sensorwiderstand Rs nimmt zu sowie das analoge Sensorsignal Isig bei ca. 0,3 Tagen abfällt. Das Differenzial des Sensorwiderstands dRs/dt, in 33(c) gezeigt, zeigt deutlich eine Spitze 522 bei ca. 0,3 Tagen, wenn das analoge Sensorsignal Isig abfiel. Die Spitze 522 in der Änderung des Sensorwiderstands dRs/dt deutet eher auf eine Sensoranomalität als auf ein wirkliches Fallen der Blutglucose hin. Wäre ein Schwellwert bei +/–4 am dRs/dt platziert worden, hätte der Verbraucher eine Warnung erhalten den Sensor nach ca. 0,3 Tagen auszutauschen. Wie aus der 33(a) ersichtlich, wurde der Sensor erst nach ca. 1,4 Tagen ausgetauscht. Das analoge Sensorsignal Isig unterschätzte den wahren Glucosespiegel ab 0,3 Tagen, bis der Sensor bei ca. 1,4 Tagen ausgetauscht wurde.
In besonderen Ausführungsformen ist der Zeitraum dt, über den das Differenzial des Sensorwiderstands Rs genommen wird, die ganze Zeit nach der letzten Kalibrierung. In anderen Ausführungsformen ist der Zeitraum dt, über den das Differenzial genommen wird, festgelegt, beispielsweise, über die letzte Stunde, 90 Minuten, 2 Stunden oder dergleichen.
In alternativen Ausführungsformen wird der Sensor nachkalibriert oder ausgetauscht, wenn das Integral des Sensorwiderstands Rs über ein vorbestimmtes Zeitfenster (∫ Rs d/dt) einen vorbestimmten Widerstandsintegralschwellwert überschreitet. Ein Vorteil dieses Ansatzes ist, dass er die Tendenz hat, potenzielles Rauschen auszufiltern, dem man seitens eines Signals begegnen könnte, das gelegentliche Spitzen, plötzliche Variationen der Spannungspegel oder dergleichen aufweist. Vorzugsweise wird das Integral des Sensorwiderstands Rs über ein Zeitfenster (wie 15 Minuten oder dergleichen), beruhend auf Rs-Messungen berechnet, die bei vorgegebenen Raten (wie 1 Minute, 5 Minuten oder dergleichen) während des Zeitfensters beschafft wurden. In alternativen Ausführungsformen könnten die Zeitfenster länger oder kürzer sein und es könnten verschiedene Abtastraten verwendet werden, wobei die Wahl von Rauschen, Ansprechen des Systems, der im Regler verwendeten Abtastrate oder dergleichen abhängt. In weiteren Ausführungsformen könnten sich die Zeitfenster und die Abtastraten mit der Zeit ändern, zum Beispiel, wenn sich das Ende der erwarteten Sensorlebensdauer nähert oder sowie die Gleichungen anzeigen, dass sich der Sensor verschlechtert oder dergleichen.
Wie oben angegeben, könnten mehrfache Schwellwerte zum Einsatz kommen. Zum Beispiel, wenn ∫ Rs d/dt einen 'replacement' (Austausch-)Schwellwert überschreitet, so wird dem Verbraucher eine Warnung bereitgestellt, den Sensor auszutauschen. Und, wenn ∫ Rs d/dt einen 'recalibrate' (Nachkalibrier-)Schwellwert überschreitet, so wird dem Verbraucher eine Warnung bereitgestellt, den Sensor nachzukalibrieren. In weiteren alternativen Ausführungsformen wird die Zählerelektrodenspannung Vcnt benutzt, um andere Kenndaten, wie beispielsweise Sensorgenauigkeit, Sensorbiobewuchs (biofouling), Sensorfunktion, Sensorspannungsbetriebsbereich, Sensorbefestigung oder dergleichen, zu bewerten.
PH-WERT DER REGLEREINGABE
In alternativen Ausführungsformen verwendet der Regler Messungen von sowohl Glucosespiegeln der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) als auch eines lokalen pH-Werts in der den Sensor umgebenden ISF, um Befehle für das Infusionsgerät zu generieren. In besonderen alternativen Ausführungsformen wird ein einzelner Multisensor 508 verwendet, der sich im subkutanen Gewebe befindet, um sowohl den Glucosespiegel als auch den pH-Wert zu messen. Die Spitze des Multisensors 508, der mit drei Elektroden in das subkutane Gewebe platziert wird, ist in der 30 gezeigt. Die Arbeitselektrode 502 ist mit Platinschwarz plattiert und mit Glucoseoxydase (GOX) bestrichen. Die Referenzelektrode 506 ist mit Silber-Silberchlorid bestrichen. Und die Zählerelektrode 504 ist mit Iridiumoxid (Ir Ox) bestrichen. Das analoge Sensorsignal Isig wird, wie mit dem bevorzugten Sensorausführungsbeispiel beschrieben, aufgrund der Reaktion zwischen Glucoseoxydase (GOX) und der ISF-Glucose an der Arbeitselektrode 502 generiert. Aber in diesem alternativen Ausführungsbeispiel, da Glucose in der ISF mit der Glucoseaxydase (GOX) an der Arbeitselektrode reagiert und Gluconsäure generiert wird, reduziert sich der lokale pH-Wert in der den Sensor umgebenden interstitiellen Flüssigkeit (ISF), was das Potenzial des Iridiumoxids an der Zählerelektrode 504 in Bezug auf die Referenzelektrode REF ändert. Also, wie der pH-Wert abnimmt, nimmt die Spannung an der Zählerelektrode 504 zu. Deshalb, sowie die Glucosekonzentration zunimmt, nimmt der lokale pH-Wert ab, was bewirkt, dass die Zählerelektrodenspannung zunimmt. Auf diese Weise könnte die Glucosekonzentration auf der Zählerspannung beruhend veranschlagt werden. Der Zählerelektrodenspannungsschätzwert der Glucosekonzentration kann mit dem Schätzwert des Glucosespiegels vom analogen Sensorsignal Isig verglichen werden. Die zwei Schätzwerte des Glucosespiegels könnten mit einem gewichteten Durchschnitt kombiniert werden oder ein Schätzwert könnte einfach als Prüfung benutzt werden, um zu verifizieren, dass das andere Abtastverfahren richtig funktioniert. Zum Beispiel könnte, wenn die Differenz zwischen den zwei Schätzwerten für einen Zeitraum 10% beträgt und dann die Differenz plötzlich auf 50% steigt, eine Warnung ausgegeben werden, die dem Verbraucher anzeigt, dass der Sensor vielleicht ausgetauscht oder ersetzt werden muss.
In zusätzlichen alternativen Ausführungsformen könnte der pH-Wert in der Nähe des Sensors verwendet werden Infektion zu erkennen. Durch Trackingtrends (Verfolgungstrends) im pH-Wert über einen Zeitraum könnte eine dramatische Änderung im pH-Wert zur Identifizierung verwendet werden, dass sich in Nähe des Sensors eine Infektion entwickelt hat. Eine Warnung wird dazu benutzt den Verbraucher zu informieren den Sensor auszutauschen.
Der Sensor für pH-Wert könnte in anderen Ausführungsformen verwendet werden. Wenn kein Insulin verfügbar ist, das dem Körper hilft Glucose zu verwenden, schaltet der Körper auf den Verbrauch von Fett für Energie um. Sowie der Körper vom Verbrauch von Glucose auf den fast ausschließlichen Verbrauch von Fett für Energie umschaltet, nehmen Konzentrationen von Ketosäuren (Acetessigsäure und ☐-Hydroxybuttersäure) von ca. 1 mEq/Liter auf so hoch wie 10 mEq/Liter zu. In besonderen alternativen Ausführungsformen wird der pH-Wert gemessen, um Zunahmen von Ketosäuren im Körper zu erkennen. In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird dem Verbraucher eine Warnung bereitgestellt, wenn der pH-Wert der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) zu niedrig ist.
Eine Nebenwirkung der erhöhten Ketosäurekonzentrationen ist, dass Natrium aus der extrazellulären Flüssigkeit des Körpers gezogen wird, um sich mit den Säuren zu kombinieren, sodass der Körper die Säuren ausscheiden kann. Dies führt zu erhöhten Mengen von Wasserstoffionen, was die Azidose stark erhöht. Ernste Fälle führen zu schneller Tiefatmung, azidotischem Koma und sogar Tod. In anderen alternativen Ausführungsformen wird eine Ionentrennungselektrode (ISE) verwendet, um Änderungen in der Natriumkonzentration zu erkennen. Eine spezielle Membran wird benutzt, um die Ionentrennungselektrode (ISE) zu überziehen, sodass sie nur Änderungen in der Natriumkonzentration abtastet. In besonderen Ausführungsformen ist die ISE eine vierte Elektrode, die dem Glucosesensor hinzugefügt ist. In einer anderen alternativen Ausführungsform wird ein Dreielektrodensystem mit einer Silber-Silberchlorid-Referenzelektrode REF, einer Iridiumoxid (Ir-Ox-)-Zählerelektrode CNT und einer Natrium-Ionentrennungs-(Na ISE-)Arbeitselektrode WRK verwendet.
Obwohl pH-Messungen, Messungen des Endes der Lebensdauer, Hormonmessungen oder dergleichen, dem Regler Eingaben hinzufügen, die sich bedeutend auf die Genauigkeit der Insulinlieferung auswirken können, ist die fundamentale Eingabe in den Regler generell eine Glucosemessung. Die Glucosemessung wird vom Sensorsystem bereitgestellt. Und sobald der Regler die Glucosemessung verwendet, um Befehle zu generieren, führt das Liefersystem die Befehle aus. Nachfolgendes ist eine ausführliche Beschreibung mehrerer Vorrichtungsausführungsformen für das Sensorsystem und das Liefersystem.
SENSORSYSTEM
Das Sensorsystem stellt die vom Regler verwendeten Glucosemessungen bereit Das Sensorsystem umfasst einen Sensor, einen Sensor-Set, um den Sensor nötigenfalls zu halten, ein Monitorsendegerät mit telemetrischem Merkmal und, nötigenfalls, ein Kabel zum Tragen von Leistung und/oder des Sensorsignals zwischen dem Sensor und dem Monitorsendegerät mit telemetrischem Merkmal.
SENSOR UND SENSOR-SET
In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Sensorsystem 10 einen elektrochemischen Dünnfilmsensor wie beispielsweise des Typs, der im US-Patent Nr. 5,341,250, mit dem Titel "METHOD OF FABRICATING THIN FILM SENSORS" (VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON DÜNNFILMSENSOREN); US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 09/502,204, eingereicht am 10. Februar 2000, mit dem Titel "IMPROVED ANALYTE SENSOR AND METHOD OF MAKING THE SAME"/VERBESSERTER ANALYTSENSOR UND VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG (WO-A-0158348 veröffentlicht am 16.08.2001) beschrieben ist; oder andere typische Dünnfilmsensoren wie sie in weithin übertragenen US-Patentnummern 5,390,671; 5,482,473; und 5,586,553 offenbart sind. Siehe hierzu außerdem US-Patentnummer 5,299,571.
Das Glucosesensorsystem 10 umfasst außerdem einen Sensor-Set 28, zum Stützen des Sensors 26, wie er im US-Patent Nr. 5,586,553, mit dem Titel "TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET"/TRANSKUTANER SENSOREINFÜHRUNGS-SET (veröffentlicht als PCT-Anmeldung WO 96/25088); und US-Patent Nr. 5,954,643, mit dem Titel "INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR"/EINFÜHRUNGS-SET FÜR EINEN TRANSKUTANEN SENSOR (veröffentlicht als PCT-Anmeldung WO 98/56293); und US-Patent Nr. 5,951,521, mit dem Titel "A SUBCUTANEOUS IMPLANTABLE SENSOR SET HAVING THF CAPABILITY TO REMOVE OR DELIVER FLUIDS TO AN INSERTION SITE" (EIN SUBKUTANER IMPLANTIERBARER SENSOR-SET MIT DER FÄHIGKEIT FLÜSSIGKEITEN AUS EINER EINFÜHRUNGSSTELLE ZU ENTFERNEN ODER ZU DIESER ZU LIEDFERN) beschrieben ist.
In bevorzugten Ausführungsformen wird der Sensor 26 durch die Haut 46 des Verbrauchers mithilfe einer Einführungsnadel 58 eingeführt, die entfernt und entsorgt wird, sobald der Sensor im subkutanen Gewebe 44 positioniert ist. Die Einführungsnadel 58 weist eine geschärfte Spitze 59 und einen offenen Schlitz 60 auf, um den Sensor während der Einführung in die Haut zu halten, wie es in den 3(c) und (d) und in der 4 gezeigt ist. Weitere Beschreibungen der Nadel 58 und des Sensor-Sets 28 sind im US-Patent Nr. 5,586,553, mit dem Titel "TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET"/ TRANSKUTANER SENSOREINFÜHRUNGS-SET (veröffentlicht als PCT-Anmeldung WO 96/25088); und US-Patent Nr. 5,954,643, mit dem Titel "INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR"/EINFÜHRUNGS-SET FÜR EINEN TRANSKUTANEN SENSOR (veröffentlicht als PCT-Anmeldung WO 9815629) zu finden.
In bevorzugten Ausführungsformen weist der Sensor 26 drei Elektroden 42 auf, die der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) im subkutanen Gewebe 44, wie in den 3(d) und 4 gezeigt, ausgesetzt sind. Eine Arbeitselektrode WRK, eine Referentelektrode REF und eine Zählerelektrode CNT werden verwendet, um, wie in der 7 gezeigt, einen Schaltkreis zu bilden. Wenn eine geeignete Spannung über die Arbeitselektrode WRK und die Referenzelektrode REF angelegt wird, stellt die ISF-Impedanz (R1 und R2) zwischen den Elektroden 42 bereit. Und ein analoges Stromsignal Isig fließt von der Arbeitselektrode WRK durch den Körper (R1 und R2, die sich zu Rs summieren) und zur Zählerelektrode CNT. Vorzugsweise wird die Arbeitselektrode WRK mit Platinschwarz plattiert und mit Glucoseoxydase (GOX) bestrichen, die Referenzelektrode REF mit Silber-Silberchlorid bestrichen und die Zählerelektrode mit Platinschwarz plattiert. Die Spannung an der Arbeitselektrode WRK wird generell zu Erde gehalten und die Spannung an der Referenzelektrode REF wird im Wesentlichen auf einer gesetzten Spannung Vset gehalten. Vset ist zwischen 300 und 700 mV und vorzugsweise auf ca. 535 mV.
Die auffallendste Reaktion, die durch die Spannungsdifferenz zwischen den Elektroden stimuliert wird, ist die Reduzierung von Glucose sowie sie zuerst mit GOX reagiert, um Gluconsäure und Hydrogenperoxid (H₂O₂) zu generieren. Danach wird das H₂O₂ zu Wasser (H₂O) und (O^–) an der Oberfläche der Arbeitselektrode WRK reduziert. Der O^– bezieht eine positive Ladung von den sensorelektrischen Komponenten, um so ein Elektron abzustoßen und einen elektrischen Stromfluss zu bewirken. Dies führt dazu, dass das analoge Stromsignal Isig proportional zur Konzentration von Glucose in der ISF ist, die mit den Sensorelektroden 42 in Kontakt ist. Das analoge Stromsignal Isig fließt von der Arbeitselektrode WRK, zur Zählerelektrode CNT, typisch durch einen Filter und zurück zu der unteren Schiene eines Operationsverstärkers 66. Eine Eingabe in den Operationsverstärker 66 ist die gesetzte Spannung Vset. Die Ausgabe des Operationsverstärkers 66 justiert die Zählerspannung Vcnt an der Zählerelektrode CNT sowie sich Isig mit der Glucosekonzentration ändert. Die Spannung an der Arbeitselektrode WRK wird generell zu Erde gehalten, die Spannung an der Referenzelektrode REF ist generell gleich Vset und die Spannung Vcnt an der Zählerelektrode CNT variiert wie erforderlich.
In alternative Ausführungsformen wird mehr als ein Sensor verwendet, um Blutglucose zu messen. In besonderen Ausführungsformen werden redundante Sensoren verwendet. Dem Verbraucher wird von der Monitorsendegerätelektronik mit telemetrischem Merkmal gemeldet, wenn ein Sensor ausfällt. Eine Anzeige könnte den Verbraucher außerdem darüber informieren welche der Sensoren noch funktionieren und/oder über die Zahl der noch funktionierenden Sensoren informieren. In anderen besonderen Ausführungsformen werden Sensorsignale durch Mittelung oder andere Mittel kombiniert. Wenn die Differenz zwischen den Sensorsignalen einen Schwellwert überschreitet, dann wird der Verbraucher gewarnt, mindestens einen Sensor nachzukalibrieren oder auszutauschen. In anderen alternativen Ausführungsformen wird mehr als ein Glucosesensor verwendet und die Glucosesensoren sind nicht desselben Designs. Zum Beispiel könnten ein interner Glucosesensor und ein externer Glucosesensor verwendet werden, um Blutglucose gleichzeitig zu messen.
In alternativen Ausführungsformen könnten andere kontinuierliche Blutglucosesensoren und Sensor-Sets verwendet werden. In besonderen alternativen Ausführungsformen ist das Sensorsystem ein Mikronadel-Analytprobenahmegerät, wie in der US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 09/460,121, eingereicht am 13 Dez. 1999, mit dem Titel "INSERTION SET WITH MICROPIERCING MEMBERS AND METHODS OF USING THE SAME"/EINFÜHRUNGS-SET MIT MIKRODURCHSTECHELEMENTEN UND VERFAHREN ZU DESSEN VERWENDUNG (WO-A-0035530, veröffentlicht am 22.06.2000) beschrieben oder ein interner Glucosesensor wie in den US-Patenten 5,497,772; 5,660,163; 5,791,344 und 5,569,186 beschrieben und/oder ein Glucosesensor, der Floreszenz, wie im US-Patent Nr. 6,011,984 beschrieben, verwendet.
In anderen alternativen Ausführungsformen verwendet das Sensorsystem andere Abtasttechnologien, wie in der "Patent Cooperation Treaty" Veröffentlichung Nr. WO 99/29230, veröffentlicht am 17.06.99, beschrieben, nämlich Lichtstrahlen, Konduktivität, Jet-Sampling, Mikrodialyse, Mikro-Poration, Ultraschall-Sampling, umgekehrte Iontophorese oder dergleichen. In noch anderen alternativen Ausführungsformen befindet sich nur die Arbeitselektrode WRK im subkutanen Gewebe und in Kontakt mit der ISF und die Zählerelektrode CNT und die Referenzelektrode REF befinden sich extern am Körper und haben Hautkontakt. In besonderen Ausführungsformen befinden sich die Zählerelektrode CNT und die Referenzelektrode REF an der Oberfläche eines Monitorgehäuses 518 und werden als Teil des Monitors mit telemetrischem Merkmal, wie in der 34(a) gezeigt, an die Haut gehalten. In anderen besonderen Ausführungsformen werden die Zählerelektrode CNT und die Referenzelektrode REF mithilfe anderer Vorrichtungen an die Haut gehalten, wie Führen eines Drahtes zu den Elektroden und Befestigen der Elektroden mit Klebeband an die Haut, inkorporieren der Elektroden an der Unterseite einer Uhr, die die Haut berührt oder dergleichen. In weiteren alternativen Ausführungsformen wird mehr als eine Arbeitselektrode WRK für Redundanz in das subkutane Gewebe platziert. In zusätzlichen alternativen Ausführungsformen wird keine Zählerelektrode verwendet, eine Referenzelektrode REF befindet sich außen am Körper in Kontakt mit der Haut und eine oder mehrere Arbeitselektroden WRK befinden sich in der interstitiellen Flüssigkeit (ISF). Ein Beispiel dieser, durch Positionieren der Referenzelektrode REF an ein Monitorgehäuse 520 implementierten, Ausführungsform ist in der 34(b) gezeigt. In anderen Ausführungsformen wird ISF vom Körper einer Person geerntet und über einen externen Sensor geströmt, der nicht im Körper implantiert ist.
SENSORKABEL
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Sensorkabel 32 des Typs, der in der US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 60/121,656, eingereicht am 25. Februar 1999, mit dem Titel "TEST PLUG AND CABLE FOR A GLUCOSE MONITOR" (PRÜFSTECKER UND KABEL FÜR EINEN GLUCOSEMONITOR) beschrieben ist. In anderen Ausführungsformen könnten andere Kabel wie abgeschirmte, rauscharme Kabel zum Tragen von nA Strömen, Faseroptikkabel oder dergleichen verwendet werden. In alternativen Ausführungsformen könnte ein kurzes Kabel verwendet werden oder der Sensor könnte direkt, ohne die Notwendigkeit eines Kabels, an ein Gerät angeschlossen werden.
MONITORSENDEGERÄT MIT TELEMETRISCHEM MERKMAL
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal des Typs, der in der US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 09/465,715, eingereicht am 17. Dezember 1999, mit dem Titel "TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM AND METHOD OF USING THE SAME"/MONITORSYSTEM MIT TELEMETRISCHEM MERKMAL UND VERFAHREN ZUR ANWENDUNG DESSELBEN (veröffentlicht als PCT-Anmeldung WO-A-00/19887 am 13.04.2000 und betitelt, "TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM"/MOMTORSYSTEM MIT TELEMETRISCHEM MERKMAL) beschrieben ist, an den Sensor-Set 28 angeschlossen, wie in den 3(a) und (b) gezeigt.
In alternativen Ausführungsformen ist das Sensorkabel 32, wie in der 8(a) gezeigt, direkt an das Infusionsgerätgehäuse angeschlossen, was die Notwendigkeit für ein Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal eliminiert. Das Infusionsgerät enthält eine Stromversorgung und elektrische Komponenten zum Betreiben des Sensors 26 und zum Speichern der Sensorsignalwerte.
In anderen alternativen Ausführungsformen umfasst das Monitorsendegerät mit telemetrischem Merkmal einen Empfänger zum Empfangen von Updates oder Anforderungen für zusätzliche Sensordaten oder um eine Bestätigung zu empfangen (ein Handshake-Signal), die anzeigt, dass Information korrekt empfangen worden ist. Speziell, wenn das Monitorsendegerät mit telemetrischem Merkmal keine Bestätigung vom Infusionsgerät erhält, sendet es dann die Information erneut. In besonderen alternativen Ausführungsformen erwartet das Infusionsgerät, Blutglucosewerte oder andere Informationen auf periodischer Basis zu empfangen. Wenn die erwarteten Informationen nicht wenn erforderlich geliefert werden, sendet das Infusionsgerät ein "Wecksignal" an das Monitorsendegerät mit telemetrischem Merkmal, um zu bewirken, dass es die Informationen erneut sendet.
INSULINLIEFERSYSTEM
INFUSIONSGERÄT
Sobald ein Sensorsignal 16 empfangen und durch den Regler 12 verarbeitet wird, werden Befehle 22 generiert, um das Infusionsgerät 34 zu betreiben. In bevorzugten Ausführungsformen werden halbautomatische Medikationsinfusionsgeräte des externen Typs verwendet, wie sie generell in den US-Patentnummern 4,562,751; 4,678,408; 4,685,90 und in der US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 09/334,858, eingereicht am 17. Juni 1999, betitelt "EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES"/EXTERNES INFUSIONSGERÄT MIT FERNPROGRAMMIERUNG, BOLUS-SCHÄTZFUNKTION UND/ODER VIBRATIONSFÄHIGKEITEN (veröffentlicht als PCT-Anmeldung WO-A-00/10628 am 02.03.2000) beschrieben sind.
In alternativen Ausführungsformen werden automatisierte, implantierbare Medikationsinfusionsgeräte, wie sie generell in den US-Patentnummern 4,373,527 und 4,573,994 beschrieben sind, verwendet.
INSULIN
In bevorzugten Ausführungsformen enthält das Infusionsgerätreservoir 50 Humalog^® lispro Insulin zum Infundieren in den Körper 20. Als andere Möglichkeit könnten andere Formen von Insulin, wie Humalin^®, menschliches Insulin, Rinderinsulin, Schweineinsulin, Analoga oder andere Insuline wie Insulintypen, die im US-Patent No. 5,807,315, betitelt "METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF MONOMERIC PROTEINS" (VERFAHREN UND ZUSAMMENSETZUNGEN FÜR DIE LIEFERUNG MONOMERISCHER PROTEINE) und in der US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 60/177,897, eingereicht am 24. Januar 2000, betitelt "MIXED BUFFER SYSTEM FOR STABILIZING POLYPEPTIDE FORUMLATIONS" (GEMISCHTES PUFFERSYSTEM ZUM STABILISIEREN VON POLYPEPTIDFORMULIERUNGEN) beschrieben sind oder dergleichen verwendet werden. In weiteren alternativen Ausführungsformen sind dem Insulin andere Komponenten hinzugefügt, wie beispielsweise Polypeptide, die in der US-Patentanmeldung Aktenzeichnen 09/334,676, eingereicht am 25. Juni, 1999, betitelt "MULTIPLE AGENT DIABETES THERAPY"/DIABETESTHERAPIE MIT MEHFACHEN MITTELN (US-A-6440352, veröffentlicht am 27.08.2002), Insulin mimetische Kleinmolekülstoffe wie sie in der US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 09/566877, eingereicht am 5/8/00, betitelt "DEVICE AND METHOD FOR INFUSION OF SMALL MOLECULE INSULIN MIMETIC MATERIALS"/GERÄT UND VERFAHREN ZUR INFUSION VON INSULIN MIMETISCHEN KLEINMOLEKÜLSTOFFEN, US-A-6461331, veröffentlicht am 08.10.2002) oder dergleichen beschrieben sind.
INFUSIONSROHR
In bevorzugten Ausführungsformen wird ein Infusionsrohr 36 verwendet, um das Insulin 24 vom Infusionsgerät 34 zum Infusions-Set 38 zu befördern. In alternativen Ausführungsformen befördert das Infusionsrohr das Insulin 24 vom Infusionsgerät 34 direkt in den Körper 20. In weiteren alternativen Ausführungsformen wird kein Infusionsrohr benötigt, zum Beispiel, wenn das Infusionsgerät direkt an die Haut befestigt wird und das Insulin 24 aus dem Infusionsgerät durch eine Kanüle oder Nadel direkt in den Körper fließt. In anderen alternative Ausführungsformen befindet sich das Infusionsgerät im Inneren des Körpers und ein Infusionsrohr könnte oder könnte nicht dazu verwendet werden Insulin von der Position des Infusionsgeräts wegzutragen.
INFUSIONS-SET
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Infusions-Set 38 des Typs, der im US-Patent Nr. 4,755,173, betitelt, "SOFT CANNULA SUBCUTANEOUS INJECTION SET" (SUBKUTANER WEICHKANÜLEN-EINSPRITZ-SET) beschrieben ist.
In alternativen Ausführungsformen könnten andere Infusions-Sets, wie beispielsweise der Rapid-Set von Desetronic, der Silhouette von MiniMed oder dergleichen, verwendet werden. In weiteren alternativen Ausführungsformen ist kein Infusions-Set erforderlich, beispielsweise, wenn das Infusionsgerät ein internes Infusionsgerät ist oder, wenn das Infusionsgerät direkt an der Haut befestigt ist.
KONFIGURATIONEN MIT ZUSATZGERÄTEN
In weiteren alternativen Ausführungsformen befinden sich der Vorfilter, die Filter, der Kalibrator und/oder der Regler 12 in einem Zusatzgerät, das sowohl mit dem Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal als auch mit dem Infusionsgerät 34 in Kommunikation ist. Beispiele des Zusatzgeräts umfassen einen handgehaltenen persönlichen digitalen Assistenten (PDA), wie in der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/487,423, eingereicht am 20. Januar 2000, betitelt "HANDHELD PERSONAL DATA ASSISTANT (PDA) WITH A MEDICAL DEVICE AND METHOD OF USING THE SAME" (HANDGEHALTENER PERSÖNLICHER DIGITALER ASSISTANT MIT EINEM MEDIZINISCHEN GERÄT UND VERFAHREN ZU DESSEN VERWENDUNG), veröffentlicht als PCT-Anmeldung WO-A-0152727 am 26.07.2001) beschrieben, einen Computer, ein Modul, das an das Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal angebracht werden könnte, ein Modul, das an das Infusionsgerät 34 angebracht werden könnte, ein RF-Programmiergerät wie in der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09/334,858, eingereicht am 17. Juni 1999, betitelt „EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES"/EXTERNES INFUSIONSGERÄT MIT FERNPROGRAMMIERUNG BOLUS-SCHÄTZER UND/ODER VIBRATIONSFÄHIGKEITEN (veröffentlicht als PCT-Anmeldung WO-A-00/10628 am 02.03.2000) beschrieben oder dergleichen. In besonderen Ausführungsformen umfasst das Zusatzgerät einen Nachkalibrationsfilter, ein Display, einen Recorder und/oder ein Blutglucosemessgerät. In weiteren alternativen Ausführungsformen umfasst das Zusatzgerät ein Verfahren, damit ein Verbraucher Informationen hinzufügen oder modifizieren kann, die an das Infusionsgerät 34 zu kommunizieren sind und/oder das Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal weist Tasten, eine Tastatur, einen Berührungsbildschirm und dergleichen auf.
In besonderen alternativen Ausführungsformen ist das Zusatzgerät ein Computer in Kombination mit einem Analytmonitor und einem RF-Programmiergerät. Der Analytmonitor empfängt RF-Signale vom Monitorsenderät 30 mit telemetrischem Merkmal, speichert die Signale und lädt sie, wenn nötig auf einen Computer herunter. Das RF-Programmiergerät sendet Regelsignale zum Infusionsgerät 34, um die Geschwindigkeit der Insulininfusion neu zu programmieren. Sowohl der Analytmonitor als auch das RF-Programmiergerät werden in separate Kommunikationsstationen platziert. Die Kommunikationsstationen umfassen IR-Sendegeräte und IR-Empfangsgeräte, um mit dem Analytmonitor und dem RF-Programmiergerät zu kommunizieren. Die Sensorsignalwerte werden über das Monitorsendegerät 30 mit telemetrischem Merkmal an den Analytmonitor gesendet, der sich in einer der Kommunikationsstationen befindet. Dann werden die Sensorsignalwerte durch den IR-Empfänger in einer ersten Kommunikationsstation und zum Computer kommuniziert. Der Computer verarbeitet die Sensorsignalwerte durch einen oder mehrere Filter, Kalibratoren und Regler, um Befehle 22 zu generieren. Die Befehle werden zu einer zweiten Kommunikationsstation gesendet und vom IR-Sendegerät in der Kommunikationsstation an ein RF-Programmiergerät gesendet. Abschließend sendet das RF-Programmiergerät die Befehle 22 an das Infusionsgerät 34. Die Kommunikationsstation, der Analytmonitor und das Infusionsgerät 34 könnten des Typs sein, der in der US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 09/409,014, eingereicht am 29 September 1999, betitelt COMMUNICATION STATION FOR INTERFACING WITH AN INFUSION PUMP, ANALYTE MONITOR, ANALYTE METER OR THE LIKE/KOMMUNIKATIONSSTATION ZUM ANSCHALTEN AN EINE INFUSIONSPUMPE, EINEN ANALYTMONITOR, EIN ANALYTMESSGERÄT ODER DERGLEICHEN (veröffentlicht als eine PCT-Anmeldung WO-A-00/18449 am 06.04.2000) beschrieben ist. Als andere Möglichkeit könnte das RF-Programmiergerät weggelassen werden und das Infusionsgerät könnte in eine Kommunikationsstation platziert werden oder das Infusionsgerät könnte die Befehle ohne die Verwendung eines RF-Programmiergeräts und/oder einer Kommunikationsstation empfangen.

Claims

Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis für die Infusion eines Fluids in einen Verbraucher, wobei das System aufweist: ein Sensorsystem (10), das einen Sensor für das Überwachen der Glucosekonzentration des Verbrauchers einschliesst und ein Sensorsignal (16) erzeugt, das für die Glucosekonzentration des Verbrauchers repräsentativ ist, und angeordnet ist, um eine Reglereingabe durch Verwendung des Sensorsignals zu erzeugen; einen Regler (12), der angeordnet ist, um Befehle (22) bei Benutzung der Reglereingabe zu erzeugen; und ein Liefersystem (14), das funktionsfähig ist, um eine Flüssigkeit, die Insulin umfasst, in den Verbraucher durch Infusion einzuflößen, wobei das Liefersystem so angeordnet ist, dass es entsprechend den Befehlen funktioniert; dadurch gekennzeichnet, dass der Regler ein Proportional-Integral-Derivative-Regler (PID-Regler) ist.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach Anspruch 1, bei dem der Regler so angeordnet ist, dass er durch eine oder mehrere manuelle Eingaben vom Verbraucher beeinflusst wird.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach Anspruch 2, bei dem die eine oder mehrere manuelle Eingaben vom Verbraucher mindestens eine der Gruppe umfasst, bestehend aus dem Beginn einer Mahlzeit, der Anzahl der Kohlehydrate in einer Mahlzeit, dem Beginn der Bewegung für den Körper des Verbrauchers, der Dauer der Bewegung für den Körper des Verbrauchers, dem Beginn des Schlafens des Verbrauchers, und der Dauer des Schlafens des Verbrauchers.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem des vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Regler angeordnet ist, um eine oder mehrere Reglerverstärkungen (K_P, K_I, K_D) zu benutzen, die so ausgewählt werden, dass die vom Regler (12) erzeugten Befehle bewirken, dass das Liefersystem (14) Insulin durch Infusion in den Körper (20) des Verbrauchers einflößt als Reaktion auf eine Glucosekonzentration mit einer Geschwindigkeit gleich der Geschwindigkeit, mit der die Beta-Zellen das Insulin in einer Person mit einer gesunden, normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse freigeben würden.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach Anspruch 4, bei dem die eine oder mehreren Reglerverstärkungen (K_P, K_I, K_D), die vom Regler verwendet werden, nach einem Verfahren ausgewählt wurden, das den Schritt des Messens einer Insulinreaktion von mindestens einer Person mit einer gesunden, normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse und des Berechnens der Reglerverstärkungen umfasst, die bewirken, dass die Befehle im Allgemeinen der Insulinreaktion von mindestens einer Person entsprechen.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Regler (12) so angeordnet ist, dass er durch Eingaben von mehr als einer gemessenen Körpereigenschaft beeinflusst wird.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach Anspruch 6, bei dem die mehr als eine gemessene Körpereigenschaft eine oder mehr gemessene Körpereigenschaften einschliesst aus einer Gruppe, die eine oder mehrere Aminosäurekonzentrationen, eine oder mehrere gastrointestinale Hormonkonzentrationen, eine oder mehrere andere Hormonkonzentrationen, pH-Wert des Blutes, pH-Wert des interstitiellen Fluids (ISF), ein oder mehrere Blutglucosekonzentrationen, und eine oder mehrere Glucosekonzentrationen des interstitiellen Fluids (ISF) einschliesst.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Sensor ein Multisensor (508) ist, der sowohl die Glucosekonzentration als auch den pH-Wert misst.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Sensorsystem (10) ein diagnostisches Signal zusätzlich zum Sensorsignal erzeugt, wobei das Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis so angepasst ist, um aus dem diagnostischen Signal zu ermitteln, wann die Genauigkeit des Sensorsignals vermindert wurde, und um eine Anzeige, wann die Genauigkeit des Sensorsignals vermindert wurde, für einen Verbraucher zu liefern.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Regler angeordnet ist, um eine oder mehrere Reglerverstärkungen (K_P, K_I, K_D) zu benutzen, die so ausgewählt werden, dass die vom Regler (12) erzeugten Befehle (22) bewirken, dass das Liefersystem (14) Insulin durch Infusion in den Körper des Verbrauchers einflößt als Reaktion auf eine Glucosekonzentration mit einer Geschwindigkeit derart, dass das Insulinkonzentrationsprofil im Blutstrom des Verbrauchers ähnlich dem Insulinkonzentrationsprofil ist, das durch die Freigabe von Insulin-Beta-Zellen in einer Person mit einer gesunden, normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse erzeugt würde.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Regler eingerichtet ist, um eine Differentialverstärkung K_D zu verwenden, die bei Benutzung einer Insulinreaktion der ersten Phase (Φ1) berechnet wird, die aus einer normal glucoseverträglichen Person (NGT) gemessen wird.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Regler eingerichtet ist, um ein oder mehrere Reglerverstärkungen (K_P, K_I, K_D) zu verwenden, die aus einem Verhältnis von einer oder mehreren Reglerverstärkungen berechnet werden.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das einen Nachregler-Voreilungs/Nacheilungskompensator aufweist, der angeordnet ist, um die vom Regler (12) erzeugten Befehle (22) zu modifizieren, um zu bewirken, dass das Liefersystem (14) Insulin durch Infusion in den Körper des Verbrauchers einflößt als Reaktion auf eine Glucosekonzentration mit einer Geschwindigkeit derart, dass das Insulinkonzentrationsprofil im Blutstrom des Verbrauchers ähnlich dem Insulinkonzentrationsprofil ist, das durch die Freigabe von Insulin-Beta-Zellen in einer Person mit einer gesunden, normal funktionierenden Bauchspeicheldrüse erzeugt würde.
Infusionssystem mit geschlossenem Regelkreis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das einen Nachregler-Voreilungs/Nacheilungskompensator aufweist, der angeordnet ist, um die vom Regler (12) erzeugten Befehle (22) zu modifizieren, um eine Insulinverabreichungsverzögerung auszugleichen infolge der Infusion von Insulin in das Gewebe eines Verbrauchers eher als direkt in den Blutstrom des Verbrauchers.