CN116018084A - 酮体感测装置和方法 - Google Patents

酮体感测装置和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116018084A
CN116018084A CN202180053819.2A CN202180053819A CN116018084A CN 116018084 A CN116018084 A CN 116018084A CN 202180053819 A CN202180053819 A CN 202180053819A CN 116018084 A CN116018084 A CN 116018084A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indicator
ketone body
layer
collection
sensor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180053819.2A
Other languages
English (en)
Inventor
A·K·拉奥
R·K·戈特利布
Q·翁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medtronic Minimed Inc
Original Assignee
Medtronic Minimed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US17/025,999 external-priority patent/US20210003564A1/en
Application filed by Medtronic Minimed Inc filed Critical Medtronic Minimed Inc
Publication of CN116018084A publication Critical patent/CN116018084A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14507—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood
    • A61B5/1451—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for interstitial fluid
    • A61B5/14514—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for interstitial fluid using means for aiding extraction of interstitial fluid, e.g. microneedles or suction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6801—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be attached to or worn on the body surface
    • A61B5/683—Means for maintaining contact with the body
    • A61B5/6832—Means for maintaining contact with the body using adhesives
    • A61B5/6833—Adhesive patches
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
    • C12N9/0006—Oxidoreductases (1.) acting on CH-OH groups as donors (1.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y101/00—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1)
    • C12Y101/01—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.1.1)
    • C12Y101/0103—3-Hydroxybutyrate dehydrogenase (1.1.1.30)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/64—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0045—Devices for taking samples of body liquids
    • A61B2010/008—Interstitial fluid

Abstract

公开了用于检测酮体的装置、贴片传感器和方法。一种示例性装置包括：收集设备，该收集设备用于收集样品量的间质液；和酮体指示剂，该酮体指示剂具有初始阴性状态并且当以该样品量收集到该酮体的至少阈值时具有阳性状态。

Description

酮体感测装置和方法
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求以下专利的权益和优先权：2020年9月18日提交的美国专利申请序列号17/025,999，其为15/912,451和15/912,473的部分继续申请，后面这两个申请均在2018年3月5日提交并且后面这两个申请均要求2017年3月6日提交的美国临时专利申请序列号62/467,653的权益和优先权，该申请的内容以引用方式并入本文。
技术领域
本文所述的主题的实施方案整体涉及医疗装置，并且更具体地，本主题的实施方案涉及用于饮食或疾病管理的对用户的间质液中酮体的感测。
背景技术
酮症是一种代谢状态，其中身体的一些能量供应来自血液中的酮体。其可通过酮体水平的升高来识别。酮体是在低食物摄入(禁食)、碳水化合物限制饮食、饥饿、长时间剧烈运动、酒精中毒或未经治疗(或治疗不当)的1型糖尿病期间，肝脏和肾脏中脂肪酸氧化产生的水溶性分子。乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯及其脱羧降解产物丙酮是三种主要酮体。其他酮体如β-酮戊酸酯和β-羟基戊酸酯可能是合成三甘油酯(诸如三庚酸)代谢的结果。β-羟基丁酸酯是乙酰乙酸酯的还原形式，其中酮基转化为醇。当葡萄糖储备耗尽时，β-羟基丁酸和乙酰乙酸酯可用作能量源。
高水平的酮体可能导致酮症。酮症在某些情况下是病理性的，诸如糖尿病。长时间酮症可能导致危及生命的代谢性酸中毒。具体地，在极端1型糖尿病中，酮体水平升高会导致酮症酸中毒。病理性酮症可指示剂官衰竭、儿童低血糖、糖尿病、酒精中毒、皮质类固醇或生长激素不足。因此，对于糖尿病患者来说，了解他们是处于酮症还是酮症酸中毒很重要。
此外，许多临床病症可从饮食性酮病中受益，诸如癫痫和其他神经系统病症、神经退行性疾病和代谢病症。酮症也可通过生酮饮食或通过长时间或间歇性禁食有目的地实现。
生酮饮食是一种低碳水化合物、高脂肪的饮食，其最初设计用于治疗癫痫儿童的癫痫发作。这种饮食模仿了禁食的生理状态，自希波克拉底时代以来人们就知道禁食可以降低癫痫发作的易感性。从碳水化合物代谢到脂肪代谢的能量转变为疾病管理提供了治疗有益效果，诸如2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性和代谢性内分泌失调。
最近，已发现生酮饮食结合药物和高压氧疗法的效果有助于管理癌症。类似的治疗策略可用于管理神经系统疾病和神经退行性疾病。
此外，还有越来越多的证据表明运动表现可从饮食诱导的酮症中受益，诸如耐力增强。虽然饮食酮症的状态是可达到的，但当运动员按照规定保持酮症状态时，运动益处最大，这可能难以维持。
为了有效，必须小心维持酮症代谢状态，就像任何药物治疗一样。饮食不当可能会导致血脂过多和胰岛素不敏感，从而降低治疗有益效果。因此，对于那些出于治疗原因寻求保持酮症的人来说，了解他们是否处于酮症中很重要。
迄今为止，已使用若干种检测酮症的方法。首先，已使用对酮体β-羟基丁酸酯的侵入性血液测试(诸如通过酮血条和计量器或通过实验室或医疗机构进行)来鉴定酮症代谢状态。第二，已执行用检测酮体乙酰乙酸酯的酮条对尿液的测试，并且已知在酮症的前几周期间，如果时间延迟，则该测试在某种程度上有效。然而，酮症患者尿液中乙酰乙酸酯的含量会随时间的推移而减少，因此尿液测试可能不可靠。第三，存在测试呼吸中丙酮含量的装置，丙酮是酮体乙酰乙酸酯的非酶代谢副产物。此类装置通常很昂贵，需要安装，并且最重要的是，当血液流中存在酒精时，或者当酒精、口气薄荷糖、口香糖、止咳嘀液、润喉片、烟草和电子烟、润唇膏、吸烟、薄荷或绿茶、漱口水、无糖甜味剂、牙膏或增水剂进入呼吸时，可能会失去准确性。
因此，提供一种用于准确地检测酮体，诸如用于确定用户是否处于酮症或酮症酸中毒的方便、廉价切微创的装置和方法将是有益的。此类装置或方法可用于饮食和/或疾病管理。此外，提供用于测试间质液的酮体的装置和方法将是有益的。此外，提供一种提供样品中酮体的阈值的视觉指示的装置和方法将是有益的。
发明内容
公开了用于检测酮体的装置、贴片传感器和方法。一种示例性装置包括：收集设备，该收集设备用于收集间质液样品；和酮体指示剂，该酮体指示剂具有初始阴性状态并且当在该样品中收集到该酮体的至少阈值时具有阳性状态。
在另一实施方案中，提供了用于检测酮体的贴片传感器。该贴片传感器包括用于穿透个体的皮肤以获得间质液的至少一个中空微针。另外，该贴片传感器包括收集指示剂，该收集指示剂与该微针流体连通并且具有初始状态和当收集到样品量的该间质液时的完成状态。另外，该贴片传感器包括酮体指示剂，该酮体指示剂具有初始阴性状态并且当以该样品量收集到该酮体的至少阈值时具有阳性状态。
在又一实施方案中，提供了一种用于检测个体中的代谢状态如酮症或酮症酸中毒的方法。该方法包括将酮体传感器粘附到该个体的皮肤。该酮体传感器包括：至少一个中空微针；收集指示剂，该收集指示剂与该微针流体连通并且具有初始状态和当收集到样品量的该间质液时的完成状态；和酮体指示剂，该酮体指示剂具有初始阴性状态并且当以该样品量收集到该酮体的至少阈值时具有阳性状态。该方法还包括：用该微针穿透该个体的该皮肤；从该微针收集间质液；以及用该酮体传感器检测该间质液中的酮体。此外，该方法包括：在收集了该样品量的该间质液之后用该收集指示剂提供视觉指示；以及在提供该视觉指示之后观测该酮体指示剂的该阳性状态。
提供本发明内容是为了以简化的形式介绍下文在具体实施方式中进一步描述的一系列概念。本发明内容不旨在确定所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于帮助确定所要求保护的主题的范围。
附图说明
在结合以下附图考虑时，通过参考具体实施方式和权利要求可得到主题的更完整的理解，其中在所有附图中，类似的参考数字指代类似的元件。
图1为根据一个或多个实施方案的用于检测酮体的装置的扩展视图，其示出了装置的各种元件；
图2为图1的装置的顶视图，其中酮体指示剂处于初始阴性状态并且收集指示剂处于初始状态；
图3为图1的装置的顶视图，其中酮体指示剂保持在阴性状态并且收集指示剂处于完成状态；
图4为图1的装置的顶视图，其中酮体指示剂处于阳性状态并且收集指示剂处于完成状态；
图5为图1的装置的底视图；
图6为图1的装置的另一示例性实施方案的前视图，其中酮体指示剂处于初始阴性状态并且收集指示剂处于初始状态；
图7为图6的装置的前视图，其中酮体指示剂保持在阴性状态并且收集指示剂处于完成状态；
图8为图6的装置的前视图，其中酮体指示剂处于阳性状态并且收集指示剂处于完成状态；
图9为根据一个或多个实施方案的酮体检测方案的示意图；
图10为在使用如在一个或多个实施方案中描述的酮体指示剂进行的酮体检测研究中生成的数据的照片；并且
图11为示出根据一个或多个实施方案的使用酮体指示剂诸如用于检测个体的酮症的示例性方法的流程图。
具体实施方式
以下详细描述在本质上仅仅是说明性的并且不旨在限制本主题的实施方案或此类实施方案的应用和使用。如本文所用，字词“示例性”意指“用作示例、实例或说明”。本文中被描述为示例性的任何具体实施不一定理解为比其他具体实施更优选或有利。此外，不希望受在前述技术领域、背景技术、发明内容或以下具体实施方式中呈现的任何明示或暗示的理论约束。
本文所述主题的示例性实施方案可以独立的方式实现，诸如用于检测个体的间质液中的至少一个酮体(例如，检测酮体的水平)以提供代谢状态意识，即，通过廉价的、一次性的、单次使用的装置确定个体是处于酮症还是处于酮症酸中毒。在一个示例性实施方案中，该装置使用比色剂来提供个体处于还是不处于代谢状态(酮症还是酮症酸中毒)或个体的间质液包括所选择酮体的至少阈值(例如，检测酮体的水平)的易读指示。在某些实施方案中，该易读指示可为光学性质的改变，诸如从清晰或透明到易于通过个体视力区分的所选择颜色的改变。可在装置上或与装置一起设置提供与酮体预定水平相关联的颜色强度的示例的图表，以促进光学改变的解释，例如，最终指示剂颜色。在其他实施方案中，易读指示可为光学性质的改变，诸如从清晰或透明到易于通过计算装置(诸如捕获光学改变的图像的智能电话)区分的所选择颜色的改变。计算装置可设置有或可访问提供与酮体的预定水平相关联的颜色强度的示例的电子库或图表。
虽然本文所述的装置可用于检测间质液中的任何期望酮体，但在示例性实施方案中，传感器检测β-羟基丁酸酯(BHB)，也称为β-羟基丁酸酯(β-HB)或3-羟基丁酸酯。在酮症期间，β-羟基丁酸酯比其他酮体增加更多，并且可以是酮症酸中毒的更准确指标。β-羟基丁酸酯可形成经由游离脂肪酸的氧化产生的总酮体的约70％。
该装置的某些实施方案可与葡萄糖传感器一起提供。具体地，酮体传感器和葡萄糖传感器可设置在单个装置中或单个装置上。此类实施方案可能是患有糖尿病的个体特别需要的。葡萄糖传感器的示例可具有在美国专利申请号2018/0249935和2018/0303388(但不限于此)中描述的类型，这些专利中的每个专利以引用方式并入本文。
本文所述的其他实施方案可结合诸如便携式电子医疗装置的医疗装置来使用。尽管许多不同的应用是可能的，但示例性实施方案在结合有流体输注装置(或输注泵)作为输注系统部署的一部分的应用中使用。也就是说，本文所述的主题不限于与输注装置(或其任何特定配置或实现)一起使用或与可在多次每日注射(MDI)治疗方案或与其他医疗装置(诸如连续葡萄糖监测(CGM)装置、注射笔(例如，智能注射笔)等)一起使用。为了简洁起见，本文没有详细描述与输注系统操作、胰岛素泵和/或输注器操作有关的常规技术以及系统(和系统的单独操作部件)的其他功能方面。输注泵的示例可以属于但不限于以下美国专利中所描述的类型：第4,562,751号；第4,685,903号；第5,080,653号；第5,505,709号；第5,097,122号；第6,485,465号；第6,554,798号；第6,558,320号；第6,558,351号；第6,641,533号；第6,659,980号；第6,752,787号；第6,817,990号；第6,932,584号；和第7,621,893号；这些美国专利中的每个美国专利以引用方式并入本文。
现在参考图1，提供了用于检测酮体(例如，检测酮体水平)的装置100(诸如贴片传感器100)的扩展视图。如所描述的，装置100为比色酮筛查贴片，其可识别正常水平或治疗水平的酮症或识别酮症酸中毒。
如图所示，装置100为层堆叠的形式，包括粘合剂层10、粘合剂层10上方的收集层20、收集层20上方的传感器层30、传感器层30上方的中间层40以及中间层40上方的覆盖物层50。如进一步所示，装置100包括至少一个中空微针60。此外，装置100包括酮体指示剂70、收集指示剂80和任选的附加传感器或指示剂90，诸如葡萄糖传感器和/或pH传感器，或用于评估间质液的其他期望的传感器/指示剂。
微针
在示例性实施方案中，提供至少一个中空微针60(例如，一个、两个、三个、十个或任何其他数量的中空微针)用于穿透个体的皮肤。具体地，微针60被配置为刺穿个体的皮肤至足以收集间质液的深度，诸如刺入皮肤的皮下区域中。例如，微针60可设置成延伸到皮肤中约0.3毫米(mm)至约2mm深度，诸如约1mm。示例性微针60形成为微模制塑料中空微针，或形成为硅中空微针。微针60可由其他合适的材料形成。
此外，在示例性实施方案中，至少一个中空微针60包括微针60的阵列。可选择微针60的数量，使得在期望的时间段内收集足够量的间质液。例如，一个微针60可在约一个半小时内收集约二至约三微升(μL)。因此，装置100可包括约一至约十个微针，以在约三至约五分钟内收集足够量的间质液。当然，可根据需要使用其他数量或类型的微针，以在任何期望的时间段内提供足够的间质液收集。例如，在一些实施方案中，装置100可被设计成积聚样品量的间质液并为装置100中的化学反应提供足够的时间以在十五至二十分钟内完成检测测试。
粘合剂层
在示例性实施方案中，粘合剂层10包括适于粘结到个体的皮肤的粘合剂。粘合剂层10还包括其上施加有粘合剂的膜。粘合剂层10可由粘合剂贴片和贴片转移带形成，例如Papilio(彩色激光透明光泽聚酯膜)，或用于层压层和产生构造物的可印刷聚酯片材。这些片材可以是可印刷的，并且在一侧上具有粘合剂。粘合剂层10可由其他合适的材料形成。虽然未示出，但粘合剂层10可设置在背衬片材或基片上，使得粘合剂位于背衬片材和膜之间，直到准备好使用。
如图所示，粘合剂层10可形成为围绕微针60具有间隙12。在粘合剂层10的间隙12中，无粘合剂位于膜上。如可以理解的，微针60穿过粘合剂层10的膜以限定穿过粘合剂层10的流体路径。
收集层
在示例性实施方案中，收集层20直接形成在粘合剂层10上。更具体地，收集层20可直接形成在粘合剂层10的膜上。收集层20可为任何合适材料的层。例如，收集层可由塑料(例如，聚氯乙烯(PVC)、高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯等)、织物(织造或非织造)、纸、滤纸、硝化纤维素、纤维素、聚酯和/或其他合适的材料形成。示例性收集层20可形成为白色，以提供白色背景，以便于观测比色剂光学改变，如下所述。示例性收集层20包括与微针60流体连通的收集端口22。结果，间质液可从个体流出并穿过微针60，并被收集在收集端口22中。收集端口22由粘合剂层10的膜和收集层20的侧壁部分地包封。
传感器层
在示例性实施方案中，传感器层30直接形成在收集层20上。如图所示，示例性传感器层30形成有沿装置100的纵向方向延伸的空隙或进给通道32。进给通道32与收集层20的收集端口22流体连通，使得间隙流体可从收集端口22流入进给通道32。以这种方式，传感器层30积聚迁移穿过微针60的间质液。
示例性传感器层30可以是由塑料、织物(织造或非织造)、纸、滤纸、硝化纤维素、纤维素、聚酯、多孔水凝胶、可被蜡印刷以产生疏水性区域的材料和/或其他合适材料形成的基片。
因此，传感器层30可用与进给通道32流体连通的微流体技术34形成。例如，微流体技术34可通过横向于进给通道32延伸的流体毛细管通道体现。例如，流体毛细管通道可形成在传感器层30的表面上并且可在装置100的垂直于进给通道32的横向方向上延伸。由于流体毛细管通道与进给通道32流体连通，因此可通过毛细管力沿着微流体技术34的流体毛细管通道从进给通道32向外抽吸间质液。
在某些实施方案中，微流体技术34可包括传感器层30的处理或改性，以选择性地促进或抑制流体流动。例如，传感器层30可被至少部分地改性以改变其疏水性或亲水性。示例性传感器层30可由多孔亲水性基片或疏水性基片形成，并分别用疏水性涂层或亲水性涂层处理。在示例性实施方案中，传感器层包括亲水性涂层，该亲水性涂层施加到由诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)的疏水性材料制成的基片的至少一部分。可使用的亲水性材料包括但不限于2-甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、聚(氧乙烯)(POE)、二氧化硅、聚(乙二醇)(PEG)和聚丙烯酰胺。PDMS的表面改性也可以通过例如氧等离子体处理和/或UV介导的接枝执行。
疏水性和亲水性屏障可以通过其他方法形成，诸如通过使用掩模将疏水性聚合物(例如，聚二甲基硅氧烷)喷涂到基片上以覆盖所需的亲水性区域。疏水性屏障和亲水性屏障可通过用蜡印刷机印刷蜡、通过在纸上压印石蜡、通过使用水凝胶(例如，疏水性基材上的硅胶)形成。一般来讲，疏水性材料和亲水性材料可用于对传感器元件进行改性并形成引导间质液流过传感器的疏水性通路(例如，在透明片材上进行APTES表面改性以形成通路)。在该上下文中，WO2010102294A1公开了这样操作以形成基于微图案化纸的微流体的例示性方法(例如，以限定测定区域的预确定图案将固体蜡油墨印刷到纸基片上以允许制造微流体分析传感器)。疏水性区域可以此方式形成(但如果传感器根据其他实施方案设计，那么就不是必需的)。
另外，可使用常规技术将一个或多个特征添加到传感器层30。如上文所讨论，这些特征可包括通道、反应区、间隔件或透明层。另外，可在传感器层30中形成特征，诸如缓冲剂、分析物或酶涂层，以及便于用户界面的视觉指示剂(例如，酮体浓度、测试完成、葡萄糖水平或pH的指示剂)等。
结果，在某些实施方案中，传感器层30包括适于调节间质液穿过装置的流动的亲水性区域和疏水性区域。这产生了将间隙流体引导至反应区的流体路径，即在酮体指示剂处和任选地在收集指示剂和其他指示剂(如果提供的话)处。因此，产生了从间质液收集端口(即，微针60)到反应区的正向流动的流体流动。
微针60、收集端口22、进给通道32和微流体技术34共同形成用于收集间质液样品的收集设备200。收集设备200包括将间质液从微针60引导至酮体指示剂70的流体路径。
酮体指示剂
如图1所示，酮体指示剂70形成在传感器层30上和/或该传感器层中。结果，毛细管流动路径将回收设备200连接到酮体指示剂70。
酮体指示剂70的一个示例具有初始阴性状态，并且当以样品量收集到酮体的至少阈值时具有阳性状态。换句话讲，诸如酮体指示剂70被配置为当以样品量收集到酮体的至少阈值时改变为阳性状态。在一个示例性实施方案中，酮体为β-羟基丁酸酯。
在一个示例性实施方案中，酮体指示剂形成为比色体系。此类酮体指示剂可包括催化酮体反应的酶、酶辅因子和比色剂，该比色剂表现出初始光学性质并且被配置为当以样品量收集到酮体的阈值时改变为第二光学性质。更具体地，示例性酮体指示剂包括：酶，该酶催化酮体的反应；酶辅因子，该酶辅因子在酮体反应期间被还原成还原的辅因子形式；电子介质；和比色剂，该比色剂在存在电子介质的情况下在还原的辅因子形式的氧化期间被还原成可见化合物。在某些实施方案中，酶为3-羟基丁酸酯脱氢酶，酶辅因子为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，电子介质选自mPMS(1-甲氧基-5-甲基酚嗪鎓)、铁氰化钾和1,10-菲啰啉，并且比色剂为水溶性四氮唑(WST)，但也可使用其他合适的化合物。例如，其他可能有用的比色剂包括Trinder试剂、MTT、MTS以及刃天青(刃天青的还原产物发出绿光)。
水溶性四氮唑是一系列水溶性染料，它们在存在电子介质的情况下被还原成表现出不同吸收光谱的水溶性甲臜染料。可基于相关联的甲臜染料的吸收光谱来选择四氮唑。示例性水溶性四氮唑包括WST4(2-苯并噻唑-3-(4-甲氧基-2-甲氧基苯基)-5-[4-(2-磺乙基氨基甲酰基)苯基]-2H四氮唑)、WST5(2,2'-二苯并噻唑-5,5'-双[4-二(2-磺基乙基)氨基甲酰基苯基]-3,3'-(3,3'-二甲氧基-4,4'-联苯基)二四氮唑二钠盐)和WST8(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四氮唑，但也可使用其他水溶性四氮唑。
在某些实施方案中，酮体指示剂70还包括辅酶和酶稳定剂。示例性辅酶为双磷酸酶，但也可使用其他合适的辅酶。示例性酶稳定剂为海藻糖，但也可使用其他合适的酶稳定剂。
在某些实施方案中，酮体指示剂70和/或比色剂偶联到传感器层30。例如，在一些实施方案中，酮体指示剂70和/或比色剂使用用苯乙烯基吡啶鎓(SbQ)取代的聚(乙烯醇)(PVA)和/或脱乙酰壳多糖和/或聚乙烯亚胺固定。
收集指示剂
如图1进一步所示，收集指示剂80形成在传感器层30上和/或传感器层30中。示例性收集指示剂80具有初始状态。此外，示例性收集指示剂80在与足量的间质液接触以供酮体传感器有效检测酮体(例如，检测酮体水平)时具有完成状态。
在示例性实施方案中，收集指示剂80为水致变色油墨，其在被润湿时从透明变为有色，或从有色变为透明。另选地，收集指示剂80可使用类似于酮体指示剂的比色体系，但适于在与不同化合物接触时或在不同化合物浓度下改变光学性质。可如上文关于酮体指示剂所述形成收集指示剂。在示例性实施方案中，收集指示剂可以是一种系统，其包括氯化钴、氯酚红、可从纽约州布鲁克林区的Micro Essential实验室(Micro EssentialLaboratory,Brooklyn,N.Y.)以
Figure BDA0004102473140000101
检水测试仪(
Figure BDA0004102473140000102
Water Finder Tester)商购获得的试纸和/或可从明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,Minn.)以3MTM水接触指示胶带(3MTMWater Contact Indicator Tape)商购获得的指示胶带。
在一个示例性实施方案中，酮体指示剂70位于收集层20中的收集端口22与收集指示剂80之间。结果，在收集指示剂80接触之前，酮体指示剂70与间质液接触。
附加指示剂
在某些实施方案中，可在传感器层30上和/或传感器层30中形成附加的传感器或指示剂90。
例如，可在传感器层30上和/或传感器层30中形成葡萄糖传感器，用于检测间质液中的葡萄糖。示例性葡萄糖传感器包括酶络合物，该酶络合物与葡萄糖反应并且包括：葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶或己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸络合物；和比色剂，该比色剂在葡萄糖与酶络合物反应后改变颜色。任选地，在这些实施方案中，葡萄糖感测络合物中的比色指示剂在个体的间质液中的葡萄糖浓度小于第一水平(例如，1.8mg/dL)时为第一颜色并且在葡萄糖浓度第一水平(例如，大于1.8mg/dL)时为第二颜色。此外，对于此类实施方案，当葡萄糖浓度大于1.8mg/dL时，颜色指示剂(例如，比色图表/键)显示诸如葡萄糖传感器的颜色(或透明度)的光学性质。
此外，可在传感器层30上和/或传感器层30中形成pH传感器，用于指示间质液的pH。间质液的pH可以变化(例如，从约3.5至约7.5)，而某些酮体感测络合物在约7.5至约9的pH范围内有效。在本文的实施方案中，通过调整pH，诸如通过在传感器层或其他层上使用预干燥的缓冲剂(诸如TRIS、PBS、HEPES等)，或者通过另选地使用涂覆在传感器层或者其他层上的离子交换材料，可实现优化的间质液pH。因此，在某些实施方案中，基片层的其中设置有酮体感测络合物的区域包括预装载的缓冲化合物，该预装载的缓冲化合物适于调节酮体感测络合物感测酮体时的pH。其他实施方案可包括阴离子交换纸(例如，DE81、GE)，以将间质液转化成氢氧根阴离子，氢氧根阴离子有助于将间质液缓冲至约7至约9的pH。此类实施方案可包括pH传感器如pH试纸等，以指示间质液样品的pH是否最佳。
中间层
如图1所示，中间层40直接形成在传感器层30上。在所示实施方案中，示例性中间层40包封进给通道32和微流体技术34。结果，从微针60进入装置100内部的流体流动路径在中间层40处终止。
示例性中间层40为透明的粘合剂膜。例如，中间层40可由塑料(例如，聚酯、纤维素、聚丙烯和/或玻璃纸)、织物(织造或非织造)、纸、滤纸、硝化纤维素、纤维素、聚酯和/或其他合适的材料形成。示例性中间层40由被选择用于使在中间层40下面的通道中输送的间质液的蒸发最小化的材料形成。
覆盖物层
如图1所示，覆盖物层50直接形成在中间层40上。示例性覆盖物层50为不透明的，并且包括透明的观察窗口52。结果，酮体指示剂70、收集指示剂80和其他指示剂90可由个体透过透明窗口52观察到。虽然图1的实施方案中示出单个窗口52，但可以设想的是，可提供多个窗口以便允许观察每个指示剂70、80和90。
示例性覆盖物层50为不透明的并且可由塑料(例如，聚氯乙烯(PVC)、高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯等)、织物(织造或非织造)、纸、滤纸、硝化纤维素、纤维素、聚酯和/或其他合适的材料形成。示例性透明窗口52可由任何合适的材料形成。例如，透明窗口52可为聚酯、纤维素、聚丙烯、玻璃纸和/或可作为Tegaderm从明尼苏达州圣保罗的3M公司商购获得的膜。
如图所示，覆盖物层50可设置有颜色比较图表54。此类图表54可允许个体在视觉上将酮体指示剂70与图表54进行比较，以识别由酮体指示剂70测量的酮体水平。尽管图1中未示出，但示例性比色图表54包括具有不同光密度的多个颜色部分或样本，诸如从第一端部541到第二端部542增加的光密度。例如，在第一端部541处，比色图表54可包括具有与零或接近零的酮体水平相关的低光密度的颜色部分。在第二端部542处，比色图表54可包括具有与高水平的酮体相关的高光密度的颜色部分。为第一端部541和第二端部542之间的颜色部分提供光密度的梯度，使得可在视觉上识别不同水平的酮体。在检测β-羟基丁酸酯的示例性实施方案中，比色图表54的第一端部541处的颜色部分可具有与0毫摩尔/升(mmol/L)或毫摩尔(mM)的酮体水平相关的光密度。在一个示例性实施方案中，比色图表54的第二端部542处的颜色部分可具有与所选择的酮体水平(诸如2.0mmol/L、3.0mmol/L、4.0mmol/L或其他期望酮体水平)相关的光密度。示例性比色图表54可包括第一端部541和第二端部542之间的中间部分，这些中间部分具有与增加的酮体水平(诸如0.5mmol/L、1.0mmol/L、1.5mmol/L、2.0mmol/L、2.5mmol/L、3.0mmol/L和3.5mmol/L)相关的光密度。比色图表54的部分之间的增量可设置有酮体水平的任何期望的增加。换句话讲，比色图表可提供任何适合的颜色梯度范围以供在装置100中使用。
颜色比较图表的具体颜色可基于所使用的比色剂来选择。具体地，颜色将取决于比色剂的选择，因为比色剂具有不同的操作吸光度窗口。例如，对于比色剂WST-8，副产物的光谱是在450nm处具有最大吸附度的强橙色染料。因此，示例性颜色比较图54将包括从无色经过浅黄色到深橙色的梯度。某些其他WST比色剂(诸如WST-5)提供浅绿色至深绿色光谱。
交叉参考图2至图4，可进一步理解装置100的操作。图2至图4为装置100的顶视图，即，覆盖物层50面对观察者，其中可透过窗口52观察内部部件，并且比色图表设置在覆盖物层50上。
参考图2，图1的装置100示出为其中酮体指示剂70处于初始阴性状态70’并且收集指示剂80处于初始状态80’。装置100在制造后、装运期间和使用前处于该初始状态。在所示实施方案中，当处于初始状态70’和80’时，酮体指示剂70和收集指示剂80都是清晰或透明的。
参考图3，图1的装置100示出为其中酮体指示剂70保持在阴性状态70’并且收集指示剂80处于完成状态80”。在装置100收集了样品量的间质液并且间质液的样品量包括小于酮体的阈值之后，装置100处于这种状态。在所示实施方案中，当处于阴性状态70’时，酮体指示剂70保持清晰或透明，并且在完成状态80”，收集指示剂80被着色。然而，在其他实施方案中，酮体指示剂70表现出光学改变，诸如颜色改变，尽管没有改变为比指示酮体的阈值的预定颜色更浅的颜色。
参考图4，图1的装置100示出为其中酮体指示剂70保持在阳性状态70”并且其中收集指示剂80处于完成状态80”。在装置100收集了样品量的间质液并且间质液的样品量包括至少酮体的阈值之后，装置100处于这种状态。在所示实施方案中，酮体指示剂70在阳性状态70”被着色，并且收集指示剂80在完成状态80”被着色。具体地，在阳性状态70”下，酮体指示剂70具有等于或大于预定值的光密度。在某些实施方案中，装置100可被设计成使得处于阳性状态70”的酮体指示剂70的颜色与处于完成状态80”的收集指示剂80的颜色相同。
在图2至图4的实施方案中，酮体指示剂70和收集指示剂80彼此平行并相距预先选择的距离，使得当酮体指示剂70与样品量的间质液充分接触时，收集指示剂80自动改变颜色，即提供警报。具体地，可以看出，装置100具有由参考标号102指示的用于积聚间质液的初始时间段。初始时间段102开始于将微针60放置在皮肤的皮下区域中，并且持续直到间质液到达酮体指示剂70。
如进一步所示，装置100有效地提供由参考标号104指示的“等待时间”，其中与酮体指示剂70接触的间质液的量随着间质液在毛细管流动力下流入装置而增加，直到与酮体指示剂70接触的间质液的量达到样品量。在示例性实施方案中，样品量为约5至约25微升(μL)，诸如约5至约10μL，但也可使用其他样品量。装置100确定样品量的间质液已与酮体指示剂70和收集指示剂80接触。具体地，当与预定量的间质液接触时，收集指示剂80从初始状态80'变为完成状态80”，这表明样品量的间质液已与酮体指示剂70接触。
因此，由收集指示剂80到完成状态80”的改变所提供的视觉指示向用户提供了“立即读取”消息，即装置100可被酮体指示剂70读取结果，因为已收集了间质液的样品量。由参考标号106指示的区域可被视为是过量间质液积聚的指示。
现在参考图5，可进一步理解装置100的结构。图5为装置100的底视图，即，粘合剂层10面对观察者。应注意，层10、20、30和40至少部分透明，使得装置100的内部部件透过粘合剂层10可见。如图所示，收集端口22位于微针60正上方。此外，进给通道32的位于传感器层中的一部分位于收集层中的收集端口22正上方。因此，直接流动路径112连接收集端口22和进给通道32。
交叉参考图6至图8，可理解装置100的另一实施方案的操作。图6至图8为装置100的顶视图，即，覆盖物层50面对观察者，其中可透过窗口52观察内部部件。
参考图6，装置100示出为其中酮体指示剂70处于初始阴性状态70’并且收集指示剂80处于初始状态80’。装置100在制造后、装运期间和使用前处于该初始状态。与先前描述的实施方案一样，当处于初始状态70'和80'时，酮体指示剂70和收集指示剂80都可以是清晰的或透明的。
参考图7，图6的装置100示出为其中酮体指示剂70保持在阴性状态70’并且收集指示剂80处于完成状态80”。在装置100收集了样品量的间质液并且间质液的样品量包括小于酮体的阈值之后，装置100处于这种状态。与先前示出的实施方案一样，当处于阴性状态70’时，酮体指示剂70保持清晰或透明，并且在完成状态80”，收集指示剂80被着色。当然，当处于阴性状态70’时，酮体指示剂70可表现出颜色改变，尽管不是改变为阳性状态70”的颜色。
参考图8，图6和图7的装置100示出为其中酮体指示剂70保持在阳性状态70”并且其中收集指示剂80处于完成状态80”。在装置100收集了样品量的间质液并且间质液的样品量包括至少酮体的阈值之后，装置100处于这种状态。与先前描述的实施方案一样，酮体指示剂70在阳性状态70”被着色，并且收集指示剂80在完成状态80”被着色。
在图6至图8的实施方案中，酮体指示剂70和收集指示剂80彼此横向，特别是彼此垂直。结果，当测试完成时(例如，如图7所示)，即，当收集到样品量的间质液并且间质液中的酮体水平小于阈值时，装置100显示“负号”。此外，当测试完成时(例如，如图8所示)，即，当收集到间样品量的质液并且间质液中的酮体水平等于或大于阈值时，装置100显示“加号”。虽然未示出，但图6至图8的实施方案可包括覆盖物50上的比色图表。
图9示出了供根据图1至图8的实施方案的装置100使用的示例性酮体检测方案。
在图9中，传感器可检测酮体的水平，例如通过使用所示的酶循环反应检测所选择的酮体，诸如β-羟基丁酸酯，其中辅因子NAD+(即，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD))的氧化形式被还原为NADH(即，NAD的还原形式)。具体地，在存在酶、β-羟基丁酸酯脱氢酶(β-羟基丁酸酯脱氢酶或BDH1)的情况下，β-羟基丁酸酯被转化成乙酰乙酸酯，而酶辅因子NAD+被还原成NADH。
如进一步所示，在存在电子介质的情况下，然后通过与产生产物颜色的比色剂或探针反应，将NADH氧化成NAD+。一种示例性比色剂为水溶性四氮唑(WST)，其在存在电子介质的情况下被还原成表现出所选择的吸收光谱的水溶性甲臜染料。产物颜色的强度与样品量的间质液内的β-羟基丁酸酯成比例。在图9中，产物颜色具有450纳米(nm)的光密度(OD)。如容易理解的，当在样品量的间质液中检测到酮体的阈值时，可选择用于执行酮体检测方案的组分以提供具有期望光密度的产物颜色。
可自行评估产物颜色的颜色或光密度，以确定样品量中酮体的量。另选地，可将产物颜色的颜色或光密度与预先评估的酮体水平的颜色或光密度进行比较。
在装置100的各种实施方案中，预先选择酮体的阈值以根据需要提供酮症、酮症酸中毒或其他病症的指示。例如，在一个示例性实施方案中，酮体的阈值为样品量的间质液中的一毫摩尔每升(mmol/L)。虽然可选择任何阈值，但其他阈值可为0.5mmol/L、0.75mmol/L、1.25mmol/L、1.5mmol/L、1.75mmol/L、2.0mmol/L、2.25mmol/L、2.5mmol/L、2.75mmol/L、3.0mmol/L，或间质液中酮体的任何其他值。
对于β-羟基丁酸酯，酮体水平小于0.5mmol/L不被视为酮症。β-羟基丁酸酯水平为0.5mmol/L至3.0mmol/L通常指示营养酮症。对于一些人来说，β-羟基丁酸酯水平为1.5mmol/L至3.0mmol/L提供最佳酮症。
当管理糖尿病时，β-羟基丁酸酯水平低于0.5mmol/L通常是安全的。β-羟基丁酸酯水平为0.5mmol/L至1mmol/L、1mmol/L至1.5mmol/L或1.5mmol/L至2.0mmol/L可能需要一些个体在另外指示的胰岛素剂量之外服用额外的胰岛素。对于大多数个体，β-羟基丁酸酯水平为2.0mmol/L或更高可能需要另外指示的胰岛素剂量之外的额外的胰岛素。对于大多数个体，β-羟基丁酸酯水平为3.0mmol/L或更高可能需要立即进行医学检查。因此，在本文的实施方案中，装置100可设计有用于识别酮症的第一阈值和用于识别酮症酸中毒的第二阈值。
在装置100的各种实施方案中，间质液的样品量为5至25微升(μL)。然而，可使用足以允许通过该装置检测酮体的任何样品量的间质液。例如，样品量可为5至30微升、5至40微升、5至50微升或其他合适的量。
现在参考图10，提供了使用示例性酮体指示剂进行酮体检测研究时生成的数据的照片。图10示出了在不同浓度的β-羟基丁酸酯(3-HB)下使用三种不同的比色剂(WST8、WST4和WST5)的酮体指示剂的测试结果。如针对每种酮体指示剂所示，初始光学性质(例如，透明度)保持不变，并且当所测试的样品量的间质液具有0mmol/L的β-羟基丁酸酯浓度时得到初始光学性质。在0.25mmol/L下，每种酮体指示剂具有改变的光学性质，即颜色改变。随着β-羟基丁酸酯浓度的发展，每种酮体指示剂都存在持续的颜色改变。因此，在实践中，可选择比色剂以在预选择的阈值下提供所确定的颜色改变。
需要注意的是，可观测到酮体指示剂的颜色改变的光密度，即，通过人眼视力在视觉上识别，或与已知颜色改变的表进行比较，诸如图10所示。另选地或另外地，可通过诸如智能电话的计算装置观测到颜色改变的光密度。例如，计算装置可诸如用相机捕获酮体指示剂的图像，并且提供酮体指示剂与预定指示剂的计算机可读比较。一些实施方案可通过例如以下方式增强对比色剂光学改变的观测：通过使用较厚的纸或使用聚合物基底以增加传感器层涂层的厚度来增加光密度，或者使用粘结剂诸如羟丙基纤维素(参见例如美国专利号8,574,896)。
如可以理解的，酮体指示剂、收集指示剂和其他指示剂可使用图9和图10的技术或测量其他化合物的类似技术来提供所测量值的视觉指示或机器可读指示。
图11为示出用于使用酮体指示剂诸如用于检测个体中的酮症的示例性方法300的流程图。如图所示，方法300包括在动作302处将酮体传感器装置粘附到个体的皮肤。方法300包括在动作304处用一个或多个微针穿透个体的皮肤，这在动作302中将酮体传感器装置粘附到皮肤之后进行或与其同时进行。
方法300还包括在动作306处从微针收集间质液。具体地，如上所述，可经由毛细管力沿着流动路径抽吸间质液，以与设置在酮体传感器装置中的指示剂接触。
方法300还包括在动作308处检测间质液的所选择的一个性质(或多个性质)的一个值(或多个值)(例如，酮体的水平)。例如，方法300包括用收集指示剂检测到已收集样品量的间质液以及用酮体指示剂检测间质液中的酮体。在该装置包括葡萄糖传感器的实施方案中，动作308可包括用葡萄糖传感器检测间质液中的葡萄糖水平。在该装置包括pH传感器的实施方案中，动作308可包括用pH传感器检测间质液中的pH水平。
如图11所示，方法300还包括在动作310处向装置提供所检测值的视觉指示。具体地，收集指示剂提供已收集样品量的视觉指示，并且酮体指示剂指示样品量中是否存在阈值量的酮体。任选地，葡萄糖指示剂和pH指示剂以及其他指示剂也提供反映所测量性质的视觉指示。
方法300还包括在动作312处，在提供视觉指示之后观测指示剂的状态。例如，方法300包括在提供视觉指示之后观测酮体指示剂的阳性状态或阴性状态。任选地，方法300包括观测葡萄糖传感器、pH传感器或其他指示剂的状态或值。
在某些实施方案中，可通过人眼视力观测指示剂。此外，观测可包括将指示剂与其他指示剂状态(例如，颜色)的图表或库进行比较。在其他实施方案中，可通过用计算装置捕获指示剂的图像来观测指示剂，以便提供指示剂与预定指示剂状态(诸如颜色)的计算机可读比较。
为了简洁起见，与葡萄糖感测和/或监测、包括图像捕获和比较的计算以及本主题的其他功能方面有关的常规技术可能不在本文详细描述。另外，某些术语也可以仅出于参考的目的而在本文中使用，因此并非旨在进行限制。
虽然前述具体实施方式中已经呈现了至少一个示例性实施方案，但是应当理解，存在大量变化。还应当理解，本文所述的一个或多个示例性实施方案并非旨在以任何方式限制所要求保护的主题的范围、适用性或配置。相反，前述具体实施方式将为本领域的技术人员提供用于实现所描述的一个或多个实施方案的便捷的路线图。应当理解，在不脱离由权利要求书限定的范围的情况下，可对元件的功能和布置做出各种改变，包括在提交本专利申请时已知的等同物和可预见的等同物。

Claims (15)

1.一种用于检测酮体的装置，所述装置包括：
收集设备，所述收集设备用于收集样品量的间质液；以及
酮体指示剂，所述酮体指示剂具有初始阴性状态并且当以所述样品量收集到所述酮体的至少阈值时具有阳性状态。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述酮体为β-羟基丁酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述酮体指示剂包括：
酶，所述酶催化所述酮体的反应；
酶辅因子；以及
比色剂，所述比色剂表现出第一光学性质，并且被配置为当以所述样品量收集到所述酮体的所述阈值时改变为与所述第一光学性质不同的第二光学性质。
4.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述酮体指示剂包括：
酶，所述酶催化所述酮体的反应；
酶辅因子，所述酶辅因子在所述酮体的所述反应期间被还原成还原的辅因子形式；
电子介质；以及
比色剂，所述比色剂在存在所述电子介质的情况下，在所述还原的辅因子形式的氧化期间被还原成可见化合物。
5.根据权利要求4所述的装置，其中：
所述酶为3-羟基丁酸酯脱氢酶；
所述酶辅因子为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)；
所述电子介质选自mPMS(1-甲氧基-5-甲基酚嗪鎓)、铁氰化钾和1,10-菲啰啉；并且
所述比色剂为水溶性四氮唑(WST)。
6.根据权利要求4所述的装置，其中所述酮体指示剂还包括：
辅酶；以及
酶稳定剂。
7.根据任一前述权利要求所述的装置，所述装置还包括收集指示剂，所述收集指示剂具有初始状态和当与所述样品量的所述间质液接触时的完成状态。
8.根据任一前述权利要求所述的装置，所述装置还包括毛细管流动路径，所述毛细管流动路径将所述收集设备连接到所述酮体指示剂。
9.根据任一前述权利要求所述的装置，其中所述收集设备包括用于穿透个体的皮肤的至少一个中空微针，所述装置还包括：
粘合剂层，所述粘合剂层适于粘合到个体的皮肤；
传感器层，所述传感器层设置在所述粘合剂层上方并且包括所述酮体指示剂，其中传感器层积聚迁移穿过所述微针的间质液，并且其中所述酮体指示剂位于所述传感器层中和/或所述传感器层上；以及
覆盖物层，所述覆盖物层设置在所述传感器层上方，其中所述覆盖物层包括允许观察所述酮体指示剂的窗口。
10.根据权利要求9所述的装置，所述装置还包括：
收集层，所述收集层位于所述传感器层和所述粘合剂层之间，其中所述收集层包括与所述微针流体连通的端口，其中所述传感器层包括与所述收集层中的所述端口流体连通的进给通道，并且其中所述传感器层形成有与所述进给通道流体连通的流体毛细管通道；
收集指示剂，所述收集指示剂具有初始状态和当与所述样品量的所述间质液接触时的完成状态，其中所述收集指示剂位于所述传感器层中和/或所述传感器层上，其中所述酮体指示剂在所述传感器层中和/或所述传感器层上位于所述收集层中的所述端口与所述收集指示剂之间；以及
中间层，所述中间层位于所述传感器层和所述覆盖物层之间，其中所述中间层包封所述进给通道。
11.一种用于检测酮体的贴片传感器，所述贴片传感器包括：
至少一个中空微针，所述至少一个中空微针用于穿透个体的皮肤以获得间质液；
收集指示剂，所述收集指示剂与所述微针流体连通并且具有初始状态和当收集到样品量的所述间质液时的完成状态；以及
酮体指示剂，所述酮体指示剂具有初始阴性状态并且当以所述样品量收集到所述酮体的至少阈值时具有阳性状态。
12.根据权利要求11所述的贴片传感器，其中所述贴片传感器为单次使用传感器。
13.根据权利要求11或12所述的贴片传感器，所述贴片传感器还包括：
葡萄糖传感器；
粘合剂层，所述粘合剂层适于粘合到个体的皮肤；
传感器层，所述传感器层设置在所述粘合剂层上方并且包括所述收集指示剂和所述酮体指示剂，其中传感器层积聚迁移穿过所述微针的间质液；以及
覆盖物层，所述覆盖物层设置在所述传感器层上方，其中所述覆盖物层包括允许观察所述酮体指示剂的窗口。
14.根据权利要求13所述的贴片传感器，所述贴片传感器还包括位于所述传感器层和所述粘合剂层之间的收集层，其中所述收集层包括与所述微针流体连通的端口。
15.根据权利要求14所述的贴片传感器，其中所述传感器层包括与所述收集层中的所述端口流体连通的进给通道，其中所述传感器层形成有与所述进给通道流体连通的流体毛细管通道，其中所述酮体指示剂在所述传感器层中和/或所述传感器层上位于所述收集层中的所述端口与所述收集指示剂之间。
CN202180053819.2A 2020-09-18 2021-09-17 酮体感测装置和方法 Pending CN116018084A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/025,999 2020-09-18
US17/025,999 US20210003564A1 (en) 2017-03-06 2020-09-18 Ketone body sensing device and method
PCT/US2021/050967 WO2022081298A1 (en) 2020-09-18 2021-09-17 Ketone body sensing device

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116018084A true CN116018084A (zh) 2023-04-25

Family

ID=81209345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180053819.2A Pending CN116018084A (zh) 2020-09-18 2021-09-17 酮体感测装置和方法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4213726A1 (zh)
CN (1) CN116018084A (zh)
WO (1) WO2022081298A1 (zh)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4685903A (en) 1984-01-06 1987-08-11 Pacesetter Infusion, Ltd. External infusion pump apparatus
US4562751A (en) 1984-01-06 1986-01-07 Nason Clyde K Solenoid drive apparatus for an external infusion pump
US5097122A (en) 1990-04-16 1992-03-17 Pacesetter Infusion, Ltd. Medication infusion system having optical motion sensor to detect drive mechanism malfunction
US5080653A (en) 1990-04-16 1992-01-14 Pacesetter Infusion, Ltd. Infusion pump with dual position syringe locator
US5190863A (en) * 1990-06-29 1993-03-02 Miles Inc. Composition for determining the presence or concentration of D-β-hydroxybutyrate
US5505709A (en) 1994-09-15 1996-04-09 Minimed, Inc., A Delaware Corporation Mated infusion pump and syringe
US6558351B1 (en) 1999-06-03 2003-05-06 Medtronic Minimed, Inc. Closed loop system for controlling insulin infusion
US6558320B1 (en) 2000-01-20 2003-05-06 Medtronic Minimed, Inc. Handheld personal data assistant (PDA) with a medical device and method of using the same
US6554798B1 (en) 1998-08-18 2003-04-29 Medtronic Minimed, Inc. External infusion device with remote programming, bolus estimator and/or vibration alarm capabilities
US6817990B2 (en) 1998-10-29 2004-11-16 Medtronic Minimed, Inc. Fluid reservoir piston
US7621893B2 (en) 1998-10-29 2009-11-24 Medtronic Minimed, Inc. Methods and apparatuses for detecting occlusions in an ambulatory infusion pump
US6752787B1 (en) 1999-06-08 2004-06-22 Medtronic Minimed, Inc., Cost-sensitive application infusion device
US6485465B2 (en) 2000-03-29 2002-11-26 Medtronic Minimed, Inc. Methods, apparatuses, and uses for infusion pump fluid pressure and force detection
US7794994B2 (en) * 2001-11-09 2010-09-14 Kemeta, Llc Enzyme-based system and sensor for measuring acetone
ATE426676T1 (de) 2001-12-28 2009-04-15 Arkray Inc Kolorimetrisches verfahren und reagens zur verwendung darin
US6932584B2 (en) 2002-12-26 2005-08-23 Medtronic Minimed, Inc. Infusion device and driving mechanism and process for same with actuator for multiple infusion uses
WO2010102294A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 President And Fellows Of Harvard College Methods of micropatterning paper-based microfluidics
WO2016179559A2 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Dexcom, Inc. System and method for educating users, including responding to patterns
US20180249935A1 (en) 2017-03-06 2018-09-06 Medtronic Minimed, Inc. Colorometric sensor for the non-invasive screening of glucose in sweat in pre and type 2 diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022081298A1 (en) 2022-04-21
EP4213726A1 (en) 2023-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210003564A1 (en) Ketone body sensing device and method
US6984307B2 (en) Dual glucose-hydroxybutyrate analytical sensors
JP3173798B2 (ja) 体液の分析対象成分を決定する方法および装置
EP2248590B1 (en) Self-contained test sensor
AU766762B2 (en) Diagnostic assay requiring a small sample of biological fluid
US7758744B2 (en) Dual glucose-turbidimetric analytical sensors
CN110573063B (zh) 用于前驱和2型糖尿病人的汗液中的葡萄糖的非创性筛查的比色传感器
JP4469983B2 (ja) 多項目同時測定用バイオセンサおよび該多項目同時測定用バイオセンサの使用方法
CN1412560A (zh) 用于分析物浓度测定的装置和使用该装置的方法
JP2002510392A (ja) 体液内分析物測定装置
CN1470871A (zh) 一种试验片条容器系统
US20080177166A1 (en) Ultrasensitive amperometric saliva glucose sensor strip
US20070259431A1 (en) Optical Sensor and Methods of Making It
EP1445329A2 (en) Method and test strip for determining glucose in blood
WO2007016866A1 (en) Devices for analyte assays and methods of use
CN113260847A (zh) 测定板、分离片、过滤器以及样品沉积标志
US11536732B2 (en) Devices, systems, and methods for measuring biomarkers in biological fluids
CN116018084A (zh) 酮体感测装置和方法
WO2019239427A1 (en) A biosensor for detecting multi analyte in oral fluid
US20130220835A1 (en) Polymeric vdat nanoparticles for use in biosensors
EP3009519B1 (en) Test device, reactive element and arrangement for urease activity
US20240000346A1 (en) Functioning of interstitial fluid harvesting and processing patch using gel osmosis and paper microfluidics
US10449536B2 (en) Diagnostic devices with modifiable hydrophobic surfaces
Economou Enzymatic biosensors
EP2126108A1 (en) Detection system apparatus

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination