ES2609385T3

ES2609385T3 - Procedimiento de evaluación y sistema de análisis de un analito en el fluido corporal de un ser humano o un animal

Info

Publication number: ES2609385T3
Application number: ES05026421.7T
Authority: ES
Inventors: Arnulf Staib; Hans-Martin Kloetzer; Matthias Essenpreis
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-12-03
Filing date: 2005-12-03
Publication date: 2017-04-20
Anticipated expiration: 2025-12-03
Also published as: US20080262333A1; US8734347B2; DK1793321T3; EP1955232A1; EP1793321A1; WO2007062755A1; EP1793321B1; JP2009519048A; JP5031762B2

Abstract

Sistema para analizar el metabolismo de un ser humano o un animal por lo que respecta a un analito significativo desde el punto de vista médico, que comprende un sensor (10) para determinar valores de medición de la concentración de un analito significativo desde el punto de vista médico en un fluido corporal humano o animal, y un equipo de evaluación (13) para evaluar una serie de valores de medición determinados por medio del sensor (10), estando el equipo de evaluación (13) configurado de tal manera que, durante el funcionamiento, a partir de un periodo de tiempo de al menos 8 horas, a lo largo de las cuales están repartidos los valores de medición de la serie, elige varios intervalos de tiempo que se extienden en cada caso a lo largo de al menos 1 hora, y a partir de los valores de medición calcula datos de medición g, realizándose como etapa de cálculo una transformación lineal, establecida individualmente para diferentes intervalos, que constituye la primera derivada temporal g' de los datos de medición g, caracterizado por que el equipo de evaluación (13) calcula, para los intervalos de tiempo, en cada caso a partir de la primera derivada temporal g' o la segunda derivada temporal g'' de los datos de medición g situados en el intervalo de tiempo en cuestión, mediante una transformación de Fourier, un espectro de potencia y calcula, a partir de la relación de la intensidad espectral de altas frecuencias con respecto a la intensidad espectral de bajas frecuencias, un parámetro de estabilidad S que caracteriza la dinámica temporal con la que varía la concentración del analito en el intervalo de tiempo, y evalúa el parámetro de estabilidad S, a fin de determinar particularidades del metabolismo relacionadas con una enfermedad.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Procedimiento de evaluacion y sistema de analisis de un analito en el fluido corporal de un ser humano o un animal

La invencion se refiere a un procedimiento para evaluar una serie de datos de medicion, que se correlacionan con la concentracion de un analito significativo desde el punto de vista medico en un fluido corporal humano o animal. La invencion se refiere ademas a un sistema para analizar el metabolismo de un ser humano o un animal por lo que respecta a un analito significativo desde el punto de vista medico. En este contexto son fluidos corporales importantes, por ejemplo, la sangre y el lfquido intersticial asf como otros fluidos, a los que puede estar sometido un sensor implantado en tejido.

Uno de los analitos mas importantes desde el punto de vista medico en los fluidos corporales humanos es la glucosa. A continuacion se hace referencia por tanto, sin limitacion de generalidad, a la glucosa como ejemplo de un analito importante desde el punto de vista medico en un fluido corporal humano o animal.

Para poder identificar en una serie de valores de medicion de la concentracion de glucosa particularidades relacionadas con una enfermedad, en el artfculo “Quantifying Temporal Glucose Variability in Diabetes via Continuous Glucose Monitoring: Mathematical Methods and Clinical Application” de B. Kovatchev et al. en Diabetes Technology & Therapeutics (2005); 7, 849-862, se propone analizar la velocidad de cambio de la concentracion de glucosa en sangre. A fin de valorar el riesgo y caracterizar la dinamica temporal se proponen a este respecto, entre otras cosas, el promedio temporal y la desviacion estandar de la primera derivada temporal de valores absolutos de la concentracion de glucosa.

Una monitorizacion continua de la concentracion de glucosa en sangre, en la que se adquieren por ejemplo cada pocos minutos valores de medicion, se conoce en el estado de la tecnica por el termino “continuous monitoring” por ejemplo por el documento US 6272480 o el documento EP 1102194 A2. En cuanto a estas aplicaciones, se trata de administrar dosis de insulina requeridas para el tratamiento de la diabetes en instantes de tiempo optimos en cantidades optimas, a fin de mantener el nivel de azucar en sangre de una persona diabetica, de manera similar a una persona sana, permanentemente dentro de unos lfmites estrechos.

La concentracion de glucosa en sangre de un paciente es sumamente importante desde el punto de vista medico. Los estudios han llegado a la conclusion de que pueden evitarse consecuencias a largo plazo extremadamente graves de la diabetes mellitus (por ejemplo quedarse ciego debido a una retinopatfa), si se monitoriza cuidadosamente el nivel de azucar en sangre y se mantiene dentro de unos lfmites estrechos.

Los sistemas para analizar y monitorizar el metabolismo de los glucidos disponen de un Modulo sensor, que posibilita una medicion continua o casi continua de la concentracion de analito. Sensores adecuados pueden implantarse, por ejemplo, directamente en tejido adiposo subcutaneo o en vasos sangumeos. Un sensor de este tipo se describe en Diabetes Technology & Therapeutics, diciembre de 2000, 2(suplemento 1) 13-18. Es posible implantar tambien cateteres, a traves de los cuales se aprovecha un intercambio entre un dializado y el fluido corporal que lo rodea para recoger analitos. El dializado puede transportarse a traves de tecnologfa de microfluidos a un sensor dispuesto fuera del organismo. En principio existe ademas la posibilidad de medir concentraciones de analito por medio de un sensor no invasivo, que por ejemplo se adhiere a la piel. El artfculo “Sensors for glucose monitoring: technical and clinical aspects” de T. Koschinsky en Diabetes Metab Res Rev 2001; 17, 113-123 da una vision general de sensores para la medicion in vivo de la concentracion de glucosa.

Los sistemas conocidos para monitorizar la concentracion de glucosa persiguen el objetivo de poder contrarrestar rapidamente un peligroso incremento de la concentracion de glucosa en sangre mediante una administracion de insulina. Con este fin se pretende con frecuencia poder predecir, tomando como base valores de medicion determinados, concentraciones de glucosa en sangre futuras a lo largo de un periodo de tiempo de aproximadamente media hora, de modo que, mediante una administracion de insulina a tiempo pueda evitarse un peligroso incremento de la concentracion de glucosa (por ejemplo, US 6272480). Por el documento WO 02/15777 A1 se conoce un procedimiento para predecir valores de glucosa futuros tomando como base una serie de valores de medicion. El artfculo “Hypothesis-Driven Data Abstraction with Trend Templates” de I. Kohane, Proc Annu Symp Comput Appl Med Care. 1993; 444-448. NLM8130513 describe un Programa informatico para la identificacion automatica de tendencias en la supervision del tratamiento de la diabetes.

Para que a partir de una senal en bruto o de medicion, por ejemplo una intensidad de corriente, de un sensor pueda determinarse una Concentracion de analito, el sensor empleado debe calibrarse de manera compleja. Una condicion basica para una calibracion satisfactoria es que las senales en bruto emitidas por el sensor se correlacionen suficientemente con Valores de referencia de la concentracion de analito determinados con ayuda de muestras tomadas de fluido corporal. En particular en el caso de sensores implantados pueden variar gravemente las sensibilidades de medicion en el transcurso del tiempo, de modo que a intervalos regulares puede requerirse una nueva calibracion in vivo. Los problemas de la calibracion de sensores implantables y enfoques para su solucion se resumen en el artfculo “Strategies for calibrating a subcutaneous glucose sensor” de G. Velho et al. en Biomed. Biochim. Acta 48 (1989) 957-964.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Por el documento DE 4221848 C2 se conoce un procedimiento para calibrar automaticamente in situ sensores de glucosa implantados, en el que una media movil de valores de medicion se compara continuamente con un valor de referencia determinado mediante un modelo matematico. En caso de una desviacion de mas del doble de la desviacion estandar se dispara una senal de alarma y se ordena una recalibracion del sensor o una interrupcion de la medicion.

En principio podnan evitarse problemas de calibracion mediante la medicion conjunta de un patron interno. Este enfoque se describe en el artfculo “Electroosmosis in Transdermal Iontophoresis: Implications for Noninvasive and Calibration-Free Glucose Monitoring” de A. Sieg et al. Biophysical Journal, 87 (2004) 3344-3350.

El objetivo de la invencion es senalar un modo de como puede determinarse particularidades del metabolismo relacionadas con una enfermedad de un ser humano o un animal mediante evaluacion de una serie de datos de medicion con una complejidad de calibracion reducida, preferiblemente sin calibracion.

Este objetivo se soluciona mediante un sistema con las caractensticas indicadas en la reivindicacion 1 y un procedimiento con las caractensticas indicadas en la reivindicacion 8.

Preferiblemente, la serie contiene datos de medicion con una densidad de al menos tres puntos de entrada de datos por hora, de manera especialmente preferible al menos seis puntos de entrada de datos por hora, en particular al menos diez puntos de entrada de datos por hora.

Los procedimientos conocidos tienen el objetivo de determinar la concentracion de analito de la manera mas precisa posible y requieren por tanto una compleja calibracion de los sensores empleados. En un procedimiento de acuerdo con la invencion puede prescindirse sin embargo de determinar valores de concentracion absolutos, ya que las particularidades relacionadas con una enfermedad pueden identificarse en muchos casos ya en la dinamica temporal con la que vanan las concentraciones de analito en el fluido corporal. Para analizar la dinamica temporal de concentraciones de analito basta con determinar datos de medicion que se correlacionan con la concentracion de analito, de modo que no se requieren valores de concentracion absolutos y puede prescindirse de complejas calibraciones del sensor empleado.

Preferiblemente, los intervalos de tiempo elegidos son contiguos, aunque tambien es posible elegir intervalos de tiempo solapados o intervalos de tiempo disyuntos. A este respecto puede empezarse con la evaluacion de intervalos de tiempo individuales ya antes de que la serie de datos de medicion este completada, es decir antes de que haya transcurrido todo el periodo de tiempo a partir del cual se eligen los intervalos de tiempo.

Detalles y ventajas adicionales de la invencion se explican con ayuda de un ejemplo de realizacion haciendo referencia a los dibujos adjuntos. Las particularidades representadas en los mismos pueden usarse individualmente o en combinacion para crear una configuracion preferida de la invencion. Muestran:

la figura 1 un ejemplo de datos en bruto de un sensor implantado en nanoamperios en relacion con la concentracion de glucosa en sangre en mg/dl;

la figura 2 un ejemplo del desarrollo de valores de medicion de un sensor de glucosa implantado a lo largo de un periodo de tiempo de 4 dfas;

la figura 3 parametros de estabilidad determinados por medio del procedimiento de acuerdo con la invencion para diferentes sujetos;

la figura 4 una representacion comparativa de los parametros de estabilidad de un sujeto sano con parametros de estabilidad de diabeticos insulinodependientes para 5 intervalos de tiempo consecutivos; y

la figura 5 una representacion esquematica de un sistema de acuerdo con la invencion.

En la figura 1 estan representados datos en bruto en nanoamperios, que se midieron con un sensor implantado en el tejido adiposo subcutaneo de un sujeto, en relacion con la concentracion de glucosa en sangre en mg/dl. El contenido en glucosa se determino con un medidor de azucar en sangre convencional en sangre capilar.

Los datos en bruto representados en la figura 1 podnan usarse en asociacion con los valores de concentracion medidos al mismo tiempo de las abscisas para la calibracion del sensor. Sin embargo, en el marco de la invencion esto no es necesario. En el procedimiento descrito a continuacion basta con que haya valores de medicion que se correlacionen con la concentracion de glucosa en sangre.

En el ejemplo representado en la figura 1, los datos en bruto determinados con un sensor implantado muestran, aparte de partes de senal de ruido y parasitas, una proporcionalidad con respecto a la concentracion de analito. Sin embargo, no con poca frecuencia los sensores tienen curvas de funcion no lineales, de modo que los datos en bruto conforme a una curva de funcion se transforman de manera no lineal, para generar valores de medicion que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

muestren una correlacion mejorada con la concentracion de analito, en particular que sean proporcionales a la concentracion de analito aparte de senales de ruido y parasitas.

Por ejemplo, entre la corriente de medicion I de un sensor y la concentracion de analito c puede existir la siguiente relacion no lineal:

imagen1

En esta curva de funcion Io es una corriente cero o de fondo, que aparece cuando la concentracion de analito es c = 0; Ig es una corriente lfmite, que en teona tiende, en el caso de una concentracion de analito c infinitamente grande, a la corriente cero Io; y cr es una concentracion de referencia, que caracteriza la sensibilidad del sensor. Los parametros Io, Io y cr pueden determinarse ex vivo durante la fabricacion para un tipo de sensor o un lote de produccion con un esfuerzo reducido.

En la implantacion de un sensor de este tipo, vanan en particular los parametros Cr e Ig, de modo que no puede determinarse con una curva de funcion determinada en fabrica ningun valor de concentracion absoluto. Para el procedimiento descrito a continuacion esto tampoco es necesario. Basta con que por medio de una curva de funcion de este tipo puedan determinarse a partir de datos en bruto valores de medicion que sean proporcionales a la concentracion de analito, aparte de partes de senal de ruido y parasitas, es decir que muestren una alta correlacion con la Concentracion de analito.

En funcion del tipo y la calidad de los datos en bruto determinados conjuntamente, estos pueden usarse directamente para el procedimiento de acuerdo con la invencion como valores de medicion o los valores de medicion deben calcularse en primer lugar a partir de datos en bruto, por ejemplo mediante una evaluacion estadfstica o una transformacion no lineal de acuerdo con la curva de funcion del sensor empleado.

En el ejemplo representado en la figura 1, el coeficiente de correlacion entre los datos en bruto y la concentracion de glucosa asciende a R=0,95, de modo que estos pueden usarse directamente como valores de medicion. Se recomienda generar, a partir de datos en bruto con mucho ruido, que solo indican una correlacion relativamente baja con la concentracion de glucosa, mediante evaluacion estadfstica o algoritmos de filtrado adecuados, valores de medicion que indican una correlacion con la concentracion de analito claramente mejorada con respecto a los datos en bruto de base.

En el marco de la solicitud ha de entenderse a este respecto por el termino correlacion tambien una anticorrelacion, ya que una multiplicacion de los valores de medicion por un factor de -1 no cambia nada en las relaciones esenciales entre los valores de medicion y las concentraciones de analito de base. Preferiblemente se evaluan con el procedimiento descrito a continuacion valores de medicion cuyo coeficiente de correlacion con la concentracion de glucosa tiene una magnitud de al menos 0,5, preferiblemente al menos 0,7, de manera especialmente preferible al menos 0,9. En principio, el procedimiento tambien puede aplicarse sin embargo a datos de medicion con peores coeficientes de correlacion, aunque el valor informativo de los resultados obtenidos en tales casos es correspondientemente inferior.

Es importante para entender el procedimiento descrito a continuacion el hecho de que en el diagrama de correlacion representado en la figura 1 y en particular en la magnitud del coeficiente de correlacion no cambia nada por el empleo de una transformacion lineal f. Una transformacion lineal puede escribirse por lo general en forma de f=ax+b. Esto significa que, en una transformacion lineal, un valor de medicion x se multiplica por un factor constante a y se suma al resultado una constante b. Geometricamente esto corresponde en el ejemplo representado en la figura 1 a una extension o compresion del eje de ordenadas y a un desplazamiento de los valores de medicion en la direccion del eje de ordenadas.

En la figura 2 esta representada una serie de datos de medicion casi continuos g en unidades arbitrarias en relacion con el tiempo t para un periodo de tiempo de 4 dfas. A este respecto estan representadas en las abscisas tiempos pertenecientes a los datos de medicion. Los datos de medicion representados en la figura 2 se basan en valores de medicion transformados linealmente, tal como estan representados en n la figura 1, que se han alisado retrospectivamente con un filtro de mediana y un filtro recursivo adaptativo.

A partir del periodo de tiempo representado en la figura 2 de 4 dfas se han elegido intervalos de tiempo d, n, que en el ejemplo de realizacion representado corresponden a tiempos de dfa y de noche y reflejan por consiguiente el desarrollo de la concentracion de analito para las horas de vigilia y las horas de descanso nocturnas. Por lo general es favorable elegir, a partir del periodo de tiempo, a lo largo del cual estan distribuidos los instantes de tiempo t1 a tn, para los cuales son validos los datos de medicion g(t-i) a g(tn) de la serie, intervalos de tiempo que se correlacionan con fases caractensticas del metabolismo analizado, tal como es el caso por ejemplo en las fases pre y postprandiales o en las horas de dfa y de noche.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Para los intervalos de tiempo elegidos se determina en cada caso, mediante evaluacion de los datos de medicion g situados en el intervalo de tiempo en cuestion, un parametro de estabilidad que caracteriza la dinamica temporal con la que vana la concentracion del analito en el intervalo de tiempo. Este parametro de estabilidad se evalua, a fin de determinar particularidades del metabolismo relacionadas con una enfermedad. De esta manera puede identificarse una enfermedad de diabetes incipiente o, en una persona diabetica insulinodependiente, en caso de determinarse una particularidad del metabolismo de la glucosa relacionada con una enfermedad, se asocia una recomendacion para el ajuste de dosis de insulina.

Para el calculo del parametro de estabilidad se calculan en primer lugar, a partir de valores de medicion, tal como estan representados en la figura 1, datos de medicion g, realizandose como una etapa de calculo una transformacion lineal f. Preferiblemente se realizan adicionalmente otras etapas de calculo, en las que los valores de medicion se ensanchan y se alisan, antes o despues de realizar la transformacion lineal f, con algoritmos de filtro adecuados y metodos estadfsticos.

Para el calculo del parametro de estabilidad se calculan en primer lugar a partir de valores de medicion, tal como estan representados en la figura 1, datos de medicion g, realizandose como una etapa de calculo una transformacion lineal f. Preferiblemente se realizan adicionalmente otras etapas de calculo, en las que los valores de medicion se ensanchan y se alisan, antes o despues de realizar la transformacion lineal f, con algoritmos de filtro adecuados y metodos estadfsticos.

Siempre que la sensibilidad de medicion del sensor empleado sea suficientemente constante en el tiempo, puede usarse la misma transformacion para varios intervalos. Con frecuencia la sensibilidad de medicion y/o la senal de fondo vanan sin embargo en sensores implantados, de modo que preferiblemente para diferentes intervalos se establece individualmente una transformacion f.

La transformacion lineal f se elige a este respecto para los intervalos de tiempo individuales en cada caso de tal manera que la media de los datos de medicion g del intervalo de tiempo en cuestion correspondan a un valor predefinido. Preferiblemente este valor predefinido es 0, aunque en principio tambien puede elegirse cualquier otra constante. Por ejemplo, la transformacion lineal f tambien puede elegirse de modo que se predefinan lfmites de intervalo y que se asocie el punto de entrada datos de medicion mas pequeno del lfmite de intervalo inferior, por ejemplo el valor 0, y el punto de entrada de datos de medicion mas grande del lfmite de intervalo superior, por ejemplo el valor 1.

Puesto que una transformacion lineal f segun la ecuacion f=ax+b contiene dos parametros seleccionables, concretamente la pendiente a y una constante aditiva b, si las transformaciones lineales f estan presentes, gracias a la especificacion de una media, en el mejor de los casos de manera casi continua, la primera derivada temporal g' se calcula numericamente, por ejemplo con un filtro polinomico. En otra etapa de calculo se calcula la desviacion estandar de los valores de la derivada temporal g' del intervalo en cuestion.

La desviacion estandar asf determinada caracteriza la dinamica temporal con la que vana la concentracion del analito en el intervalo de tiempo en cuestion.

El metabolismo de la glucosa de un sujeto sano se caracteriza por que mecanismos de regulacion endogenos contrarrestan rapidamente un incremento de la concentracion de glucosa debido a una ingesta de alimentos, de modo que la desviacion estandar de los valores de la derivada temporal g' es relativamente grande. A un rapido incremento le sigue una rapida disminucion, de modo que en un intervalo de tiempo aparecen tanto valores positivos altos como valores negativos altos de la primera derivada temporal g'.

En una persona diabetica los mecanismos de regulacion endogenos estan alterados, de modo que valores elevados de la concentracion de glucosa solo se disminuyen muy lentamente. Normalmente, en una persona diabetica aparecen por tanto valores positivos altos y ningun valor negativo de la primera derivada temporal g'. Una enfermedad de diabetes lleva por tanto a que la desviacion estandar de los valores de la derivada temporal g' sea claramente menor que en una persona de comparacion sana.

Mediante la evaluacion del parametro de estabilidad, por ejemplo mediante la asociacion a rangos de parametros predefinidos, puede determinarse una particularidad del metabolismo relacionada con una enfermedad, en particular puede diagnosticarse una enfermedad de diabetes o el estadio de una enfermedad de diabetes. Mediante la evaluacion del parametro de estabilidad tambien puede asociarse a las particularidades del metabolismo de la glucosa relacionadas con una enfermedad determinadas una recomendacion para el ajuste de la dosificacion de dosis de insulina de una persona diabetica insulinodependiente.

La dosificacion optima de dosis de insulina causa considerables problemas segun el estado de la tecnica. En la practica, dosificaciones de insulina seleccionadas se basan en gran medida en valores experimentales del medico que establece el tratamiento o tambien del propio paciente. Normalmente, para una persona diabetica un medico establece un plan de dosificacion, que especifica por un lado cantidades y frecuencia de dosis de insulina para cubrir unas necesidades basicas de insulina y ademas contiene instrucciones de como deben dosificarse dosis de insulina

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

adicionales como reaccion a valores de medicion aumentados de la concentracion de glucosa y a comidas. Dosis de insulina para cubrir las necesidades basicas de insulina se denominan en este contexto tasa basal y dosis de insulina adicionales se denominan en el contexto de comidas bolo. Las instrucciones de dosificacion generales, segun las cuales una persona diabetica determina la dosificacion de la dosis de insulina que va a administrate, se denomina ajuste.

Ademas del ajuste de personas diabeticas insulinodependientes, el denominado control de la diabetes abarca otros diversos puntos fundamentales, a fin de reducir la probabilidad de trastornos metabolicos (E. Standl et al.: Grundlagen des Diabetes- Managements, in Diabethologie in Klinik y Praxis, Herausgeber H. Mehnert et al., Thieme Verlag, Stuttgart, 2003, pagina 132 y sig ). El componente mas importante del control de la diabetes es, ademas del ajuste, el autocontrol metabolico, principalmente del nivel de glucosa, aunque en determinadas circunstancias tambien de parametros acumulativos tales como concentraciones de cuerpos cetonicos, HbA1c, o protemas sericas glicosiladas. Al control de la diabetes pertenecen normalmente tambien medidas terapeuticas no farmacologicas (por ejemplo plan de alimentacion, actividad ffsica) y en particular en las personas diabeticas de tipo 2, medidas farmacologicas tales como antidiabeticos orales. Un componente importante del control de la diabetes lo representa ademas la monitorizacion del perfil de riesgo global, especialmente en relacion con danos a largo plazos relacionados con la diabetes, pudiendo anadirse de manera complementaria analisis de la funcion renal, del perfil de ffpidos y de la presion arterial. Una parte componente central de un sistema de control de la diabetes es a este respecto la utilizacion a largo plazo de un sistema de documentacion, en el que se registren los datos mencionados anteriormente para el autocontrol del metabolismo y para el ajuste, pero tambien para la alimentacion y otros resultados relevantes. El procedimiento descrito puede proporcionar una contribucion importante a un sistema de control de la diabetes, ya que mediante la evaluacion del parametro de estabilidad pueden determinarse datos importantes acerca de particularidades del metabolismo relacionadas con una enfermedad.

Con el procedimiento descrito pueden determinarse tambien sin conocerse valores de concentracion de glucosa absolutos, mediante evaluacion del parametro de estabilidad, recomendaciones para el ajuste de la dosificacion de dosis de insulina o en general para el control de la diabetes, por ejemplo para medidas terapeuticas no farmacologicas. Si por ejemplo en un intervalo de tiempo tras una comida aparece un fuerte incremento de la concentracion de glucosa, que solo se disminuye lentamente o de manera incompleta, la desviacion estandar de los valores de la derivada temporal g' de los datos de medicion g es inferior a lo que sucedena en el caso de un rapido retroceso completo de las concentraciones de glucosa a la concentracion de equilibrio fisiologica. En tal caso se indicana un aumento del bolo de las administraciones de insulina. Alternativamente, puede darse en el marco del control de la diabetes por ejemplo tambien la recomendacion de reducir la ingesta de unidades de pan en una comida o de contrarrestar tras una comida mediante actividad ffsica el incremento de la concentracion de glucosa. Mediante la evaluacion del parametro de estabilidad de intervalos de tiempo, en los que no se toman comidas, puede comprobarse si la tasa basal ajustada corresponde a las necesidades del paciente.

Para poder efectuar la evaluacion descrita de los datos de medicion g y generarlos a partir de valores de medicion de acuerdo con la figura 1, se recomienda el uso de un ordenador. El procedimiento descrito se implementa por tanto preferiblemente como producto de programa informatico, que puede cargarse directamente en la memoria de un ordenador digital y que comprende segmentos de software, con los que se realizan las etapas del procedimiento descrito, cuando el producto se ejecuta en un ordenador.

Para poder determinar particularidades del metabolismo analizado relacionadas con una enfermedad con la mayor fiabilidad posible, se evaluan varios parametros de estabilidad. Preferiblemente, a este respecto a partir de los parametros de estabilidad de diferentes intervalos de tiempo se determina un vector de estabilidad cuyas componentes caracterizan en cada caso para un intervalo de tiempo la dinamica temporal con la que vana la concentracion del analito en el intervalo de tiempo en cuestion. En el caso mas sencillo, las componentes del vector de estabilidad son los parametros de estabilidad determinados para los intervalos en cuestion.

En la figura 3 estan representados ejemplos de un vector de estabilidad de este tipo para diferentes sujetos. El vector de estabilidad representado en la figura 3 tiene dos componentes, concretamente un parametro de estabilidad Sd para tiempos de vigilia de los sujetos (de las 06.00 a las 22.00 horas) y un parametro de estabilidad Sn para tiempos de descanso nocturno (de las 22.00 a las 06.00 horas). Los correspondientes intervalos de tiempo d, n estan indicados en la figura 2. En la figura 3, las abscisas indican el valor del parametro de estabilidad Sd para tiempos de vigilia y las ordenadas el valor del parametro de estabilidad Sn para tiempos de descanso nocturno en unidades arbitrarias. Los vectores de estabilidad de sujetos sanos estan representados en la figura 3 mediante cffculos (•), los vectores de estabilidad de personas diabeticas mediante cruces (X).

En la figura 3 se observa que los valores de los parametros de estabilidad de personas diabeticas en particular durante la noche son claramente inferiores que en sujetos sanos. Esto se debe entre otras cosas a que los mecanismos de regulacion endogenos (alterados) de las personas diabeticas insulinodependientes estan apoyados a lo largo del dfa mediante dosis de insulina externas. En el caso de un ajuste optimo de la dosis de insulina pueden alcanzarse por tanto para los parametros de estabilidad Sd para tiempos de vigilia valores que son comparables con los valores de sujetos sanos. Sin embargo, por la noche no hay un apoyo comparable de los mecanismos de regulacion endogenos mediante dosis de insulina externas, de modo que debido a la enfermedad hay una mala

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

estabilidad en el control de los valores de concentracion y por consiguiente se observan valores inferiores del parametro de estabilidad Sn.

una mala estabilidad en el control de los valores de concentracion y por consiguiente se observan valores inferiores del parametro de estabilidad Sn.

Un parametro de estabilidad de acuerdo con la invencion para tal aplicacion se obtiene por medio de un analisis de frecuencias de la primera o la segunda derivada temporal g' o g'' de los datos de medicion g. Para una ventana temporal suficientemente larga, las derivadas temporales son practicamente estacionarias, es decir no presentan a lo largo de esta ventana ninguna tendencia positiva o negativa significativa. Una buena estabilidad en el control del metabolismo se muestra entonces en un aumento de las fluctuaciones en el desarrollo temporal de g' o g''. Una transformacion de Fourier de la derivada temporal g' o g'', especialmente el calculo de un espectro de potencia, posibilita el analisis de estas fluctuaciones.

Una mala estabilidad en el control lleva a que aparezcan en el espectro de potencia frecuencias cada vez mas bajas. Como parametro de estabilidad puede ser por tanto, por ejemplo, la relacion de la intensidad espectral de altas frecuencias con respecto a la intensidad espectral de bajas frecuencias en el espectro de potencia de la derivada temporal g' de los datos de medicion g. De manera correspondiente, como parametro de estabilidad tambien puede usarse la relacion de la intensidad espectral de altas frecuencias en relacion con la intensidad espectral de bajas frecuencias del espectro de potencia de la segunda derivada temporal g'' de los datos de medicion g.

En principio, tambien puede mejorarse la estabilidad en el control de la concentracion de glucosa en las fases nocturnas mediante la utilizacion de bombas de insulina programables. Mediante la evaluacion de los parametros de estabilidad determinados con el procedimiento descrito puede aumentarse, o disminuirse, a este respecto, la tasa de bombeo de una de este tipo la tasa de bombeo para el periodo del dfa en cuestion.

En este contexto cabe observar que la mayona de las personas tienen unos horarios regulares y por consiguiente tambien la dinamica temporal con la que vana la concentracion del analito esta marcada por un ritmo de 24 horas. Lo que se haya identificado por ejemplo para tiempos de descanso nocturno mediante observacion en el transcurso de un dfa puede trasladarse por tanto a periodos de descanso nocturno futuros. Por este motivo, para mejorar la fiabilidad de los resultados logrados pueden evaluarse estadfsticamente parametros de estabilidad de intervalos de tiempo comparables, por ejemplo mediante promediado.

En el caso mas sencillo pueden compararse siempre intervalos de tiempo delimitados por horas identicas. Sin embargo, el comienzo de un intervalo tambien puede establecerse por un suceso diario relevante, en particular la ingesta de una comida. Este modo de proceder se recomienda en particular en personas con unos horarios mas bien irregulares.

En el ejemplo representado en la figura 4 se han dividido las fases nocturnas n de los datos de medicion g representados en la figura 2 en cada caso en cinco intervalos consecutivos A, B, C, D, E de en cada caso 1,6 horas de duracion y los parametros de estabilidad determinados para los intervalos individuales de las distintas noches se han promediado en cada caso para el intervalo en cuestion. De esta manera se ha formado un vector de estabilidad que presenta cinco componentes SA, SB, SC, SD, SE, siendo cada una de las cinco componentes una media a partir de cuatro parametros de estabilidad, que se determinaron para el intervalo en cuestion en las cuatro noches de la figura 2.

En la figura 4 se indica en un diagrama en estrella de cinco puntas, para tres sujetos, la desviacion ASA, ASB, ASC, ASD, ASE de las componentes SA, SB, SC, SD y SE del vector de estabilidad asf determinado con respecto a un valor ideal (2,5 en las unidades arbitrarias de la figura 3). Desde el punto central del diagrama en estrella de cinco puntas discurre por sus esquinas en cada caso un eje, que indica el valor de la desviacion AS del parametro de estabilidad S con respecto al valor ideal en el intervalo de tiempo en cuestion.

Evidentemente, este metodo tambien puede aplicarse a un dfa completo o a otro segmento de tiempo o/y efectuarse otra subdivision. En tal caso se obtiene, en el caso de una representacion de acuerdo con la figura 4, un diagrama de N esquinas, estando asociada a cada esquina del diagrama una componente de un vector de estabilidad de N componentes. En un sujeto sano, la desviacion AS del parametro de estabilidad S con respecto al valor ideal es, por definicion, cero.

En la figura 4, la lmea 1 indica como referencia el desarrollo ideal de las desviaciones AS=0 de los parametros de estabilidad de un sujeto sano. Para comparar se han representado los resultados de dos personas diabeticas mediante las lmeas discontinuas 2, 3. Al comparar el desarrollo de las lmeas 2, 3 de las personas diabeticas insulinodependientes con la lmea 1 del sujeto sano, queda claro que la lmea 2 muestra desviaciones relativamente pequenas con respecto al desarrollo ideal del sujeto sano, lo que permitina concluir que en el caso del sujeto en cuestion solo estan presentes pequenas particularidades del metabolismo relacionadas con una enfermedad. La lmea 3, que indica la desviacion AS del parametro de estabilidad para la otra persona diabetica, muestra sin

5

10

15

20

25

30

embargo una notable desviacion con respecto al desarrollo ideal. Esto muestra que, en el caso del paciente en cuestion, el ajuste de la dosis de insulina debe adaptarse.

En una representacion de acuerdo con la figura 4 puede determinarse, mediante una evaluacion de las areas entre las lmeas 2, 3 de un sujeto analizado y la lmea de referencia, la adecuacion del autocontrol glucemico y con ello tambien la adecuacion del ajuste de las dosificaciones de insulina.

En la figura 5 estan representados los componentes esenciales de un sistema, con el que puede analizarse el metabolismo de un ser humano o un animal de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito. Una unidad de medicion mide con un sensor 10 en instantes de tiempo consecutivos tn valores de medicion. Los valores de medicion se transmiten - en el caso representado de manera inalambrica - a un receptor 12, desde el cual se reenvfan los valores de medicion a un equipo de evaluacion 13, que contiene un microprocesador 14 y una memoria de datos 15. La salida de resultados se produce por medio de una unidad de salida 17, que puede incluir una pantalla u otros medios de salida convencionales. Evidentemente, el procesamiento de datos del equipo de evaluacion 13 se produce digitalmente y estan previstos correspondientes convertidores para la conversion de senales analogicas en senales digitales.

El sistema comprende ademas una unidad de entrada 16, a traves de la cual pueden transmitirse datos u ordenes al equipo de evaluacion 13. Determinado por ejemplo al comienzo de una fase nocturna, en una muestra tomada de fluido corporal por medio de una tira reactiva convencional en el mercado y un aparato de prueba correspondiente, un valor de azucar en sangre y poniendolo a disposicion del equipo de evaluacion 13 puede estimarse por parte del equipo de evaluacion el desarrollo de la concentracion de glucosa durante la fase nocturna, en particular para indicar si se produce una peligrosa diferencia por encima o por debajo del rango normoglucemico.

En la memoria de datos 15 se almacenan los parametros de estabilidad, determinados con el procedimiento anteriormente descrito, a fin de que esten disponibles para una evaluacion a largo plazo en el marco del control de la diabetes. Por medio de la unidad de salida 17 se emiten recomendaciones terapeuticas al usuario del sistema derivadas a partir de los parametros de estabilidad. Preferiblemente, estas recomendaciones se almacenan igualmente en la memoria 15. De esta manera puede valorarse con el sistema el exito de las recomendaciones terapeuticas, por ejemplo realizando un analisis de estabilidad de los datos de sensor recibidos en un periodo de tiempo determinado tras un regimen terapeutico recomendado.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

REIVINDICACIONES

1. Sistema para analizar el metabolismo de un ser humano o un animal por lo que respecta a un analito significativo desde el punto de vista medico, que comprende

un sensor (10) para determinar valores de medicion de la concentracion de un analito significativo desde el punto de vista medico en un fluido corporal humano o animal, y

un equipo de evaluacion (l3) para evaluar una serie de valores de medicion determinados por medio del sensor (10),

estando el equipo de evaluacion (13) configurado de tal manera que, durante el funcionamiento, a partir de un periodo de tiempo de al menos 8 horas, a lo largo de las cuales estan repartidos los valores de medicion de la serie, elige varios intervalos de tiempo que se extienden en cada caso a lo largo de al menos 1 hora, y a partir de los valores de medicion calcula datos de medicion g, realizandose como etapa de calculo una transformacion lineal, establecida individualmente para diferentes intervalos, que constituye la primera derivada temporal g' de los datos de medicion g,

caracterizado por que el equipo de evaluacion (13) calcula, para los intervalos de tiempo, en cada caso a partir de la primera derivada temporal g' o la segunda derivada temporal g'' de los datos de medicion g situados en el intervalo de tiempo en cuestion, mediante una transformacion de Fourier, un espectro de potencia y calcula, a partir de la relacion de la intensidad espectral de altas frecuencias con respecto a la intensidad espectral de bajas frecuencias, un parametro de estabilidad S que caracteriza la dinamica temporal con la que vana la concentracion del analito en el intervalo de tiempo, y

evalua el parametro de estabilidad S, a fin de determinar particularidades del metabolismo relacionadas con una enfermedad.
2. Sistema segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el equipo de evaluacion (13) calcula, en una etapa de calculo adicional para la determinacion del parametro de estabilidad, la desviacion estandar de los valores de la derivada temporal g'.
3. Sistema segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el equipo de evaluacion (13) elige la transformacion lineal f para los intervalos de tiempo individuales en cada caso de tal manera que la media de los datos de medicion g del intervalo de tiempo en cuestion corresponda a un valor predefinido.
4. Sistema segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el equipo de evaluacion (13) elige la transformacion lineal f para los intervalos de tiempo individuales en cada caso de tal manera que la desviacion estandar de los datos de medicion g del intervalo de tiempo en cuestion corresponda a un valor predefinido.
5. Sistema segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el analito es glucosa.
6. Sistema segun la reivindicacion 5, caracterizado por que el equipo de evaluacion (13) asocia las particularidades del metabolismo de la glucosa relacionadas con una enfermedad, determinadas mediante evaluacion del parametro de estabilidad, a recomendaciones de tratamiento, en particular para el ajuste de la dosificacion de dosis de insulina.
7. Sistema segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el equipo de evaluacion (13) es un aparato de mano, en particular un PDA, que presenta una unidad de salida (17), una unidad de entrada (16) y una memoria (15).
8. Procedimiento para evaluar una serie de valores de medicion de la concentracion de un analito significativo desde el punto de vista medico en un fluido corporal humano o animal, en el que

se han determinado los valores de medicion para instantes de tiempo t1 a tn, que estan distribuidos a lo largo de un periodo de tiempo de al menos 8 horas, preferiblemente al menos 24 horas,

a partir del periodo de tiempo se eligen varios intervalos de tiempo que se extienden en cada caso a lo largo de al menos 1 hora,

a partir de los valores de medicion se calculan datos de medicion g, realizandose como etapa de calculo una transformacion lineal, establecida individualmente para diferentes intervalos,

caracterizado por que, para los intervalos de tiempo, en cada caso mediante evaluacion de datos de medicion g situados en el intervalo de tiempo en cuestion, se determina un parametro de estabilidad S que caracteriza la dinamica temporal con la que vana la concentracion del analito en el intervalo de tiempo, calculandose para el calculo del parametro de estabilidad S de un intervalo de tiempo, en una etapa de calculo, para los intervalos de tiempo, en cada caso a partir de la primera derivada temporal g' o la segunda derivada temporal g'' de los datos de medicion g situados en el intervalo de tiempo en cuestion, mediante una transformacion de Fourier, un espectro de potencia y calculandose, a partir de la relacion de la intensidad espectral de altas frecuencias con respecto a la intensidad espectral de bajas frecuencias, el parametro de estabilidad S, y evaluandose el parametro de estabilidad S, a fin de determinar particularidades del metabolismo relacionadas con una enfermedad.
9. Producto de programa informatico, que puede cargarse directamente en la memoria de un ordenador digital y que comprende segmentos de software con los que se realizan las etapas del procedimiento segun la reivindicacion 8, cuando el producto se ejecuta en un ordenador.