DE4221848C2

DE4221848C2 - Verfahren und Anordnung zur selbsttätigen in situ Kalibrierung von intrakorporalen Glukosemeßeinrichtungen

Info

Publication number: DE4221848C2
Application number: DE19924221848
Authority: DE
Inventors: Eckhard Salzsieder; Uwe Fischer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 2001-04-12
Anticipated expiration: 2012-07-04
Also published as: DE4221848A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anordnung zur selbsttätigen in situ Kalibrierung von intrakorporalen Glukosemeßeinrichtungen, insbesondere aus der Klasse der Sensoren mit enzymatischen Elektroden, zur Messung der Glukose konzentration und findet in der Medizintechnik zur Diagnose und Insulintherapie Anwendung.

Der Diabetes mellitus ist eine komplexe permanente Stoffwechselerkrankung mit dem Leitsymptom zum Teil lebensbedrohlich erhöhter Glukosekonzentrationen im Blutkreislauf der betroffenen Individuen. Alle Formen der Erkrankung sind von einem mehr oder weniger stark ausgeprägten Mangel an dem Stoffwechselhormon Insulin begleitet.

Es ist allgemein bekannt, daß durch Zuführen von körperfremden Insulin der Erhöhung der Glukosekonzentration entgegengewirkt werden kann. Der Forderung nach einer zeitgerechten Zuordnung zwischen dem Insulinangebot und dem sich ständig ändernden Insulinbedarf des Organismus für den Glukosestoffwechsel des Individuums kann nur die fortdauernde Messung der Glukosekonzentration gerecht werden.

Zur kontinuierlichen Überwachung der intrakorporalen Glukosekonzentration sind Biosensoren mit amperometrischen Glukoseoxidase/Hydrogenperoxid-Elektroden entwickelt worden. Ausführungsformen dieser Sensoren sind beispielsweise in DD 227 029 A3, GB 8320257 beschrieben.

Nach Fischer, U. et al. in Diabetologia 30, 1987, S. 940-945, ist es vorteilhaft, die Messungen der Glukosekonzentration mittels Biosensoren in Körperflüssigkeiten des subkutanen Zellgewebes durchzuführen. Vor dem Meßeinsatz erfordern diese Sensoren eine exemplarische Eichung in ihrer Sensitivität. Das Eichverfahren der Sensoren in vitro erfolgt mit einer definierten Glukosekonzentration, die vorher in ihrem Wert mittels eines Glukoseanalysators bestimmbar ist. Der durch die enzymatische Reaktion im Biosensor erzeugte Sensorstrom wird über einen Meßverstärker zu einem Auswerteinstrument geführt. Der gemessene Sensorstrom ist der Äquivalenzwert der Glukosekonzentration. Diese Referenzmethode in vitro ist jedoch nicht geeignet, Rückschlüsse auf die Glukosekonzentration in vivo zu ziehen.

Für den verbesserten Einsatz der Biosensoren wurde eine sogenannte Ein-Punkt- Eichmethode bekannt, welche zuerst die Messung der Glukosekonzentration in einer Blutprobe mittels eines Glukoseanalysators vorsieht. Mit der Annahme, daß der Sensorstrom bei einem normalen, d. h. glukosefreien Blutzuckerkonzentrations wert eines gesunden Lebewesens einem definierten Wert entspricht, der als Basalstrom bezeichnet wird, und dieser sowohl in vitro als auch in vivo die gleiche Größe besitzt, läßt sich eine beschränkte Aussage über die Sensitivität des Sensors treffen.

Velho, G. et al. haben in Diabetes Nutr. Metab. 3, 1988, S. 227-233 eine Zwei- Punkt-Eichmethode für Biosensoren beschrieben, welche sich durch eine höhere Genauigkeit auszeichnet. Dazu haben bereits Fischer, U. et al. in Diabetologia, 1987, 30, S. 940-945, nachgewiesen, daß der Basalstrom von seinem umgebenden Medium abhängig ist.

Bei der Zwei-Punkt-Eichmethode wird der erste Eichpunkt analog der Ein-Punkt- Eichmethode bestimmt. Der zweite Eichpunkt wird aus dem Meßwert beim Probanden gewonnen, nachdem diesem zuvor eine zusätzlicher Zugabe von Glukose oder Insulin verabreicht wurde. Der Sensor ist bei dieser Eichmethode in das subkutane Zellgewebe des Probanden implantiert.

Der Nachteil dieser Zwei-Punkt-Eichmethode liegt in der Langwierigkeit des Prozes ses. Zudem wird der Einfluß der individuellen Reaktion infolge der zusätzlichen Glukose- oder Insulinzugabe beim Probanden völlig außer acht gelassen.

Der gemeinsame Nachteil aller bisher bekannten Eichmethoden für Biosensoren besteht darin, daß keine von diesen das Verhalten des Sensors in seiner Dauerfunktion während des Meßzeitraumes zur Bestimmung der Glukose konzentration berücksichtigt. Insbesondere erlaubt keine der Eichmethoden eine Aussage über die Grenzen der Linearität des Meßbereiches des Sensors und über die Dauer seiner Funktionsfähigkeit.

Desweiteren unterliegen alle bisher bekannten in vivo Glukosemeßeinrichtungen, und insbesondere die, deren Sensor auf enzymatischen Meßelektroden beruhen, bei chronischer Langzeitverbringung im Körper des Probanden infolge Implantation in seine Blutgefäße, subkutanen Gewebe und/oder Bauchhöhle nicht den von der tatsächlichen Glukosekonzentration abhängigen Veränderungen des Meßsignals, deren Ausmaß und Ingangkommen nicht vorhergesagt werden kann.

Diese unerwünschten Veränderungen des Meßsignals verhindern deshalb beim gegenwärtigen bekannten Stand der Technik die Anwendung derartiger Sensoren in der diabetologischen Praxis. Es resultiert daraus die Notwendigkeit der fortlau fenden oder zumindest wiederholt auf Anforderung durchzuführenden in situ Kalibrierung der Biosensoren. Die in situ Kalibrierung der Biosensoren ist mit den bekannten Methoden nur retrospektiv möglich, was bisher die praktische Anwendung dieser Sensoren in der Insulintherapie ausschließt.

Die Aufgabe der Erfindung besteht deshalb in einem Verfahren und einer Anordnung zur Durchführung des Verfahrens, welche eine selbsttätige Kalibrierung implantierter Sensoren zur Messung der Glukosekonzentration unter täglichen Lebensbedingungen der Probanden gestatten. Durch selbsttätige, d. h. auto matische Kontrolle des Glukosekonzentrations-Meßsignals und bei identifizierten Abweichungen von der tatsächlichen Glukosekonzentration soll eine in situ Kalibrierung der Glukosemeßeinrichtungen deren Funktionssicherheit garantieren. Die Aufgabe der Erfindung wird dadurch gelöst, daß zur in situ Kalibrierung von intrakorporalen Glukosemeßeinrichtungen, insbesondere aus der Klasse der Sensoren mit enzymatischen Elektroden zur Messung der Glukosekonzentration in vivo, ein unabhängiges Glukosereferenzsignal gemäß einem Modell des biologischen Systems erzeugt wird, in dem die natürlich fortlaufenden Änderungen der Glukosekonzentration im individuellen biologischen System erfaßt und berücksichtigt sind. Parallel dazu werden in Zeitintervallen aus einer Anzahl äquidistant erfaßter Glukosekonzentrations-Meßwerte zu einem definierten Zeitpunkt ein Glukosekonzentrations-Mittelwert gebildet. Diese Glukosekonzen trations-Mittelwerte werden gleitend in einer Folge in Bezug zur aktuellen Tageszeit gespeichert und mit den generierten Werte des Glukosereferenzsignals verglichen. Bei dem Verlassen des physiologisch sinnvollen Toleranzbereichs von ± 2 SD des Glukosekonzentrations-Mittelwertes durch das Glukosereferenzsignal werden zu einem definierten Zeitpunkt nachfolgend die statistischen Qualitätskontrollwerte "Aktueller prädiktiver Wert" und "Aktueller normierter relativer Drift" berechnet und aus diesen beiden fortlaufenden statischen Qualitätskontrollwerten mittels gleitender linearer Regression über ein erstes Zeitfenster der Qualitätskontrollwert "Dynamischer prädiktiver Wert" und über ein zweites Zeitfenster der Qualitäts kontrollwert "Dynamische normierte relative Drift" bestimmt und ausgewertet. Bei Überschreitung der dynamischen Qualitätskontrollwerte "Dynamischer prädiktiver Wert" und "Dynamische normierte relative Drift" gegenüber vorgege benen Grenzwerten wird über ein drittes Zeitfenster mittels gleitender nichtlinearer Regression als prädiktive Güteeinschätzung der Glukosemeßeinrichtung der Qualitätskontrollwert "Langzeitdrift" ermittelt. Bei einer Abweichung des Qualitäts kontrollwertes "Langzeitdrift" von seinem vorgebenen Grenzwert erfolgt verfahrens gemäß entweder eine automatische Korrektur des Glukosekonzentrations- Meßsignals, welches der enzymatische Sensors der Glukosemeßeinrichtung liefert, oder es wird sogar der Abbruch des Meßvorganges signalisiert.

Die erfindungsgemäße Anordnung zur Durchführung des Verfahrens besteht neben der Glukosemeßeinrichtung im biologischen System mit nachgeschaltetem Meßverstärker eingangsseitig aus einem Modellreferenzmodul mit integriertem Simulationsmodul. Auf die Glukosemeßeinrichtung und auf das Modellreferenz modul, das in seiner Funktion dem biologischen System entspricht, wirken als Eingangsgrößen die Nahrungsaufnahme, die Insulinzufuhr und die physische Belastung während des Tagesablaufes des Probanden. Zwischen dem Meßver stärker und dem Modellreferenzmodul ist ein Initialisierungsmodul angeordnet, welches einerseits die individualspezifische Anpassung des Simulationsmoduls im Modellreferenzmodul an die aktuelle Situation des biologischen Systems und andererseits die initiale in situ Kalibrierung der Glukosemeßeinrichtung bewirkt. Der Ausgang des Meßverstärkers, der das verstärkte Glukosekonzentrations- Meßsignal der Glukosemeßeinrichtung bereitstellt, und der Ausgang des Modellreferenzmoduls, der das Glukosereferenzsignal generiert, sind auf die Eingänge des Vergleichermoduls zum Vergleich der Werte beider Signale geschal tet.

An dieses Vergleichermodul ist ein Signalaufbereitungsmodul angeschlossen, welches die zwei statischen Qualitätskontrollwerte "Aktueller prädiktiver Wert" und "Aktuelle normierte relative Drift" und aus der fortlaufenden Größe dieser beiden statischen Qualitätskontrollwerte die Größe der Qual Qualitätskontrollwerte "Dyna mischer prädiktiver Wert" und "Dynamische normierte relative Drift" berechnet. Am Ausgang des Signalaufbereitungsmoduls ist ein Summationsmodul angekop pelt, welches bei Überschreitung der statischen und dynamischen Qualitätskontrollwerte bei vorgegebenen Grenzwerten ein Alarmsignal auslöst und ein Adaptationsmodul aktiviert, welches nach dem Summationsmodul in Reihe geschaltet ist.

Zur prädiktiven Güteeinschätzung der Glukosemeßeinrichtung liefert das Summa tionsmodul mittels gleitender nichtlinearer Regression den Qualitätskontrollwert "Langzeitdrift" an das Adaptationsmodul. Der Ausgang dieses Adaptationsmoduls ist rückgekoppelt auf den Eingang des Meßverstärkers, der an den Ausgang der Glukosemeßeinrichtung geschaltet ist, die sich im biologischen System befindet. Über diese Rückkopplung wird bei der Überschreitung des Qualitätskontrollwertes "Langzeitdrift" die Korrektur des Glukosekonzentrations-Meßsignals oder der Abbruch des Meßvorganges signalisiert.

Nachstehend soll die Erfindung anhand einer Zeichnung näher erläutert werden. In der Zeichnung sind dargestellt in

Fig. 1 die erfindungsgemäße Anordnung zur in situ Kalibrierung von intrakorporalen Glukosemeßeinrichtungen,

Fig. 2 die subkutan im Blutplasma eines Probanden gemessene Glukosekonzentration und die simulierte Glukosekonzentration während eines Tageszeitablaufes,

Fig. 3 die berechneten statischen und dynamischen Qualitätskontrollwerte über einen Tageszeitablauf.

Gemäß Fig. 1 wird zur selbsttätigen in situ Kalibrierung der intrakorporalen Glukosemeßeinrichtung die Glukosekonzentration mittels dieser Glukosemeßein richtung im biologischen System 1, beispielsweise im Unterhautgewebe eines Probanden gemessen. Die Glukosemeßeinrichtung ist subkutan bei einem Probanden implantiert. Der Sensor der Glukosemeßeinrichtung stellt den Sensorstrom als Glukosekonzentrations-Meßsignal x bereit, der der Glukosekonzentration im biologischen System 1 äquivalent ist. Das Glukosekonzentrations-Meßsignal x wird über den Meßverstärker 2 dem einen Eingang des Vergleichermoduls 3 verstärkt zugeführt. Parallel zur Glukosemeßeinrichtung im biologischen System 1 ist das Modellreferenzmodul 4 angeordnet, dessen Signalgenerierung dem biologischen System 1 entspricht. Das Modellreferenzmodul 4 erzeugt fortlaufend simultan zur Glukosemeßeinrichtung im biologischen System 1 das unabhängige Glukosereferenzsignals x_s. Dabei wirken die Nahrungsaufnahme G_exg, die Insulinzufuhr I_exg und die physische Belastungen E_exg des Tagesablaufes als Eingangsgrößen auf das biologische System 1 und analog auf das Modellreferenzmodul 4. Das Glukosereferenzsignal x_s am Ausgang des Modellreferenzmoduls 4 fungiert als zweites Vergleichssignal und wird deshalb auf den zweiten Eingang des Vergleichermoduls 3 zugeführt.

Zwischen dem biologischen System 1 und dem Modellreferenzmodul 4 ist das Initialisierungsmodul 5 geschaltet, welches einerseits die einmalige initiale individualspezifische Anpassung der Modellparameter b₀, b₁, b₂, b₃ und k₁ des zugeordneten Differenzialgleichungssystems nach DD 277 819 A3

= u + G_exg

= -(b₁ + b₂)u - b₃y - b₃e + b₁(b₀ - G_exg)

= -k₁y + I_exg

= -k₁e + E_exg,

des Simulationsmoduls im Modellreferenzmodul 4 an die aktuelle in vivo Situation des individuellen biologischen Systems 1 mittels nichtlinearer Regressionsanalyse bewirkt und andererseits die initiale in situ Kalibrierung der Glukosemeßeinrichtung im biologischen System 1 durch die Bestimmung des Verstärkungsfaktors b_sc und der Zeitkonstanten T_sc mittels Iteration gemäß der Differentialgleichung

_sc = -k_sc . b_sc . x_sc + b_sc . x

bewirkt.

In dem Differenzialgleichungssystem nach DD 277 819 bedeuten
x = die Zustandsgröße zum Zeitverlauf der Glukosekonzentration im Blutplasma,
u = die Zustandsgröße für die endogene Glukosebilanz,
y = die Zustandsgröße für die Insulinkonzentration und
e = die Zustandsgröße für das Insulinwirkäquivalent für die musku läre Bewegung
und b₀ = die endogene Glukoseproduktion,
b₁, b₂ = der Verstärkungsfaktor und die Zeitkonstante für den insulinun abhängigen Glukoseumsatz,
b₃ = der Parameter für die Insulin-Glukose-Wirkung beim Probanden,
k₁ = der Parameter für den Insulinkatabolismus.

In der Differentialgleichung zur Iteration bedeuten
x_sc = das Signal für die subkutane Glukosekonzentration,
x = das Signal für die Glukosekonzentration im Blutplasma des Pro banden,
k_sc = 1/T_sc.

Das Vergleichermodul 3 dient zum fortlaufenden Vergleich des Glukosekonzentrations-Meßsignals x der Glukosemeßeinrichtung mit dem vom Modellreferenzmodul 4 erzeugten Glukosereferenzsignal x_s. Dabei werden in jeweils 10 Minuten-Intervallen aus 10 äquidistant erfaßten Werten des Glukosekon zentrations-Meßsignals x zum Zeitpunkt t_n ein Glukosekonzentrations-Mittelwert x_m gebildet und gleitend in einer Folge von maximal 144 Werten in Bezug zur aktuellen Tageszeit gespeichert und fortlaufend zu dem Zeitpunkt t_n mit dem jeweiligen Wert des Glukosereferenzsignals x_s verglichen. Verläßt die Größe des Glukose referenzsignalwertes x_s den physiologisch sinnvollen Toleranzbereich von ± 2 SD des Glukosekonzentrations-Mittelwertes x_m, werden vom Vergleichermodul 3 das Achtungssignal ausgelöst und zugleich das Signalaufbereitungsmodul 6 aktiviert, welches dem Vergleichermodul 3 nachgeschaltet ist.

Mittels des Signalaufbereitungsmoduls 6 werden die zwei statischen Qualitäts kontrollwerte "Aktueller prädikativer Wert" PW_A und "Aktueller normierter relative Drift" NRD_A definiert und gemäß den Gleichungen

ermittelt, wobei
x_m = Mittelwert der gemessenen Glukosekonzentration im Intervall von 10 min zum Zeitpunkt t_n,
x_s = Modellreferenzsignalwert zum Zeitpunkt t_n,
t = aktuelle Zeit,
n = laufender Index (n = 1. . .∞)
definiert sind.

Aus den fortlaufenden statischen Qualitätskontrollwerten "Aktueller prädikativer Wert" PW_A und "Aktueller normierter relative Drift" NRD_A berechnet das Signalaufbereitungsmodul 6 mittels gleitender linearer Regression über ein Zeitfenster den Qualitätskontrollwert "Dynamischer prädiktiver Wert" PW_D gemäß der Regressionsgleichung

PW_D(t_n-36 - t_n) = A . PW_A(n)(t_n-36 - t_n) + B (3)

sowie über ein Zeitfenster von 720 min (t_n-72 - t_n) den Qualitätskontrollwert "Dynamische normierte relative Drift" NRD_D gemäß der Regressionsgleichung

NRD_D(t_n-72 - t_n) = C . NRD_A(n)(t_n-72 - t_n) + D (4)

wobei
A; B; C; D = Regressionskoeffizienten,
PW_A(n) = Summe der Werte vom PW_A,
NRD_A(n) = Summe der Werte der NRD_A über das Zeitfenster (t_n-72 - t_n) bedeuten.

Die statischen Qualitätskontrollwerte "Aktueller prädikativer Wert" PW_A und "Aktueller normierter relative Drift" NRD_A werden anschließend im Summations modul 7 auf Überschreitung der bekannten Grenzwerte und die dynamischen Qualitätskontrollwerte "Dynamischer prädiktiver Wert" PW_D und "Dynamische normierte relative Drift" NRD_D auf signifikante Abweichungen von Null geprüft. Überschreiten die beiden statischen Qualitätskontrollwerte PW_A und NRD_A ihre vorgegebenen Grenzwerte und weichen die beiden Anstiege der Regressions geraden signifikant von Null ab, werden sowohl das Achtungssignal vom Summationsmodul 7 ausgelöst als auch das dem Summationsmodul 7 nachgeschaltete Adaptationsmodul 8 aktiviert. Zur prädiktiven Güteeinschätzung der Glukosemeßeinrichtung im biologischen System 1 wird durch das Summationsmodul 7 abschließend über ein Zeitfenster von 1440 min (t_n-144 - t_n) mittels gleitender nichtlinearer Regression der Qualitätskontrollwert "Langzeitdrift" NRD_L gemäß der Regressionsgleichung

NRD_L(t_n-144 - t_n) = A + B + e^{-C.NRD_A(n) (t_n-144-t_n)}

ermittelt.

Unterschreitet der Regressionskoeffizient C als Zeitkonstante des Qualitätskontroll wertes "Langzeitdrift" NRD_L einen definierten Grenzwert, so erfolgt eine Korrektur der Glukosemeßeinrichtung im biologischen System 1 mittels des Adaptations moduls 8. Überschreitet der Regressionskoeffizient C den Grenzwert, wird vom Summationsmodul 7 signalisiert, daß mit der Glukosemeßeinrichtung keine weitere zuverlässige Glukosekonzentrationsmessung erfolgt. Das Adaptationsmodul 8 verändert den aktuellen Meßwert der Glukosemeßeinrichtung im biologischen System 1 auf der Grundlage der zuvor im Signalaufbereitungsmodul 6 numerisch ermittelten dynamischen Qualitätskontrollwerte "Dynamischer prädiktiver Wert" PW_D und "Dynamische normierte relative Drift" NRD_D nach Maßgabe der aktuellen Situation so, daß die numerischen statischen Qualitätskontrollwerte "Aktueller prädikativer Wert" PW_A und "Aktueller normierter relative Drift" NRD_A jeweils 100% betragen.

Im oberen Teil der Zeichnung gemäß Fig. 2 ist die gemessene und die simulierte Glukosekonzentration des Blutplasmas in einem Tageszeitablauf von 24 h dargestellt, wobei der dicke Pfeil die Zeitpunkte der Nahrungsaufnahme G_exg und der dünne Pfeil die Zeitpunkte der Insulininjektion I_exg anzeigen.

Im unteren Teil der Zeichnung gemäß Fig. 2 ist das gemessene und das simulierte Meßsignal der Glukosemeßeinrichtung dargestellt.

Im gestrichelt gekennzeichneten Bereich der Zeichnung gemäß Fig. 2, der das physiologisch vertretbare Gebiet ± 2 SD signiert, ist verdeutlicht, daß die Abwei chungen zwischen gemessenen und simulierten Meßwerten, wie sie im unteren Teil der Zeichnung dargestellt sind, nicht durch Unterschiede zwischen den Modellvor hersagen und der tatsächlichen vorhandenen physiologischen Glukosekonzentra tion, wie im oberen Teilbereich der Zeichnung gemäß Fig. 2 aufgezeigt sind, bedingt sind, sondern eindeutig auf Veränderungen der subkutan im biologischen System 1 verbrachten Glukosemeßeinrichtung herrühren.

In der Zeichnung Fig. 3 sind die gemäß den Gleichungen (1) bis (4) berechneten statischen Qualitätskontrollwerte PW_A und NRD_A und dynamischen Qualitäts kontrollwerte PW_D und NRD_D aufgezeichnet, wobei zum Zeitpunkt ca. 24 Uhr bei den Qualitätskontrollwerten, wie aus der unteren Teil der Zeichnung nach Fig. 2 zu vermuten war, der Abbruch des Meßvorganges mit der Glukosemeßeinrichtung ausgewiesen ist. Die gegebene Situation erforderte eine Intervention.

Claims

1. Verfahren zur selbsttätigen in situ Kalibrierung von intrakorporalen Glukosemeßeinrichtungen, insbesondere aus der Klasse der Sensoren mit enzymatischen Meßelektroden, dadurch gekennzeichnet, daß simultan zur amperometrischen Messung der Glukosekonzentration mittels Sensor in vivo ein unabhängiger Glukosereferenzsignalwert (x_s) gemäß einem Modell des biologischen Systems erzeugt wird, in dem die natürlich fortlaufenden Änderungen im individuellen biologischen System erfaßt und berücksichtigt sind, daß in Zeitintervallen aus einer Anzahl äquidistant erfaßter Glukose konzentrations-Meßsignalwerte (x) zu einem Zeitpunkt (t_n) ein Glukose konzentrations-Mittelwert (x_m) gebildet wird, dieser gleitend in einer Folge in Bezug zur aktuellen Tageszeit gespeichert wird und diese Glukosekonzen trations-Mittelwerte fortlaufend zu einem Zeitpunkt (t_n) mit dem Glukose referenzsignalwert (x_s) verglichen werden, daß bei dem Verlassen des physiologisch sinnvollen Toleranzbereiches von ± 2 SD des Glukosekonzen trations-Mittelwertes durch den Glukosereferenzsignalwert zu einem definierten Zeitpunkt (t_n) der statische Qualitätskontrollwert "Aktueller prädiktiver Wert" (PW_A) aus
und der statische Qualitätskontrollwert "Aktuelle normierte relative Drift" (NRD_A) aus
berechnet und aus diesen fortlaufenden statischen Qualitätskontrollwerten (PW_A; NRD_A) mittels gleitender linearer Regression über ein erstes Zeitfenster der dynamische Qualitätskontrollwert "Dynamischer prädiktiver Wert"
(PW_D(t_n-36 - t_n) = A . PW_A(n)(t_n-36 - t_n) + B)
sowie über ein zweites Zeitfenster der dynamische Qualitätskontrollwert "Dynamische normierte relative Drift"
(NDR_D(t_n-72 - t_n) = C . NDR_A(n)(t_n-72 - t_n) + D)
bestimmt und ausgewertet werden und daß bei der Überschreitung der vier Qualitätskontrollwerte gegenüber vorgegebenen Grenzwerten über ein drittes Zeitfenster mittels gleitender nichtlinearer Regression der Qualitätskontrollwert "Langzeitdrift"
(NRD_L(t_n-144 - t_n) = A + B + e^{-C.NRD_A(n) (t_n-144-t_n)})
als prädiktive Güteeinschätzung der Glukosemeßeinrichtung ermittelt wird, wonach bei Abweichung dieses Qualitätskontrollwertes von seinem Grenzwert entweder eine automatische Korrektur des Glukosekonzentrations-Meßsignals der Glukosemeßeinrichtung erfolgt oder der Abbruch des Meßvorganges signalisiert wird.

2. Anordnung zur selbsttätigen in situ Kalibrierung von intrakorporalen Glukosemeßeinrichtungen, insbesondere aus der Klasse der Sensoren mit enzymatischen Elektroden, dadurch gekennzeichnet, daß parallel zur Glukosemeßeinrichtung im biologischen System (1) mit nachgeschaltetem Meßverstärker (2) ein Modellreferenzmodul (4) angeordnet ist, auf welches analog wie auf das biologische System die Eingangsgrößen Nahrungs aufnahme (G_exg), Insulinzufuhr (I_exg) und physische Belastung (E_exg) einwirken, daß zwischen dem Meßverstärker und dem Modellreferenzmodul ein Initialisierungsmodul (5) geschaltet ist, welches einerseits die individual spezifische Anpassung eines im Modellreferenzmodul integrierten Simulationsmoduls an die aktuelle Situation des biologischen Systems und andererseits die initiale in situ Kalibrierung der Glukosemeßeinrichtung bewirkt, daß der Ausgang der Glukosemeßeinrichtung und des Modellreferenzmoduls an ein nachgeschaltetes Vergleichermoduls (3) gelegt sind, um die Mittelwerte des Glukosekonzentrations-Meßsignals (x), die die Glukosemeßeinrichtung bereitstellt, mit den Werten des Glukosereferenz signals (x_s), die das Modellreferenzmodul generiert, zu vergleichen, daß dem Vergleichermodul ein Signalaufbereitungsmodul (6) zur Berechnung der statischen Qualitätskontrollwerte (PW_A; NRD_A) und der dynamischen Qualitätskontrollwerte (PW_D; NRD_D) nachgeschaltet ist, daß die vier Qualitätskontrollwerte einem nachgeordneten Summationsmodul (7) zugeführt werden, welches beim Überschreiten von vorgegebenen Grenzwerten dieser Qualitätskontrollwerte ein nachgeschaltetes Adaptationsmodul (8) aktiviert und einen von ihm generierten fünften Qualitätskontrollwert "Langzeitdrift" (NRD_L) an das Adaptionsmodul liefert und daß das Adaptationsmodul mit seinem Ausgang an den Eingang des Meßverstärkers angeschlossen ist und bei der Überschreitung des fünften Qualitätskontrollwertes (NRD_L) das Glukosekonzentrations-Meßsignal korrigiert oder den Abbruch des Meßvor ganges signalisiert wird.