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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Messung in einem
Mikrodialysesystem sowie ein Mikrodialysesystem.
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Bei
der Mikrodialyse wird eine Messsonde in den Messbereich eingeführt, üblicherweise
in einen Teil des Körpers
eines Patienten. Die Messsonde enthält ein Dialysat, das durch
einen durchlässigen
Teil der Messsonde Substanzen aufnimmt, die aus dem Messbereich
diffundieren. Die Substanzen können
z. B. aus Sauerstoffionen im Blut bestehen. Das Dialysat wird anschließend zu
einem Sensor zur Messung der diffundierenden Substanz gebracht.
Dies stellt eine Messung eines spezifischen Parameters in dem Messbereich, z.
B. den Blutgaswert für
Sauerstoff, zur Verfügung.
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Ein
Problem bei diesem Verfahren ist es, sicherzustellen, dass der Sensor
einen relativ genauen Wert misst. Wenn der Sensor keinen direkten
Wert misst, sollte es möglich
sein, wenigstens den korrekten Wert zu berechnen.
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Im
Prinzip haben zwei Faktoren einen überwiegenden Einfluss auf die
Genauigkeit des Sensors: Das Ausbeutevermögen der Messsonde und die Signalabweichung
des Sensors.
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Das
Ausbeutevermögen
R wird als R = (CDialysat)/(CMessbereich)
definiert, wobei C für
die Konzentration der diffundierenden Substanz (jeweils in dem Dialysat
und dem Messbereich) steht.
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Das
Ausbeutevermögen
hängt wiederum
von Faktoren wie der Temperatur, dem Material, aus dem die Messsonde
hergestellt ist, der Fliessgeschwindigkeit des Dialysats und der
Konvektion um die Messsonde herum ab. Mehrere dieser Faktoren variieren
mit der Zeit und das System muss sehr langsam betrieben werden oder
die Ausbeute muss irgendwie überwacht
werden, um eine Ausbeute von 100 % zwischen jeder Messung sicherzustellen.
Wenn die Ausbeute überwacht
wird, dann kann eine Berechnung durchgeführt werden, um Messungen zu
kompensieren, die durchgeführt
wurden, bevor eine Ausbeute von 100 % zustande kam.
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Es
ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Messung
in einem Mikrodialysesystem zur Verfügung zu stellen, das die zuvor
genannten Probleme löst.
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Es
ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mikrodialysesystem
zur Verfügung
zu stellen, worin die Messungen schneller und genauer als in bekannten
Mikrodialysesystemen durchgeführt
werden.
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US-A-4
221 567 offenbart ein Verfahren und ein System zur Probennahme und
Bestimmung chemischer Verbindungen wie Blutgase in einer flüssigen Matrix
wie Blut durch das Überführen der
chemischen Verbindungen in ein Gleichgewicht mit einer Flüssigkeit
in einer Fasersonde, das Durchführen
der Gleichgewichtsflüssigkeit
durch einen Sensor, der benachbart zum Gleichgewichtsbereich vorliegt,
und weiterhin in eine hohle Faserschnur, die von einer Eichkammer
umschlossen ist. Die Eichung der Sensoren wird durch die Umkehr des
Flüssigkeitsflusses
von der hohlen Faserschnur zu den Sensoren erreicht. In dem System
werden chemische Substanzen zur Sensoreichung durch ein elektrisches
Dosiergerät
zur Verfügung
gestellt, dessen Abgabe kontinuierlich durch das Ergebnis der Sensoren
gesteuert wird, so dass die Substanzen, die in eine Flüssigkeit
in der Eichkammer eingemessen werden, die die hohle Faserschnur
umgibt, im Wesentlichen die gleichen wie die Substanzen innerhalb
der Matrix sind. Die Konzentration der Substanzen wird durch das
Ergebnis der Sensoren und der Menge der Substanzen, die von dem
Dosiergerät
der Flüssigkeit
zugeführt
wurden, die die hohle Faserschnur umgibt, bestimmt. Wenn die gemessenen
Substanzen mit sowohl der Matrix wie auch der Flüssigkeit, die die hohle Faserschnur
umgibt, im Gleichgewicht sind, dann wird an den Sensoren ein Ergebnis
von Null erzielt.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Verfahren zur Messung in einem Mikrodialysesystem
zur Verfügung
gestellt, umfassend: Zur-Verfügung-Stellen
eines ersten Dialysats, das einen Analyt in einer ersten Konzentration
enthält,
um es einer zu messenden Substanz auszusetzen; Durchführung einer
Messung an diesem ersten Dialysat vor und nach Aussetzen an diese
zu messende Substanz, um eine erste Eichablesung und eine erste
Messablesung zu erhalten; Zur-Verfügung-Stellen
eines zweiten Dialysats, das einen Analyt in einer zweiten Konzentration
enthält,
um es dieser zu messenden Substanz auszusetzen; Durchführung einer Messung
an diesem zweiten Dialysat vor und nach Aussetzen an diese zu messende
Substanz, um eine zweite Eichablesung und eine zweite Messablesung
zu erhalten, und Bestimmen dieser Konzentration dieser Substanz
aus dieser ersten und zweiten Konzentration, dieser ersten und zweiten
Eichablesung und dieser ersten und zweiten Messablesung.
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Es
kann ein effektiveres Analyseverfahren eingesetzt werden, wenn zwei
Dialysate mit verschiedenen Analytgehalten in Bezug auf den zu identifizierenden
Parameter verwendet werden. Die zwei Dialysate werden in solch einer
Weise eingesetzt, dass die Eichung und Messung mit einem Dialysat
zurzeit durchgeführt
werden. Das erste Dialysat wird in geeigneten Intervallen, vorzugsweise
für jede
zweite Eichung und Messung eingesetzt. Das zweite Dialysat wird
für die
verbleibenden Eichungen und Messungen eingesetzt.
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Eine
100 %ige Ausbeute ist nicht länger
notwendig, da die Zweipunkteichung des Sensors möglich wird. Dies in Verbindung
mit der Nutzung der drei letzten Messungen zur Bestimmung des Messwertes,
der zwei Eichungen und der tatsächlichen
Messung.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Mikrodialysesystem zur Verfügung, wie
es in Anspruch 4 definiert wird.
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Die
vorliegende Erfindung wird unten in mehr Detail unter Bezugnahme
auf die folgenden Figuren beschrieben:
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1 ist
ein Diagramm, das den Zeitverlauf der Ausbeute für zwei Dialysate zeigt;
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2 ist
eine schematische Darstellung einer ersten Messkassette in einem
Mikrodialysesystem, und
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3 ist
eine schematische Darstellung einer zweiten Messkassette in einem
Mikrodialysesystem.
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Bei
der Mikrodialyse wird eine Messsonde in einen Messbereich eingeführt, in
der Regel durch das invasive Einführen in einen Patienten. Ein
typisches Beispiel davon ist das Einführen in die Vene oder Arterie eines
Patienten zum Zweck der Messung von Blutgasen. Die Messsonde wird
mit einem Dialysat gefüllt.
Gasmoleküle,
z. B. Sauerstoff, in dem Umfeld der Messsonde diffundieren in die
Messsonde. Wenn ein Gleichgewicht erreicht wurde, kann die Konzentration
der Gasmoleküle
in dem Messbereich durch die Messung der Konzentration in dem Dialysat
gemessen werden. Die Messung wird durch einen Sensor durchgeführt.
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Wie
in dem Fall der meisten Arten von Messzubehör ist das Mikrodialysesystem
einer Signalabweichung ausgesetzt, die zu falschen Messergebnissen
führen
kann. Es sind hauptsächlich
zwei Faktoren in Mikrodialysesystemen zu finden. Die Signalabweichung
in dem Sensor und das Ausbeutevermögen der Messsonde.
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Die
Signalabweichung in dem Sensor kann durch wiederholtes Eichen während des
Betriebs behoben werden. Die Eichung muss dann bei einer bekannten
Konzentration durchgeführt
werden.
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Die
Ausbeutezeit für
die Sonde ist komplexer. In konkreten Worten bedeutet dies, dass
das Konzentrationsgleichgewicht vollständig sein muss, bevor das Dialysat
von der Sonde zu dem Sensor geführt
werden kann. Eine Anzahl von Faktoren hat einen Einfluss darauf.
Die Temperatur, das Material, aus dem die Messsonde besteht, der
Fluss des Dialysats, die Konvektion in dem Messbereich, etc. Eine
Vielzahl dieser Faktoren ändert
sich auch mit der Zeit. Wie bereits erwähnt, bedeutet dies, dass das
Mikrodialysesystem normalerweise langsam betrieben wenden muss,
um die Messergebnisse nicht zu verschlechtern.
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Dieses
Problem wird mit der vorliegenden Erfindung durch die Nutzung von
zwei Dialysaten mit unterschiedlichen Analytgehalten gelöst. Diese
Dialysate werden zur Erzielung einer Zweipunkteichung des Sensors
eingesetzt.
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Die
Dialysate werden alternierend genutzt, d. h. eine erste Eichung
und Messung mit einem Dialysat und dann eine Eichung und Messung
mit dem anderen Dialysat. Wenn die wenigstens zwei Eichungen mit
der letzten Messung zusammen verwendet werden, können korrekte Messwerte ohne
die Notwendigkeit erhalten werden, den Zeitverlauf der Messausbeute
zu berücksichtigen.
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1 ist
ein Diagramm, das Konzentrationskurven für ein erstes Dialysat 2 und
ein zweites Dialysat 4 zeigt. Die y-Achse zeigt die Konzentration
und die x-Achse zeigt die Zeit in Minuten. Mit der Bezeichnung C1 für
die Konzentration des ersten Dialysats, C2 für die Konzentration
des zweiten Dialysats und Cx für die Konzentration
in dem Messbereich können
die folgenden Beziehungen für
die Schwankung der Konzentration in dem Messbereich etabliert werden: C1x =
C1 + (Cx – C1) (1 – e-αt) [1] C2x =
C2 + (Cx – C2) (1 - e-αt) [2]α ist eine
Diffusionskonstante und t bezeichnet die Zeit. Zum Zeitpunkt Null
hat das jeweilige Dialysat 2, 4 eine Anfangskonzentration
von C1 und C2. Die
Konzentration verringert sich dann (für das erste Dialysat entsprechend
auf C1x) und erhöht sich (für das zweite Dialysat entsprechend
auf C2x) exponentiell mit der Zeit und erreicht
nach ungefähr
5 Minuten die Konzentration Cx (wobei nun
das Gleichgewicht vorherrscht) des Umfelds des (Messbereiches).
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Es
wird betont, dass das Diagramm ein konkretes Beispiel der Schwankung
der Konzentration zeigt. Die Zeit, die vergeht, bis es zum Gleichgewicht
kommt, kann daher abhängig
von den Umständen
erheblich variieren.
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Eine
vernünftige
Annahme ist, dass der Sensor eine lineare Korrelation zwischen der
Konzentration und der Ausgangsspannung zeigt oder so eingerichtet
werden kann, dass er dies tut. Wenn die Eichungen wenigstens mit
dem gleichen Dialy satfluss durchgeführt werden, wird der entsprechende
zeitliche Verlauf in der Messsonde stattfinden. Es ist auch begründet, zu
erwarten, dass sich die Zeitkonstante, die Temperatur und andere
Faktoren nicht drastisch verändern.
Sie können
daher als Konstante über
wenigstens zwei Eichvorgänge
angesehen werden.
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Die
Gleichungen [1] und [2] enthalten dann nur zwei Unbekannte, d. h.
die Diffusionskonstante α und die
Gleichgewichtskonzentration C. Diese Gleichungen können dann
miteinander verbunden werden, um die folgende Beziehung zu bilden:
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Die
Ausgangssignale aus dem Sensor sind Spannungen und können als
U
1x und U
2x für unbekannte Konzentrationen
bezeichnet werden (U
1 wird für das erste
Dialysat bei der Konzentration C
1 und U
2 für
C
2 erhalten). Mit den zuvor genannten Annahmen,
dass der Sensor eine lineare Beziehung zeigt und dass die Parameter über kurze
Zeiträume
als Konstanten angesehen werden können, wird die folgende Transferfunktion für das Ausgangssignal
des Sensors erhalten:
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Mit
dieser Transferfunktion können
die Gleichungen [1] und [2] wie folgt ausgedrückt werden:
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Die
Nutzung der Gleichungen [3], [5] und [6] machen es möglich, die
unbekannte Konzentration Cx einer Probe
aus den bekannten Konzentrationen C1, C2 in dem Dialysat, den zwei Eichungen U1, U2 und den zwei
Messungen U1x, U2x zu
berechnen.
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Das
System gleicht daher automatisch alle langsamen Signalabweichungen
aus.
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Die
konstante Nutzung vorangehender Messungen resultiert in einem schnelleren
System (Es sind anfänglich
nur zwei Messungen und zwei Eichungen notwendig, bevor die oben
genannten Berechnungen beginnen können).
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2 zeigt
schematisch eine Messkassette 6 in einem Mikrodialysesystem,
in dem die Messung in der Messkassette 6 durchgeführt wird.
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Ein
Dialysat aus einer Messsonde (nicht gezeigt) dringt in die Messkassette 6 zur
Messung durch einen ersten Einlass 8 ein. Zur gleichen
Zeit wird Dialysat zu der Messsonde durch einen ersten Auslass 10 geschickt.
Das Dialysat wird zu einer Testkammer 12 geschickt und
kommt mit einem ersten Sensor 14 sowie einem zweiten Sensor 16 in
Kontakt, z. B. zur Bestimmung der Konzentration der Sauerstoffionen
in dem Dialysat.
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Der
Fluss zu und von der Messsonde kann mit einem ersten Ventil 18 und
einem zweiten Ventil 20 gestoppt werden. Die Messsonde
sollte so konstruiert sein, es dem Dialysat zu ermöglichen,
in beide Richtungen zu fließen,
d. h. nicht nur durch den Einlass 8 und durch den Auslass 10 heraus,
sondern auch umgekehrt.
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Ein
erstes Eichdialysat kann in die Messkammer 12 durch einen
zweiten Einlass 22 zur Eichung der Sensoren 14, 16 bei
einer ersten spezifischen Konzentration geführt werden. Das erste Eichdialysat
kann aus der Messkassette durch einen zweiten Auslass 24 ausgetragen
werden.
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Der
Fluss des ersten Eichdialysats kann mit einem dritten Ventil 26 und
einem vierten Ventil 28 gestoppt werden.
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In
der entsprechenden Weise kann ein zweites Eichdialysat in die Messkammer 12 durch
einen dritten Einlass 30 zur Eichung der Sensoren 14, 16 bei
einer zwei ten spezifischen Konzentration geführt werden. Das zweite Eichdialysat
kann aus der Messkassette 6 durch einen dritten Auslass
herausgeführt
werden.
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Der
Fluss des zweiten Eichdialysats kann mit einem fünften Ventil 34 und
einem sechsten Ventil 36 gestoppt werden.
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Während des
Betriebs wird das erste Eichdialysat zuerst zu der Messkammer 12 für eine erste
Eichung der Sensoren 14, 16 geführt. Eine
Menge des ersten Eichdialysats, die auch ausreichend ist, um die Messsonde
zu füllen,
muss auch zur Verfügung
gestellt werden. Die Sensoren 14, 16 werden anschließend geeicht.
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Nach
einem bestimmten Zeitraum kann das erste Eichdialysat aus dem Messkopf
zur Messung einer unbekannten Konzentration entfernt werden.
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In
der gleichen Weise wird das zweite Eichdialysat dann in die Messkammer 12 und
die Messsonde für
eine zweite Eichung und Messung eingetragen.
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Das
Bestimmungsverfahren wurde bereits oben beschrieben.
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3 zeigt
eine alternative Konstruktion für
die Messkassette 6. Es werden die gleichen Bezeichnungen
für identische
Komponenten verwendet. Die Messkassette 6 enthält einen
ersten Einlass 8 und einen ersten Auslass 10,
die zu einer Messkammer 12 in der Messkassette 6 führen. Die
Sensoren 14, 16 sind in der Messkammer angeordnet,
um die Konzentration zu messen. Ein erstes Ventil 18 und
ein zweites Ventil 20 können
den Fluss in die Messsonde stoppen.
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Ein
erstes Eichdialysat aus einer ersten Quelle 40 oder ein
zweites Eichdialysat aus einer zweiten Quelle 42 können durch
einen zweiten Einlass 38 hinzu eingegeben werden. Das Dialysat
wird durch einen zweiten Auslass 44 zu der jeweiligen Quelle 40, 42 zurück gebracht.
Das Umschalten zu dem jeweiligen Dialysat und das Steuern des Flusses
durch die Messkammer 12 erfolgt durch ein drittes Ventil 46,
ein viertes Ventil 48, ein fünftes Ventil 50, ein
sechstes Ventil 52, ein siebtes Ventil 54 und
ein achtes Ventil 56.
